KR20120098914A - 소수성 ｐｅｔ 작용제를 갖는 ｐｅｔ 영상화에 적합한 제제 - Google Patents

소수성 ｐｅｔ 작용제를 갖는 ｐｅｔ 영상화에 적합한 제제 Download PDF

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KR20120098914A
KR20120098914A KR1020127019237A KR20127019237A KR20120098914A KR 20120098914 A KR20120098914 A KR 20120098914A KR 1020127019237 A KR1020127019237 A KR 1020127019237A KR 20127019237 A KR20127019237 A KR 20127019237A KR 20120098914 A KR20120098914 A KR 20120098914A
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미카엘 크라우스
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Abstract

본 발명은 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체의 제제 및 더 특히 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체가 그의 19F 또는 18F-표지된 방사성제약인 비경구, 예를 들어 정맥내 투여가능한 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 적합한 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.

Description

소수성 ＰＥＴ 작용제를 갖는 ＰＥＴ 영상화에 적합한 제제{FORMULATIONS SUITABLE FOR PET IMAGING WITH HYDROPHOBIC PET AGENTS}
본 발명은 친유성(lipophilic) 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체의 제제 및 더 특히 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체가 그의 18F-표지된 방사성제약인 비경구, 예를 들어 정맥내 투여가능한 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 적합한 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.
환자의 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 영상화에 유용한 스틸벤 유도체는 WO2003/018070A1 및 WO2006/066104A1으로부터 공지되어 있다. 스틸벤 유도체는 18F 방사성 동위원소로 방사성표지화되는 반면 방사성 표지화는 스틸벤 유도체 전구체 및 [18F]의 존재하에 유기 용액 중에서 일어났다. 스틸벤 유도체 전구체는 건조 상태 중에 있을 수 있고 임의로 거기에 부가되는 불활성 제약상 허용되는 담체 및/또는 보조 물질 및 환원제 및 임의로 킬레이트제를 갖는다. 플루오로-방사성표지된 스틸벤 유도체는 임의의 첨가제, 예컨대 pH 조절제 (예를 들어 산, 염기, 완충제), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산) 또는 등장성화제(isotonizing agent) (예를 들어 염화나트륨)를 함유할 수 있다.
통상, PET 공급 센터(supply center)는 작업일 내내 환자에게 주입되는 방사성제약을 포함하는 방사성 원액(hot stock solution)을 요구한다. 방사성 원액은 안정하고 저장할 수 있어야 한다. 지금까지, PET-방사성제약에 적합한 제제에 대해 발표된 것이 거의 없다.
따라서, 저 수용성을 나타내는 것을 특징으로 하는 PET 작용제, 즉 친유성 PET 작용제를 포함하고, 여기서 PET 작용제가 PET 영상화에 유용한 Aβ 리간드 스틸벤 기재 유도체인, 상업적으로 허용되는 적합한 제제에 대한 필요성이 있다.
놀랍게도 방사성제약 제제가 화학적으로 안정하고 8시간 초과 저장할 수 있고 당해 제제는 활성의 손실 없이 적합한 필터(filter) 재료(들)를 사용하여 멸균 여과를 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다
플루오로 방사성표지된 스틸벤 유도체는 본 발명의 제제에 의해 가용화되고 안정화된다는 것이 밝혀졌다. 당해 제제를 사용하여, 활성의 조정을 위해 필요한 희석이 광범위한 희석 비율로 가능할 수 있고, 이는 주어진 임의의 시간의 보관 수명에서 임의의 환자에 대해 정밀 조정을 가능하게 한다. 당해 제제는 Aβ 리간드 스틸벤 기재 유도체의 가용화 뿐만 아니라 다른 소수성 PET 작용제에도 또한 유용한 것으로 입증되었다. 이는 우수한 국소 관용성(tolerability)과 더불어 방사성표지된 PET 추적자(tracer)의 제조 공정 내에서의 용이한 적용성(applicability)을 갖추고 있다.
멸균 여과 단계는 제약 용도를 위한 적합한 제약 용액을 수득하기 위한 멸균 비경구 제제 등을 제공하는데 필수적이다. 불행하게도, 플루오로 표지된 성분의 중대한 손실이 많은 경우에 관찰된다. 따라서, 방사성-표지화 수율의 증가를 초래하는 정제 단계를 개선시킬 필요성이 있다.
놀랍게도 본 발명의 적합한 제제는 방사성제약의 멸균 필터 상으로의 흡착을 감소시켜 멸균 필터와 함께 성공적으로 사용된다는 것이 밝혀졌다.
개요
본 발명은 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체의 제제 및 더 특히 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체가 그의 18F-표지된 방사성제약인 비경구, 예를 들어 정맥내 투여가능한 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 적합한 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 방사성제약을 포함하는 제제에 관한 것이고 여기서 제제는 포유동물에게 비경구 투여하기에 적합하다.
제1 측면에서, 본 발명은
- 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체,
- 알콜, 및
- 폴리에테르
를 포함하는 제제에 관한 것이다.
친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체:
친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체는 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 적합한 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
R1은 NR3R4,
히드록시,
C1 -4 알콕시,
히드록시(C1-4)알킬,
할로겐,
시아노,
수소,
니트로,
(C1-C4)알킬,
할로(C1-C4)알킬, 및
포르밀
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)dR5이고, d는 1 내지 4의 정수이고;
R9는 R5, 수소, R5-(C1-4)알킬, [R5-(C1 -4)알킬]아미노, [R5-(C1-C4)알킬]알킬아미노, 및 R5-(C1-C4)알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R2는 히드록실, C1 - 4알콕시, (C1-C4)-알킬옥소 알크(C1-C4)옥시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4) 알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소-알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬, NR6R10, 페닐(C1-C4)알킬, R5-(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 18F 또는 19F이고;
R6 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각 경우 독립적으로 할로겐, 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, R1은 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 C1 -4 알킬이고, R9는 수소이다. 더 바람직하게는, R1은 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 알킬이고, R9는 수소이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 R5-(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬이고 바람직하게는 알킬옥소는 C1-C2 알킬옥소이다. 더 바람직하게는, R2는 R5-C2-알콕시, R5-C2-알킬옥소C2-알콕시, R5-C2-알킬옥소 C2-알킬옥소 C2-알킬옥시, R5-C2-알킬옥소 C2-알킬옥소C2 알킬옥소 C1알킬옥시, R5-C4-알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 R5-C2-알킬옥소 C2-알킬옥소 C2-알킬옥시이다.
바람직한 실시양태에서, R7 및 R8은 각 경우 독립적으로 할로겐, 수소, 히드록시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R7 및 R8은 수소이다.
바람직한 실시양태에서, R5가 18F인 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 방사성제약의 용량이 37 MBq (1 mCi) 내지 740 MBq (20 mCi)의 범위인 정도로 투여한다. 특히, 150 MBq 내지 370 MBq 범위의 용량이 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 제제 중에 RT에서 10 ㎍/mL의 최대 농도로 존재하고 바람직하게는 RT에서 5 ㎍/mL이다.
바람직한 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체는
화합물 1:
Figure pct00002
및
화합물 2:
Figure pct00003
이다.
바람직한 제제는
- 화합물 1
Figure pct00004
- 알콜, 및
- 폴리에테르
를 포함한다.
다른 바람직한 제제는
- 화합물 2
Figure pct00005
- 알콜, 및
- 폴리에테르
를 포함한다.
추가로 및 임의로 본 발명의 제제는 아스코르브산, 인산이수소나트륨 이수화물, 및/또는 인산일수소나트륨 이수화물 또는 당업계에 공지된 임의의 pH 조정제를 포함한다.
알콜:
바람직한 실시양태에서, 알콜은 제제 내에 약 8% v/v 내지 20% v/v의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 알콜은 약 10% v/v 내지 15% v/v, 더 바람직하게는 15% v/v의 양으로 존재한다. 알콜은 탄소 쇄 길이가 2 이상인 알콜이다. 바람직하게는, 알콜은 C2-C5 알콜이다. 더 바람직하게는, 알콜은 C2, C3 또는 C4 알콜이다. 알콜은 바람직하게는 에탄올이다. 에탄올은 96% 내지 100% 이하의 에탄올이다.
폴리에테르:
바람직한 실시양태에서, 폴리에테르는 제제 내에 약 10% v/v 내지 25% v/v의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 폴리에테르는 약 8% v/v 내지 20% v/v, 더 바람직하게는 20% v/v의 양으로 존재한다. 폴리에테르는 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 예컨대 PEG 300, PEG 400 또는 PEG 1500이다.
본 발명의 제제는 포유동물에게 비경구 투여하기에 적합한 제약 제제이다.
바람직한 제제는
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 적합한 염
<화학식 I>
Figure pct00006
[상기 식에서
R1은 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 알킬이고;
R9는 수소이고;
R2는 R5-C2-알킬옥소 C2-알킬옥소 C2-알킬옥시이고;
R7 및 R8은 수소이고
R5는 18F 또는 19F이다];
- 약 10% v/v 내지 15% v/v의 양의 에탄올 96% 및
- 약 8% v/v 내지 20% v/v의 양의 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400)을 포함한다.
더 바람직한 제제는
- 화합물
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
또는 그의 혼합물
- 약 15% v/v의 양의 에탄올 ≥ 96% 및
- 약 20% v/v의 양의 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400)
을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
- 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체,
- 알콜,
- 폴리에테르 및
- pH 조정제
를 포함하는 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 제제는
- 화합물 1
Figure pct00009
또는 화합물 2
Figure pct00010
또는 그의 혼합물
- 알콜,
- 폴리에테르, 및
- pH 조정제
를 포함한다.
아스코르브산 및 인산일수소나트륨 이수화물은 당업계에 공지된 pH 조정제이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
- 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체,
- 알콜,
- 폴리에테르,
- 아스코르브산, 및
- 인산일수소나트륨 이수화물
을 포함하는 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 제제는
- 화합물 1
Figure pct00011
또는 화합물 2
Figure pct00012
또는 그의 혼합물
- 알콜,
- 폴리에테르,
- 아스코르브산, 및
- 인산일수소나트륨 이수화물
을 포함한다.
바람직하게는, 화합물 1 또는 2 또는 그의 혼합물은 제제 내에 약 0.0001 내지 0.0010% w/v의 양으로, 더 바람직하게는, 약 0.0003% w/v 또는 0.0005% w/v의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 알콜은 제제 내에 약 8% v/v 내지 20% v/v의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 알콜은 약 10% v/v 내지 15% v/v, 더 바람직하게는 15% v/v의 양으로 존재한다. 알콜은 탄소 쇄 길이가 2 이상인 알콜이다. 바람직하게는, 알콜은 C2-C5 알콜이다. 더 바람직하게는, 알콜은 C2, C3 또는 C4 알콜이다. 알콜은 바람직하게는 에탄올이다. 에탄올은 96% 내지 100% 이하의 에탄올이다.
바람직하게는, 폴리에테르는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 예컨대 PEG 300, PEG 400 또는 PEG 1500이다. 더 바람직하게는, 폴리에테르, 예를 들어 PEG 400은 제제 내에 약 10% w/v 내지 25% w/v의 양으로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 폴리에테르, 예를 들어 PEG 400은 약 8% w/v 내지 20% w/v, 더 바람직하게는 20% w/v의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 아스코르브산은 제제 내에 약 0.1% w/v 내지 2% w/v의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 아스코르브산은 약 0.1% w/v 내지 1% w/v의 양으로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 아스코르브산은 약 0.1% w/v 내지 0.5% w/v의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 인산일-수소 나트륨-이수화물은 제제 내에 약 0.1% w/v 내지 2% w/v의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 인산일-수소 나트륨-이수화물은 약 0.1% w/v 내지 1% w/v의 양으로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 인산일-수소 나트륨-이수화물은 약 0.1% w/v 내지 0.5% w/v의 양으로 존재한다.
더 바람직하게는, 제제는
화합물 1 또는 2 또는 그의 혼합물을 약 0.0001 내지 0.0010% w/v,
에탄올 96% (V/V)을 약 8% v/v 내지 20% v/v,
PEG 400을 약 10% v/v 내지 25% v/v,
아스코르브산을 약 0.1% w/v 내지 2% w/v 및
인산일-수소 나트륨-이수화물을 약 0.1% w/v 내지 2% w/v로 포함한다.
더욱 더 바람직하게는, 제제는
화합물 1 또는 2 또는 그의 혼합물 0.0005% w/v,
에탄올 96% (V/V) 15% v/v,
PEG 400 20% w/v,
아스코르브산 0.2% w/v,
인산일-수소 나트륨-이수화물 0.25% w/v, 및
잔여분으로서 물을 함유한다.
바람직하게는, 제제는 화합물 1을 포함한다.
바람직하게는, 제제는 화합물 2를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체를 포함하는 본 발명의 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체는 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
이 방법은
- 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체를 알콜 중에서 가용화하는 단계 및
- 제1 단계의 알콜 용액을 폴리에테르 내로 가하는 단계
를 포함한다.
친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체, 알콜 및 폴리에테르에 대해 상기 개시된 실시양태가 여기에 포함된다.
바람직하게는, 상기 방법은
- 화합물 1 또는 2 또는 그의 혼합물을 알콜 중에서 가용화하는 단계 및
- 제1 단계의 알콜 용액을 폴리에테르 내로 가하는 단계
를 포함한다.
추가로 및 임의로, 수득된 제제에 pH 조정제를 가한다.
제3 측면에서, 본 발명은 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체를 포함하는 본 발명의 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체는 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
놀랍게도 본 발명의 제제를 사용할 경우 멸균 필터 상으로의 흡착이 강하게 감소하였다. 멸균 필터는 방사성 추적자(radiotracer) 여과에 사용되는 표준 멸균 필터일 수 있다. 이러한 멸균 필터는 당업계에 주지되어 있다.
본 발명의 제제의 멸균 여과 방법은 본 발명의 제제를 멸균 필터 상으로 제공하는 단계를 포함한다.
화학식의 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체는 소수성 물질이고 제제는 필요 용량에서 물질의 용해를 가능하게 한다. 소수성 필터는 소수성 물질에 대한 친화도를 갖는다는 것은 주지되어 있고 인정되어 있다. 용매/공용매(co-solvent)의 사용은 소수성 물질의 소수성 필터 상으로의 흡착을 상당히 감소시킨다. 게다가, 본 발명의 제제는 이러한 흡착을 방지하고 고수율의 멸균 여과를 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다.
바람직하게는, 본 발명의 제제의 멸균 여과 방법은 본 발명의 제제를 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터, 예를 들어 사르토리우스 미니사르트(Sartorius Minisart) 0.2 μm, 주문 번호(Order number) 16596 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 멸균 필터, 예를 들어 밀리포어 밀렉스(Millipore Millex) 0.2 μm SLGV013SL 상으로 제공하는 단계를 포함한다.
더 바람직하게는, 소수성 필터는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터이다.
임의로, 멸균 여과 방법에 선행하여 본 발명의 제제를 제조한다.
친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체, 알콜 및 폴리에테르에 대해 상기 개시된 실시양태는 여기에 포함된다.
제4 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 비경구 투여하기 위한 적합한 PET 영상화제(imaging agent)의 제조용 본 발명의 제제의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 비경구 투여하기 위한 적합한 방사선요법 의약의 제조를 위한 본 발명의 제제의 용도에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은
- 방사성제약 용도를 위한 자동 장치를 통해 수득된 방사성 추적자를 포함하는 본 발명의 제제의 제조 장치,
- 방사성제약 용도를 위한 자동 장치를 통해 수득된 방사성 추적자를 포함하는 본 발명의 제제의 제조 방법
에 관한 것이다.
본 발명자들은 자동 장치상으로 수행된 방사성제약 공정내로 용이하게 통합될 수 있는 본 발명의 제제를 수득하는 방법을 발견하였다.
방사성제약 용도를 위한 자동 장치를 통해 수득된 방사성 추적자를 포함하는 본 발명의 제제의 제조 방법은
- 방사성 추적자를 수득하는 단계,
- 방사성 추적자를 고체상-추출(solid-phase-extraction) 카트리지 또는 칼럼을 사용하여 정제하는 단계 [여기서 방사성 추적자를 알콜로 용리시킨다],
- 알콜 용출액을 폴리에테르 내로 가하여 본 발명의 제제를 수득하는 단계 및
- 제제를 멸균 여과하는 단계
를 포함한다.
방사성 추적자는 화합물 2와 같은 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체이다. 알콜 및 폴리에테르는 상기 정의된 바와 같다.
정의
본 발명에 사용된 용어는 하기에 정의되지만 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들면 및 바람직하게는, 알칼리 금속염 (예를 들어 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들어 칼슘염 및 마그네슘염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들면 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘 등으로부터 유도된 암모늄 염 등을 포함한다.
할로겐은 클로로, 아이오도, 플루오로 및 브로모를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 아이오도 또는 브로모를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 C1 내지 C4 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 t-부틸을 지칭한다. 알킬기는 퍼플루오레이트화되거나 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더 바람직하게는, 알킬은 C1 내지 C2 또는 C1 내지 C3 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알콕시"는 -O- C1 내지 C4 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 지칭한다.
폴리에테르는 하나 초과의 에테르기를 갖는 화합물이다. 이 용어는 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 중합체를 지칭하지만, 크라운 에테르와 같은 저 분자량 화합물이 간혹 포함될 수 있다.
방사성제약 또는 방사성 추적자는 의학적 응용, 예컨대 핵 영상화, 화학요법 등에 사용하기에 적합한 화합물이다. 방사성제약은 일반적으로 제약상 허용되는 담체 중에 제공된다.
적합한 제제를, pH, 농도 또는 당업계에 주지된 제약 제제의 다른 물리적 특징을 조정함으로써 의학적 용도에 적합하도록 만든다.
달리 규정되지 않는 한, 본 발명의 화학식의 화합물 자체 뿐만 아니라 그의 임의의 제약 조성물을 지칭할 경우, 본 발명은 수화물, 염, 및 복합체 모두를 포함한다
실험 데이터
1. 화합물 1 ( 플루오로 - 표지된 ) 및 2 ( 플루오로 -방사성표지된)
Figure pct00013
2. 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체를 포함하는 제제, 일반 절차
방사성 약물 제약부에서의 제조 절차를 모방하기 위하여 하기 절차를 개발하였다.
제제 I 화합물 1:
아스코르브산, 인산이수소나트륨-이수화물, 인산수소이-나트륨-이수화물을 함께 칭량하였다. 그 다음, PEG 및 물을 가하였다. 모든 성분을 교반하여 용해시켰다. 최종적으로 에탄올 및 Aβ 리간드 스틸벤 기재 유도체 화합물 1을 가하였다. 조제물을 혼합하였다.
Figure pct00014
스틸벤의 용액은 광 감수성이기 때문에, 용액을 광보호 하에 저장하였다.
활성 성분의 용해도를 흑색 배경(black background) 하여 조명이 설치된 확대경을 사용하여 육안 검사로 시험하고 히악 로이코(HIAC Royco), 액체 입자 계측 시스템(Liquid Particle Counting System), 모델 9703을 사용하여 입자상 물질(particulate matter)을 평가하는 실험으로 확인하였다.
당해 절차를 사용하여, 최대 용해도 뿐만 아니라 제제 대체품 /상이한 공용매, 상이한 양의 에탄올 및 상이한 양의 PEG 400을 평가하였다.
제제 II, 화합물 1:
Figure pct00015
방법론은 제제 I에 대해 상기 개시된 바와 같다.
3. 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 제제의 실온에서 8시간 동안의 안정성
화합물 1의 5.51 ㎍/mL HCl 염을 함유하는 용액을 제제 I에서와 같이 조제하였다. 검정은 상이한 시점 후에 분석하였다. 3개의 개별 배치(batch)를 준비하고 검정 및 입자상 물질에 대해 분석하였다. 이들 용액으로부터 샘플을 취하고 HPLC에 의해 분석하였다.
표 1은 개별적으로 제조된 3개의 배치를 8시간 이하로 시험한 안정성의 결과를 나타낸다.
화합물 1의 HCl 염의 검정은 8시간 관찰 시간 내에 95% 내지 105% 간격 내로 유지되었고 시간이 지남에 따른 감소의 경향은 없었다. 화합물 1의 HCl 염은 제제 중에서 화학적으로 안정한 것으로 간주될 수 있다.
Figure pct00016
4. 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 제제 중에서의 입자 형성
입자의 형성은 히악 로이코, 액체 입자 계측 시스템, 모델 9703을 사용하여 평가하였고 통상적으로 검사되는 채널 (10 μm 및 25 μm) 이외에도, 더 소형인 채널 (2 μm 및 5 μm)도 사용하여 제제의 안정성을 평가하였다. 제제 I을 멸균 여과하고 1시간 및 8시간 시점에서 검사하였다.
표 2는 개별적으로 제조된 3개의 배치를 8시간 이하로 시험한 입자상 물질의결과를 나타낸다.
화합물 1은 용해된 채로 남아있었고 침전되지 않았다. 용액의 취급은 정상 실험실 조건하에서 이루어졌기 때문에, 멸균 여과된 용액 중에서 측정된 입자 배경(particle background)은 외인성 본질(exogenous nature)을 가졌다.
Figure pct00017
5. 소수성 필터 및 흡착
화합물 1을 포함하는 제제 II를 전술한 바와 같이 제조하고 선택된 멸균 필터를 사용하여 여과하였다. 화합물 1의 흡착을 상이한 필터 유형을 사용하여 여과 전후로 결정하였다. 표 3은 상이한 필터를 사용한 흡착 실험의 결과를 나타낸다.
소수성 필터들에서만 소량의 화합물 1이 필터 재료 상으로 흡착된 것으로 나타났다.
Figure pct00018
6. 흡착 및 PTFE 필터
8.5 mL 등장성 염수, 1.5 mL의 에탄올 및 50 μl의 인산나트륨 용액을 포함하는 화합물 2의 표준 제제.
표 4는 대량의 화합물 2가 제조 단계 동안 손실되었음을 나타낸다. 벌크(bulk)는 높은 방사능을 나타내는 F18-방사성표지된 화합물 2를 포함하는 제제를 포함한다. 방사능 손실은 환자에게 투여할 준비가 된 최종 제약 제제를 생성시키는 모든 단계 동안 일어났다.
6.5 mL 주사용수, 2 mL의 PEG, 1.5 mL의 에탄올, 및 20 mg의 아스코르브산 및 25 mg의 이염기성 인산나트륨을 포함하는 화합물 2의 본 발명의 제제.
표 5는 소량의 화합물 2가 제조 단계 동안 손실되었음을 나타낸다. 흡착이 상당히 감소되었다.
Figure pct00019
Figure pct00020

Claims (8)

  1. - 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체,
    - 알콜, 및
    - 폴리에테르
    를 포함하는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체가 화학식 I의 화합물 또는 그의 적합한 염인 제제.
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    상기 식에서
    R1은
    NR3R4,
    히드록시,
    C1 -4 알콕시,
    히드록시(C1-4)알킬,
    할로겐,
    시아노,
    수소,
    니트로,
    (C1-C4)알킬,
    할로(C1-C4)알킬, 및
    포르밀
    을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)dR5이고, d는 1 내지 4의 정수이고;
    R9는 R5, 수소, R5-(C1-4)알킬, [R5-(C1 -4)알킬]아미노, [R5-(C1-C4)알킬]알킬아미노, 및 R5-(C1-C4)알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R2는 히드록실, C1 - 4알콕시, (C1-C4)-알킬옥소 알크(C1-C4)옥시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4) 알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소-알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬, NR6R10, 페닐(C1-C4)알킬, R5-(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, R5-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 18F 또는 19F이고;
    R6 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각 경우 독립적으로 할로겐, 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 알콜이 약 8% v/v 내지 20% v/v의 양의 C2, C3 또는 C4 알콜이고, 폴리에테르가 약 10% v/v 내지 25% v/v의 양의 PEG 300, PEG 400 또는 PEG 1500인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 화학식 I의 화합물 또는 그의 적합한 염
    <화학식 I>
    Figure pct00022

    [상기 식에서
    R1은 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 알킬이고;
    R9는 수소이고;
    R2는 R5-C2-알킬옥소 C2-알킬옥소 C2-알킬옥시이고;
    R7 및 R8은 수소이고
    R5는 18F 또는 19F이다];
    - 약 10% v/v 내지 15% v/v의 양의 에탄올 96% 및
    - 약 8% v/v 내지 20% v/v의 양의 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400)
    을 포함하는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 방법.
  6. 제제를 멸균 필터, 바람직하게는 소수성 멸균 필터 상으로 제공하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 멸균 여과 방법.
  7. - 방사성 추적자를 수득하는 단계,
    - 방사성 추적자를 알콜로 용리시키는 고체상-추출 카트리지 또는 칼럼을 사용하여 방사성 추적자를 정제하는 단계,
    - 알콜 용출액을 폴리에테르 내로 가하여 본 발명의 제제를 수득하는 단계 및
    - 제제를 멸균 필터 상으로 멸균 여과하는 단계
    를 포함하고, 여기서 방사성 추적자는 친유성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 기재 유도체인, 방사성제약 용도를 위한 자동 장치를 통해 수득된 방사성 추적자를 포함하는 제1항에 따른 제제의 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 화합물 1
    Figure pct00023

    또는 화합물 2
    Figure pct00024

    또는 그의 혼합물
    - 알콜,
    - 폴리에테르, 및
    - pH 조정제
    를 포함하는 제제.
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