TWI572372B - 胰酶組合物以及用於治療胰腺炎和胰功能不全之方法 - Google Patents

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Description

胰酶組合物以及用於治療胰腺炎和胰功能不全之方法
相關申請的交叉引用
本申請要求於2009年9月17日提交的美國臨時申請號61/243,467的優先權，出於所有的目的將其全部內容藉由引用以其全文結合在此。
在胰功能不全的情況下，可以給予胰脂肪酶和其他胰酶類產品(PEP)以至少部分地治療由影響胰的不同疾病(如胰腺炎、胰切除術、囊性纖維病等)引起的酶缺乏。在胰功能不全的治療中，胰酶的使用係罹患囊性纖維病的患者的治療的必要部分。在沒有該等補充物下，患者變得嚴重地營養受損。這種營養受損如果沒有被治療，它可以是威脅生命的(特別是在嬰幼兒的情況下)。
除了營養受損(例如脂肪吸收不良等)外，多數遭受慢性胰腺炎的患者還經歷了與此病症相關的嚴重的並且常常使人衰弱的疼痛。胰腺疼痛的起因係不確定的，但是已經猜測為是由胰腺過度刺激引起的，胰腺過度刺激係由於CCK釋放肽的回饋調節的喪失。正常地，回應於一餐攝食的胰蛋白酶的釋放導致了存在於上部胃腸道中的CCK釋放肽的降解，這引起了胰收縮和酶分泌的減少(一旦產生足夠的消化酶用於消化)。對於遭受胰功能不全的患者而言，CCK釋放肽係不充分地降解的，從而允許了胰的持續(過度)刺激。雖然不希望受到任何特定理論的約束，根據這種對於疼痛產生的假設，蛋白酶的給予(例如在胰酶配製品中)會降解CCK釋放肽，由此改善了胰腺過度刺激以及從而發生的胰腺疼痛。
胰酶在接近中性和微鹼性條件下顯示出最佳的活性。在胃的條件下，隨著減小的pH和/或遞增的暴露於低pH條件下的持續時間，脂肪酶類(它們經常存在於治療性酶組合物中)預期變得逐漸地並且不可逆地失活，導致了生物活性的喪失。因此，外源給予的酶總體上是受保護使其免受胃失活(例如用腸溶包衣)的，以便在它們穿過胃並且進入十二指腸的過程中使其保持完整並且保護其免受胃酸。然而，由於CCK釋放肽在胃腸道中的高分泌，常規的腸溶包衣的胰酶製品不可以快速充分地釋放蛋白酶類或在胃腸道的合適部位充分地降解CCK釋放肽並且由此降低或消除胰腺疼痛。
未包衣的酶製品不存在在胃腸道中緩慢或不完全釋放的問題，但是在胃的低pH環境中預期會變得實質上失活，並且因此未提供足夠水平的活性消化酶以治療胰功能不全引起的營養受損。用未包衣的酶製品治療胰腺疼痛的一個方法係將未包衣的酶與質子泵抑製劑共同給予以試圖降低在胃中的酶降解，從而一些活性酶(特別是脂肪酶)可以在十二指腸中存活(Lieb et al.,Aliment. Pharmacol. Ther. 29,706-719(2009))。可替代地，用相對高劑量的包衣的或未包衣的胰酶治療胰腺疼痛，以確保足夠的活性酶被遞送到十二指腸(Winstead et al.,Pancreatology 9,344-350(2009))。例如，未包衣的酶製品以64,000單位脂肪酶的劑量給藥，並且對於減輕胰腺疼痛，建議具有240,000單位的標稱的蛋白酶活性(每餐)(Lieb等)。
基於許多小型臨床研究，其中未包衣的酶似乎比在其它研究中使用的包衣的酶製品表現更好(Lieb等)，常規的知識係包衣的酶製品對於治療胰腺疼痛不是推薦的，然而未包衣的酶製品可以是合適的。然而，迄今為止，不存在已經充分證明在與胰腺炎相關的疼痛的治療中胰酶(包衣的或未包衣的)的療效的控制的臨床試驗。
然而，為了治療胰腺疼痛(例如用未包衣的酶製品)和營養受損(例如用包衣的酶製品)兩者，常規的治療方法建議要求非常高劑量的酶：即每餐大約4個腸溶包衣的胰酶製劑藥丸以及4個未包衣的胰酶製劑藥丸。這係基於推薦的中間劑量的CREON 24的中點，並且專家建議按劑量給予未包衣的酶(Winstead等)，因為目前不存在用於治療疼痛的認可的未包衣的產品。這給患者帶來相當大的負擔並且意味著所給予一位患者的酶的總劑量可以引起安全性顧慮(Smyth et al. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study. Lancet. 1995;346: 1247-1251;FitzSimmons et al. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine. 1997;336: 1283-1289)。
本發明的諸位發明人出人意料地發現，包括一相對較低量的腸溶包衣的消化酶與未包衣的消化酶的組合的一個單一劑型提供了胰腺疼痛的有效治療以及營養受損(例如脂肪吸收不良)的有效控制。此外，本發明的諸位發明人出人意料地發現，一非常低劑量的腸溶包衣的酶在由於胰功能不全的吸收不良的治療中是有效的(例如在遭受慢性胰腺炎的患者中)。
在一實施方式中，本發明針對一種多顆粒消化酶組合物，該組合物包括腸溶包衣的含有消化酶的珠粒以及未包衣的含有消化酶的珠粒，其中腸溶包衣的含有消化酶的珠粒包括一內芯和一佈置在該內芯上的腸溶包衣，其中該內芯包括一治療有效量的消化酶，並且該腸溶包衣包括一腸溶聚合物；並且未包衣的含有消化酶的珠粒包括一治療有效量的消化酶，並且實質上無腸溶聚合物包衣。
在另一實施方式中，本發明針對一治療胰腺炎疼痛的方法，包括向一位對其有需要的患者給予一本發明的組合物。
在又另一實施方式中，本發明針對一治療胰腺外分泌功能不全的方法，包括向一位對其有需要的患者給予一治療有效劑量的一腸溶包衣的消化酶，其中所述劑量的範圍係從大約100至大約300 USP脂肪酶單位/kg/每餐。
發明詳細說明
本發明的一方面針對一穩定的消化酶組合物，該組合物包括腸溶腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒的一組合。術語「穩定的消化酶」表示一消化酶，該消化酶在長期貯存後維持實質性的酶活性。術語「消化酶」表示消化道中的一種酶，該酶分解食物中的成分，從而使得該等成分可以被有機體獲取和吸收。
適合用於本發明的消化酶的非限制性類別包括脂肪酶類、澱粉酶類以及蛋白酶類。該等消化酶的非限制性例子包括：胰脂肪酶(還稱為胰酶製劑)、脂肪酶、輔脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、甾醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶、α-澱粉酶、木瓜蛋白酶、糜木瓜酶、麩質酶(glutenase)、鳳梨蛋白酶、無花果蛋白酶、β-澱粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶、以及它們的混合物。
在本發明的一實施方式中，該穩定的消化酶係一胰酶。如在此使用的術語「胰酶」係指存在於胰腺分泌中的酶類型中任何一種，如澱粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或它們的混合物、或胰腺來源的具有酶活性的任何提出物，例如胰酶製劑。胰酶可以藉由從胰中抽提而獲得(人工生產的)、或從除胰之外的來源獲得，如從微生物、植物或其他動物組織。
在本發明的另一實施方式中，該穩定的消化酶係胰脂肪酶。術語「胰脂肪酶」或「胰酶製劑」表示幾種類型酶的混合物，包括澱粉酶、脂肪酶、以及蛋白酶。胰脂肪酶係可商購的，例如從Nordmark Arzneimittel GmbH、或Scientific Protein Laboratories LLC。
在本發明組合物的一實施方式中，該穩定的消化酶包括一脂肪酶。術語「脂肪酶」係指一種酶，該酶催化脂類水解成甘油和簡單的脂肪酸。
適合用於本發明的脂肪酶的實例包括但不局限於：動物脂肪酶(例如豬脂肪酶)、細菌脂肪酶(例如假單胞菌屬脂肪酶和/或伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如由一合適的宿主細胞藉由重組DNA技術生產(該細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中任何一種)，或包括與一天然存在的序列同源的或實質上相同的一個氨基酸序列的重組脂肪酶類，由與一天然存在的脂肪酶編碼核酸同源的或實質上相同的一核酸編碼的脂肪酶，等)、化學修飾的脂肪酶、或它們的混合物。
在本發明組合物的另一實施方式中，穩定的消化酶包括一澱粉酶。術語「澱粉酶」係指分解澱粉的糖苷水解酶，例如α-澱粉酶、β-澱粉酶、γ-澱粉酶、酸性α-糖苷酶、唾液的澱粉酶，如唾液澱粉酶等。
適合用於本發明組合物中的澱粉酶包括但不局限於：動物澱粉酶、細菌澱粉酶、真菌澱粉酶(例如麯黴屬TM澱粉酶並且優選的是米麯黴澱粉酶)、植物澱粉酶、重組澱粉酶(例如由一合適的宿主細胞藉由重組DNA技術生產(該細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中任何一種)，或包括與一天然存在的序列同源的或實質上相同的一個氨基酸序列的重組澱粉酶類，由與一天然存在的澱粉酶編碼核酸同源的或實質上相同的一核酸編碼的澱粉酶類，等)、化學修飾的澱粉酶、或它們的混合物。
在本發明組合物的另一實施方式中，穩定的消化酶包括一蛋白酶。術語「蛋白酶」通常是指分解蛋白質的氨基酸之間的肽鍵的酶(例如蛋白酶、肽酶、或蛋白水解酶)。蛋白酶通常是藉由它們的催化類型來鑒定，例如天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(硫醇)肽酶、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、鹼性或半鹼性蛋白酶、中性的和未知催化機理的肽酶。
適合用於本發明的組合物或口服劑型中的蛋白酶的非限制性例子包括：絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(如瘧原蟲胃蛋白酶)、金屬蛋白酶、谷氨酸蛋白酶等，此外，適合用於本發明的組合物或口服劑型中的蛋白酶包括但不局限於：動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如一蜂蜜麵黴蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如由一合適的宿主細胞藉由重組DNA技術生產(該細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中任何一種)，或包括與一天然存在的序列同源的或實質上相同的一氨基酸序列的重組蛋白酶類，由與一天然存在的蛋白酶編碼核酸同源的或實質上相同的一核酸編碼的蛋白酶類，等)、化學修飾的蛋白酶、或它們的混合物。
本發明的組合物或口服劑型可以包括一種或多種脂肪酶(即一種脂肪酶、或兩種或多種脂肪酶)、一種或多種澱粉酶(即一種澱粉酶、或兩種或多種澱粉酶)、一種或多種蛋白酶(即一種蛋白酶、或兩種或多種蛋白酶)、一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶的混合物、一種或多種脂肪酶與一種或多種蛋白酶的混合物、一種或多種澱粉酶與一種或多種蛋白酶的混合物、或一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶和一種或多種蛋白酶的混合物。
在一實施方式中，該消化酶係一豬胰萃取物，該萃取物包括不同的脂肪酶類(例如脂肪酶、輔脂肪酶、磷脂酶A2、膽固醇酯酶)、蛋白酶類(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶A和B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑製劑)、澱粉酶類、以及任選地核酸酶(核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶)。在另一實施方式中，該消化酶實質上類似於人類胰液。在又一實施方式中，該消化酶係胰脂肪酶USP。在又另一實施方式中，該消化酶係胰脂肪酶USP，具有69-120 U USP/mg脂肪酶活性的、大於或等於216 U USP/mg的澱粉酶活性、大於或等於264 U USP/mg的蛋白酶活性、以及大於或等於264 U USP/mg的總蛋白酶活性。
在一實施方式中，本發明的組合物具有如以下表1中所述的總脂肪酶、蛋白酶、以及澱粉酶活性(其中「總」活性係指腸溶包衣的和未包衣的含有酶的珠粒的組合活性)：
在一具體實施方式中，本發明的組合物總共包括大約25,000 USP單位的脂肪酶以及大約85,000 USP單位的蛋白酶。在另一實施方式中，本發明的組合物總共包括大約20,000 USP單位的脂肪酶以及68,000 USP單位的蛋白酶。在另一實施方式中，本發明的組合物總共包括大約15,000 USP單位的脂肪酶以及51,000 USP單位的蛋白酶。在另一實施方式中，本發明的組合物總共包括大約10,000 USP單位的脂肪酶以及34,000 USP單位的蛋白酶。在另一實施方式中，本發明的組合物總共包括大約5,000 USP單位的脂肪酶以及17,000 USP單位的蛋白酶。在腸溶包衣的珠粒中含有的脂肪酶或蛋白酶與在未包衣的珠粒中含有的脂肪酶或蛋白酶之比的範圍係從大約5/95至大約50/50(包括大約5/90、大約10/90、大約15/85、大約20/80、大約25/75、大約30/70、大約35/65、大約40/60、大約45/55、或大約50/50)(基於酶活性)。例如，在根據本發明的組合物中的脂肪酶和蛋白酶的大致活性示於以下的表2中：
包括合適比例的脂肪酶和/或蛋白酶(來自腸溶包衣的和未包衣的珠粒)的本發明的組合物可以由一單獨的劑型(例如包括腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒的混合物的一膠囊)來提供，或可以由分開的劑型(分別包括腸溶包衣的含有消化酶的珠粒、以及未包衣的含有消化酶的珠粒)來提供。可替代地，可以將包含不同比例的腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒的單獨的劑型進行合併以提供一合適比例的腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒。
在其他實施方式中，在本發明的組合物或口服劑型中的脂肪酶：蛋白酶：澱粉酶之比可以在大約1:10:10至大約10:1:1、或大約1.0:1.0:0.15的範圍內(基於酶活性)。在本發明的組合物或口服劑型中的澱粉酶：脂肪酶之比的範圍可以是從大約1.8-8.2，例如大約1.9-8.2、以及大約2.0-8.2。在本發明的組合物或口服劑型中的蛋白酶：脂肪酶之比的範圍可以是從大約1.8-6.2，例如大約1.9-6.1、以及大約2.0-6.1。
在本發明的組合物或口服劑型中的消化酶的總量(按重量計)可以是大約20-100%、20%-90%、20%-80%、20%-70%、20%-60%、20%-50%、20%-40%、20%-30%、或大約20%、大約30%、大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%、大約90%、或大約100%。在一實施方式中，消化酶的總量係60%-90%。在另一實施方式中，消化酶(例如胰脂肪酶)的總量係大約68%-72%。
在一實施方式中，包括至少一種消化酶的本發明的組合物或口服劑型具有的濕含量係大約3%或更少、大約2.5%或更少、大約2%或更少、大約1.5%或更少、或大約1%或更少，包括其間所有的範圍以及子範圍(即任何的大約2.5%至3%、2%至3%、1.5%至3%、1%至3%、2%至2.5%、1.5%至2.5%、1%至2.5%、1.5%至2%、1%至2%、1%至1.5%等)。已經發現本發明的組合物或口服劑型(維持在低的濕含量下)相比於常規的組合物(維持在更高的濕含量下，例如大於大約3%或更高)係實質上更穩定的。
術語「濕含量」(還稱為「水含量」)係指一組合物所包含的水的量。對於不隨著改變濕含量而改變體積的組合物，濕含量可以體積地(即按體積計)表示為水分的質量與該材料乾體積之比。對於隨著改變濕含量而改變體積的組合物，濕含量可以重量地(即按重量計)表示為經乾燥每單位乾質量的樣品而去除的水的質量。濕含量的測定可以藉由本領域中已知的任何常規方法來完成。例如，濕含量可以藉由化學滴定來測定，如卡爾‧費歇爾滴定，其中將一樣品溶解在一電化學滴定池中。來自該樣品的水在一電化學反應中消耗，該反應的終點係用電位法測量的，由此提供了在該樣品中的水的量的直接測量。可替代地，可以使用相對簡單的熱重量方法，如「乾燥失重」(LoD)，其中在一樣品控制乾燥之前和之後測量樣品的質量。在乾燥之後的質量損失歸因於水分的失去。還可以使用可商購的濕度分析器(例如從Mettler Toledo,Sartorius AG等可商購)來測定濕含量。本發明的組合物或口服劑型的濕含量可以藉由本領域中已知的任何合適的方法(例如LoD)來測量。
在另一實施方式中，包括至少一種消化酶的本發明的組合物或口服劑型具有的水分活性為大約0.6或更小、大約0.5或更小、大約0.4或更小、大約0.3或更小、大約0.2或更小、或大約0.1或更小，包括其間所有的範圍以及子範圍(即任何的大約0.5至0.6、0.4至0.6、0.3至0.6、0.2至0.6、0.1至0.6、0.4至0.5、0.3至0.5、0.2至0.5、0.1至0.5、0.3至0.4、0.2至0.4、0.1至0.4、0.2至0.3、0.1至0.3、0.1至0.2等)。已經發現本發明的組合物或口服劑型(維持在低的水分活性下)相比於常規的消化酶組合物(維持在更高的水分活性水平下)係實質上更穩定的。
水分活性(亦稱為「aw」)係在一物質中的水的相對有效性。如在此所使用的，術語「水分活性」定義為在一樣品中的水的蒸氣壓除以純水在相同溫度下的蒸汽壓。純的蒸餾水具有的水分活性正好是1。水分活性係依賴於溫度的。即，水分活性隨著溫度改變而改變。在本發明中，水分活性係在範圍從大約0℃至大約50℃、優選從大約10℃至大約40℃的溫度下測量的。
一產品的水分活性可以藉由測量圍繞處於平衡的樣品的空氣的相對濕度來測定。因此，在一樣品中的水分活性的測量典型地是在一封閉的(通常是絕緣的)空間(在這個空間中此平衡可以發生)中進行的。在平衡下，樣品的水分活性和空氣的相對濕度係相等的，因此腔室中的空氣的平衡相對濕度(ERH)的測量提供了該樣品的水分活性的測量。至少兩種不同類型的水分活性儀器係可商購的。一種類型的水分活性儀器使用冷鏡式露點技術(例如從Decagon Devices,Inc.可得的AquaLabTM水分活性測量儀)，而其他的用改變電阻或電容的感測器來測量相對濕度(例如從Rotronic可得的水分活性測量儀)。本發明的組合物或口服劑型的水分活性可以藉由本領域中已知的任何合適的方法來測量。
在另一實施方式中，包括至少一種穩定的消化酶的本發明的組合物或口服劑型在6個月的加速穩定性測試後呈現出的酶活性的損失為不大於約25%、不大於約20%、不大於約15%、不大於約12%、不大於約10%、不大於約8%、不大於約5%。
術語「加速穩定性測試」或「加速貯存測試」係指用於模擬相對長期貯存條件對酶活性的影響的測試方法，該方法可以在相對短的時間內完成。在本領域中已知加速穩定性測試方法係對即時穩定性測試的一可靠的替代方案，並且可以精確地預測生物產品的保質期。這種「加速穩定性測試」條件在本領域中是已知的並且是根據人用藥物註冊技術要求國際協調會：新原料藥和製劑的穩定性試驗Q1A(International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A)，將其藉由引用以其全文結合在此。
加速穩定性試驗的一種方法包括將消化酶組合物的樣品在40℃/75%相對濕度下在一密封的Nialene(尼龍、鋁、聚乙烯層壓板；GOGLIO SpA,Milan)袋中貯存6個月。
在貯存後(或週期性地在貯存過程中)，可以使用常規的用於測定消化酶活性的方法來測試樣品的酶活性(例如，美國藥典，胰脂肪酶：脂肪酶活性的測定；將其藉由引用以其全文結合在此)。
本發明的組合物或口服劑型還可以進一步包括一種或多種穩定劑，該等穩定劑增強或改進了本發明的組合物或口服劑型的穩定性。合適的穩定劑的非限制性例子包括：脯氨酸、海藻糖、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇類、矽膠、氨基胍、吡哆胺、無水的金屬鹽類，如碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、以及它們的混合物。這一種或多種穩定劑可以具有大約3%或更少的濕含量和/或0.6或更小的水分活性。
可以用於本發明的組合物或口服劑型中的合適形式的海藻糖的非限制性例子包括：海藻糖二水合物(TD)、無定形的海藻糖(AT)、無水的海藻糖(例如無水的無定形海藻糖(AAT)、無水的結晶海藻糖(ACT))。粉末化的無水的海藻糖可以含有任何AAT和/或ACT。如在此所使用的，術語「海藻糖」係指任何物質形態的海藻糖，包括無水的、部分水合的、完全水合的、以及它們的混合物和溶液。術語「無水的海藻糖」係指含有小於2%水的任何物質形態的海藻糖。無水形式的海藻糖可以含有0-2%水。無定形的海藻糖含有大約2%-9%水，並且海藻糖二水合物含有大約9%-10%水。無水的海藻糖可以如PCT/GB97/00367中所述而製備，將其藉由引用以其全文結合在此。在一實施方式中，本發明的組合物或口服劑型包括一種或多種穩定的消化酶以及無水的海藻糖。
在本發明的組合物中的無水的海藻糖(AAT或ACT)的量可以是在大約5%-50%、5%-40%、5%-30%、5%-20%、5%-15%、5%-10%、7%-15%的範圍內，或大約5%、大約7%、大約10%、大約15%、或大約20%。
可以將無水的海藻糖作為一粉末摻入本發明的組合物或口服劑型中。該無水的海藻糖粉末的細微性可以在大約2-2000 μm的範圍內。
包括一種或多種穩定的消化酶和無水的海藻糖的本發明的組合物或口服劑型賦予了改進的酶穩定性。所相信的是，該等無水的海藻糖藉由吸收或隔離來自周圍濕度的水分或來自生產的或配製品本身之內的殘餘水分穩定了本發明的組合物或口服劑型。
取決於組合物預期的用途和要求，穩定的消化酶與穩定劑的重量之比的範圍係從大約99:1至80:20。藉由將至少一種穩定的消化酶與至少一種穩定劑進行濕或乾混，可以將穩定劑摻入本發明的組合物或口服劑型中。在一實施方式中，將一種或多種穩定的消化酶與一種或多種穩定劑進行乾混。在另一實施方式中，將一種或多種穩定的消化酶與一種或多種穩定劑進行濕混。
除了穩定的消化酶和/或一種或多種穩定劑外，本發明的組合物或口服劑型還可以進一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。術語「賦形劑」包括為了改進加工性能、穩定性、適口性等而加入到一組合物的一種或多種活性組分(例如，該等穩定的消化酶)中的其他藥學上可接受的成分。合適的賦形劑的非限制性例子包括：藥學上可接受的粘合劑類、穩定劑類、崩解劑類、潤滑劑類、助流劑類、稀釋劑類、以及它們的混合物等。藥物配製品領域的熟習該項技術者將理解到，一種特定的賦形劑可以在組合物中實現多樣功能。所以，例如一粘合劑還可以作為一稀釋劑等起作用。該等賦形劑可以具有大約3%或更少的濕含量和/或大約0.6或更小的水分活性。
合適的粘合劑的非限制性例子包括：澱粉、糖類(例如乳糖)、糖醇類(例如木糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇)、纖維素(例如微晶纖維素)、改性纖維素(例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)、以及它們的混合物。合適的崩解劑的非限制性例子包括：二堿式磷酸鈣、二堿式磷酸鈣二水合物、三堿式磷酸鈣、海藻酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯的羧甲基纖維素鈉、可膨脹的離子交換樹脂、藻酸鹽類、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(例如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮)、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、澱粉類(玉米澱粉、米澱粉)、以及它們的混合物。合適的潤滑劑的非限制性例子包括：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯醇富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、蠟、STEROTEX、STEAROWET、以及它們的混合物。合適的助流劑的非限制性例子包括：膠態二氧化矽、滑石、以及它們的混合物。合適的稀釋劑的非限制性例子包括：甘露醇、蔗糖、無水的二堿式磷酸鈣、無水的二堿式磷酸鈣二水合物、三堿式磷酸鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂、微晶纖維素、以及它們的混合物。合適的穩定劑的非限制性例子包括：海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇類、矽膠、氨基胍、吡哆胺、以及它們的混合物。
在一實施方式中，該崩解劑係交聚維酮(例如POLYPLASDONE XL、POLYPLASDONE XL-10)。在另一實施方式中，該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL)。在另一實施方式中，該崩解劑係澱粉乙醇酸鈉(例如EXPLOTAB、EXPLOTAB CV)。在另一實施方式中，本發明的組合物或口服劑型可以包括多種崩解劑的組合(如微晶纖維素與澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉與交聚維酮)。
崩解劑的量可以在大約任何的大約0.1-30%、1%-30%、1%-25%、1%-20%、1%-15%、1%-10%、1%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%、或5%-30%的範圍內。在一實施方式中，崩解劑的量係大約2%-4%、或大約2%-3%、或大約2.5%。
合適的稀釋劑的非限制性例子包括：微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、以及它們的組合。在一實施方式中，該稀釋劑係微晶纖維素(例如Avicel)。在另一實施方式中，該稀釋劑係澱粉。在另一實施方式中，該稀釋劑係乳糖(例如Pharmatol)。在另一實施方式中，本發明的組合物或口服劑型可以包括多種稀釋劑的組合(如微晶纖維素、澱粉與乳糖)。
稀釋劑的量可以在大約任何的大約0.1-99%、1%-30%、1%-25%、1%-20%、1%-15%、1%-10%、1%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%、或5%-30%的範圍內。在一實施方式中，稀釋劑的量係大約2%-5%、3%-5%、或大約4%。
本發明的組合物或口服劑型的一種或多種賦形劑可以作為一乾燥劑而起作用以進一步穩定該組合物。作為乾燥劑有用的合適的賦形劑包括任何藥學上可接受的緊密結合水的或降低一組合物的水分活性的賦形劑。例如，本發明的組合物可以包括大約1%-4%矽膠、或大約2.5%矽膠。
如在此所描述的，本發明的多顆粒組合物包括一第一總體的腸溶包衣的含有消化酶的珠粒、以及一第二總體的未包衣的含有消化酶的珠粒。該等腸溶包衣的含有消化酶的珠粒包括一內芯和一佈置在該內芯上的腸溶包衣。該內芯包括(1)至少一種脂肪酶、或(2)多種消化酶(例如脂肪酶、蛋白酶以及澱粉酶)的混合物、以及任選地另外的如在此所述的賦形劑。腸溶包衣包括至少一種腸溶聚合物、以及任選地如在此所述的一增塑劑以及無機材料。
該等未包衣的含有消化酶的珠粒包括(1)至少一種蛋白酶、(2)與包被之前的腸溶包衣的含有消化酶的珠粒的內芯相同的消化酶組合物、或(3)與包被之前的腸溶包衣的含有消化酶的珠粒的內芯不同的消化酶組合物、以及任選地另外的如在此所述的賦形劑。在一實施方式中，未包衣的含有消化酶的珠粒與腸溶包衣的含有消化酶的珠粒的內芯實質上相同。在一些實施方式中，該等未包衣的含有消化酶的珠粒可任選地由一密封劑層(例如包括羥丙基甲基纖維素)包被。
該等腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒可以如在此所述、或如在任何的美國專利申請號2005/0250817、2006/0128587、2006/0121017、2007/0148151、2007/0148152、2007/0148153、2008/0299185、2008/0274174、或2008/0279953、或美國專利號4,079,125、5,260,074、5,302,400、5,324,514、5,378,462、5,460,812、5,578,304、或5,750,104中所述而製備。
本發明的組合物可以是以任何合適的口服劑型來製備。合適的劑型的非限制性例子包括片劑、膠囊或小藥囊。當本發明的組合物被配製為片劑時，可以使用本領域中已知的方法將腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒、以及任選的賦形劑「成片」(即形成片劑)。在一具體實施方式中，使用本領域中已知的方法將本發明的組合物填充入一膠囊中。
如在此所述，本發明的多顆粒組合物包括腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒。術語「珠粒」係指任何的合適的包括消化酶的細粒形式，例如一種粉末、一種粒料、微片劑(microtablet)(如在此所述)、或迷你片劑(如在此所述)。術語「粒料」係指由初級顆粒組成的藉由本領域中已知的造粒方法形成的一聚集的顆粒，並且可以包括一任選的粘合劑。
腸溶包衣的含有消化酶的珠粒包被有一腸溶包衣，該腸溶包衣包括至少一種腸溶聚合物。術語「腸溶聚合物」係指一聚合物，該聚合物保護消化酶免受胃的成分，例如一在酸性pH下穩定但是在較高pH下可以快速分解的聚合物、或一種當它在胃中時其水合作用和或者侵蝕速率足夠緩慢以確保胃的成分與消化酶的接觸是相對較小的組合物，與胃腸道的其餘部分相反。腸溶聚合物的非限制性例子包括本領域中已知的那些，如改性的或未改性的天然聚合物，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、以及蟲膠；或合成的聚合物，如丙烯酸的聚合物或共聚物甲基丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如L或S)。
腸溶聚合物包衣可以是一合成的聚合物，任選地包括一無機材料，例如一鹼化試劑。所生成的經過包衣的顆粒提供了腸溶包衣的珠粒，該等珠粒包括一內芯(包括一種或多種穩定的消化酶)以及一腸溶包衣(將該內芯封進內部)。然後可以將該等經過包衣的穩定的消化酶顆粒配製成片劑或膠囊。
該腸溶聚合物以及該至少一種無機材料對本發明的腸溶包衣的珠粒給予了腸溶特性。即，該腸溶包衣將充當一屏障，它保護包裹的消化酶免受胃的酸性環境並且實質性地防止消化酶在它們到達小腸之前釋放(即在胃中釋放的消化酶係小於在組合物的腸溶包衣的珠粒部分中的消化酶總量的大約10%-20%)。
該無機材料可以包括例如：二氧化矽、鈉鹽類、鈣鹽類、鎂鹽類、鋁鹽類、氫氧化鋁類、氫氧化鈣類、氫氧化鎂類、滑石、以及它們的組合。在一實施方式中，該無機材料係滑石。
該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比可以是在按重量計從大約10:1至大約1:60的範圍內。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約8:1至大約1:50。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約6:1至大約1:40。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約5:1至大約1:30。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約4:1至大約1:25。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約4:1至大約1:9。在另一實施方式中，該腸溶聚合物與該至少一種無機材料之比的範圍係按重量計從大約10:4至大約10:7。
在一實施方式中，本發明的組合物或口服劑型包括穩定的消化酶顆粒，該等顆粒包被有一腸溶包衣，該包衣包括一腸溶聚合物和一無機材料如滑石。在一具體的實施方式中，腸溶包衣的無機材料按重量計構成顆粒總重量的大約1%-10%的重量。在另一實施方式中，該無機材料按重量計構成顆粒的大約3%、大約5%、大約7%、或大約10%。在仍然其他的實施方式中，該無機材料構成大約20%-60%的乾包衣重量。在仍然其他的實施方式中，該鹼化試劑係乾包衣重量的大約25%、大約30%、大約35%、大約40%、大約45%、大約50%、或大約55%(包括其間所有的範圍、子範圍、以及值)。在一具體實施方式中，該無機材料係滑石。在仍然其他的具體實施方式中，該等顆粒的乾的包衣包括大約31%至大約35%的滑石。
在一些實施方式中，該包衣實質上不含增塑劑。在本發明的其他實施方式中，該包衣進一步包括一增塑劑。合適的增塑劑的實例包括但不局限於：三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化的甘油單酯、乙醯化的甘油二酯、以及它們的混合物。
本發明的劑型可以是含有本發明組合物(例如穩定的消化酶組合物的顆粒，該等顆粒的一部分包被有一腸溶聚合物和一無機材料)的膠囊。該等膠囊它們本身可以包括本領域中已知的任何常規的生物可降解材料，例如，明膠、多糖類如短梗黴多糖、或改性的纖維素材料如羥丙基甲基纖維素。為了改進穩定的消化酶的穩定性，可以將該膠囊在填充之前進行乾燥，或可以選擇包括一低濕含量材料的一膠囊。在本發明的劑型的一實施方式中，該膠囊包括羥丙基甲基纖維素。在本發明的劑型的另一實施方式中，該膠囊包括羥丙基甲基纖維素，該羥丙基甲基纖維素具有的含水量係大約6%或更少，例如大約任何的4%或更少、2%或更少、或2%-6%、或4%-6%。在另一實施方式中，該膠囊包括羥丙基甲基纖維素，該羥丙基甲基纖維素具有的含水量係少於大約2%。
本發明的劑型可以包括一種單一的消化酶、或多種消化酶的混合物。本發明的多顆粒組合物的未包衣的珠粒與腸溶包衣的珠粒的內芯部分可以各自名義上具有相同的組合物、或可以具有不同的組合物。例如，未包衣的珠粒可以包括蛋白酶並且經過包衣的珠粒可以包括脂肪酶，或未包衣的珠粒和經過包衣的珠粒可以各自包括多種消化酶(即脂肪酶和蛋白酶)的混合物，或未包衣的珠粒可以包括多種消化酶的混合物(富集蛋白酶)並且經過包衣的珠粒可以包括多種消化酶的混合物(富集脂肪酶)。例如，該劑型可以是一膠囊，該膠囊填充有腸溶包衣的珠粒(它們各自具有包括胰脂肪酶的一內芯)以及未包衣的珠粒(包括胰脂肪酶)。可替代地，該劑型可以是一膠囊，該膠囊充滿了腸溶包衣的珠粒以及未包衣的珠粒，其中一些腸溶包衣的珠粒具有包括胰脂肪酶的一內芯，而其他腸溶包衣的珠粒具有包括一不同的脂肪酶、或蛋白酶或澱粉酶的內芯。類似地，一些未包衣的珠粒可以包括胰脂肪酶，而其他未包衣的珠粒包括一不同的脂肪酶、蛋白酶或澱粉酶。可替代地，腸溶包衣的珠粒可以各自具有包括胰脂肪酶的內芯，而其他或所有未包衣的珠粒可以包括一不同的酶組合物，例如一蛋白酶。可以使用不同組合物的經過包衣的和未包衣的珠粒的任何合適的組合以提供所希望的治療效果。
此外，單獨的腸溶包衣的珠粒可以各自具有相同的腸溶包衣組合物，或可以包括腸溶包衣的珠粒的混合物，它們中的一些具有一不同的腸溶包衣組合物。可以使用腸溶包衣的組合物的任何合適的組合以提供所希望類型的治療效果。
腸溶包衣的或未包衣的珠粒的內芯可以具有任何合適的細微性或形狀。例如，該等珠粒可以處於一經過包衣的粉末的形式，該粉末具有的細微性範圍為大約50-5000微米，或可以處於「迷你片劑」的形式，該迷你片劑具有的標稱粒徑在大約2-5 mm的範圍內。對於其他應用，經過包衣的顆粒的內芯可以是「微片劑(microtab)」，該微片劑具有的標稱粒徑為小於約2 mm，例如約1-2 mm。
該等含有消化酶的珠粒(例如未包衣的含有消化酶的珠粒或腸溶包衣的含有消化酶的珠粒的內芯)可以包括一消化酶、至少一種崩解劑、至少一種聚合物粘合劑或稀釋劑、以及任選地至少一種增塑劑、任選地至少一種助流劑、以及任選地至少一種潤滑劑。在一實施方式中，腸溶包衣的或未包衣的珠粒可以包括大約60%-90%的消化酶、大約1-4%的至少一種崩解劑、大約2%-6%的至少一種聚合物粘合劑或稀釋劑、以及任選地大約0.5%-1.0%的至少一種增塑劑、任選地大約0.2%-0.6%的至少一種助流劑、以及任選地大約0.2%-0.6%的至少一種潤滑劑。例如，含有消化酶的珠粒可以包括大約60%-90%的胰脂肪酶、大約1%-4%的交聯羧甲基纖維素鈉、大約0.5%-1.0%的氫化蓖麻油、大約0.2%-0.6%的膠態二氧化矽、大約2%-6%的微晶纖維素、以及大約0.2%-0.6%的硬脂酸鎂。該腸溶包衣可以包括至少一種腸溶聚合物、大約20%-35%的至少一種無機材料(基於腸溶包衣的乾重)、以及任選地至少一種增塑劑。在一實施方式中，該腸溶包衣可以包括大約10%-20%的至少一種腸溶聚合物、大約4-10%的至少一種鹼化試劑、以及大約1-2%的至少一種增塑劑(基於經過包衣的珠粒的總重量)。例如，該包衣可以包括大約10-20%的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、大約4%-10%的滑石、以及大約1%-2%的檸檬酸三乙酯(基於經過包衣的珠粒的總重量)。然後可以將多個經過包衣的含有消化酶的珠粒與未包衣的含有消化酶的珠粒進行合併，並且形成一片劑、或裝入一膠囊中。在一實施方式中，該膠囊包括羥丙基甲基纖維素。
本發明的組合物、以及包括本發明組合物的劑型與常規的消化酶(例如胰脂肪酶)組合物和劑型相比具有改進的穩定性。因此，本發明的劑型不像常規的消化酶劑型要求「裝料過滿」(即零-裝料過滿)以向一位對其有需要的患者遞送一臨床上有用的量的消化酶。常規的消化酶組合物和劑型要求「裝料過滿」水平為多達65%(即165%的所需要劑型的消化酶)以補償差的酶穩定性。其結果係，關於由常規的消化酶組合物遞送的劑量存在不確定性。因此，常規的「裝料過滿」劑型在製造不久之後可以遞送高於預期劑量的消化酶，但是隨著時間的過去，該酶活性可以降低到預期劑量以下。
在一實施方式中，包括本發明組合物的劑型實質上是零-裝料過滿的。術語「實質上零-裝料過滿」係指本發明的組合物，其中額外的消化酶活性的量(即高於預期劑量的額外的酶活性的量)係小於或等於大約10%、即大約10%、小於大約10%、小於或等於大約9%、小於或等於大約8%、小於或等於大約7%、小於或等於大約6%、小於或等於大約5%、小於或等於大約4%、小於或等於大約3%、小於或等於大約2%、小於或等於大約1%、或大約0%。所以，例如，如果預期的劑量係大約4500 IU脂肪酶，本發明的實質上零-裝料過滿劑型可以包含小於或等於大約4950 IU脂肪酶(即小於或等於110%的4500 IU脂肪酶)。在另一實施方式中，該裝料過滿劑型包含4500 IU脂肪酶。
包括腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒的組合的本發明的組合物或劑型還具有的優勢是，在比常規考慮的有效的劑量實質上更低的劑量下有效地治療胰腺疼痛連同潛在的營養缺乏(即脂肪吸收不良)兩者。例如，用未包衣的胰酶組合物研究胰腺疼痛的治療的以前的研究要求的劑量係在每餐64,000單位的脂肪酶和240,000單位的蛋白酶。脂肪吸收不良的治療典型地要求每餐大約35,000-175,000單位脂肪酶的劑量。因此，胰腺疼痛和脂肪吸收不良兩者的治療將要求每餐大約99,000-239,000脂肪酶單位(合併的未包衣的和經過包衣的胰酶)。出人意料地，當以腸溶包衣的珠粒的形式提供大約2000-20,000脂肪酶單位並且以未包衣的珠粒的形式提供大約78,000-60,000脂肪酶單位(即5/95至大約25/75的腸溶包衣的脂肪酶/未包衣的脂肪酶)時，本發明的諸位發明人已經發現，大約80,000脂肪酶單位的總脂肪酶劑量在治療胰腺疼痛和脂肪吸收不良中是有效的。該等劑量可以隨每餐而給予，或在單個一天期間多次按劑量給藥。
在其他實施方式中，對於治療胰腺疼痛和脂肪吸收不良有效的劑量包括：包括大約1000-10,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括從大約65,000-34,000 USP單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約1000-5,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約3000-20,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約1000-4,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約3000-15,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約2000-5,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約6000-20,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約2000-4,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約6000-15,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約2000-6,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約6000-22,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約3000-6,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約10,000-22,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、包括大約3000-7,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約10,000-23,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒、或包括大約4000-7,000單位脂肪酶的腸溶包衣的珠粒以及包括大約15,000-23,000單位蛋白酶的未包衣的珠粒。在此描述的劑量可以作為一種單一的劑型來給予，或作為兩種或更多的更小的劑型來給予，該等更小的劑型總共提供了總劑量。
在具體實施方式中，未包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括脂肪酶(除了蛋白酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約50:50，從而腸溶包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位；或未包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括脂肪酶(除了蛋白酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約25:75，從而經過包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位。
在具體實施方式中，未包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括脂肪酶(除了蛋白酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約95:5至大約50:50，從而腸溶包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位；或未包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括脂肪酶(除了蛋白酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約95:5至大約75:25，從而經過包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位。
在其他具體實施方式中，腸溶包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括蛋白酶(除了脂肪酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的蛋白酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約50:50，從而未包衣的珠粒的蛋白酶活性的範圍係從大約65,000 USP單位至大約34,000 USP單位；或腸溶包衣的含有消化酶的珠粒進一步包括蛋白酶(除了脂肪酶之外)，並且在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的蛋白酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約75:25，從而未包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約65,000 USP單位至大約34,000 USP單位。
在仍然其他實施方式中，腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒兩者都包括脂肪酶和蛋白酶，在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約95:5至大約50:50；在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的蛋白酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約50:50，由此提供了一組合物，其中經過包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位，並且在未包衣的珠粒中的蛋白酶活性的範圍係從大約65,000 USP單位至大約34,000 USP單位。
在還有其他實施方式中，腸溶包衣的和未包衣的含有消化酶的珠粒兩者都包括脂肪酶和蛋白酶，在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的脂肪酶活性之比的範圍係從大約95:5至大約75:25；在腸溶包衣的含有消化酶的珠粒中的與在未包衣的含有消化酶的珠粒中的蛋白酶活性之比的範圍係從大約5:95至大約25:75，由此提供了一組合物，其中經過包衣的珠粒的脂肪酶活性的範圍係從大約1000 USP單位至大約10,000 USP單位，並且在未包衣的珠粒中的蛋白酶活性的範圍係從大約65,000 USP單位至大約34,000 USP單位。
本發明的組合物或劑型(例如片劑或膠囊)可以在任何合適的包裝中貯存。例如，該包裝可以是一玻璃或塑膠瓶，帶有一帶螺紋的或壓力裝配的閉合。可替代地，本發明的組合物或劑型可以作為一種單位劑型包裝在「泡罩包裝」中。申請人已經發現，藉由提供一防潮密封件、和/或一防潮包裝，可以提供消化酶組合物或劑型的改進的穩定性。合適的防潮包裝的非限制性例子包括：玻璃瓶、結合濕氣屏障樹脂或塗層的塑膠瓶、鋁化的塑膠的(例如Mylar)包裝等。術語「防潮」係指一種包裝，該包裝具有每年每cm3容器體積低於大約0.5 mg水的對水的滲透性。
容器(例如瓶子)可以用任何合適的閉合(尤其是在貯存過程中將濕氣的入口減到最小的閉合)來合上。例如，本發明的組合物或劑型可以用一例如含有HS 035 Heat Seal/20F(SANCAP Liner Technology,Inc.)(印刷為一密封襯裡)的Saf-Cap III-A(Van Blarcom Closures,Inc.)閉合來合上。
為了確保包裝完整性並且在貯存過程中將濕氣入口減到最小，可以在將本發明的組合物或劑型分配並且將該包裝密封之後將含有本發明組合物或劑型的密封包裝進行洩露測試。例如，可以藉由對該閉合施加一控制的真空並且檢測真空度隨時間的降低，將密封的包裝進行測試。合適的洩露測試設備包括由Bonfiglioli製造的那些(例如模型LF-01-PKV或模型PKV 516)。
含有本發明的組合物或劑型的包裝還可以含有一能夠在包裝內部降低濕度的乾燥劑(即一種物質，該物質吸收水、與水反應、或吸附水)，例如一乾燥劑膠囊，能夠從包裝內部密封的氣氛中「清除」濕氣。可以放在此類包裝內部的合適的乾燥劑的非限制性例子包括：沸石類(例如分子篩，如4分子篩)、粘土(例如蒙脫石粘土)、矽膠、活性炭、或它們的組合。在一實施方式中，該乾燥劑包括分子篩。
此外，當包裝口服藥物單位劑量時，慣例係向容器的頂端內加入一纖維素的材料(例如棉花)的一「塞」以充滿容器頂端的空白空間，由此將內容物的移動降到最低。纖維素的材料在某種程度上是吸濕的，並且可以充當包裝內部的濕氣的一「儲藏庫」。因此，在本發明的包裝的一實施方式中，在該包裝中不存在纖維素的或棉花「塞」。在本發明的包裝的另一實施方式中，該等包裝缺少一纖維素的或棉花塞，並且含有一乾燥劑。
本發明的組合物可以使用常規技術來製備，但是如在此所指示進行改進以提供大約3%或更少的濕含量、大約0.6或更小的水分活性，或提供穩定的消化酶組合物，此類組合物在3個月的加速穩定性試驗後顯示出不大於約15%的活性損失。例如，消化酶(例如胰脂肪酶)的珠粒可以在配備有一除濕機的一流化床包衣裝置中進行包被。在一實施方式中，該包衣設備係在具有大約4 g/m3或更小、大約3.5 g/m3或更小、大約3 g/m3或更小、大約2.5 g/m3或更小、大約2.0 g/m3或更小、大約1.5 g/m3或更小、大約1.0 g/m3或更小、或大約0.5 g/m3或更小(包括其間所有的範圍以及子範圍)的含水量的氣氛中運轉的。其中進行包被的氣氛可以包括除濕的空氣、除濕的氮氣、或另一除濕的惰性氣體。
該包衣可以作為該腸溶聚合物(以及任選地一懸浮的無機材料)在一有機溶劑如一種醇(例如乙醇)、一種酮(例如丙酮)、二氯甲烷、或它們的混合物(例如丙酮乙醇的混合物)中的溶液來施用。
本發明的組合物對於治療胰腺疼痛(即降低或減輕胰腺疼痛)是有效的，並且在遭受與一消化酶缺乏相關的病症或障礙的患者中還提供了脂肪、蛋白質、以及碳水化合物的改進的吸收。在一實施方式中，本發明的組合物(特別是胰脂肪酶或胰酶製劑組合物)可以被用於治療胰腺疼痛，例如與不同疾病或病症相關的與胰腺外分泌功能不全(EPI)相關的胰腺疼痛。該等疾病包括但不局限於：囊性纖維病(CF)或與酗酒有關的胰功能不全。
在另一實施方式中，該等組合物可以在囊性纖維病患者和其他患者(包括小兒科患者)中實質上單獨減輕胰腺疼痛、或減輕胰腺疼痛與吸收不良(例如脂肪)(與EPI相關)的組合。在一些實施方式中，在囊性纖維病患者中，該等組合物可以將脂肪吸收係數(CFA)增加到至少大約85%或更大。該等結果可以是當與其他試劑或組合物共同給予時達到，或者可以在沒有與其他試劑共同給予下達到。在一實施方式中，該等CFA結果係在沒有共同給予質子泵抑製劑(如Prilosec、Nexium等)下達到的。
對於由具有低的GI pH水平(例如GI pH水平<大約4)識別的患者，藉由將本發明的組合物或劑型連同質子泵抑製劑、抗酸藥、以及提高胃腸道pH的其他藥物給予，可以獲得改進的結果。例如，本發明的組合物或劑型可以與質子泵抑製劑、抗酸藥、以及其他藥物分開給予(在給予質子泵抑製劑、製酸劑等之前、同時或之後)。可替代地，該質子泵抑製劑、抗酸藥、或其他藥物可以與本發明的胰酶製劑組合物作為一種單一的劑型來組合。
在又一實施方式中，本發明提供了一治療或預防胰腺炎疼痛以及可任選地與一消化酶缺乏相關的一種障礙的方法，包括向一對其有需要的哺乳動物給予一種本發明的組合物。在一實施方式中，該哺乳動物係一個人。
在另一實施方式中，本發明提供了一種治療或預防胰腺疼痛和/或治療與消化酶缺乏相關的障礙的方法，包括向一位對其有需要的患者給予低劑量的胰酶(例如在此所述的7×5000 USP脂肪酶單位膠囊、或本領域中已知的類似劑量的商品化組合物，如CREON 1206、1212、或1224；ULTRASE、VIOKASE等)。
在又一實施方式中，本發明提供了一種治療或預防胰腺疼痛以及可任選地與一種消化酶缺乏相關的一種障礙的方法，包括向一對其有需要的哺乳動物給予本發明的一種組合物或劑型，其中本發明的組合物或劑型除了至少一種消化酶外還包括一種質子泵抑製劑、抗酸藥、或提高GI pH的其他藥物。在又另一實施方式中，本發明提供了一治療或預防與一消化酶缺乏相關的一種障礙的方法，包括給予本發明的一組合物或劑型與包括一種質子泵抑製劑、抗酸藥、或提高GI pH的其他藥物的一種劑型的組合。
引起胰腺疼痛的或與胰腺疼痛相關的、並且可以用本發明的組合物或劑型進行治療的紊亂包括該等病症，其中患者不具有消化酶或具有低水平的消化酶或其中患者要求消化酶補充。例如，該等病症可以包括：囊性纖維病、慢性胰腺炎、其他胰腺疾病(例如遺傳的、創傷後的以及同種異體移植物胰腺炎、血色素沉著症、施瓦茨曼綜合征、脂肪過多症、或甲狀旁腺功能亢進)、癌症或癌症治療的副作用、外科手術(例如胃腸旁路外科手術、Whipple手術、全胰切除術等)的副作用、或其他病症，其中胰酶不能達到腸、差的混合(例如Billroth II式胃切除術、其他類型的胃旁路外科手術、胃泌素瘤等)、藥物治療(如用如二甲雙胍或用於治療HIV的症狀和自身免疫病的那些藥物的治療)的副作用，如糖尿病(其中可以危害胰)、阻塞(例如胰的和膽管結石病、胰的和十二指腸瘤、管狹窄)、與乳糜瀉相關的吸收不良、食物過敏症以及老齡化。可以用本發明的消化酶組合物治療的其他病症包括：孤獨症、帕金森病、糖尿病、以及自主神經性失調。
每日給予哺乳動物(例如人類)的本發明的組合物或劑型的量取決於預期的結果。熟練的醫師將能夠基於他對有待治療的病症的診斷開出所需要的劑量。
例如，根據US FDA的建議，對於治療人類中消化酶不足(例如有關於囊性纖維病)，典型的起始劑量應該是500至1000脂肪酶單位/kg/每餐，總劑量為不超過2500脂肪酶單位/kg/每餐或4000脂肪酶單位/g脂肪/每餐。典型地，一位患者每天應該接受至少4種劑型，優選隨食物而給予。
在具體實施方式中，該劑量將是每餐大約80,000脂肪酶單位以及大約272,000蛋白酶單位，其中大約5%-25%的酶(基於活性)係以腸溶包衣的珠粒的形式提供的，並且大約95%-75%的酶係以經過包衣的珠粒的形式提供的。
在其他實施方式中，本發明針對一用低劑量的腸溶包衣的消化酶組合物(例如在此所述的腸溶包衣的珠粒)治療胰腺外分泌功能不全(例如由任何在此所述的病症引起)的方法。用於治療胰功能不全(如在此所述)的常規劑量的範圍係從大約500至1000脂肪酶單位/kg/每餐。例如，對於CREON胰脂肪酶膠囊的FDA標籤陳述了，對於成人的酶劑量「對於大於4歲的人應該開始用每餐500脂肪酶單位/kg體重，最大到每餐2,500脂肪酶單位/kg體重」。因此，對於一70 kg的成人，吃3 餐/天(即3餐和1次點心)，所建議的CREON胰脂肪酶的每日劑量的範圍將是從大約122,500脂肪酶單位至大約612,500脂肪酶單位。如在此所述，本發明的諸位發明人已經出人意料地發現，實質上更低劑量的腸溶包衣的消化酶製品在治療胰腺外分泌功能不全中是有效的。因此，低至大約100脂肪酶單位/kg/每餐、以及高達大約300脂肪酶單位/kg/每餐的腸溶包衣的消化酶劑量在治療胰腺外分泌功能不全中是有效的，但是實質上降低了帶給遭受此類症狀的患者的「藥丸」負擔。合適的劑量包括大約100、大約110、大約120、大約130、大約140、大約150、大約160、大約170、大約180、大約190、大約200、大約到10、高達20、大約230、大約240、大約250、大約260、大約270、大約280、大約290、或大約300脂肪酶單位/kg/每餐(包括其間所有的範圍以及子範圍)可以給予一位對其有需要的患者。
 實例 實例1：未包衣的和腸溶包衣的胰脂肪酶迷你片劑
胰脂肪酶MT(迷你片劑)係胰脂肪酶原料(例如從Nordmark獲得)與多種賦形劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉、氫化蓖麻油、膠態二氧化矽、微晶纖維素、以及硬脂酸鎂)的共混物，使用圓形的2 mm直徑斜面沖頭來成片。胰脂肪酶MT在包衣之前的物理特徵示於以下表3中。
*USP方法
胰脂肪酶MT係用一包衣配製品(表4)使用配備了一Munters ML 1350除濕機的一台流化床Glatt-GPCG1裝置在工藝氣流中包被的。包衣過程係用在3個不同的濕含量(表5)下的工藝空氣進行的。對於每批，包衣重量係經過包衣的珠粒的總重量的大約15%。對於每組的經過包衣的珠粒的組合物，工藝條件係大致相同的(表6)，並且在微觀檢查後看來是一致的、平滑的並且均勻的。
顯示的這三組樣品(即P9A165、P9A167、以及P9A170)對應於工藝氣流濕含量的剩餘濕含量(表7)。
實例2：腸溶包衣的迷你片劑
將胰脂肪酶MT顆粒用兩種包衣組合物(含有不同量的滑石)進行包被(表8)。
使用配備有一Munters ML 1350除濕機(為了保證工藝氣流在一低的濕含量下(即低於1 g/m3))的一台流化床Glatt-GPCG1裝置進行了包衣試驗。包衣重量大約是15%。在表9中報告了兩批的理論組合物。微觀檢測指示出，所有樣品上的包衣都是平滑和均勻的。藉由乾燥失重測量了剩餘濕含量(表10)。
實例3：腸溶包衣的迷你片劑
除了乙醇(96%乙醇、4%水)/丙酮溶劑用100%丙酮代替外，「高滑石」和「低滑石」包衣組合物與表6中所述的那些類似(表11)。
使用配備有一Munters ML 1350除濕機(為了保證工藝氣流在一低的濕含量下(低於1 g/m3))的一台流化床Glatt-GPCG1裝置進行了包衣試驗。包衣重量大約是15%。在表12中報告了兩批的理論組合物。
實例4：腸溶包衣的迷你片劑
將胰脂肪酶顆粒用兩種包衣組合物(具有在以上所使用的「低」與「高」水平之間的中間的滑石水平)包被(HP55:TEC:Talc=10:1:5)，使用丙酮或乙醇/丙酮的混合物作為包衣溶劑。在以下表13中示出了兩種包衣懸浮液的理論組合物。
使用配備有一Munters ML 1350除濕機(為了保證工藝氣流在一低的濕含量下(低於1 g/m3))的一台流化床Glatt-GPCG1裝置進行了包衣試驗。
該等批係藉由將胰脂肪酶MT在包衣重量為大約15%下進行包被來製備的。用一種乙醇/丙酮包衣溶劑製備了3批，並且用一種丙酮包衣溶劑製備了3批。對於所有6批相同的理論組合物示於以下表14中。
對所有6個樣品的塗層的微觀檢查看來是平滑的並且均勻的。
實例5：腸溶包衣的和未包衣的微片劑 微片劑
為了提供對於劑量的另外的選擇，製作了配製品，其中片劑的尺寸係顯著降低的。將胰脂肪酶共混物用圓形的1.5 mm直徑、1.2 mm半徑的曲率沖頭進行成片。
將壓縮參數進行設置以獲得具有低於2.5%脆性的微片劑(「μT」)(USP方法)。批次9A402的特徵示於表15中。
將批次P9A402在配備有一Munters ML 1350除濕機(為了保證工藝氣流在一低的濕含量下(低於1 g/m3))的一台流化床Glatt-GPCG1裝置中用一懸浮液(具有表4中所示的組合物)進行包被。獲得了22%的包衣重量。膜包衣的微觀檢查指示出所有的樣品看來係平滑的並且均勻的。
批次P9A422的理論組合物示於表16中。
如以上所述製備了兩個其他批的腸溶包衣的微片劑，並且它們的特性示於以下表17中。
以上製備的微片劑係稍微橢圓的(參見表15)；微片劑厚度與直徑之間的比例係在1.22:1與1.15:1之間。
為了進一步降低微片劑的尺寸，製備了新的樣品，具有接近1:1的厚度與直徑比例之比(批次Q9A006)，示於以下表18中。
用表19中所示的組合物將批次Q9A006進行包被，包衣總量為22%。使用配備有一Munters ML 1350除濕機(為了保證工藝氣流在一低的濕含量下(低於1 g/m3))的一台流化床Glatt-GPCG1裝置進行了包衣試驗。
未包衣的微片劑批次Q9A019的理論組合物與表19中所示的相同。微觀檢測指示出，該等包衣係平滑和均勻的。
實例6：用腸溶包衣的和未包衣的胰酶製劑的組合的治療
在患有慢性胰腺炎的患者中進行了用於評價組合物A和組合物B、不同的胰酶產品(PEP)的安全性和療效的一個單中心、隨機的、開放標記的、交叉式的、活性控制研究。
組合物A的每個膠囊含有大約10個腸溶包衣的小珠粒(總共具有10,000 USP脂肪酶單位以及34,000 USP蛋白酶單位)以及10個無包衣的珠粒(10,000 USP脂肪酶單位以及34,000 USP蛋白酶單位)。組合物B的每個膠囊含有大約2個腸溶包衣的小珠粒(總共具有2,000 USP脂肪酶單位以及6,800 USP蛋白酶單位)以及18個無包衣的珠粒(總共具有18,000 USP脂肪酶單位以及61,200 USP蛋白酶單位)。用腸溶包衣的PEP的當前個體胰酶替代治療(Pancreatic Enzyme Replacement Therapy)(PERT)被用作活性控制。
組1隨機接受每餐4個膠囊組合物A，每天16個膠囊經4餐劃分，並且組2隨機接受組合物B，每天16個膠囊經4餐劃分。組3被給予相同的PERT，在篩選之前每天給予固定劑量的膠囊。
以疼痛發作的數目/天來量化疼痛的嚴重性並且如在11-點視覺類比量表中所測量的疼痛的嚴重性來評價療效。第二個目標係藉由評定CFA來測量脂肪吸收不良。
患者納入標準如下：
由一種反常ERP(改進的Cambridge II或III)確認的CP的診斷，伴隨有脂肪瀉，在基線CFA70%(大便中>7 g脂肪/天，在具有100 g脂肪攝取的患者中)；反復發生的慢性上部胃腸道疼痛，頻率為每天至少1次發作；能夠轉換自一現有的市場化的PEP治療；在進入本次臨床試驗前的7天間隔期間中，是臨床上穩定的，沒有伴隨的身體不適或急性的上或下呼吸道感染的跡象。
該研究被劃分成3個時期：
1.篩選期：1周持續時間，資格的評定。
2.洗脫期(1周)：患者中止他們當前的PEP，而保留所有其他允許的伴隨藥物治療；確切地，允許患者保持對於胃酸控制的藥物治療，包括PPI。在洗脫期的最後，確定CFA。
3.治療期1(4周)：所有患者以一對控制脂肪瀉必需的單獨的固定劑量接受他們現有的PERT。
4.治療期2(4周)：以固定的單位/kg劑量，組1隨機接受每餐4個膠囊的組合物A。以固定的單位/kg劑量，組2將隨機接受組合物B。以它們起始的劑量，組3在篩選前被給予相同的PERT，持續4周。在治療期2的最後，確定CFA。
5.在洗脫期和治療期過程中，每天記錄疼痛的頻率和嚴重性。
藉由比較對於各個治療組治療期之間的疼痛的頻率和嚴重性連同疼痛藥物治療的使用來評定療效。還可以藉由比較對於各個治療組的治療期2與洗脫期之間的CFA(得自一規定的飲食和3天定量的大便收集)來評定療效。最後，比較處於治療期2中的組之間的疼痛的頻率和嚴重性、以及CFA。
在用組合物A和組合物B治療之後，兩種組合物對於治療胰腺疼痛都是有效的，並且兩種組合物對於治療胰腺外分泌功能不全(pancreatic exit chronic insufficiency)都是有效的。對於治療胰腺疼痛，組合物B比組合物A係更有效的。
實例7
進行一隨機的、雙重盲檢法的、劑量反應控制的、交叉式的研究以評價根據本發明的組合物的療效。在篩選後，符合條件的患者開始安慰劑基線非臥床階段(4天)。在第五天，他們住院治療3到5天，以經歷一「基線」72小時脂肪吸收係數(CFA)測定，在受控制的飲食下並且使用一大便標記以指出受控制的飲食期的開始和結束，同時他們繼續接受安慰劑治療。在安慰劑基線階段的最後，將患者隨機給一「高劑量，隨後是一低劑量」或給一「低劑量，隨後是一高劑量」EUR-1008劑量順序並且進行第一交叉式階段。每一交叉式階段的組成為：在家中的6天穩定期，隨後是住院治療3至5天以經歷一個72小時CFA測定，使用一受控制的飲食並且使用一大便標記以指出受控制的飲食期的開始和結束。
研究的初級療效目標是，在患有與診斷的慢性胰腺炎相關的EPI的患者中的體征和症狀的治療以及吸收不良的管理中，評價用高劑量腸溶包衣的胰酶製劑相對於低劑量腸溶包衣的胰酶製劑治療的患者的脂肪吸收係數(CFA)的差異。
符合條件的患者開始安慰劑基線非臥床階段(4天)。在第五天，他們住院治療3到5天，以經歷一個「基線」72小時CFA測定，在受控制的飲食下並且使用一大便標記以指出受控制的飲食期的開始和結束，同時他們繼續接受安慰劑治療。在安慰劑基線階段的最後，將患者隨機給一「高劑量，隨後是一低劑量」或給一「低劑量，隨後是一高劑量」腸溶包衣的胰酶劑量順序並且進行第一交叉式階段。每一個交叉式階段的組成為：在家中的6天穩定期，隨後是住院治療3至5天以經歷一個72小時CFA測定，使用一受控制的飲食並且使用一大便標記以指出受控制的飲食期的開始和結束。
該高劑量(7×20,000 USP脂肪酶單位膠囊，組合物4，表20)是以每全日曆日7膠囊的固定每日劑量來給予的，根據進餐的大小(估計的脂肪含量)來分配(可能例如：伴隨早餐2膠囊，伴隨午餐2膠囊，伴隨晚餐2膠囊，以及伴隨一次點心1膠囊)。
該低劑量(7×5,000 USP脂肪酶單位膠囊，組合物1，表20)是以每全日曆日7膠囊的固定的每日劑量來給予的，根據進餐的大小(估計的脂肪含量)來分配(可能例如：伴隨早餐2膠囊，伴隨午餐2膠囊，伴隨晚餐2膠囊，以及伴隨一次點心1膠囊)。
關於活性治療，匹配的安慰劑係以每全日曆日7膠囊的固定每日劑量來給予的。每一交叉式治療階段的組成為：在家中的6天穩定期，隨後是住院治療3至5天。
隨後用兩種劑量水平的治療的平均CFA顯著高於在安慰劑基線期的最後的平均CFA。從安慰劑基線期的平均變化對於低劑量係7.19±14.49(p<0.001)並且對於高劑量係8.18±17.35(95% CI，4.10至12.26)。高劑量與低劑量的LS平均值之間的差異係1.023%(95% CI，-0.656至2.701)，從而顯示出劑量之間的差異不是統計上地顯著的(p=0.228)。從而，此研究出人意料地發現，低水平的經過包衣的酶在矯正患有慢性胰腺炎的患者中的脂肪吸收不良上是有效的，並且更高的劑量沒有導致在脂肪吸收係數(CFA)上的任何增加。
該等結果顯示出，比起常規使用的，實質上較低劑量的腸溶包衣的消化酶對於治療胰腺外分泌功能不全是有效的。例如，CREON胰脂肪酶膠囊的FDA標籤陳述了對於成人的酶劑量「對於大於4歲的人應該開始用每餐500脂肪酶單位/kg體重，最大到每餐2,500脂肪酶單位/kg體重」。因此，對於一個70 kg的成人，吃3餐/天(即3餐和1次點心)，所建議的CREON胰脂肪酶的每日劑量的範圍將是從大約122,500脂肪酶單位至大約612,500脂肪酶單位。相比之下，本研究顯示出，低至35,000脂肪酶單位的每日劑量(低於30%的常規接受的消化酶最小劑量)在治療胰腺外分泌功能不全上是有效的。
此外，此研究的該等結果還顯示出，可以使用一少量的經過包衣的酶可以用於矯正脂肪吸收不良，而更大量的未包衣的酶可以包括在一個單一劑型中用於治療胰腺疼痛。這樣一產品將不會是對當前使用的藥丸負擔上的過度增加，或不會是在所消耗的酶水平上的顯著的全面的增加，因此維持了藥物的安全性特徵同時保留了它在治療吸收不良上的療效。具體地，將存在足夠的立即可用的退出胃的未包衣的蛋白酶以充分地降解CCK釋放肽，並且因此在治療慢性胰腺炎的兩種主要症狀上將是有效的；疼痛和吸收不良用一種單一的藥物治療。因此，在一個單一的藥丸或膠囊中含有腸溶包衣的和未包衣的消化酶兩者的一劑型對於治療慢性胰腺炎以及任何胰腺疾病(呈現疼痛和吸收不良兩者)將是有效的。
本發明的先前描述係出於例證和說明的目的來提出的。它不旨在是徹底的，或不旨在將本發明限制到所揭露的精確形式。根據以上的傳授，改變和變更是可能的。該等實施方式的說明係為了解釋和描述本發明的原則和它的實際應用來選擇的，並且不是有意要限制該等申請專利範圍的範圍。
在此引用的所有公開物以及專利或專利申請係藉由引用以其全文結合的，與明確地和單獨地指出的各個單獨的公開物、專利或專利申請藉由引用結合的程度相同。

Claims (16)

  1. 一種多顆粒消化酶組合物，包括腸溶包衣的含有消化酶之珠粒、以及未包衣的含有消化酶之珠粒，其中：該等腸溶包衣的含有消化酶之珠粒包括一個內芯和一個佈置在該內芯上之腸溶包衣，其中該內芯包括一治療有效量之脂肪酶，並且該腸溶包衣包括一腸溶聚合物；並且該等未包衣之含有消化酶之珠粒包括一個治療有效量之蛋白酶，並且是實質上不含腸溶聚合物包衣；其中該等經過包衣之珠粒之脂肪酶活性之範圍係從1000USP單位至10,000USP單位，並且在該等未包衣之珠粒中之蛋白酶活性之範圍係從34,000USP單位至65,000USP單位，其中該腸溶包衣的含有消化酶之珠粒的投予量之範圍係100至300USP脂肪酶單位/kg/每餐。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之多顆粒消化酶組合物，其中該等經過包衣之珠粒之脂肪酶活性之範圍係從1000USP單位至5000USP單位。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之多顆粒消化酶組合物，其中該等經過包衣之珠粒之脂肪酶活性之範圍係從2000USP單位至4000USP單位。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之多顆粒消化酶組合物，其中：該等腸溶包衣之含有消化酶之珠粒和未包衣之含有消 化酶之珠粒各自包括脂肪酶和蛋白酶，並且該等腸溶包衣之含有消化酶之珠粒和未包衣之含有消化酶之珠粒各自具有實質上相同之蛋白酶和脂肪酶活性；在該等腸溶包衣的含有消化酶之珠粒中之脂肪酶活性與該等未包衣之含有消化酶之珠粒中的脂肪酶活性之比之範圍係從95：5至50：50；並且在該等腸溶包衣的含有消化酶之珠粒中之蛋白酶活性與該等未包衣之含有消化酶之珠粒中的蛋白酶活性之比之範圍係從5：95至50：50。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之多顆粒消化酶組合物，其中：在該等腸溶包衣的含有消化酶之珠粒中之脂肪酶活性與該等未包衣之含有消化酶之珠粒中之脂肪酶活性之比之範圍係從95：5至75：25；並且在該等腸溶包衣的含有消化酶之珠粒中之蛋白酶活性與該等未包衣之含有消化酶之珠粒中之蛋白酶活性之比之範圍係從5：95至25：75。
  6. 一種劑型，包括如申請專利範圍第1項所述之多顆粒消化酶組合物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之劑型，其中該等未包衣之含有消化酶之珠粒具有的總蛋白酶活性之範圍係從34,000USP蛋白酶單位至62,000USP蛋白酶單位。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之劑型，其中該等未包衣之含有消化酶之珠粒具有的總蛋白酶活性之範圍係從 47,000USP蛋白酶單位至62,000USP蛋白酶單位。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之劑型，該劑型處於一膠囊之形式，該膠囊填充有該多顆粒消化酶組合物。
  10. 一種如申請專利範圍第1項所述之組合物之用途，其係用於製備治療胰腺炎疼痛之藥物。
  11. 一種如申請專利範圍第1項所述之組合物之用途，其係用於製備治療胰腺炎疼痛和胰功能不全之藥物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該藥物係每餐投與，其投藥量使得所含腸溶包衣的含有消化酶之珠粒之脂肪酶活性之範圍係1000至5,000USP脂肪酶單位。
  13. 一種如申請專利範圍第1項所述之多顆粒組合物之用途，其係用於製備治療胰腺外分泌功能不全之藥物，其中該藥物中之腸溶包衣的含有消化酶之珠粒的量之範圍係100至300USP脂肪酶單位/kg/每餐。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中在腸溶包衣的含有消化酶之珠粒中之脂肪酶之每日劑量之範圍係35,000至90,000USP脂肪酶單位。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述之組合物之用途，其係用於製備治療胰腺疼痛之藥物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該藥物係每餐投與，其投藥量使得所含未包衣的含有消化酶之珠粒的蛋白酶活性之範圍係從130,000至260,000USP蛋白酶單位。
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