KR20120091448A - 신규한 퍼옥시드의 유도체, 이의 제조 방법 및 여드름의 치료 또는 예방용 화장품 및 인간 의약에서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다:
일반식 (I)
.
또한, 본 발명은 이의 제조 방법 및 치료제에서의 이의 적용에 관한 것이다.
일반식 (I)
또한, 본 발명은 이의 제조 방법 및 치료제에서의 이의 적용에 관한 것이다.
Description
여드름은 전체 청소년 중 90 %, 또한 20 대 또는 30 대의 남성 및 여성에서 발생하거나, 심지어 성인이 되어도 지속될 수 있다. 여드름의 발달 과정은 W. J. Cunliffe 에 의해 'New Approaches to Acne Treatment' (Martin Dunitz 에 의해 출판됨, London, 1989) 에서 기술된 바 있다.
통상적인 여드름 (아크네 불가리스 (acne vulgaris)) 은 피부의 대부분의 가시적 영역, 특히 피부, 흉부, 등 및 때때로 경부 및 팔 상부에서 출현하는 면포 (블랙헤드), 구진, 농포, 낭종, 결절 및 종종 반흔이 특징인 모지선 (모지기) 의 만성 장애이다.
모지기는 대체로 청소년기 및 사춘기 동안 혈액 중에서 대단히 높은 농도로 존재하고 피지의 과도한 생산으로 반영되는 내생 호르몬 (주로 안드로겐) 의 제어 하에 놓여 있다. 이러한 상황은 피부의 각막층 (각질층) 의 각화 정도의 수반되는 증가로 인해 악화될 수 있다. 각질 세포가 증식함에 따라, 각질 세포는 폐쇄성 마개 (occlusive plug) 또는 면포를 형성할 수 있고, 이들은 피지 생성의 증가와 함께, 피부에 상주하는 균주, 예컨대 그람 양성 혐기성 박테리움 프로피오니박테리움 아크네 (Propionibacterium acne) 의 증식을 위한 이상적인 배지를 구성한다.
노출된 모낭은 피부 심층의 손상 세포에서 기원하는 색소의 침착으로 인해 어두운 색을 띨 수 있다.
여드름은 여러 단계를 포함하는 상태이고, 가장 중증 형태일 때, 환자의 입원 및 상당한 불편과 함께 피부 반흔의 장기적 존재를 초래한다.
상태가 가장 중증 형태로 진화하는 것을 효과적으로 예방하고 대부분의 환자에 의해 불리한 효과 없이 사용될 수 있는 여드름의 개선된 치료법에 대한 필요가 존재한다.
여드름을 치료하는데 현재 많은 치료법이 이용가능하지만, 불행하게도 각각의 치료법은 바람직하게 회복되는 것에 대한 한계를 갖는다.
대부분의 경우에, 여드름의 치료법은 선택되는 작용제를 포함하는 크림, 겔, 에멀전 또는 로션 형태의 국소 제형을 사용한다.
이들 작용제는, 예를 들어, 호르몬 또는 호르몬 아고니스트 및 안타고니스트 (EPAI 0 563 813 및 US 5 439 923), 항미생물제 (US 4 446 145, GB 2 088 717, GB 2 090 135, GB 1 054 124 및 US 5 409 917) 또는 살리실산 (US 4 514 385, US 4 355 028, EPAI 0 052 705, FR-A 2 581 542 및 FR-A 2 607 498) 을 포함한다.
크림, 겔, 에멀전 또는 로션을 이용하는 여드름의 국소 치료와 연관되는 문제는 도포의 정확성의 부족 및 표적화되는 자리에서의 투여량의 정확한 통제의 부재를 포함한다. 크림, 겔, 에멀전 또는 로션의 도포는 병변에 의해 커버되는 것보다 상당히 더 넓은 표면적의 노출에 의해 반영되며, 이는 항여드름 제형에 정상적 건강한 피부를 노출시키는 효과를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 살리실산은, 특히 고농도에서, 장기화된 노출의 경우에 정상적 피부에 자극적이다.
항여드름제의 경구 경로에 의한 투여는, 통상적으로는 여드름의 중증 사례에서 고려된다. 이들은 Sykes N. I. 및 Webster G. 에 의해 'Acne, Review of Optimum Treatment', Drugs, 48, 59-70 (1994) 에서 리뷰된 바 있다. 경구 경로에 의한 항여드름 활성 화합물의 투여에서 다수의 부작용이 기술된 바 있다.
따라서, 예를 들어, 비타민 A 의 유도체인, 이소트레티노인은 최기형성의 연관된 위험을 나타내고, 가임기 여성에게 위험이 될 수 있다.
여드름의 치료에 적합한 항생제의 경구 투여는 부작용, 예컨대 복부 경련, 흑설증, 기침, 설사, 피로, 볼 자극 (buccal irritation) 및 다른 바람직하지 않은 증상을 동반할 수 있다.
따라서 관련 상태 및 병리의 치료에 대한 분명한 의료적 및 미용적 필요성이 존재한다.
이러한 맥락에서, 본 발명은, 잠재적 감작 효과 및 자극 효과를 통제하고 항염증 활성 성분을 부가하지 않으면서도, 예를 들어, 벤조일 퍼옥시드와 같은 선행 기술의 화합물보다 더 양호한 살균 활성으로부터 초래되는, 더 양호한 항여드름 효과를 갖는 신규한 퍼옥시드 유도체를 제공하는 것을 제안한다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
-Z 는 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-Y 는 수소 또는 하기 서열을 나타내고:
-V 는 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-R3 및 R6 은 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고,
-R1 및 R4 는 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고,
-R2 및 R5 는 동일하게 또는 독립적으로, C1 -10 알킬 또는 C1 -10 알콕시를 나타냄].
본 발명에 따르면, 일반식 (I) 에 해당하는 바람직한 화합물은 하기 특성을 갖는다:
-Z 가 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-Y 가 수소 또는 하기 서열을 나타내고:
-V 가 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-R3 및 R6 이 동일하게 또는 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
-R1 및 R4 가 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 메틸을 나타내고,
-R2 및 R5 가 동일하게 또는 독립적으로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시를 나타냄.
본 발명에 따르면, C1 -4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, C1 -10 알킬은 탄소수 1 내지 10 의 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, C1 -4 알콕시는 C1 -4 알킬로 치환된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따르면, C1 -10 알콕시는 C1 -10 알킬로 치환된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 범주 내에 속하는 일반식 (I) 의 화합물 중에서, 특히 하기를 언급할 수 있다:
예 1: 비스(2-아세톡시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 2: (2-아세톡시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 3: 비스(2-프로피오닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 4: (2-프로피오닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 5: 비스(2-부티릴옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 6: (2-부티릴옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 7: 비스(2-펜타노일옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 8: (2-펜타노일옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 9: 비스(2-이소부티릴옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 10: (2-이소부티릴옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 11: 비스[2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 12: [2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시)벤조일]벤조일 퍼옥시드
예 13: 비스[2-(1-아세톡시에톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 14: [2-(1-아세톡시에톡시)벤조일]벤조일 퍼옥시드
예 15: 비스(2-에톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 16: (2-에톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 17: 비스(2-프로폭시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 18: (2-프로폭시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 19: 비스(2-부톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 20: (2-부톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 21: 비스(2-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 22: (2-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 23: 비스(2-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 24: (2-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 25: 비스[2-(에톡시카르보닐아미노메톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 26: [2-(에톡시카르보닐아미노메톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드
예 27: 비스(2-[(에톡시카르보닐에틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 28: (2-[(에톡시카르보닐에틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 29: 비스(2-[(에톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 30: (2-[(에톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 31: 비스(2-[(메틸-프로폭시카르보닐아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 32: (2-[(메틸-프로폭시카르보닐아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 33: 비스(2-[(부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 34: (2-[(부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 35: 비스(2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 36: (2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 37: 비스(2-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 38: (2-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 39: 비스[2-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 40: [2-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드
화학식 (I) 의 화합물의 일반적 제조 방법을 하기에 나타낸다. 이들 반응식 및 하기 방법의 기술에서, 달리 언급되지 않는 한, 모든 치환기는 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 에서 정의된 Y 기가 수소인 경우, 일반식 (I) 의 화합물은 하기 제시되는 반응식 1 또는 반응식 2 로 제조된다.
반응식 1
반응식 1 에 따르면, 일반식 (III) 의 산 염화물은 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 카르복실산 (II) 으로부터 제조된다 (EP 121 968 2). 이들은 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘 및 염화 티오닐의 사용을 포함한다.
일반식 (II) 의 카르복실산은 반응식 7 에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
최종 단계에서, 일반식 (V) 의 화합물은, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 용매 혼합물 중에서 염기로서 피리딘을 사용하여, 화학식 (III) 의 염화 아실과 화학식 (IV) 의 과산 사이의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (Evanochko, W.T.; Shevlin, P.B.; J. Org . Chem . 1979, 44(24), 4426-4430).
일반식 (IV) 의 과산은 벤조일 퍼옥시드로부터 반응식 8 에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
반응식 2
반응식 2 에 따르면, 일반식 (V) 의 퍼옥시드는, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄과 같은 용매 혼합물 중에서 예를 들어 커플링제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여, 화학식 (II) 의 카르복실산과 화학식 (IV) 의 과산 사이의 커플링에 의해 제조된다 (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett . 2003, 5(16), 2963-2965).
일반식 (II) 의 카르복실산은 반응식 7 에 기술된 방법에 따라 제조된다.
일반식 (IV) 의 과산은, 벤조일 퍼옥시드로부터 반응식 8 에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (I) 에서 정의된 Y 기가 수소가 아닌 경우, 화학식 (I) 에서 정의된 R1 기가 R4 기와 동일한 경우, 화학식 (I) 에서 정의된 R2 기가 R5 기와 동일한 경우, 및 화학식 (I) 에서 정의된 Z 기가 V 기와 동일한 경우, 일반식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 반응식 3 또는 반응식 4 에 따라 제조된다.
반응식 3
반응식 3 에 따르면, 일반식 (VII) 의 산 염화물은, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해, 카르복실산 (VI) 으로부터 제조된다 (EP 121 968 2). 이들은 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘 및 염화 티오닐의 사용을 포함한다.
일반식 (VI) 의 카르복실산은 반응식 7 에 기술된 방법에 따라 제조된다.
최종 단계에서, 일반식 (VIII) 의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (VII) 의 2 개의 염화 아실 사이의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (EP 0 108 821). 이들은 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 중탄산 나트륨 및 과산화수소의 사용을 포함한다.
반응식 4
반응식 4 에 따르면, 일반식 (VIII) 의 퍼옥시드는, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄과 같은 용매 혼합물 중에서 예를 들어 과산화수소 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여, 화학식 (VI) 의 2 개의 카르복실산 사이의 반응에 의해 제조된다 (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett . 2003, 5(16), 2963-2965).
일반식 (VI) 의 카르복실산은 반응식 7 에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (I) 에서 정의된 Y 기가 수소가 아닌 경우, 화학식 (I) 에서 정의된 R1 기가 R4 기와 상이한 경우, 화학식 (I) 에서 정의된 R2 기가 R5 기와 상이한 경우, 및 화학식 (I) 에서 정의된 Z 기가 V 기와 상이한 경우, 일반식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 반응식 5 또는 반응식 6 에 따라 제조된다.
반응식 5
반응식 5 에 따르면, 일반식 (III) 의 산 염화물은, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 카르복실산 (II) 으로부터 제조된다 (EP 121 968 2). 이들은 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘 및 염화 티오닐의 사용을 포함한다.
일반식 (II) 의 카르복실산은 반응식 7 에 기술된 방법에 따라 제조된다.
최종 단계에서, 일반식 (X) 의 화합물은, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 용매 혼합물 중에서 염기로서 피리딘을 사용하여, 화학식 (III) 의 염화 아실과 화학식 (IX) 의 과산 사이의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (IX) 의 과산은 화학식 (VIII) 에서 정의된 퍼옥시드로부터 반응식 9 에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
반응식 6
반응식 6 에 따르면, 일반식 (X) 의 퍼옥시드는, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄과 같은 용매 혼합물 중에서 예를 들어 커플링제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여, 화학식 (II) 의 카르복실산과 화학식 (IX) 의 과산 사이의 커플링에 의해 제조된다.
일반식 (II) 의 카르복실산은 반응식 7 에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있거나 상업적으로 입수 가능하다.
일반식 (IX) 의 과산은 화학식 (VIII) 에 정의된 퍼옥시드로부터 반응식 9 에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (II) 의 카르복실산은 반응식 7 에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (VI) 의 카르복실산은 동일한 반응식에 따라 제조된다.
반응식 7
반응식 7 에 따르면, 화학식 (XIV) 의 알데히드는, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해, 살리실알데히드 (XI) 로부터 제조된다 (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett . 2007, 48, 109-112). 이들은 예를 들어 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 피리딘, 탄산 칼륨과 같은 염기 및 화학식 (XII) 또는 (XIII) 의 할라이드의 사용을 포함한다.
최종 단계에서, 일반식 (II) 의 카르복실산은, 물 및 tert-부탄올과 같은 용매 혼합물 중에서, 나트륨 퍼클로라이트로 화학식 (XIV) 의 알데히드를 산화시켜 제조될 수 있다 (Marsini, M.A.; Gowin, K.M.; Pettus, T.R.R.; Org . Lett . 2006, 8(16), 3481-3483).
화학식 (IV) 의 과산은 반응식 8 에 따라 제조될 수 있다.
반응식 8
반응식 8 에 따르면, 화학식 (IV) 의 과산은, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 디벤조일 퍼옥시드 (XV) 로부터 제조된다 (US 3 075 921). 이들은 메탄올 및 클로로포름과 같은 용매 혼합물 중에서 퍼옥시드 (XV) 및 나트륨의 사용을 포함한다.
화학식 (IX) 의 과산은, 반응식 9 에 따라 제조될 수 있다.
반응식 9
반응식 9 에 따르면, 화학식 (IX) 의 과산은, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (VIII) 의 퍼옥시드로부터 제조된다 (US 3 075 921). 이들은 메탄올 및 클로로포름과 같은 용매 혼합물 중에서 퍼옥시드 (VIII) 및 나트륨의 사용을 포함한다.
화학식 (XII) 의 요오다이드는 반응식 10 에 따라 제조될 수 있거나 상업적으로 입수 가능하다.
반응식 10
반응식 10 에 따르면, 화학식 (XVIII) 의 클로라이드는, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (XVII) 의 산 염화물로부터 제조될 수 있거나 상업적으로 입수 가능하다 (Thomas, J.D.; Sloans, K.B.; Synthesis 2008, 2, 272-278 및 Majumdar, S.; Sloan, K.B.; Bioorg . Med . Chem . 2006, 16, 3590-3594). 이들은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식 (XVI) 의 트리옥산 또는 트리아젠의 사용을 포함한다.
최종 단계에서, 화학식 (XII) 의 요오다이드는, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (XVIII) 의 클로라이드로부터 제조된다. 이들은 예를 들어 아세톤과 같은 용매 중에서 요오드화 나트륨 및 화학식 (XVIII) 의 클로라이드의 사용을 포함한다.
화학식 (XVII) 의 산 염화물 및 화학식 (XVI) 의 트리옥산 또는 트리아진은 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 (I) 에서 정의된 Z 기가 산소인 경우, 및 화학식 (I) 에서 정의된 R2 기가 C1 -10 알콕시인 경우, 화학식 (XII) 의 요오다이드는 반응식 11 에 따라 제조될 수 있다.
반응식 11
반응식 11 에 따르면, 화학식 (XVIII) 의 클로라이드는, 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (XX) 의 산 염화물로부터 제조된다 (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett . 2007, 48, 109-112). 이들은, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기 및 화학식 (XIX) 의 알콜의 사용을 포함한다.
최종 단계에서, 화학식 (XII) 의 요오다이드는 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택되는 방법에 의해 화학식 (XVIII) 의 클로라이드로부터 제조된다 (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett . 2007, 48, 109-112). 이들은 예를 들어 아세톤과 같은 용매 중에서 요오드화 나트륨 및 화학식 (XVIII) 의 클로라이드의 사용을 포함한다.
화학식 (XX) 의 산 염화물 및 화학식 (XIX) 의 알콜은 상업적으로 입수 가능하다.
프로피오니박테리움
아크네 (
Propionibacterium
acne
)
상에서의
퍼옥시드
대 디벤조일
퍼옥시드의
민감도 조사
시험 원칙:
본 목적은 최소 저지 농도 (MIC) 를 측정함으로써 퍼옥시드의 항-박테리아 활성을 평가하는 것이다. MIC 는 모든 가시적 생장을 저해할 수 있는 생성물의 최저 농도로서 규정된다.
미생물 균주 및 기원:
생성물의 민감도를 Pasteur Institute collection (CIP) 의 프로피오니박테리움 아크네 (P. acne) 로부터의 2 개의 균주 상에서 조사하였다:
생성물에 대한 시험:
생성물을 무수 에탄올/무균 Tween 80/무균 Wilkins Chalgren 배양액 (5/10/85 v/v/v) 의 혼합물 중에서 1280 mg/L 에서 용해시켰다. 사용되는 희석 범위는 액체 배지에서 희석 방법애 대해 CLSI 에 의해 기술되는 방법을 적합화시켰다. 범위는 2.5 mg/L 에서 1280 mg/L 까지 비율 2 의 간격으로 10 개의 농도로 이루어진다.
P. acne 의 현탁액을 Wilkins Chalgren 배양액 중에서 제조하고 525 nm 의 파장에서 약 0.4 의 광학 밀도로 눈금을 매겼다. 이어서, Wilkins Chalgren 배양액 중에서 1/10 으로 희석한 다음 시험 쿠풀로 붓고 각각의 시험 쿠풀에서 약 105-106 CFU/㎖ 의 최종 현탁액을 수득하였다.
시험 생성물 용액을 96-웰 마이크로플레이트 상에 분배하고 무산소 분위기 하에서 최소 72 시간 동안 36 ℃ ± 2 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 육안으로 보이는 생장이 없는 제 1 쿠풀을 MIC 로서 간주하였다.
실시예
1:
비스(2-아세톡시메톡시)벤조일
퍼옥시드
1-1
: 2-
아세톡시메톡시벤즈알데히드
20 g (185 mmol) 의 클로로메틸 아세테이트를 아세톤에 용해시키고, 여기에 35 g (230 mmol) 의 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 14.8 g (138 mmol) 의 살리실알데히드 및 38.20 g (276 mmol) 의 탄산 칼륨을 100 ㎖ 의 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하고 신선하게 제조된 요오도메틸 아세테이트의 현탁액을 첨가하였다. 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (7/3) 로 용리하였다. 21.79 g 의 2-아세톡시메톡시벤즈알데히드를 98 % 수율로 황색 오일 형태로 수득하였다.
1-2: 2-
아세톡시메톡시벤조산
21.79 g (112.2 mmol) 의 2-아세톡시메톡시벤즈알데히드 및 100 ㎖ (900 mmol) 의 2-메틸-2-부텐을 400 ㎖ 의 tert-부탄올에 희석시켰다. 100 ㎖ 의 물 중 41 g (337 mmol) 의 나트륨 수소 포스페이트 및 35 g (393 mmol) 의 나트륨 클로라이트를 함유하는 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 0 ℃ 에서 헵탄 중에서 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 이어서 헵탄으로 헹구고 건조시켰다. 14.8 g 의 2-아세톡시메톡시벤조산을 63 % 수율로 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1-3:
비스(2-아세톡시메톡시)벤조일
퍼옥시드
4.9 g (24 mmol) 의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 -18 ℃ 에서 50 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 3.37 ㎖ (60 mmol) 의 과산화수소 수용액을 50 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해된 5 g (24 mmol) 의 2-아세톡시메톡시벤조산과 함께 첨가하였다. -18 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 ㎖ 의 디에틸 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 수득되는 고체를 디에틸 에테르 중에서 침전시키고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 3 g 의 비스(2-아세톡시메톡시)벤조일 퍼옥시드를 60 % 수율로 백색 고체 형태로 수득하였다.
실시예
2: (2-
아세톡시메톡시벤조일)벤조일
퍼옥시드
2-1:
퍼벤조산
19 g (78 mmol) 의 디벤질 퍼옥시드를 -5 ℃ 에서 125 ㎖ 의 클로로포름에 용해시켰다. 질소 스트림 하에서 50 ㎖ 의 메탄올에 용해된 2.2 g (94 mmol) 의 나트륨을 적가하였다. -5 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고 배지를 2N 황산 수용액으로 산성화시켰다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 9 g 의 퍼벤조산을 83 % 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다.
2-2:
(2-
아세톡시메톡시벤조일)벤조일
퍼옥시드
5 g (24 mmol) 의 2-아세톡시메톡시벤조산 (실시예 1-2 에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 3.3 g (24 mmol) 의 벤젠카르보퍼옥소산을 150 ㎖ 의 디에틸 에테르/디클로로메탄 혼합물 (6/4) 에 용해시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 이어서 85 ㎖ 의 디에틸 에테르 중에 용해된 4.9 g (24 mmol) 의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 적가하였다. 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 중에서 침전시키고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 5 g 의 (2-아세톡시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드를 63 % 수율로 백색 고체 형태로 수득하였다.
TPA
-유도된 귀 부종에서 단일 국소 투여 후
퍼옥시드의
항-염증 활성의 평가
시험 원리: 본 목적은 TPA 국소 적용 후 마우스 귀의 두께를 측정함으로써 퍼옥시드의 항-염증 활성을 평가하는 것이다. 항-염증 활성은 TAP-유도된 귀 부종의 저해 % 로서 규정된다.
본 연구의 목적은 BPO (벤조일 퍼옥시드) 와 비교한 신규 퍼옥시드의 항-염증 효과를 입증하기 위한 것이었다.
생성물에 대한 시험:
0.01 % 에서 아세톤 중에서 용해되는 TPA 의 20 ㎕ 단일 국소 적용에 의해 부종을 유도하였다.
이어서, 단일 국소 적용된 시험 화합물을 TPA 용액에 용해시켰다.
평가 방법:
T6h 에서 귀 두께를 측정하였다.
TPA 적용에 의해 유도되는 부종 상에서의 저해를 기초로 하여, 결과를 % 로 표시했다.
벤조일 퍼옥시드 (BPO) 를 참조 퍼옥시드로서 2 회 시험하였다.
결론:
본 연구의 목적은 TPA-유도된 귀 부종 마우스 모델에서 단일 국소 적용 후 신규 퍼옥시드의 항-염증 효과를 입증하기 위한 것이었다.
실시예 2 는 적당한 항-염증 효과를 나타냈다.
실시예 1 은 강력한 용량-의존적 항-염증 효과를 나타냈다.
5 % 에서 BPO 와 비교시, 본 발명자들은 하기와 같이 시험 화합물을 랭크할 수 있었다:
5 % 에서 실시예 1 은 5 % 에서의 실시예 2 보다 약간 양호한 것으로 나타났고 둘 다 BPO 5 % 와 비교시 우세했다.
Claims (6)
- 하기 일반식 (I) 의 화합물:
[식 중:
-Z 는 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-Y 는 수소 또는 하기 서열을 나타내고:
-V 는 산소 또는 하기 서열을 나타내고:
-R3 및 R6 은 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고,
-R1 및 R4 는 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고,
-R2 및 R5 는 동일하게 또는 독립적으로, C1 -10 알킬 또는 C1 -10 알콕시를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
a. Z 가 산소 또는 하기 서열을 나타냄:
b. Y 가 수소 또는 하기 서열을 나타냄:
c. V 가 산소 또는 하기 서열을 나타냄:
d. R3 및 R6 이 동일하게 또는 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타냄,
e. R1 및 R4 가 동일하게 또는 독립적으로, 수소 또는 메틸을 나타냄,
f. R2 및 R5 가 동일하게 또는 독립적으로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시를 나타냄. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화합물을 포함하는 목록으로부터 선택되는 화합물:
예 1: 비스(2-아세톡시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 2: (2-아세톡시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 3: 비스(2-프로피오닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 4: (2-프로피오닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 5: 비스(2-부티릴옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 6: (2-부티릴옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 7: 비스(2-펜타노일옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 8: (2-펜타노일옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 9: 비스(2-이소부티릴옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 10: (2-이소부티릴옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 11: 비스[2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 12: [2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드
예 13: 비스[2-(1-아세톡시에톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 14: [2-(1-아세톡시에톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드
예 15: 비스(2-에톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 16: (2-에톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 17: 비스(2-프로폭시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 18: (2-프로폭시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 19: 비스(2-부톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 20: (2-부톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 21: 비스(2-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 22: (2-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 23: 비스(2-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시)벤조일 퍼옥시드
예 24: (2-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 25: 비스[2-(에톡시카르보닐아미노메톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 26: [2-(에톡시카르보닐아미노메톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드
예 27: 비스(2-[(에톡시카르보닐에틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 28: (2-[(에톡시카르보닐에틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 29: 비스(2-[(에톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 30: (2-[(에톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 31: 비스(2-[(메틸-프로폭시카르보닐아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 32: (2-[(메틸-프로폭시카르보닐아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 33: 비스(2-[(부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 34: (2-[(부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 35: 비스(2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 36: (2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 37: 비스(2-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시])벤조일 퍼옥시드
예 38: (2-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메톡시]벤조일)벤조일 퍼옥시드
예 39: 비스[2-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시)]벤조일 퍼옥시드
예 40: [2-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시)벤조일] 벤조일 퍼옥시드. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제품으로서의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로피오니박테리움 아크네 (Propionibacterium acne) 의 존재와 연계된 장애 또는 병상의 치료를 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 여드름-유형 피부 장애의 발전에 관계되는 병원성 세균, 특히 프로피오니박테리움 아크네의 증식을 저해하는 것을 특징으로 하는, 미용 조성물에서의 혼입을 위한 화합물.
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