KR20120089437A

KR20120089437A - 플라빈 유도체

Info

Publication number: KR20120089437A
Application number: KR1020127002657A
Authority: KR
Inventors: 필립 디.지. 코이쉬; 필립 위켄즈; 스테파니 애볼라; 닉 바불라스; 안젤리카 벨로; 쥬드 베르만; 하르피트 카우르; 데이비드 문; 빈 팜; 앤드류 러프턴; 제프리 윌슨; 폴 아드리안 아리스토프; 케니쓰 에프. 블라운트; 브라이언 알. 딕슨; 재욱 명; 데이비드 오스터만; 토마스 알. 벨리오티; 로버트 에이. 크러쉬얼; 브루스 알. 에반스; 제프리 에이. 라비
Original assignee: 바이오렐릭스, 인크.
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2010-06-30
Publication date: 2012-08-10
Also published as: EP2448926A4; JP2012532126A; EP2448926A1; US20120295903A1; SG177323A1; MX2011013790A; CN102471283A; WO2011008247A1; AU2010273207A1; CA2765942A1

Abstract

본 발명은 신규한 플라빈 유도체 및 기타의 플라빈 유도체, 리보스위치 리간드 및/또는 항감염제로서 사용하기 위한 용도 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 플라빈 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

플라빈 유도체{FLAVIN DERIVATIVES}

본 출원은 2009년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 제61/221,937호 및 2010년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/303,237호를 우선권 주장으로 하며, 상기 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 플라빈 유도체 및, 리보스위치 리간드(riboswith ligand) 및/또는 항감염제로서 사용하기 위한 조성물 및 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 플라빈 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

과거 수십년에 걸친 항생제 내성의 빠른 증가율은 현재 이용 가능한 항생제 치료 선택이 곧 효능이 없게 될 것이라는 심각한 우려를 불러일으켰다. 항생제가 보편적으로 사용되고 있는데, 치료에 이용될 수 있는 오래된 화학 스카폴드와 매우 대조적으로 세균 내성의 증가율은 빨라서 세균 병원체에 대한 투쟁에서 신규한 약물을 개발하는 것이 시급하다.

다수의 세균 및 진균에서, 리보스위치로 불리는 RNA 구조가 생존 또는 독성에 중요한 다양한 유전자의 발현을 조절한다. 공지된 각 부류의 리보스위치 멤버는 통상적으로 특정 mRNA의 5'-미번역 영역(5'-UTR)에 위치하여 특정 유기 대사물질을 인식하는 특징적인 3차원 구조 수용체로 폴딩될 수 있다. mRNA의 전사 동안 동족 대사물질이 충분히 고농도로 존재하는 경우, 리보스위치 수용체는 대사물질에 결합하여 오픈 리딩 프레임(ORF)의 발현을 막는 발생기 mRNA의 구조적 변화를 유도하여 유전자 발현을 변화시킨다. 동족 대사물질이 없는 경우, 리보스위치는 ORF의 발현에 개입하지 않는 구조로 폴딩된다.

16개 상이한 부류의 리보스위치가 보고되었다. 각 부류의 리보스위치 멤버는 동일한 대사물질에 결합하여 고도로 보존된 서열 및 2차 구조를 공유한다. 리보스위치 모티브는 티아민 피로포스페이트(TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN), 글리신, 구아닌, 3'-5'-고리형 디구아닐산(c-디-GMP), 몰리브덴 보조인자, 글루코스아민-6-포스페이트(GlcN6P), 리신, 아데닌 및 아도코발라민(AdoCbl) 리보스위치에 결합하는 것으로 확인되었다. 또한, 4개의 특징적인 리보스위치 모티브는 S-아데노실메티오닌(SAM) I, II 및 III, IV를 인식하는 것으로 확인되었고, 2개의 특징적인 모티브는 프레-케오신-1(PreQ1)을 인식하는 것으로 확인되었다. 몇몇 항대사물질 리간드는 또한 TPP 리보스위치와 결합하는 피리티아민 피로포스페이트(PTPP), L-아미노에틸시스테인(AEC) 및 리신 리보스위치에 결합하는 DL-4-옥사리신 및 FMN 리보스위치에 결합하는 로세오플라빈 및 FMN을 비롯한 공지된 리보스위치 부류에 결합하는 것으로 확인되었다. 리보스위치-수용체는 단백질의 복잡성 및 선택성의 수준에 접근하는 계면에서 각 리간드에 결합한다. 이러한 고도로 특이적인 상호작용으로 밀접하게 관련된 리간드 유사체에 대하여 리보스위치를 식별할 수 있다. 예컨대, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)에서 유래하는 구아닌-결합 리보스위치 수용체는 리간드가 가장 완전하게 수용되도록 3차원 구조를 형성한다. 구아닌은 두 방향족 염기 사이에 위치하고 구아닌 수소의 각 극성 작용기는 이것을 둘러싸는 4개의 추가의 리보스위치 뉴클레오티드와 결합한다. 이러한 선택성 수준은 가장 밀접하게 관련된 푸린 유사체에 대하여 리보스위치를 식별할 수 있게 한다. 유사하게, SAM-결합 리보스위치에 대한 연구에 의하면 SAM의 거의 모든 작용기가 리간드 결합에 중요하여 하나의 메틸기만이 상이한 S-아데노실호모시스테인(SAH) 및 S-아데노실메티오닌(SAM)과 같은 매우 유사한 화합물을 식별할 수 있다. 마찬가지로, TPP 리보스위치는 티아졸 부분은 아니나 4-아미노-5-히드록시메틸-2-메틸피리미딘(HMP) 부분의 모든 극성 작용기를 인식하는 하나의 서브도메인 및, 리간드의 음으로 하전된 피로포스페이트 부분에 결합하는 몇몇 물분자 및 두 금속 이온을 배위시키는 다른 서브도메인을 포함한다. TPP, 구아닌 및 SAM 리보스위치와 유사하게, FMN 리보스위치는 천연 대사물질 FMN에 대하여 매우 특이적인 수용체 구조를 형성한다. 이것은 특이적인 유전자의 조절을 위한 소분자를 설계할 수 있게 하는 매우 특이적인 상호작용에 의한 것이다.

FMN 리보스위치는 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN)에 결합하여 리보플라빈 및 FMN 생합성에 관여하는 효소의 발현을 억제하므로 상기 리보스위치는 본 발명에서 특히 중요하다. 리보플라빈은 플라보키나제 및 FAD 신타제에 의하여, 모든 유기체에 중요한 에너지 대사 및 지방, 케톤, 탄수화물 및 단백질의 대사에 관여하는 필수 보조인자인 FMN 및 FAD 보조인자로 전환되는 수용성 비타민이다. 척추동물은 리보플라빈 공급원에 대하여 소화관으로부터 비타민의 흡수에 의존하지만, 대부분의 원핵생물, 진균 및 식물은 생존에 필요한 리보플라빈을 합성한다. 따라서, FMN 리보스위치에 선택적인 화합물이 생존 또는 독성에 중요한 리보플라빈의 생합성을 정지시켜 세균 병원체에 대한 유용한 표적이 될 수 있는 것으로 시사된다. 또한, FMN, TPP의 예 또는 임의의 다른 리보스위치 부류도 현재 사람에서는 존재하지 않는 것으로 확인되었다. 따라서, 리보스위치는 선택적 항원 약물의 발견에 대한 가능성을 제공하는 것으로 보인다. 추가로, 씨. 디피실(C. difficile) 세균에서 발견되는 CD3299 리보스위치는 본 발명에서 중요하다. 그러므로, 본 발명의 목적은 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치를 표적으로 하며 및/또는 다양한 세균 군주에 대하여 활성인 신규한 플라빈 유도체 및/또는 플라빈 유도체를 투여하는 것을 포함하는 감염 치료 방법을 제공하는 것이다.

발명의 개요

제1의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 Q의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이고;

(ii) X는 -N(R₆)이고, A는

-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),

-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);

C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);

-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸); 또는

파라-페닐벤질이거나; 또는

X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)[여기서 상기 단일환 헤테로아릴²는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨]이거나; 또는

X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고

A는 C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면

시클로부틸,

시클로펜틸,

시클로헥실,

1-메틸시클로헥스-1-일,

피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),

피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),

모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),

아자파닐(예, 아자판-1-일),

피페라지닐,

2,5-디옥소피페라진-1-일,

테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),

이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),

1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,

1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,

2-옥소시클로펜틸리데닐,

2-옥소옥사졸리딘-5-일,

2-옥소피리미딘-1-일 또는

2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일이며,

여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의

C_1-4알킬(예, 메틸),

-C(O)OR₇,

-CH₂C(O)OR₇,

-N(R₆)C(O)OR₇,

-OH,

히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,

아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C₁ _-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐,

헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),

헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),

-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),

-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),

-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),

-C(O)N(H)CN,

-C(O)N(R₈)(R₉) 또는

-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는

A는 7-11 원 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 화합물[여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 이종 원자일 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 기는 1종 이상의 히드록시, C_1-4알킬(예, 메틸) 또는 옥소(즉, =O)로 임의로 치환됨], 예를 들면

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,

(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),

(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),

(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

인돌리닐(예, 인돌린-1-일),

인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),

테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),

이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),

아다만틸,

3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일,

1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,

2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,

1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고;

(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이며;

(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이고;

(v) R₄ 및 R₅는

H,

C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),

-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],

할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),

아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;

(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;

(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;

(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;

(x) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이다.

본 발명은 유리 또는 염 형태인 허기 화학식 Q-I의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q-I>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이며;

(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고

A는 -C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면

시클로부틸,

시클로펜틸,

시클로헥실,

1-메틸시클로헥스-1-일,

피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),

피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),

모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),

아자파닐(예, 아자판-1-일),

피페라지닐,

2,5-디옥소피페라진-1-일,

테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),

이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),

1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,

1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,

2-옥소시클로펜틸리데닐,

2-옥소옥사졸리딘-5-일,

2-옥소피리미딘-1-일 또는

2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)이며;

여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의

C_1-4알킬(예, 메틸),

-C(O)OR₇,

-CH₂C(O)OR₇,

-N(R₆)C(O)OR₇,

-OH,

히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,

아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐;

헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),

헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),

-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),

-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),

-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),

-C(O)N(H)CN,

-C(O)N(R₈)(R₉) 또는

-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,

(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),

(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),

(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

인돌리닐(예, 인돌린-1-일),

인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),

테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),

이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),

아다만틸,

1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,

2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,

1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고,

(ii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(iii) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이며;

(v) R₄ 및 R₅는

H,

C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),

할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),

(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이며;

(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이고;

(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.

본 발명은 추가로 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 Q-II의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q-II>

상기 화학식에서,

(ii) X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)이고, 여기서 상기 헤테로아릴²는 1종 이상의 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환되며;

(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬²(예, -O-시클로펜틸)이며;

(v) R₄ 및 R₅는

H,

C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),

할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),

아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;

(vi) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;

(vii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.

본 발명은 추가로 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 Q-III의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q-III>

상기 화학식에서,

(ii) X는 -N(R₆)이고, A는

-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸);

파라-페닐벤질이며;

(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(v) R₄ 및 R₅는

H,

C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),

할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),

(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(viii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;

(ix) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이다.

본 발명은 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-IV의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q-IV>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌)이며;

(ii) X는 단일 결합이며, A는 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일 또는 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일이거나; 또는

X는 단일 결합이고, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이거나; 또는

X는 -N(R₆)-이고, A는 테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일)이며;

(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸)이며;

(v) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(vi) R₁₀은 H이다.

본 발명은 추가로 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 Q-V의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 Q-V>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 n-프로필렌)이고;

(ii) X는 단일 결합이며, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일, 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이며;

(iii) R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(iv) R₂는 C_1-4알킬(예, 메틸)이며;

(v) R₁₀은 H이다.

제1의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 포뮬러로 기재된 바와 같은 유리 또는 염 형태인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물에 관한 것이다:

Q.1. Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 n-프로필렌)인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물;

Q.2. Alk는 에틸렌인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1의 화합물;

Q.3. X는 -N(R₆)이고, A는

-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

파라-페닐벤질이거나; 또는

X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)[여기서 상기 단일환 헤테로아릴²은 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨]이거나; 또는

시클로부틸,

시클로펜틸,

시클로헥실,

1-메틸시클로헥스-1-일,

피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),

피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),

모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),

아자파닐(예, 아자판-1-일),

피페라지닐

2,5-디옥소피페라진-1-일,

테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),

이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),

1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,

1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,

2-옥소시클로펜틸리데닐,

2-옥소옥사졸리딘-5-일,

2-옥소피리미딘-1-일 또는

2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)이며;

여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의

C_1-4알킬(예, 메틸),

-C(O)OR₇,

-CH₂C(O)OR₇,

-N(R₆)C(O)OR₇,

-OH,

히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,

아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐),

헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),

헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),

-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),

-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),

-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),

-C(O)N(H)CN,

-C(O)N(R₈)(R₉) 또는

-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,

(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),

(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),

(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

인돌리닐(예, 인돌린-1-일),

인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),

테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),

이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),

아다만틸,

1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,

2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,

1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.4. X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며;

A는 -C₃ _-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C₅ _- ₆시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면

시클로부틸,

시클로펜틸,

시클로헥실,

1-메틸시클로헥스-1-일,

피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),

피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),

모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),

아자파닐(예, 아자판-1-일),

피페라지닐,

2,5-디옥소피페라진-1-일,

테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),

이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),

1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,

1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,

2-옥소시클로펜틸리데닐,

2-옥소옥사졸리딘-5-일,

2-옥소피리미딘-1-일 또는

2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)이고;

여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의

C_1-4알킬(예, 메틸),

-C(O)OR₇,

-CH₂C(O)OR₇,

-N(R₆)C(O)OR₇,

-OH,

히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,

아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐,

헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),

헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),

-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),

C_1-4알콕시(예, 메톡시),

-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),

-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),

-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),

-C(O)N(H)CN,

-C(O)N(R₈)(R₉) 또는

-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,

3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,

(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),

(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),

(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),

인돌리닐(예, 인돌린-1-일),

인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),

테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),

이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),

아다만틸,

1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,

2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,

1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.5. X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)이고;

여기서 상기 헤테로아릴²는 1종 이상의 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환된 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.6 . X는 -N(R₆)이고, A는

-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),

-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)(여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

파라-페닐벤질인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물, Q.1 또는 Q.2;

Q.7. X는 -N(R₆)이고, A는

-C_1-4알킬-아릴¹(예, 벤질) 또는 -C_1-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸-5-일)메틸, (피리드-5-일)메틸)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C₁ _- ₄알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환된 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.8. X는 단일 결합이고, A는 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일 또는 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.9. X는 단일 결합이고, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.10. X는 -N(R₆)-이고, A는 테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일)인 화학식 Q. 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, Q.1 또는 Q.2의 화합물;

Q.11. R₁은 C₁ _- ₈알킬(예, 메틸)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.10의 화합물;

Q.12. R₁은 메틸인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.10의 화합물;

Q.13. R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.12의 화합물;

Q.14. R₂는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.13의 화합물;

Q.15. R₂는 메틸인 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.14;

Q.16. R₂는 -N(R₄)(R₅)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.13의 화합물;

Q.17. R₄ 및 R₅는

H,

C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),

-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)(여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨),

할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),

아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택된 포뮬러 Q.16;

Q.18. R₆은 H 또는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.17의 화합물;

Q.19. R₆은 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.17의 화합물;

Q.20. R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.19의 화합물;

Q.21. R₇은 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.20의 화합물;

Q.22. R₇은 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.20의 화합물;

Q.23. R₇은 -CH₂OC(O)CH₃인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.20의 화합물;

Q.24. R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.23의 화합물;

Q.25. R₈ 및 R₉는 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.24의 화합물;

Q.26. R₈ 및 R₉는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.24의 화합물;

Q.27. R₁₀은 H 또는 -C₁ _- ₄알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.26의 화합물;

Q.28. R₁₀은 -C₁ _- ₄알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물, 또는 임의의 Q.1-Q.27의 화합물;

Q.29. R₁₀은 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.27의 화합물;

Q.30. R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.29의 화합물;

Q.31. R₁₁은 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.30의 화합물;

Q.32. R₁₁은 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.30의 화합물;

Q.33. R₁₂는 H인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.32의 화합물;

Q.34. R₁₂는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V, 또는 임의의 Q.1-Q.32의 화합물;

Q.35. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.36. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.37. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.38. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.39. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.40. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.41. 상기 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

Q.42. 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물이 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 I_max가 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 100 μM에서 표준 화합물에 대하여 20%보다 크거나 또는, IC₅₀ 값이 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 FMN 리보스위치에 대하여 10 μM 이하이며, 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 128 ㎍/㎖ 이하, 바람직하게는 64 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 32 ㎍/㎖ 이하인 임의의 선행하는 포뮬러.

제1의 구체예의 특정한 실시양태에서, 화학식 Q, 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물, 예를 들면 상기 기재한 바와 같은 임의의 Q.1-Q.22가

(a) R₂가 클로로이고, Alk가 프로필렌이며, X가 단일 결합이며, A가 피롤리딘-1-일인 경우, R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이거나 또는 R₁₀은 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이며, 즉 화합물은 8-클로로-10-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4-디온이 아니며;

(b) 화합물은 10-[3-(3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔-1-일)프로필)-3,7,8-트리메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;

(c) A는 푸리닐이 아니며, 예를 들면 화합물은 임의로 치환된 10-[2-(9H-푸린-9-일)에틸]-, 10-[3-(9H-푸린-9-일)프로필]- 또는 10-[6-(9H-푸린-9-일)헥실]-7,8-디메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;

(d) A는 인돌-3-일이 아니며, 예를 들면 화합물은 10-[3-(1H-인돌-3-일)에틸]- 또는 10-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-7,8-디메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;

(e) -Alk-X-A는 2-(2-옥소시클로펜틸리덴)에틸이 아니라는 단서 조항을 포함하며, 상기 단서 조항을 갖는 화합물 Q, Q-I, Q-II, Q-III, Q-IV 및 Q-V는 각각 화학식 Q(i), Q-I(i), Q-II(i), Q-III(i), Q-IV(i), Q-V(i)의 화합물로 지칭한다.

제2의 구체예에서, 본 발명은 유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기 화학식 I(A)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I(A)>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;

(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂- 또는 -C(O)-이며;

(iii) A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일) 또는 C_5-6시클로알킬²[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨](예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬²(예, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-옥소시클로펜틸리덴), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 헤테로아릴² 및 시클로알킬²은 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 독립적으로 임의로 치환됨]이며;

(iv) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(v) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅)이고;

(vi) R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨]로부터 독립적으로 선택되며;

(vii) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(viii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;

(ix) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;

(x) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.

본 발명은 추가로 유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기와 같은 화학식 I(A)의 화합물에 관한 것이다:

1.1 Alk는 C₁ _- ₆알킬렌(예, 에틸렌)인 화학식 I(A)의 화합물;

1.2 Alk는 C₁ _- ₂알킬렌(예, 에틸렌)인 화학식 I(A) 또는 1.1의 화합물;

1.3 Alk는 에틸렌인 화학식 I(A) 또는 1.1의 화합물;

1.4 Alk는 C₃ _- ₆알킬렌(예, 펜틸렌)인 화학식 I(A) 또는 1.1의 화합물;

1.5 X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂- 또는 -C(O)-인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.4의 화합물;

1.6 X는 -N(R₆)-인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.5의 화합물;

1.7 X가 -N(R₆)-CH₂-인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.5의 화합물;

1.8 X는 -C(O)-인 화학식 I(A)의 또는 임의의 1.1-1.5의 화합물;

1.9 X는 단일 결합인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.5의 화합물;

1.10 A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일) 또는 C_5-6시클로알킬²[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 치환됨](예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬²(예, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-옥소시클로펜틸리덴), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 헤테로아릴² 및 시클로알킬²는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 독립적으로 임의로 치환됨]인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.9의 화합물;

1.11 A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.10의 화합물;

1.12 A는 C_5-6시클로알킬²[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 치환됨](예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬²(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 헤테로아릴² 및 시클로알킬²는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 독립적으로 임의로 치환됨]인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.10의 화합물;

1.13 A는 임의로 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬²(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 임의로 치환됨]로부터 선택되는 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.10의 화합물;

1.14 -Alk-X-A는 임의의 하기로부터 선택되는 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.3 또는 1.5-1.13의 화합물;

1.15 -Alk-X-A는 임의의 하기로부터 선택되는 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.3 또는 1.5-1.13의 화합물;

1.16 -Alk-X-A가 임의의 하기로부터 선택되는 화학식 I(A), 1.1 또는 임의의 1.4-1.6, 1.9-1.13의 화합물;

1.17 R₁은 H 또는 C₁ _- ₈알킬(예, 메틸)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.16의 화합물;

1.18 R₁은 H인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.16의 화합물;

1.19 R₁은 C₁ _- ₈알킬(예, 메틸)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.16의 화합물;

1.20 R₂는 H, 할로(예, 클로로), C₁ _- ₄알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.19의 화합물;

1.21 R₂는 H인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.19의 화합물;

1.22 R₂는 할로(예, 클로로)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.19의 화합물;

1.23 R₂는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.19의 화합물;

1.24 R₂는 -N(R₄)(R₅)이고, 여기서 R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환된 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.19의 화합물;

1.25 R₄ 또는 R₅는 H인 포뮬러 1.24;

1.26 R₄ 또는 R₅는 C₃ _-7 시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸)인 포뮬러 1.24 또는 1.25;

1.27 R₄ 또는 R₅는 -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)이고, 여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환된 포뮬러 1.24 또는 1.25;

1.28 R₄ 또는 R₅는 임의의 H, -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸), 시클로펜틸아민, -CH₂CH₂-C(O)OC(CH₃)₃ 또는 히드록시에틸로부터 선택된 포뮬러 1.24 또는 1.25;

1.29 R₆은 H 또는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.28의 화합물;

1.30 R₆은 H인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.28의 화합물;

1.31 R₆은 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I 또는 임의의 1.1-1.28의 화합물;

1.32 R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.31의 화합물;

1.33 R₇은 H인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.31의 화합물;

1.34 R₇은 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.31의 화합물;

1.35 R₇은 -CH₂OC(O)CH₃인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.31의 화합물;

1.36 R₁₀은 H 또는 -C₁ _- ₄알킬-OC(O)CH₃(예, CH₂OC(O)CH₃)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.35의 화합물;

1.37 R₁₀은 H인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.35의 화합물;

1.38 R₁₀은 -C₁ _- ₄알킬-OC(O)CH₃(예, CH₂OC(O)CH₃)인 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.35의 화합물;

1.39 화학식 I(A)의 화합물이 임의의 하기로부터 선택되는 임의의 선행하는 포뮬러:

1.40 화학식 I(A)의 화합물이 임의의 하기로부터 선택되는 임의의 선행하는 포뮬러:

1.41 화학식 I(A)의 화합물이 임의의 하기로부터 선택되는 임의의 선행하는 포뮬러:

1.42 화학식 I(A)의 화합물이 임의의 하기로부터 선택되는 임의의 선행하는 포뮬러:

;

1.43 임의의 하기로부터 선택된 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.38의 화합물;

1.44 화학식 I(A)의 화합물이 FMN 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 IC₅₀이 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 100 μM 이하, 바람직하게는 75 μM 미만, 더욱 바람직하게는 50 μM 미만, 여전히 더욱 바람직하게는 25 μM 미만, 가장 바람직하게는 10 μM 미만이고 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 128 ㎍/㎖ 이하, 바람직하게는 32 ㎍/㎖ 미만인 임의의 선행하는 포뮬러.

특정한 실시양태에서, 화학식 I(A)의 화합물, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 임의의 1.1-1.44는 R₂가 클로로이고, Alk가 프로필렌이며, X가 단일 결합이며, A가 피롤리딘-1-일인 경우, R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이거나 또는 R₁₀은 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이며, 즉 화학식 I(A)의 화합물은 8-클로로-10-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4-디온이 아닌 단서 조항을 포함한다(상기 단서 조항을 갖는 화합물은 화학식 I(A)(i)의 화합물이다).

제3의 구체예에서, 본 발명은 유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기 화학식 II(A)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 II(A)>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 펜틸렌)이고;

(ii) Y는 -N(R₆)-C(O)- 또는 -C(O)-N(R₆)-이고;

(iii) A는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 임의로 치환된 헤테로아릴²(예, 피리드-3-일)이며;

(iv) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;

(vi) R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;

(vii) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(ix) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H, C_1-4알킬이고;

(x) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.

제3의 구체예의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기와 같은 화학식 II(A)의 화합물에 관한 것이다:

2.1 Y는 -N(R₆)-C(O)-인 화학식 II(A)의 화합물;

2.2 Y는 -C(O)-N(R₆)-인 화학식 II(A)의 화합물;

2.3 A는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 임의로 치환된 헤테로아릴²(예, 피리드-3-일)인 화학식 II(A), 2.1 또는 2.2의 화합물;

2.4 A는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 치환된 헤테로아릴²(예, 피리드-3-일)인 화학식 II(A) 또는 임의의 2.1-2.3의 화합물;

2.5 A는 1종 이상의 C_1-4알콕시(예, 메톡시)로 임의로 치환된 헤테로아릴²(예, 피리드-3-일)인 화학식 II(A) 또는 임의의 2.1-2.3의 화합물;

2.6 A는 2-메톡시-피리드-3-일인 화학식 II(A) 또는 임의의 2.1-2.3의 화합물;

2.7 치환기 Alk, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 1.1-1.4 및 1.16-1.38에 기재되어 있는 화학식 II(A), 또는 임의의 2.1-2.6의 화합물;

2.8 화합물이 하기 화학식인 화학식 II(A)의 화합물:

;

2.9 화학식 II(A)의 화합물이 FMN 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 IC₅₀이 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 결합 분석에서 100 μM 이하, 바람직하게는 75 μM 미만, 더욱 바람직하게는 50 μM 미만, 여전히 더욱 바람직하게는 25 μM 미만, 가장 바람직하게는 10 μM 미만이고 및/또는 화학식 II의 화합물의 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 128 ㎍/㎖ 이하, 바람직하게는 100 ㎍/㎖ 미만, 더욱 바람직하게는 50 ㎍/㎖ 미만, 여전히 바람직하게는 가장 바람직하게는 35 ㎍/㎖ 미만인 유리, 염 또는 프로드러그 형태인 임의의 선행하는 포뮬러.

제4의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I(B)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I(B)>

상기 화학식에서,

(i) Alk는 C_1-2알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;

(ii) X는 -N(R₆)-이며,

(iii) A는

-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),

-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택되며;

(iv) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(v) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;

(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(vii) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이다.

본 발명은 추가로 유리 또는 염 형태인 하기와 같은 화학식 I(B)의 화합물에 관한 것이다:

3.1 Alk는 C_1-2알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)인 화학식 I(B)의 화합물;

3.2 Alk는 에틸렌인 화학식 I(B) 또는 3.1의 화합물;

3.3 A는

-C_1-4알킬-N(R₅)(R₆),

-C_0-4알킬¹-아릴(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예를 들면 모르폴리닐),

아릴(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.2의 화합물;

3.4 A는

-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤-2-일메틸)로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.2의 화합물;

3.5 A는

-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질)[여기서 상기 -알킬아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹의 아릴 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];

-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);

-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);

-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);

-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);

3.6 A는 -C_1-4알킬-N(R₅)(R₆)이고, R₅ 및 R₆은 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.2의 화합물;

3.7 A는 -CH₃(CH₂)₃-NH₂인 포뮬러 3.6;

3.8 A는 디메틸아미노에틸(-CH₃CH₂-N(CH₃)₂)인 포뮬러 3.6;

3.9 A는 -C₀ _- ₄알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C₀ _- ₄알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)이고, 여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C₁ _- ₄알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.2의 화합물;

3.10 A는 -C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질)이고, 여기서 상기 -알킬아릴의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴의 아릴 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴²(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬²(예, 모르폴리닐),

아릴²(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C₁ _- ₄알킬(예, -SO₂-CH₃)로 치환된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.2의 화합물;

3.11 A는 -C_0-4알킬페닐(예, 페닐 또는 벤질)이고, 여기서 페닐은 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴¹(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C₁ _- ₄알킬(예, -SO₂-CH₃)로 치환된 포뮬러 3.10;

3.12 A는 -C_0-4알킬페닐(예, 페닐 또는 벤질)이고 여기서 페닐은 -O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃)로 치환된 포뮬러 3.10;

3.13 A는 -OCF₃로 치환된 벤질인 포뮬러 3.10;

3.14 A는 -C_0-4알킬페닐(예, 페닐 또는 벤질)이고, 여기서 페닐은 -NO₂로 치환된 포뮬러 3.10;

3.15 A는 m-니트로벤질인 포뮬러 3.10;

3.16 A는 -C_0-4알킬페닐(예, 페닐 또는 벤질)이고, 여기서 페닐은 또다른 아릴²(예, 페닐)로 치환된 포뮬러 3.10;

3.17 A는 p-페닐벤질인 포뮬러 3.10;

3.18 A는 -C_0-4알킬페닐(예, 페닐 또는 벤질)이고, 여기서 페닐은 -SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 치환된 포뮬러 3.10;

3.19 A는 3-메틸설포닐벤질인 포뮬러 3.10;

3.20 A는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)이고, 여기서 상기 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬헤테로아릴의 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의

-OH,

헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),

헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),

아릴(예, 페닐),

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),

-NO₂,

-SO₂-C₁ _- ₄알킬(예, -SO₂-CH₃)로 치환된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.21 A는 상기 3.20에서 설명한 바와 같은 치환기 중 1종 이상으로 치환된 -C_0-4알킬-1,2,5-옥사디아졸릴인 포뮬러 3.20;

3.22 A는 3-메틸-1,2,5-옥사디아졸-4-일메틸인 포뮬러 3.20;

3.23 A는 1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일)인 포뮬러 3.20;

3.24 A는 2-히드록시피리드-4-일메틸인 포뮬러 3.23;

3.25 A는 -C₀ _- ₄알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.26 A는 -C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.27 A는 -C₀ _- ₄알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.28 A는 -C₀ _- ₄알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.29 A는 -C₀ _- ₄알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.30 A는 -C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.31 A는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.32 A는 -C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤-2-일메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10의 화합물;

3.33 R₁은 H 또는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.32의 화합물;

3.34 R₁은 메틸인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.32의 화합물;

3.35 R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.34의 화합물;

3.36 R₂는 H인 포뮬러 3.35;

3.37 R₂는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 포뮬러 3.35;

3.38 R₂는 -O-C₃ _- ₈시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)인 포뮬러 3.35;

3.39 R₁은 C_1-4알킬(예, 메틸)이고, R₂는 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)인 포뮬러 3.35;

3.40 R₁ 및 R₂는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 포뮬러 3.35;

3.41 R₁ 및 R₂는 메틸인 포뮬러 3.35;

3.42 R₄는 H 또는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.41의 화합물;

3.43 R₄는 H인 포뮬러 3.42;

3.44 R₄는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 포뮬러 3.42;

3.45 R₅ 및 R₆은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.44의 화합물;

3.46 R₅ 및 R₆은 H인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.45의 화합물;

3.47 R₅ 및 R₆은 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.45의 화합물;

3.48 R₅는 H이고, R₆은 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.45의 화합물;

3.49 A는

-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃)로 메타 또는 파라 치환된 벤질;

인돌-3-일에틸;

1,3-벤조디옥솔-5-일메틸;

1-메틸피롤리딘-2-일메틸;

파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10 또는 3.33-3.48;의 화합물;

3.50 A는

1,3-벤조디옥솔-5-일메틸,

-OCF₃로 오르토 또는 메타-치환된 벤질,

-NO₂로 치환된 벤질,

파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.10 또는 3.33-3.48의 화합물;

3.51 화학식 I(B)의 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

3.52 화학식 I(B)의 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 선행하는 포뮬러:

3.53 화학식 I(B)의 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 포뮬러 3.1-3.51:

3.54 화학식 I(B)의 화합물이 하기로부터 선택된 임의의 포뮬러 3.1-3.51:

3.55 화합물이 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치에 결합되며, I_max가 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더욱 바람직하게는 40% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 50% 초과이며 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 64 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 32 ㎍/㎖ 이하, 여전히 더욱 바람직하게는 16 ㎍/㎖ 이하인 임의의 선행하는 포뮬러.

제4의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 II(B)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 II(B)>

상기 화학식에서,

R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는

로 구성된 군으로부터 선택된다.

제4의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기의 임의의 것으로부터 선택된 유리 또는 염 형태인 화학식 II(B)의 화합물에 관한 것이다:

제4의 구체예의 여전히 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기의 임의의 것으로부터 선택된 유리 또는 염 형태인 화학식 II(B)의 화합물에 관한 것이다:

제4의 구체예의 여전히 또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기의 임의의 것으로부터 선택된 유리 또는 염 형태인 화학식 II(B)의 화합물에 관한 것이다:

또다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II(B)의 화합물이 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 I_max가 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더욱 바람직하게는 40% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 50% 초과이며 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 64 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 32 ㎍/㎖ 이하, 여전히 더욱 바람직하게는 16 ㎍/㎖ 이하이다.

제6의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 III(B)의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 III(B)>

상기 화학식에서,

(i) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;

(ii) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;

(iii) R₄는 벤질이고;

(iv) R₅는 아릴¹-C_0-4알킬(예, 페닐, 벤질, 페닐프로필), 히드록시C_1-4알킬(히드록시부틸), C_1-4알킬(예, n-부틸), C_3-8시클로알킬¹(예, 시클로펜틸)로부터 선택되며, 여기서 R₅는 1종 이상의 히드록시 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환되며; 또는

(v) R₄는 H이고, R₅는 1,2-디페닐에틸 또는 1-히드록시-2-히드록시메틸-2-페닐(-C(H)(CH₂OH)-C(H)(OH)-C₆H₅)이다.

제6의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 임의의 하기로부터 선택된 화학식 III(B)의 화합물에 관한 것이다:

제6의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 임의의 하기로부터 선택된 화학식 III(B)의 화합물에 관한 것이다:

또다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 III(B)의 화합물이 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 I_max가 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더욱 바람직하게는 40% 초과이며 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 64 ㎍/㎖ 이하이다.

제7의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 임의의 하기로부터 선택된 화학식 IV(B)의 화합물에 관한 것이다:

상기 기재된 바와 같은 화학식 IV(B)의 화합물이 FMN 및/또는 CD3299 리보스위치에 결합되며, 예를 들면 I_max가 실시예 1에 기재된 바와 같은 분석에서 20% 초과이며 및/또는 최소 억제 농도(MIC)가 예를 들면 실시예 2에 기재된 바와 같은 분석에서 64 ㎍/㎖ 이하이다.

제8의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 임의의 하기로부터 선택된 화학식 V(B)의 화합물에 관한 것이다:

본 명세서에 기재된 화합물, 즉 유리 또는 염 형태인 화학식 Q, Q-I, Q-II, Q-III, Q-IV, Q-V, Q(i), Q-I(i), Q-II(i), Q-III(i), Q-IV(i), Q-V(i) 또는 임의의 Q.1-Q.42, I(A) 또는 임의의 1.1-1.44, II(A) 또는 임의의 2.1-2.9, I(B) 또는 임의의 3.1-3.55, II(B), III(B), IV(B) 또는 V(B)의 화합물은 본 발명의 화합물로서 지칭한다.

제9의 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 상기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 하기를 포함한다:

(a) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q(i))

(b) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-I(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q-I(i))

(c) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-II(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q-II(i))

(d) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-III(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q-III(i))

(e) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-IV(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q-IV(i))

(f) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-V(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42(조성물 Q-V(i))

(g) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 I(A)(i)의 화합물, 예를 들면 임의의 포뮬러 1.1-1.44(조성물 I(A)(i))

(h) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 II(A)의 화합물, 예를 들면 임의의 2.1-2.9(조성물 II(A))

(i) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 I(B)의 화합물 또는 임의의 3.1-3.55(조성물 I(B))

(j) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 II(B)의 화합물(조성물 II(B))

(k) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 III(B)의 화합물(조성물 III(B))

(l) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 IV(B)의 화합물(조성물 IV(B)) 또는

(m) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 V(B)의 화합물(조성물 V(B)).

하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 임의의 포뮬러 1.39, 1.41, 1.42 또는 1.43에 기재된 것으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 임의의 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41에 기재된 것으로부터 선택된 화합물을 포함한다.

제10의 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함하는 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법(본 발명의 방법)에 관한 것이다:

(a) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q)

(b) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-I 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q-I)

(c) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-II 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q-II)

(d) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-III 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q-III)

(e) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-IV 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q-IV)

(f) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 Q-V 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 Q-V)

(g) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 I(A), 예를 들면 임의의 포뮬러 1.1-1.44의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 I(A))

(h) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 II(A), 예를 들면 임의의 2.1-2.9의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 II(A))

(i) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 I(B) 또는 임의의 3.1-3.55의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 I(B))

(j) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 II(B)의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 II(B))

(k) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 III(B)의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 III(B))

(l) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 IV(B)의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 IV(B)) 또는

(m) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 V(B)의 화합물 또는 약학적 조성물(방법 V(B)).

추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 상기에서 기재된 바와 같은 임의의 포뮬러 1.41, 1.42 또는 1.43의 화합물을 포함하는 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 임의의 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41에 기재된 임의의 화합물을 포함한다.

제10의 구체예의 추가의 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방법은 그람 양성 7또는 그람 음성 세균성 감염의 치료 또는 예방에 유용하다(각각 방법 Q-A, Q-I-A, Q-II-A, Q-III-A, Q-IV-A, Q-V-A, I(A)-A, II(A)-A, I(B)-A, II(B)-A, III(B)-A, IV(B)-A, V(B)-A). 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)(또는 씨. 디피실), 모락쉘라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans), 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 및/또는 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 세균 중 1종 이상에 의한 감염을 비롯한(이에 한정되지 않음) 세균성 감염의 치료에 유용하다(각각 방법 Q-B, Q-I-B, Q-II-B, Q-III-B, Q-IV-B, Q-V-B, I(A)-B, II(A)-B, I(B)-B, II(B)-B, III(B)-B, IV(B)-B, V(B)-B). 또다른 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리 세균 중 1종 이상에 의한 감염을 비롯한(이에 한정되지 않음) 세균성 감염의 치료에 유용하다(각각 방법 Q-B', Q-I-B', Q-II-B', Q-III-B', Q-IV-B', Q-V-B', I(A)-B', II(A)-B', I(B)-B', II(B)-B', III(B)-B', IV(B)-B', V(B)-B'). 하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 클로스트리듐 디피실(또는 씨. 디피실), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 바실루스 서브틸리스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 에쉐리치아 콜리, 슈도모나스 아에루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에, 아시네토박터 바우만니이인 세균 중 1종 이상에 의한 감염의 치료에 유용하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스인 세균에 의한 감염을 치료하는데 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는데 유용하다(각각 방법 Q-C, Q-I-C, Q-II-C, Q-III-C, Q-IV-C, Q-V-C, I(A)-C, II(A)-C, I(B)-C, II(B)-C, III(B)-C, IV(B)-C, V(B)-C). 항생제, 특히 광범위 활성 치료를 받고 있는 환자는 특히 정상의 장내 세균을 파괴하여 씨. 디피실의 과성장을 야기하여 무증상 내지는 중증 및 생명을 위협하는 상태의 범위의 감염을 야기하는 항생제의 사용의 결과로서 씨. 디피실 감염에 대하여 특히 취약하다. 다양한 본 발명의 화합물은 CD3299 리보스위치에 대하여 특히 활성을 띠며, 씨. 디피실 세균을 선택적으로 억제한다. 그러므로, 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 클로스트리듐 디피실에 의하여 야기되는 감염을 치료하는데 특히 유용하다.

제10의 구체예의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 탄저병, 포도상 구균 열상 피부 증후군(포도상 구균 감염), 폐렴, 농가진, 종기(boils), 봉와직염(cellulitis), 모낭염(folliculitis), 절종(furuncle), 옹종(carbuncle), 열상 피부 증후군, 농양, 수막염, 골수염, 심내막염, 독성 쇼크 증후군(TSS), 패혈증, 급성 부비동염, 중이염, 감염성 관절염, 심내막염, 복막염, 심막염, 봉와직염, 뇌농양, 야토병, 요로 감염, 축농, 식중독, 설사, 결막염 및 클로스트리듐 디피실 관련 질환(CDAD)으로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 감염 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 관한 것이다(각각 방법 Q-D, Q-I-D, Q-II-D, Q-III-D, Q-IV-D, Q-V-D, I(A)-D, II(A)-D, I(B)-D, II(B)-D, III(B)-D, IV(B)-D, V(B)-D). 제10의 또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 포뮬러 1.39, 1.41, 1.42 또는 1.43에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 본 발명의 방법 Q-D에 관한 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 임의의 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 화합물을 포함하는 방법 Q-D에 관한 것이다.

임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 본 발명은 예를 들면 리보스위치-리간드 결합을 이용하여 유전자 발현을 변경시키고, 그리하여 다운스트림 리보플라빈 생합성에 영향을 미치는 신규한 기전에 의하여 세균성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 다양한 본 발명의 화합물은 CD3299 리보스위치에 대하여 활성을 지녀서 이웃하는 암호화 부위의 발현에 영향을 미친다. CD3299 리보스위치에 대하여 활성을 갖는 화합물은 씨. 디피실에 대하여 특히 선택적이다. 그래서, 상기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 본 발명의 화합물, 예를 들면 포뮬러 1.41 또는 1.43에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 화합물은 종래의 항생제가 약물 내성으로 인하여 효능이 없게 되는 감염의 치료에 유효하다. 그러므로, 특정한 실시양태에서, 본 발명은 감염이 리보스위치 리간드가 아닌 약물에 대하여 내성을 갖는 감염원에 의한 것인 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 관한 것이다(각각 방법 Q-E, Q-I-E, Q-II-E, Q-III-E, Q-IV-E, Q-V-E, I(A)-E, II(A)-E, I(B)-E, II(B)-E, III(B)-E, IV(B)-E, V(B)-E). 추가의 실시양태에서, 감염은 페니실린, 반코마이신, 세팔로스포린 및 메티실린으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물에 대하여 내성을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 감염은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염이다. 여전히 또다른 실시양태에서, 감염은 플루오로퀴놀론(예, 시프로플록사신- 및/또는 레보플록사신-내성 감염), 메트로니다졸 및/또는 반코마이신에 대하여 내성을 갖는다.

다양한 본 발명의 화합물은 실시예 2a에 개시된 분석에서 CC₅₀ 값이 낮아서 DNA 생합성을 방해할 수 있는 항대사 활성을 갖는 것에 유의한다. 그러므로, 한 실시양태에서, 이들 화합물은 항암 또는 항바이러스 제제로서 유용할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 각각 실시예 1 및 2에 개시된 바와 같은 분석에서 높은 I_max 값 및/또는 낮은 MIC를 갖고 그리고 실시예 2a에 개시된 바와 같은 분석에서 낮은 CC₅₀ 값을 갖는 화합물은 국소 투여에 대한 항균제로서 사용된다.

제11의 구체예에서, 본 발명은 감염, 예를 들면 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 (의약의 제조에서) 상기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화합물의 용도 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다(본 발명의 용도). 제11의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

a) 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 임의의 포뮬러 1.41, 1.42 또는 1.43의 화합물인 상기 기재된 바와 같은 용도.

b) 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 임의의 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41의 화합물인 상기 기재된 바와 같은 용도.

c) 감염이 그람 양성 또는 그람 음성 감염인 상기 기재된 바와 같은 용도.

d) 감염이 클로스트리듐 디피실(또는 씨. 디피실), 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리 세균으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균의 감염인 상기 기재된 바와 같은 용도.

e) 감염이 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리 세균으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균의 감염인 상기 기재된 바와 같은 용도.

바람직한 실시양태에서, 감염은 클로스트리듐 디피실(또는 씨. 디피실), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 바실루스 서브틸리스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 에쉐리치아 콜리, 슈도모나스 아에루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에, 아시네토박터 바우만니이 중 임의의 하나로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의한 것이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 감염이 클로스트리듐 디피실(또는 씨. 디피실), 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스 세균에 의한 것이다.

제11의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 탄저병, 포도상 구균 열상 피부 증후군(포도상 구균 감염), 폐렴, 농가진, 종기 봉와직염, 모낭염, 절종, 옹종, 열상 피부 증후군, 농양, 수막염, 골수염, 심내막염, 독성 쇼크 증후군(TSS), 패혈증, 급성 부비동염, 중이염, 감염성 관절염, 심내막염, 복막염, 심막염, 봉와직염, 뇌농양, 야토병, 요로 감염, 축농, 식중독, 설사 및 결막염으로부터 선택된 상태, 질환 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 (약제의 제조에서의) 것으로 기재된 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상태, 질환 또는 감염이 클로스트리듐 디피실 관련 질환(CDAD)으로부터 추가로 선택되는 제11의 구체예에 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이다.

제11의 구체예의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 감염이 리보스위치 리간드가 아닌 약물에 대한 내성이 있는 상기 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 감염은 페니실린, 반코마이신, 세팔로스포린 및 메티실린으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물에 대한 내성을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 감염은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염이다. 또다른 실시양태에서, 감염은 플루오로퀴놀론(예, 시프로플록사신- 및/또는 레보플록사신-내성 감염), 메트로니다졸 및/또는 반코마이신에 대한 내성을 갖는다.

제12의 구체예에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 유효량을 식물에게 투여하는 것을 포함하는, 식물에서의 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 제12의 구체예의 추가의 실시양태에서, 화합물은 유리 또는 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 포뮬러 1.39 또는 임의의 포뮬러 1.41, 1.42 또는 1.43에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 식물에서의 감염은 세균성 감염이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 포뮬러 1.41 또는 1.43에 기재된 임의의 것으로부터 선택된다.

여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명의 제12의 구체예에 의한 방법은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41의 화합물의 유효량을 식물에게 투여하는 것을 포함한다.

발명의 상세한 설명

용어 "리보스위치" 또는 "리보스위치들"은 당업계에 인식된 용어로서, 표적 대사물질 및 RNA 구조를 변화시켜 유전자를 조절하는 발현 플랫폼과 결합하는 천연 앱타머를 포함하는 mRNA를 의미한다.

용어 "FMN 리보스위치"는 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN)와 같은 대사물질을 결합시키거나 또는, 유리 또는 염 형태의 화학식 I(A)의 다양한 화합물 또는 포뮬러 1.1-1.44의 다양한 화합물, 예컨대, 포뮬러 1.41 또는 1.43 또는 화학식 II(A)에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 화합물, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 포뮬러 2.1-2.9의 다양한 화합물, 화학식 Q, 화학식 Q-I 내지 화학식 Q-V 또는 포뮬러 Q.1-Q.42 또는 화학식 I(B) 내지 화학식 V(B)의 다양한 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 포뮬러 3.1-3.55의 다양한 화합물을 비롯한 다양한 본 발명의 화합물과 같은 리간드를 결합시켜 다운스트림 FMN 생합성 및 운반 단백질에 영향을 주는 리보스위치를 의미한다.

"FMN 리보스위치 리간드"는 예를 들면 원핵 mRNA의 5'-미번역 영역에서 고도로 보존된 도메인인 RFN 요소로 지칭되는 FMN-결합 압타머를 경유하여 FMN 리보스위치에 결합되는, 유리 또는 염 형태인 상기 기재된 바와 같은 포뮬러 1.41 또는 1.43에 기재된 임의의 것으로부터 선택된 화합물 또는 화학식 II 또는 2.1-2.9의 다양한 화합물 또는 화학식 Q, Q-I 내지 Q-V 또는 Q.1-Q.22의 다양한 화합물 또는 화학식 I(B) 내지 화학식 V(B)의 다양한 화합물, 포뮬러 3.1-3.55의 다양한 화합물과 같은 다양한 본 발명의 화합물, FMN 또는 로세오플라빈을 지칭한다. 임의의 특정 이론으로 한정하고자 하지는 않지만, 리간드를 이의 리보스위치에 결합시키는 것은 ORF의 발현이 억제되도록, 예를 들면 리보플라빈 및 FMN 생합성의 원인이 되는 효소의 발현이 억제되도록 세균성 mRNA에서의 입체형태적 변화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이는 mRNA가 (1) ORF가 합성될 수 있기 이전에 RNA 합성을 정지시키는 터미네이터 헤어핀 또는 (2) Shine-Dalgarno 서열을 격리시키고 리보솜이 mRNA에 결합하여 ORF를 번역하는 것을 막는 헤어핀을 형성하도록 유도함으로써 달성된다.

"CD3299 리보스위치"는 CD3299로 표시된 유전자를 조절하는 씨. 디피실에서 발견되는 리보스위치를 지칭한다. 씨. 디피실 630, 수탁 번호 AM180355의 CD3299 유전자로부터의 ORF로부터 개시 및 5'UTR은 하기와 같다:

서열 번호 1:

상기 서열의 도시에서, 리보스위치는 굵은체로 강조하였으며, 하기와 같다:

서열 번호 2:

상기 서열에서 ORF 출발 부위는 리보스위치로부터의 다운스트림이며, 이탤릭체로 나타내었으며, 하기와 같다:

서열 번호 3:

잠정 터미네이터 헤어핀은 굵은 이탤릭체 로 나타내며, 하기와 같다:

서열 번호 4:

헤어핀은 하기 화학식 1에 도시한 바와 같은 구조를 갖는 루프를 형성할 수 있다.

<화학식 1>

가능한 안티터미네이터는 하기 화학식 2에 도시한 바와 같은 구조를 갖는다:

<화학식 2>

본 출원인은 다양한 본 발명의 화합물, 특히 유리 또는 염 형태인 다양한 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V의 화합물, 예를 들면 포뮬러 Q.39, Q.40 또는 Q.41의 화합물이 CD3299 리보스위치에 잘 결합되며, 씨. 디피실에 대한 항균 활성을 갖는다는 것을 제시하였다.

용어 "감염"은 세균성 감염을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 감염은 그람 양성 또는 그람 음성 감염이다. 여전히 또다른 실시양태에서, 감염은 클로스트리듐 디피실, 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의한 감염이다. 바람직한 실시양태에서, 감염은 클로스트리듐 디피실, 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스 감염이다. 추가의 실시양태에서, 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 클로스트리듐 디피실 감염이다. 특정한 실시양태에서, 감염은 리보스위치 리간드가 아닌 약물에 대한 내성이 있는 감염이다. 이러한 특정한 실시양태의 추가의 구체예에서, 감염은 페니실린, 반코마이신, 세팔로스포린 및 메티실린으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물에 대한 내성을 갖는 감염이다. 특정한 실시양태에서, 감염은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염이다. 또다른 특정한 실시양태에서, 감염은 플루오로퀴놀론-내성(예, 시프로플록사신- 및/또는 레보플록사신-내성), 메트로니다졸 및/또는 반코마이신-내성 씨. 디피실 감염이다.

용어 "세균" 또는 "세균성"으로는 클로스트리듐 디피실, 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명에서 지칭하는 세균은 클로스트리듐 디피실, 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스 및 스트렙토코쿠스 피오게네스를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 지칭한 세균으로는 보다 바람직하게는 클로스트리듐 디피실, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 바실루스 서브틸리스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 에쉐리치아 콜리, 슈도모나스 아에루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에, 아시네토박터 바우만니이를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는 본 명세서에서 지칭한 세균은 클로스트리듐 디피실, 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스를 들 수 있다.

다른 의미로 명시하지 않거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않을 경우, 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어는 하기와 같다:

a. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "알킬"은 다른 의미로 명시하지 않는 한 선형 또는 분지형(예, n-부틸 또는 tert-부틸)이며, 탄소 원자중 임의의 하나에서, 예를 들면 C_1-4알킬(예, 메틸), C_1-4알콕시, 할로겐(예, 클로로 또는 플루오로), 할로C_1-4알킬(예, 트리플루오로메틸), 히드록시 및 카르복시로 임의로 치환될 수 있는, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있는, 예를 들면 길이가 1 내지 8개, 예를 들면 1 내지 6개, 예를 들면 1 내지 4 개, 일부의 경우에서는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 탄화수소 부분이다. 예를 들면 "C₁-C₈ 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸을 들 수 있다.

b. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "아릴²"은 예를 들면 C_1-4알킬(예, 메틸), C_1-4알콕시, 할로겐(예, 클로로 또는 플루오로), 할로C_1-4알킬(예, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시 또는 추가의 아릴² 또는 헤테로아릴²로 임의로 치환된 단일환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.

c. "시클로알킬²"은 단일환, 완전 또는 부분 포화된 지방족 (비-방향족) 고리계, 예를 들면 C_3-8시클로알킬²(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 포함시키고자 한다. 그러므로, "시클로알킬²"은 단순히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 등을 나타낼 수 있다. 여기서 상기 시클로알킬²의 탄소 원자는 1종 이상의 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 치환되며, 즉 헤테로시클로알킬²이며, 상기 헤테로시클로알킬²은 예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일을 나타낼 수 있다. 본 발명의 시클로알킬² 또는 헤테로시클로알킬²는 예를 들면 C_1-8알킬(예, 메틸)로 치환될 수 있다. 치환기의 상기 리스트는 구체적인 예를 제공하기 위한 것이며, 완전한 리스트를 의미하지는 않는다.

d. 본 명세서에서 사용한 바와 같이 "헤테로아릴²"는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 이종원자를 포함하는 단일환 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴² 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 이의 측쇄기에 결합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로아릴² 고리는 생성된 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴² 기의 비제한적인 예로는 피리딜(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일), 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 등을 들 수 있다. 헤테로아릴² 기는 또한 예를 들면 C_1-4알킬(예, 메틸), C_1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 할로C_1-4알킬 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있다.

e. 본 명세서에서 사용한 바와 같이 "아릴¹"은 예를 들면 C_1-4알킬(예, 메틸), C_1-4알콕시, 할로겐(예, 클로로 또는 플루오로), 할로C_1-4알킬(예, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 단일환 또는 다중환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.

f. "시클로알킬¹"은 단일환 또는 다중환, 바람직하게는 길이가 3 내지 8개의 탄소 원자인, 완전 또는 부분 포화된 비-방향족 고리계를 포함하고자 한다. 그러므로, "시클로알킬¹"은 단순히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 등을 지칭할 수 있다.

g. 본 명세서에서 사용한 바와 같이 "헤테로아릴¹"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 이종원자를 포함하는 단일환 또는 다중환 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴¹ 고리는 안정한 구조를 생성하게 되는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자상에서 이의 측쇄 기에 결합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로아릴 고리는 생성된 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 피리딜(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일), 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 등을 들 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 C_1-4알킬(예, 메틸), C_1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 할로C_1-4알킬 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있다.

h. 치환기가 알킬 쇄, 예를 들면 -C_0-4알킬-아릴, -C_0-4알킬-헤테로아릴, -C_0-4알킬-벤조트리아졸릴 또는 본 명세서에 기재된 임의의 유사한 유형의 치환기를 경유하여 연결될 경우, 치환기는 알킬 쇄상의 임의의 위치를 경유하여 결합될 수 있으며, 쇄의 말단 탄소에서 반드시 결합될 필요는 없는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 치환기가 -C₃알킬아릴(예, 페닐프로필)인 경우, 치환기는 -CH₂CH₂CH₂-C₅H₆ 또는 -C(H)(CH₃)- CH₂-C₅H₆, -C(CH₃)(CH₃)-C₅H₆ 또는 -C(H)(CH₃)-CH₂-C₅H₆일 수 있다. 치환기가 -C₀알킬아릴인 경우, C₀는 단일 결합인 것을 의도하고자 한다.

본 발명의 화합물에서의 치환기, 예를 들면 Alk, X, Y, A 및 R₁-R₁₂는 구체적으로 또는 일반적으로 정의될 수 있다. 다른 의미로 명시되지 않을 경우, Alk, X, A 및 R₁-R₁₂는 화학식 Q, Q-I, Q-II, Q-III, Q-IV, Q-V, Q(i), Q-I(i), Q-II(i), Q-III(i), Q-IV(i), Q-V(i) 또는 임의의 Q.1-Q.42, I(A) 또는 임의의 1.1-1.44, II(A) 또는 임의의 2.1-2.9, I(B) 또는 임의의 3.1-3.55, II(B), III(B), IV(B) 또는 V(B)에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물(예, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I(A)의 화합물, 예를 들면 임의의 1.1-1.44, 화학식 I(A)(i)의 화합물 또는 화학식 II(A)의 화합물, 예를 들면 임의의 2.1-2.9 또는 화학식 Q, Q-I 내지 Q-V, Q(i), Q-I(i) 내지 Q-V(i)의 화합물 또는 임의의 Q.1-Q.42 또는 화학식 I(B) 내지 V(B)의 화합물 또는 임의의 포뮬러 3.1-3.55)은 유리, 염으로, 예를 들면 산 부가 염 또는 프로드러그 형태로서 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염은, 예를 들어 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레산, 톨루엔 설폰산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 팜산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 트리플루오로아세트산 부가 염이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 아세트산 부가 염이다.

본 명세서에서, 다른 의미로 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물과 같은 용어는 임의의 형태, 예컨대 유리 또는 산 부가 염 또는 프로드러그 형태 또는 화합물이 산성 치환기를 포함할 경우 염기 부가 염 형태인 화합물을 포괄하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 화합물은 약제로서의 용도를 의도하므로, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 약학적 용도에 부적절한 염이 유용할 수 있으며, 예를 들면 유리 본 발명의 화합물의 분리 또는 정제를 위하여 포함시키고자 한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물은 개개의 이성체, 예컨대 거울상이성체 또는 부분입체 이성체 형태 또는 개개의 형태의 혼합물로서, 예컨대, 라세미/부분입체 이성체 혼합물로서 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배열에 있는 임의의 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 광학 활성 이성체 및 이의 혼합물(예컨대, 라세미체/부분입체이성체 혼합물)을 모두 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대체로, 예컨대, 순수 또는 실질적으로 순수한 이성체 형태, 예컨대, 70% 초과 거울상 이성체 과량("ee"), 바람직하게는 80% 초과 ee, 더 바람직하게는 90% 초과 ee, 가장 바람직하게는 95% 초과 ee일 수 있다. 상기 이성체의 정제 및 상기 이성체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술(예, 컬럼 크로마토그래피, 분취형 TLC, 분취형 HPLC, 모의 이동상 등)로 수행될 수 있다.

이중 결합 또는 고리 주위의 치환기의 성질에 의한 기하 이성체는 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있으며, 두 이성체 형태 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

당업자가 숙지하고 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 케토-에놀 호변이성체화를 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 발명에서 정의한 바와 같은 발명은 본 명세서에서 설명한 바와 같은 구조 및 그의 호변이성체 형태 모두를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.

또한, 본 발명의 화합물은 이의 안정한 동위체를 포괄하고자 한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물에서의 특정 위치에서의 수소 원자는 중수소로 치환될 수 있다. 이러한 동위체를 포함하는 화합물의 활성은 보유될 수 있거나 및/또는 변형된 약물동력학 또는 약력학 성질을 가질 수 있다. 치료적 용도 이외에, 상기 동위체를 포함하며 그리고 변형된 약물동력학 또는 약력학 성질을 갖는 화합물은 또한 비-동위체 유사체의 약물동력학을 측정하기 위한 유용성을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 일부 경우에서 또한 프로드러그 형태로 존재할 수 있다. 용어 "프로드러그"은 당업계에서 인지된 용어이며, 투여전 약물 전구체를 의미하나, 일부 화학 과정 또는 생리학적 과정을 통하여 투여후 생체내에서 활성 대사물질을 발생 또는 방출한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 카르복시 기를 포함하는 경우, 이들 치환기는 에스테르화되어 생리학적으로 가수분해가능하고 허용가능한 에스테르(예컨대, 카르복실산 에스테르, 예컨대, -C(O)OR₇)를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "생리학적으로 가수분해가능하고 허용가능한 에스테르"는 생리학적 조건에서 가수분해되어 한편으로 산, 예컨대, 카르복실산(카르복시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우)을 생성하고, 다른 한편으로 그 자체로 투여 용량에서 생리학적으로 견딜 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물이 아민 기를 포함하는 경우, 상기 아민의 프로드러그, 예를 들면 아미노산, 카르밤산 에스테르, 아미드 프로드러그도 또한 존재할 수 있으며, 여기서 프로드러그는 투여후 생체내에서 분해되어 활성 아민 대사물질을 방출한다. 아민 프로드러그의 추가의 세부사항은 문헌[Jeffrey P. Krise and Reza Oliyai, Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs, Volume 5, Part 3, pages 801-831]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 숙지하고 있는 바와 같이, 용어는 통상의 약학적 프로드러그 형태를 포괄한다.

명백히 하기 위하여, 화학식 I(A)(i)의 화합물은 R₂가 클로로이고, Alk가 프로필렌이며, X가 단일 결합이며, A가 피롤리딘-1-일인 경우, R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이거나 또는 R₁₀은 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이며, 즉 화학식 I(A)의 화합물은 8-클로로-10-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4-디온이 아니라는 단서조항을 포함하는, 화학식 I(A)의 화합물, 예를 들면 임의의 포뮬러 1.1-1.44에 기재된 화합물을 포괄하고자 한다. 화학식 I(A)의 화합물은 화학식 I(A)의 화합물이 어떠한 단서조항도 포함하지 않는 것을 제외한 유사한 화합물을 포괄하고자 한다. 유사하게, 화학식 Q-I(i)의 화합물은

(e) -Alk-X-A는 2-(2-옥소시클로펜틸리덴)에틸이 아니라는 단서조항을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 Q, 예를 들면 임의의 Q.1-Q.42에 기재된 화합물을 포괄하고자 한다.

본 발명의 화합물을 이용하는 방법

본 발명의 화합물은 감염, 특히 클로스트리듐 디피실, 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및/또는 보렐리아 부르그도르페리 세균을 비롯한(이에 한정되지 않음) 세균에 의한 감염의 치료에 유용하다. 바람직한 실시양태에서, 세균은 클로스트리듐 디피실, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 바실루스 서브틸리스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 에쉐리치아 콜리, 슈도모나스 아에루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에, 아시네토박터 바우만니이 중 임의의 하나로부터 선택된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 감염은 클로스트리듐 디피실, 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스 세균에 의한 것이다.

그러므로, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화학식 I(A), 예를 들면 임의의 1.1-1.44, 화학식 II(A), 예를 들면 임의의 2.1-2.9 또는 화학식 I(B), 예를 들면 임의의 3.1-3.55 또는 임의의 화학식 II(B)-V(B) 또는 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V 또는 임의의 Q.1-Q.42의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 탄저병 감염, 포도상 구균 열상 피부 증후군(포도상 구균 감염), 폐렴, 농가진, 종기, 봉와직염, 모낭염, 절종, 옹종, 열상 피부 증후군, 농양, 수막염, 골수염, 심내막염, 독성 쇼크 증후군(TSS), 패혈증, 급성 부비동염, 중이염, 감염성 관절염, 심내막염, 복막염, 심막염, 봉와직염, 뇌농양, 야토병, 요로 감염, 축농, 식중독, 설사, 결막염 및 클로스트리듐 디피실 관련 질환(CDAD)의 상태 중 임의의 1종 이상의 치료 방법에 관한 것이다.

용어 "치료" 및 "치료하는"은 따라서 질환의 징후의 예방 및 치료 또는 개선뿐 아니라, 질환의 원인의 치료를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 사람 또는 비-사람(예컨대, 동물)을 포함한다.

본 발명의 실시에 사용되는 용량은 물론 예컨대 치료하고자 하는 구체적인 질환 또는 상태, 사용되는 구체적인 본 발명의 화합물, 투여 방식 및 원하는 요법에 따라 달라진다. 치료 활성량의 치료 조성물의 투여는 원하는 결과를 달성하기에 필요한 시간 동안 용량에서 효과적인 양으로서 정의된다. 예를 들어, FMN 리보스위치 또는 CD3299 리보스위치의 적어도 일부와 반응하는 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개인에서 원하는 반응을 유도할 수 있는 화합물 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투약 섭생을 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 여러개의 분할 용량을 매일 투여하거나 치료 상황의 급박성이 지시하는 대로 비례해서 용량을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 예를 들면 상기에서 설명한 바와 같은 질환의 치료에 대하여 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 ㎎/㎏ 정도의 투약량으로 경구 투여로 얻고자 하는 것을 나타낸다. 몸집이 더 큰 포유동물, 예를 들면 사람의 경우, 경구 투여를 위하여 제시된 1일 투약량은 따라서 약 0.75 내지 1,500 ㎎ 범위내일 수 있으며, 간편하게는 1일 1회 또는 분할된 투약량으로 2 내지 4회 투여되거나 또는 지연된 방출 제형으로 투여된다. 그래서, 경구 투여를 위한 단위 투약 제형은 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 약 0.2 내지 75, 250 ㎎, 1,500 ㎎, 예를 들면 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75, 100, 250, 500, 750, 1,000 또는 1,500 ㎎의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제 및 제제학 분야에 공지된 기법을 사용하여 생성될 수 있다. 그래서, 경구 투약 제형으로는 정제, 캡슐, 액제, 현탁액, 분무 건조된 분산액(예, Eudragit L100) 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 염수 및 완충 수용액과 같은 희석제를 포함시키고자 한다. 본 발명의 화합물은 피하 주사, 정맥 주사와 같은 주사에 의하여, 경구 투여, 흡인, 경피 도포, 질내 도포, 국소 도포, 비강내, 설하 또는 직장 투여에 의한 것과 같은 간편한 방식으로 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 효소, 산 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 기타의 자연적 조건에 의한 분해로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물은 국소 도포에 의하여 투여된다

특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제제, 예컨대 세포내로 본 발명의 화합물의 유입 또는 침투를 용이하게 하는 제제, 예컨대, 항균 양이온성 펩티드와 함께, 예컨대 동시에 또는 거의 같은 시간에, 동시에, 별도로 또는 혼합하여 동시에 투여할 수 있다. 예를 들면, MIC 활성이 낮거나 또는 약한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 항균 양이온성 펩티드와 같은 막 향상제와 함께 투여될 수 있다. 항균 양이온성 펩티드는 (1) 이황화물-결합 β-시트 펩티드; (2) 양친매성 α-나선형 펩티드; (3) 연장된 펩티드; 또는 (4) 루프-구조 펩티드를 함유하는 펩티드를 포함한다. 양이온성 펩티드의 예로는 데펜신, 세크로핀, 멜리틴스, 마가이닌, 인돌리시딘, 박테네신 및 프로테그린을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 항균 양이온성 펩티드의 기타 예로는 문헌[Friedrich et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2000) 44(8):2086]에 개시된 바와 같은 사람 호중구 데펜신-1(HNP-1), 혈소판 살균 단백질-1(tPMP), DNA 자이레이즈 또는 단백질 합성 억제제, CP26, CP29, CP11CN, CP10A, Bac2A-NH₂를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 항균 양이온성 펩티드의 추가의 예로는 폴리믹신, 예컨대, 폴리믹신 B, 폴리믹신 E 또는 폴리믹신 노나펩티드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 폴리믹신, 예컨대, 폴리믹신 B, 폴리믹신 E 또는 폴리믹신 노나펩티드, 바람직하게는 폴리믹신 B와 함께 투여될 수 있다.

여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 항균 제제, 예컨대, 기타 항진균 또는 기타 전신 항균(살균 또는 정균) 제제와 함께, 예컨대, 같은 시간에 또는 거의 같은 시간에, 동시에, 별도로 또는 혼합하여 동시에 투여할 수 있다. 세균제의 예로는 세균 세포 벽 합성을 억제하는 제제(예컨대, 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 반코마이신), 세포질막을 손상시키는 제제(예컨대, 상기 논의된 바와 같은 폴리믹신), 핵산의 합성 또는 대사를 변형시키는 제제(예컨대, 퀴놀론, 리팜핀, 니트로푸란토인), 단백질 합성을 억제하는 제제(아미노글리코시드, 테트라시클린, 클로르암페니콜, 에리토마이신, 클린다마이신), 엽산 합성에 개입하는 제제(예컨대, 엽산-억제제), 에너지 대사를 변화시키는 제제(예컨대, 설폰아미드, 트리메토프림) 및/또는 기타 항생제(베타-락탐 항생제, 베타-락타마제 억제제)를 들 수 있다. 구체적인 항감염제, 특히 항균제 및 항진균제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Chapter 90, pp. 1626-1684 (21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005)]에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법

본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 그리고 예시된 방법을 사용하고 그리고 이와 유사한 방법에 의하여 그리고 화학 당업계에 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 이러한 방법의 비제한적인 예는 하기를 들 수 있다. 본 명세서에 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 워크업 절차의 선택을 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 당업자가 용이하게 숙지하고 있는 반응에 대한 조건 표준이 되도록 선택하는 것으로 이해하여야 한다. 그러므로, 때때로, 반응은 고온에서 또는 더 긴 시간 또는 더 짧은 시간 동안 실시할 것이 요구될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분상에 존재하는 작용기는 제안된 제제 및 반응과의 적합성을 지녀야만 하는 것으로 이해한다. 이러한 방법에 대한 출발 물질이 입수 불가한 경우, 이는 공지의 화합물의 합성과 유사하거나 또는 비슷한 기술을 사용하여 화학 분야로부터 선택되는 절차에 의하여 생성될 수 있다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 화합물에 대한 합성 방법은 하기에 예시되어 있다. 치환기에 대한 중요성은 다른 의미로 명시하지 않는다면, 화학식 I(A) 또는 임의의 1.1-1.44, 화학식 II(A), 예를 들면 임의의 2.1-2.9 또는 화학식 Q 또는 임의의 Q-I 내지 Q-V 또는 임의의 Q.1-Q.42에 대하여 상기 설명된 바와 같다.

X는 -N(R₆)-이고, A는 화학식 I(A)에서 정의된 바와 같거나 또는 X는 단일 결합이고, A는 C_5-6시클로알킬이며, X에 결합된 원자가 질소인(예, -X-A는 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일) 화학식 I(A)의 화합물은 리보플라빈을 오르토과요오드산과 반응시킨 후, X는 HN(R₆)-이거나 또는 X는 단일 결합이고, A는 1종 이상의 질소 원자를 포함하는 시클로알킬인 H-X-A를 사용하여 중간체 (B)를 환원성 아미노화시켜 우선 중간체 (B)를 우선 생성하여 생성될 수 있다.

그러므로, 한 실시양태에서, 본 발명은 X는 -N(R₆)-이고, A는 상기 화학식 I(A)에서 정의되거나 또는 X는 단일 결합이고, A는 C_5-6시클로알킬(여기서 X에 결합된 원자는 적어도 질소임)(예, -X-A는 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일)인 H-X-A를 사용하여 하기 화학식 B의 화합물을 환원성 아미노화시키는 것을 포함하는, X는 -N(R₆)-이고, A는 상기 화학식 I(A)에서 정의되거나 또는 X는 단일 결합이고, A는 C_5-6시클로알킬²(여기서 X에 결합된 원자는 적어도 질소임)(예, -X-A는 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일)인 화학식 I(A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 아미노화 단계는 산, 예를 들면 아세트산의 사용을 포함하며, 환원 단계는 예를 들면 시아노붕수소화나트륨 또는 붕수소화나트륨의 사용을 포함한다:

<화학식 (B)>

산, 예를 들면 아세트산의 존재하에서 화학식 (C')의 화합물을 A-C(O)-H, 예를 들면 메톡시이소니코틴알데히드와 반응시킨 후, 환원제, 예를 들면 시아노붕수소화나트륨, 붕수소화나트륨, 수소화리튬 등과 반응시켜 X는 -N(R₆)-CH₂-인 화학식 I(A)의 화합물을 생성할 수 있다.

Y는 -N(R₆)-C(O)-인 화학식 II(A)의 화합물은 활성화제 또는 커플링제, 예를 들면 HATU, BOP, HOBt, HOAt, 디시클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, POCl₃ 등 및 염기, 예를 들면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재하에서 화학식 (D)의 화합물을 A-C(O)OH(여기서 A는 화학식 II(A)에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴임)와 반응시켜 생성될 수 있다.

화학식 Q의 화합물(여기서 Alk는 상기 화학식 Q에서 정의한 바와 같고, X는 단일 결합이며, A는 단일환 헤테로아릴² 또는 C_3-8시클로알킬²이며, 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 치환된 질소 원자로 임의로 및 독립적으로 치환됨)은 임의로 치환된 아릴² 니트로 아민을 친핵체(예, LG-Alk-X-A, 여기서 LG=Br 또는 OMs)로 우선 알킬화시켜 화학식 (E)의 화합물을 얻은 후, 니트로 기를 환원시켜 화학식 (F)의 디아민을 얻어서 생성될 수 있다. 붕산 또는 삼산화이붕소의 존재하에서 디아민과 알록산의 반응은 화학식 Q의 목적 생성물을 제공한다.

대안으로, 화학식 Q의 화합물(여기서 Alk 및 A는 상기 화학식 Q에서 정의되며, X는 단일 결합임)은 염기(예, 탄산나트륨) 및 요오드화n-부틸 암모늄의 존재하에서 임의로 치환된 아릴 디아민을 친핵체로 알킬화시켜 화학식 (F)의 디아민을 얻어 생성될 수 있다. 붕산의 존재하에서 디아민과 알록산의 반응은 화학식 Q의 목적 생성물을 제공한다.

대안으로, 화학식 Q의 화합물(여기서 Alk 및 A는 화학식 Q에서 정의되며, X는 단일 결합임)은 염기(예, CsCO₃) 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 적절한 아민(A-X-Alk-NH₂)을 임의로 치환된 아릴 니트로 브롬화물과 반응시키거나 또는 대안으로 아민 니트를 임의로 치환된 아릴 니트로 브롬화물과 반응시켜 화학식 (E)의 화합물을 제공하여 생성될 수 있다. 환원(예, 붕수소화나트륨 또는 래니 니켈 및 수소를 사용한 탄소상 팔라듐을 사용함)은 화학식 (F)의 해당 디아민을 제공한다. 붕산의 존재하에서 디아민을 알록산과 반응시켜 화학식 Q의 목적 생성물을 제공한다.

실시예

리간드의 리보스위치로의 결합:

실시예 1:

문헌[Regulski and Breaker, "In-line probing analysis of riboswitches", (2008), Methods in Molecular Biology, Vol 419, pp 53-67]에 기재된 바와 같이, 인라인 프로빙 분석(In-line probing assay)은 본원에 기재된 리간드 각각과 바실루스 서브틸리스의 게놈으로부터 증폭된 FMN 리보스위치 또는 클로스트리듐 디피실로부터 증폭된 CD3299 리보스위치의 상호작용에 대한 해리 결합 상수를 추정하는데 사용되었으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 전구체 mRNA 리더(leader) 분자는 상기 기재된 방법[문헌: Regulski and Breaker, In-line probing analysis of riboswitches (2008), Methods in Molecular Biology Vol 419, pp 53-67]을 이용하여 PCR 및 [5'-³²P]-표지화에 의해 발생된 템플릿으로부터 시험관내 전사에 의해 제조되었다. 대략 5 nM의 표지된 RNA 전구체를, 각 리간드 농도의 증가로 또는 증가 없이 20 mM MgCl₂, 50 mM 트리스 HCl(25℃에서 pH 8.3)중에서 41시간 동안 25℃에서 배양하였다. 10% 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 상에서 인라인 분해 생성물을 분리시키고, Molecular Dynamics Phosphorimager를 사용하여 생성된 겔을 시각화하였다. 분해에 해당하는 생성물 밴드의 위치는 RNA의 부분 소화물을 RNase T1(G-특이적 분해) 또는 알칼리(비특이적 분해)와 비교하여 확인하였다.

인라인 프로빙은 배좌-의존 방식으로 상승된 pH 및 금속 이온 농도(pH 8.3, 25 mM MgCl₂₎에서 자가 분해하는 RNA의 자연적인 능력을 활용하였다. 자가 분해가 발생하기 위해서는, 리보스의 2'-히드록실이 S_N2P 친핵성 에스테르 교환반응 및 가닥 분해를 용이하게 하는 뉴클레오티드간 연결(internucleotide linkage)의 인산염-산소 결합에 의해 "인라인"되어야 한다. 통상, 리보스위치의 단일-가닥 영역은 활성 리간드의 부재하에 동적이며, 그리고 이 영역에서 뉴클레오티드간 연결은 종종 필요한 인라인 배좌를 허용할 수 있다. 활성 리간드를 리보스위치에 결합시키는 것은 일반적으로 상기 영역의 동역학을 감소시켜 인라인 배좌에 대한 접근성을 감소시키며, 그리하여 그 영역내에 더 적은 인라인 분해 사건을 유도하였다. RNA 분해에서 이러한 리간드-의존 변화는 겔 전기영동을 변성시켜 쉽게 검출될 수 있었다. 각각의 리간드의 상대적 결합 친화도는 I_max로 나타내며, 여기서 I_max는 리간드의 부재하에서 억제율 및 대조 리간드의 포화 농도의 존재하에서의 억제율에 대하여 정규화시킨 고정된 리간드 농도(FMN 리보스위치에 대하여 20 μM 및 CD3299 리보스위치에 대하여 100 μM)의 존재하에서 소정의 뉴클레오티드간 리간드에서의 인라인 분해의 억제율을 나타낸다. 100 μM FMN을 FMN 리보스위치에 대한 결합을 추정하기 위한 대조 리간드로서 사용하고, 100 μM의 표준 화합물 A(CD3299 리보스위치에 대한 친화도가 높은 화합물임)를 CD3299 리보스위치에 대한 결합을 추정하기 위한 대조 리간드로서 사용하였다.

실험에 의하면, 다양한 본 발명의 화합물, 특히 포뮬러 1.41 및 1.43에 기재된 화합물은 IC₅₀ 값이 75 μM 이하, 바람직하게는 50 μM 이하, 더욱 바람직하게는 25 μM 이하, 여전히 더욱 바람직하게는 10 μM 이하인 FMN 리보스위치에 대한 결합 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 실험에 의하면, 다양한 본 발명의 화합물은 예를 들면 I_max 값이 대조군(즉, 100 μM의 FMN)에 비하여 20% 이상인 FMN 리보스위치에 대한 결합 친화도 또는, I_max 값이 대조군(즉, 100 μM의 화합물 A)에 비하여 CD3299 리보스위치에 대한 결합 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 기타의 경우에서, 실험에 의하면, 다양한 본 발명의 화합물이 100 μM에서 I_max 값 약 100%인 CD3299 리보스위치에 결합되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 화합물뿐 아니라, 대조군 화합물이 대략적으로 결합된다는 것을 의미한다.

MIC 분석

실시예 2:

MIC 분석은 CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute)에 의해 확립된 방법에 따라 96-웰 투명 둥근 바닥 평판에서 최종 부피 100 ㎕로 실시하였다. 간단히 말해서, 100% DMSO(또는 또다른 적절한 가용화 완충제)에 현탁된 테스트 화합물을 제시된 병원체에 적절한 배지의 분취물에 총 부피 50 ㎕로 첨가하였다. 이 용액을 동일한 배지의 연속하는 튜브로 2배씩 연속적으로 희석시켜 분석에 적절한 테스트 화합물 농도의 범위를 형성하였다. 배지에서 테스트 화합물의 각 희석물에 제시된 병원체에 적절한 배지에서 밤새 배양 성장시킨 박테리아 현탁액 50 ㎕를 첨가하였다. 최종 박테리아 접종물은 대략 10⁵-10⁶ CFU/웰이었다. 37℃에서 18-24 시간 동안 성장시킨 후, 첨가된 항생제의 부재하에서의 박테리아 성장에 대한 대조군에 비하여 육안으로 검출되는 유기체의 성장을 완전하게 억제하는 항균제의 가장 낮은 농도로서 MIC를 정의한다. 시프로플록사신은 각 스크리닝 분석에서 항생제-양성 대조군으로서 사용되었다. 미국 모식균 배양 수집소(ATCC, www.atcc.org)에서 입수 가능한 박테리아 배양물 각각은 이의 ATCC 번호에 의해 확인된다.

실험에 의하면 다양한 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실(예, 씨. 디피실 MMX3581(임상) 및 씨. 디피실 ATCC43596)), 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 아우레우스(예, 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC29213 및 스타필로코쿠스 아우레우스 RN4220), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 하에모필루스 인플루엔자에, 엔테로코쿠스 파에칼리스 및 스트렙토코쿠스 피오게네스로부터 선택된 세균중 1종 이상에 대한 최소 억제 농도(MIC)가 130 ㎍/㎖ 미만, 특정의 경우에서는 64 ㎍/㎖ 이하, 기타의 경우에서는 32 ㎍/㎖인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 이러한 실험에 의하면, 화학식 I(B)의 화합물 또는 포뮬러 Q.39의 화합물은 MIC가 64 ㎍/㎖ 미만인 것으로 밝혀졌다.

예시된 본 발명의 화합물 모두는 실시예 1에 기재된 분석에서 I_max 값이 (100 μM에서의 2개의 대조군 중 하나 이상에 비하여) 20% 이상이거나 또는 실시예 1에 기재된 분석에서 FMN 리보스위치에 대한 IC₅₀ 값이 10 μM 이하이고 및/또는 실시예 2에 기재된 바와 같은 세균 균주 중 1종 이상에 대한 MIC는 128 ㎍/㎖ 이하이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 본 발명의 화합물은 실시예 1에 기재된 분석에서 I_max 값이 (2개의 대조군 중 하나 이상에 비하여) 20% 초과이거나 또는 FMN 리보스위치에 대한 IC₅₀ 값이 10 μM 이하이고 및/또는 실시예 2에 기재된 바와 같은 세균 균주 중 1종 이상에 대한 MIC는 64 ㎍/㎖ 이하이다.

세포독성 분석

실시예 2a:

HepG2에 대한 테스트 화합물의 세포독성 효과는 프로메가가 시판하는 세포 생육성 분석 키트를 사용하여 측정하였다. 1일차에, HepG2 세포(약1×10⁴ 세포)를 96-웰 평판에서 각각의 웰에 파종하고, 약 24 시간 동안 37℃에서 5% CO₂ 대기중에 포화 습도하에서 배양하였다. 2일차에, 테스트 화합물 및 DMSO 대조군을 적절한 웰에 첨가하여 분석에 적절한 테스트 화합물 농도 범위를 생성하였다. 터페나딘도 또한 각각의 평판에 양성 세포독성 대조군으로서 첨가하였다. 세포가 없는 배지를 포함하는 대조군 웰을 생성하여 배경 발광에 대한 값을 얻었다. 그후, 분석 평판을 약 24 시간 동안 37℃에서 5% CO₂ 대기중에 포화 습도하에서 배양하였다. 3일차에, 분석 평판을 37℃ 인큐배이터에서 꺼내고, 22℃로 평형을 이루게 하였다. 평형 상태가 되면, CellTiter-Glo^® 제제를 세포 배양 배지를 포함하는 각각의 웰에 첨가한 후, 혼합하여 세포가 용해되도록 하였다. CellTiter-Glo^® 분석은 대사 활성 세포의 지시약인 존재하는 ATP의 정량을 기준으로 하여 배양액중의 생육성 세포의 수를 측정하였다. 이러한 분석은 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호를 생성한다. ATP의 양은 배양액에 존재하는 세포의 수에 직접 비례한다. 분석 평판을 실온에서 약 10 분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시킨 후, 발광을 PerkinElmer 발광분석기에서 기록하였다. CC₅₀은 미처리 세포의 신호에 대한 발광 신호의 50% 감소를 생성하는 테스트 화합물의 농도(μM)로서 정의한다.

실험에 의하면, 다양한 본 발명의 화합물은 CC₅₀ 값이 7 ㎍/㎖ 내지 45 ㎍/㎖ 초과, 특정한 경우에서는 30 μM 이상, 특정한 경우에서는 45 μM 이상, 여전히 기타의 경우에서 65 μM 이상인 것으로 밝혀졌다. 특정한 경우에서, 다양한 본 발명의 화합물은 CC₅₀ 값이 30 μM 초과이고, MIC가 8 ㎍/㎖ 미만이다.

본 발명의 화합물의 합성:

온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 다른 의미로 명시하지 않는다면 실온 또는 상온에서 조작을 실시하는데, 즉 18℃ 내지 25℃ 범위내의 온도에서 실시하였다. 크로마토그래피는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 실시하였다. NMR 분광을 위하여 중수소화 용매에 샘플을 용해시켰다. NMR 데이타는 적절한 용매 신호에 대하여 백만부의 1부(ppm)로 제시되는 주요 진단 양성자의 델타값으로 나타내었다. 신호 형태에 대한 통상적인 약자를 사용하였다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분할이 다중 질량 스펙트럼 피크를 생성하는 분자에 대하여 가장 낮은 질량 주요 이온을 기록하였다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피비로 제시하였다. NMR 스펙트럼이 복합적인 경우, 진단 신호만을 기록하였다.

분석적 HPLC 분석을 위한 일반적인 방법:

방법 A: 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중의 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성(0 내지 0.5 분); 95% 수성으로부터 98%로의 유기 구배(0.5 내지 10.5 분); 98% 유기(2 분); 98% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(5.5 분); 95% 수성(1 분).

방법 B: 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성(0 내지 0.5 분); 95% 수성으로부터 100%로의 유기 구배(0.5 내지 10.5 분); 100% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(2 분); 95% 수성(4 분).

방법 C: 분석적 LCMS는 YMC Combiscreen ODS-AQ, 5 ㎛, 4.6×50 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 90:10 IPA:H₂O중 1% 2 mM NH₄OAc, USP 물중 0.03% TFA이었다. 유기상은 90:10 IPA:H₂O중 1% 2 mM NH₄OAc, 아세토니트릴중 0.03% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 100%로의 유기로의 구배(0 내지 10 분); 100% 유기(2 분); 100% 유기에서 95% 수성으로의 구배(0.1 분); 95% 수성(3 분).

방법 D: 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 75% 수성으로의 구배(0 내지 10 분); 75% 수성으로부터 98% 유기로의 제2의 구배(2.5분); 95% 수성으로의 제3의 구배(1 분 이상).

방법 E: 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 40% 수성으로의 구배(0 내지 10 분); 40% 수성으로부터 2% 수성으로의 제2의 구배(2 분); 2% 수성(1 분); 2% 수성으로부터 95% 수성으로(4 분).

방법 F: 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 60% 수성으로의 구배(0 내지 10분); 60% 수성으로부터 2% 수성으로의 제2의 구배(2분); 2% 수성(1분); 2% 수성으로부터 95% 수성으로(4 분).

시스템 D: Agilent 1100 HPLC, Agilent XDB C₁₈ 50×4.6 ㎜ 1.8 미크론 컬럼, 1.5 ㎖/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5 분 95% A로부터 95% B; 1 분 유지; 이후 재순환, 약 210 및 254 ㎚에서 UV 검출.

시스템 E: Agilent 1100 HPLC, Agilent XDB C₁₈ 50×4.6 ㎜ 1.8 미크론 컬럼, 1.5 ㎖/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-7 분 95% A로부터 95% B; 1 분 유지; 이후 재순환, 약 210 및 254 ㎚에서 UV 검출.

분취형 HPLC 조건을 위한 일반적인 절차

방법 1: 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 100% 수성(0 내지 3 분); 100% 수성으로부터 98% 유기로의 구배(3 내지 21 분); 98% 유기(1 분); 98% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(1 분); 95% 수성(1 분).

방법 2: 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 25% 유기로의 구배(0 내지 10 분); 25% 유기에서 98% 유기로의 제2의 구배(2.5 분 이상); 95% 수성으로의 제3의 구배(1 분 이상).

방법 3: 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 100% 유기(0 내지 3 분); 100% 수성으로부터 60% 유기로의 구배(3 내지 21 분); 그후 98% 유기로의 구배(21 내지 24 분); 98% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(1 분); 95% 수성(1 분).

방법 4: 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 100% 수성으로부터 60% 유기로의 구배(0 내지 29 분); 이후 98% 유기로의 구배(29 내지 31 분); 98% 유기(2 분); 98% 유기로부터 100% 수성으로의 구배(2 분); 100% 수성(2 분).

용어 및 약어:

ACN = 아세토니트릴,

AcOH = 아세트산,

Ar = 아르곤,

Bn = 벤질,

br = 넓은,

t-BuOH = tert-부틸 알콜,

cat. = 촉매량,

CAN = 질산암모늄 세륨(IV),

CBzCl = 벤질 클로로포르메이트,

conc. = 진한,

d = 이중선,

DCM = 디클로로메탄,

D-리보스 = (2R,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시펜탄,

DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트,

DIPEA = 디이소프로필에틸아민,

DMF = N,N-디메틸포름아미드,

DCM = 디클로로메탄

DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘,

DMSO = 디메틸 설폭시드,

Et₂O = 디에틸 에테르,

Et₃N = 트리에틸 아민,

EtOAc = 에틸 아세테이트,

EtOH = 에틸 알콜,

equiv. = 당량(들),

플래쉬 크로마토그래피; 문헌[Still, W.C, Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem 1978, 43, 2923]에 기재되어 있는 바와 같음,

h = 시간(들),

H₂O = 물,

HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄,

HBTU=2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트,

HCl = 염산,

HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피,

HOAc = 아세트산,

IPA = 이소프로필 알콜,

ISCO = 텔레다인 ISCO가 공급하는 정상 상 실리카 겔 카트리지,

K₂CO₃ = 탄산칼륨,

LiBH₄ = 테트라히드로붕산리튬,

LAH = 테트라히드로알루민산리튬,

m = 다중선,

min. = 분(들),

MgCl₂ = 염화마그네슘,

MeOH = 메탄올,

NaHCO₃ = 중탄산나트륨,

Na₂SO₄ = 황산나트륨,

NH₄OH = 수산화암모늄,

NH₄OAc = 아세트산암모늄,

NMP = N-메틸피롤리디논,

NMR = 핵 자기 공명,

p = 오중선,

PMB = p-메톡시벤질,

POCl₃ = 옥시염화인,

POMCl = 염화피발로일옥시메틸,

PPh₃ = 트리페닐포스핀,

PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트,

rt = 실온,

RNA = 리보핵산,

RNase T1 = G 잔기에서 단일 가닥 RNA를 특이적으로 분해하는 엔도리보뉴클레아제,

s = 단일선,

SOCl₂ = 염화티오닐,

t = 삼중선,

TBAI= 요오드화테트라부틸암모늄,

TFA = 트리플루오로아세트산,

TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물,

THF = 테트라히드로푸란,

TLC = 박층 크로마토그래피,

TMSBr = 브롬화트리메틸실릴,

트리스 HCl = 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 염산염,

USP 물 = US 약전(USP) 등급의 물.

중간체 1:

10-(2-아미노에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

단계 1: 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 벤질아민을 사용하고, 실시예 3과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성하였다. 생성물은 10-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온으로 오염되어 있다. 그 다음 2개의 단계를 실시하여 생성물을 분리하였다.

단계 2: tert-부틸 벤질(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트의 제조

MeOH(200 ㎖)중의 미정제 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]-프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(7.53 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(5.2 g, 23.8 mmol) 및 Et₃N(4 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO)(100% DCM으로부터 10% MeOH/DCM)로 1 시간에 걸쳐 정제하여 목적 생성물(1.85 g, 54%)을 갈색 고체로서 얻었다.

단계 3: 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조

DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 벤질(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트(50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 물질을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조(LCMS)에 의하여 목적 생성물(33.6 ㎎, 65%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.35 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 11.49 (s, 1H).

단계 4: 10-(2-아미노에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온-2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조

무수 EtOH(100 ㎖)중의 플라빈 에틸 벤질 아민(단계 3)(395 ㎎, 1.05 mmol) 및 Pd/C(75 ㎎)의 용액을 30 psi 및 45℃에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에 여과시켰다. 여과액을 감압하에 무수 상태로 농축시켜 미정제 생성물(230 ㎎, 76.6%)을 얻었다 미정제 생성물(19.5 ㎎, 0.07 mmol)을 MeOH(8 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조(LCMS)에 의하여 목적 생성물(5.0 ㎎, 14.3%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.97(s, 1H), 11.45 (s, 1H).

중간체 2:

1-(3-브로모프로필)-1H-피롤

CH₂Cl₂(30 ㎖)중의 3-(1H-피롤-1-일)프로판-1-올(800 ㎎, 6.39 mmol)의 냉각시킨(0-5℃) 용액에 교반하면서 2브롬화트리페닐포스핀(3.091 g, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 10 분후, 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(230-400 메쉬, 용출제로서 0.1% 이소프로판올을 포함하는 헥산/에틸 아세테이트(5%))로 정제하여 630 ㎎(52%)의 목적 생성물을 맑은 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.82 (p, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 4.10 (t, 2H), 6.18 (m, 2 H), 6.70 (m, 2 H); HPLC 체류 시간: 3.91 분. (방법 G).

중간체 3: 1-(3-브로모프로필)-1H-이미다졸

단계 1: 메틸 3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트의 제조

가압 시험관내에서 아세토니트릴(20 ㎖)중의 1H-이미다졸(1.000 g, 14.7 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트(2.65 ㎖, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 시험관을 밀봉시키고, 80℃에서 가열하였다. 추가의 메틸 아크릴레이트(1.32 ㎖, 14.7 mmol)를 각각 8 시간 및 12 시간후 첨가하였다. 17 시간 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켜 2.13 g(94%)의 목적 생성물을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.80 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.29 (t, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H); C₇H₁₀N₂O₂ 에 대한 MS (ESI⁺) m/z 155.2 (M+H)⁺.

단계 2: 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올의 제조

수소화리튬 알루미늄(379 ㎎, 9.99 mmol)을 포함하는 플라스크에 테트라히드로푸란(8 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 냉각시켰다(0℃-5℃). THF(3 ㎖)중의 메틸 3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트(770 ㎎, 4.99 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 추가의 5 분 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 물(0.38 ㎖), 15% 수성 NaOH(0.38 ㎖) 및 물(1.14 ㎖)을 순차적으로 첨가하여 반응을 종결시켰다. 고체를 셀라이트 패드에 여과시켜 제거하고, 여과액을 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(230-400 메쉬, 용출제로서 CH₂Cl₂/메탄올(3-5%))로 정제하여 554 ㎎(88%)의 목적 생성물을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.02 (p, 2 H), 3.63 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H); C₆H₁₀N₂O에 대한 MS (ESI⁺) m/z 127.1 (M+H)⁺.

단계 3: 1-(3-브로모프로필)-1H-이미다졸의 제조

CH₂Cl₂(10 ㎖)중의 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올(300 ㎎, 2.38 mmol)의 0℃-5℃ 용액에 2브롬화트리페닐포스핀(1.150 g, 2.62 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 10 분후, 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 감압하에 대략적인 부피 3 ㎖로 부분 농축시켰다. 이 용액을 다음 단계에 즉시 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.29 (p, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H).

중간체 4: 5-(3-브로모프로필)-3-메틸이속사졸

단계 1: 3-(3-메틸이속사졸-5-일)프로판-1-올의 제조

n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M)(8.24 ㎖, 20.6 mmol)을 20 ㎖의 THF중의 N₂하에서 -78℃로 냉각된 3,5-디메틸이속사졸(2.02 ㎖, 20.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 THF중의 에틸렌 옥시드(0.907 g, 20.6 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 수성상의 pH를 1.0 N HCl으로 약 7로 조절하고, THF를 증발시켰다. 용액을 3×20 ㎖의 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 유기층을 증발시켜 1.7 g의 오일을 얻었다. 잔류 3,5-디메틸이속사졸을 고 진공하에서 실온에서 2 시간 동안 건조에 의하여 제거하여 1.3 g(45%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.86 (s, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.28 (s, 3H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 1.65 (m, 1H).

단계 2: 5-(3-브로모프로필)-3-메틸이속사졸의 제조

브롬(0.109 ㎖, 2.12 mmol)을 얼음조내에서 N₂하에서 냉각시킨 20 ㎖의 CH₂Cl₂중의 트리페닐포스핀(0.557 g, 2.12 mmol) 및 피리딘(0.172 ㎖, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리페닐포스핀을 황색이 없어질 때까지 첨가하였다. 3-(3-메틸이속사졸-5-일)프로판-1-올(0.200 g, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 배쓰를 사용하여 15 분 동안 교반하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3×20 ㎖의 1.0 N 수성 HCl에 이어서 20 ㎖의 포화 수성 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 0.4 g의 백색 고체를 얻었다. 고체를 20 ㎖의 헥산에서 취하고, 고체를 실리카 겔 패드(20 g)를 통한 여과로 제거하였다. 패드를 200 ㎖의 50% EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 용출제를 증발시켜 0.22 g(70%)의 목적 생성물을 맑은 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.90 (s, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.26 (m, 2 H).

실시예 3

3-(S)-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸아미노]-(R)-시클로펜탄카르복실산 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드의 제조

은박지로 감싼 플라스크에서 0℃로 냉각된 2 N 수성 황산(225 ㎖)중의 리보플라빈(8.5 g, 0.0023 mol)의 현탁액에 물(200 ㎖)에 용해시킨 오르토과요오드산(18.9 g, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 30 분후, 반응이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물이 맑아지면(투명한 황색 용액), 반응 용액의 pH를 고체 탄산나트륨을 첨가하여 조심스럽게 3.8-3.9(pH 측정기 사용)로 조절하였다. (pH를 조심스럽게 모니터하는 것이 중요하며, pH가 3.9를 넘게 되면 생성물은 용액으로부터 침전되지 않는다는 것이 중요하다). 그후, 침전물을 여과하고, 저온수, 에탄올 및 디에틸 에테르로 자유롭게 세정하여 6.04 g의 목적 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다(수율: 94%). LC-MS m/z 285.1 [M+H]⁺, 체류 시간 1.63 분.

단계 2: 3-(S)-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸아미노]-(R)-시클로펜탄카르복실산 트리플루오로-아세트산 염의 제조

메탄올(10 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(100 ㎎, 0.35 mmol)의 현탁액에 3-아미노-시클로펜탄카르복실산(100 ㎎, 0.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 빙초산(7 방울)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 시아노붕수소화나트륨(48 ㎎, 0.77 mmol)을 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO(5 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 3-(S)-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸아미노]-(R)-시클로펜탄카르복실산(8.2 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(수율: 6.0%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.7 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 11.49 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).

실시예 4:

1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피롤리딘-3-카르복실산의 제조

THF:H₂O의 1:1 용액(10 ㎖)중의 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3의 제조의 단계 2와 동일한 절차를 사용하여 생성한 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(25 ㎎, 0.063 mmol)의 현탁액에 수산화리튬(15 ㎎, 0.63 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반되도록 하고, 이 시점에서 1M 수성 HCl(10 방울)을 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH(6 ㎖), 물(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 적절한 분획의 동결건조에 의하여 19 ㎎의 목적 생성물을 황색 솜털같은 고체로서 얻었다(수율: 79%). LC-MS m/z 383.0 [M+H]⁺, 체류 시간 1.53 분.

실시예 5:

10-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

MeOH(5 ㎖)중의 10-(2-아미노에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(제조에 대하여서는 중간체 1을 참조함)(46 ㎎, 0.16 mmol)의 현탁액에 2-메톡시이소니코틴알데히드(문헌[C. Subramanyam, M. Noguchi and S. M. Weinreb, J.O.C., 1989, 54, 5580]에서와 같이 생성함)(22 ㎎, 0.16 mmol)에 이어서 아세트산(0.1 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 시아노붕수소화나트륨(30 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF(4 ㎖)/물(3 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조에 의하여 목적 생성물(6.5 ㎎, 9.7%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).

실시예 6:

2-((1R,3S)-3-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸아미노)시클로펜틸)아세트산

출발 물질로서 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 2-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아세트산을 사용하여 실시예 3과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.48 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).

실시예 7:

(1R,3R)-3-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸아미노)시클로펜탄카르복실산과 2,2,2-트리플루오로아세트산(1:1)

출발 물질로서 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 (1R,3R)-3-아미노시클로펜탄카르복실산을 사용하여 실시예 3과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.70 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 11.49 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).

실시예 8:

7,8-디메틸-10-(2-피페리딘-1-일-에틸)-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온 TFA 염

메탄올(20 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨)(48 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 피페리딘(40 ㎕, 0.4 mmol) 및 AcOH(0.5 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 시아노붕수소화나트륨(20 ㎎, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 17 시간후, 피페리딘(0.1 ㎖)을 다시 첨가하고, 교반을 실온에서 24 시간 동안 지속하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO/H₂O(1/7 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 8-디메틸-10-(2-피페리딘-1-일-에틸)-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온 TFA 염(33 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(수율: 55%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H) 11. 51 (s, 1H).

실시예 9:

10-[2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온

10-[2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(5 ㎎; 수율: 3.8%)은 L-글루탐산을 사용한 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨)의 환원성 아미노화 반응의 부산물로서 분취형 HPLC(방법 1)에 의하여 분리하였다(실온에서 3 시간 동안 대신에 40℃에서 30 분 동안 이민을 가열하기는 하나, 제조에 관하여서는 실시예 3, 단계 2를 참조함).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.57 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.95 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).

실시예 10:

1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산

단계 1: (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트산의 제조

아세토니트릴(2 ㎖), tert-부탄올(8 ㎖) 및 메틸-1-시클로헥센(3 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨)(50 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 0℃에서 2 ㎖의 물중의 아염소산나트륨(122 ㎎, 1.35 mmol) 및 인산이수소나트륨(148 ㎎, 1.23 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 버렸다. 수성상을 진공하에 농축시키고, 생성된 미정제 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하였다. (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트산(36 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(수율: 68%). LC-MS m/z 301.1 [M+H], 체류 시간 = 1.68 분.

단계 2: 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

DMF(3 ㎖)중의 (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트산(50 ㎎, 0.17 mmol) 및 피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(32 ㎎, 0.17 mmol)의 현탁액에 i-PrNEt₂(0.06 ㎖, 0.34 mmol) 및 HATU(65 ㎎, 0.17 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 17 시간 후, 온도를 50℃로 3 시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3 ㎖)로 희석하고, 분취형 HPLC 정제(방법 1)를 사용하여 정제하였다. 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.9 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(수율: 7%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). LC-MS m/z 468.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 6.79 분.

단계 3: 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산의 제조

CH₂Cl₂(2 ㎖)중의 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 ㎎, 0.02 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 2 시간 교반후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 물질을 물/아세토니트릴에 용해시키고, 동결건조시켰다. 1-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산(7.2 ㎎)을 분리하였다(수율: 80%). LC-MS m/z 410.1 [M-H]^-, 체류 시간 = 4.99 분.

실시예 11:

N-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-2-메톡시-니코틴아미드

단계 1: 2-메톡시-니코틴산의 제조

2-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르(500 ㎎, 3.0 mmol)를 메탄올(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨(600 ㎎, 15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 1N HCl를 사용하여 pH 7로 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 고체를 30 ㎖의 DCM/MeOH(1/1)로 세정하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 2-메톡시-니코틴산(407 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다(수율: 88%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).

단계 2: N-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-2-메톡시-니코틴아미드의 제조

2-메톡시-니코틴산(20 ㎎, 0.12 mmol) 및 휘니그 염기(0.024 ㎖, 0.14 mmol)를 DMF(1 ㎖)에 용해시킨 후, HATU(53 ㎎, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 10-(2-아미노-에틸)-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(39 ㎎, 0.14 mmol)(제조에 관하여서는 중간체 1 참조)을 DMF(1㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, 정제를 분취형 HPLC(방법 3)을 사용하여 실시하였다. 3-[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸아미노]-벤조산(12 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(수율: 24%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.78 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LC-MS m/z 421.2 [M+H]⁺. 체류 시간 = 5.31 분.

실시예 12:

(S)-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)-N-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드

메탄설폰아미드를 DMF(3 ㎖)중의 (S)-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피롤리딘-2-카르복실산[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 (S)-피롤리딘-2-카르복실산)을 사용하여 단계 2, 실시예 3과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성함](35 ㎎, 0.09 mmol), HATU(130 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.2 ㎖, 1.14 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, ACN(6 ㎖)/물(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조(LCMS)에 의하여 목적 생성물(6.1 ㎎, 14.5%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.00 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).

실시예 13:

(R)-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)-N-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드

메탄설폰아미드(74 ㎎, 0.77 mmol)를 DMF(8 ㎖)중의 (R)-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피롤리딘-2-카르복실산[2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 (R)-피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 단계 2, 실시예 3과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성함](38 ㎎, 0.10 mmol), HATU(98 ㎎, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(100 ㎎, 0.77 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, ACN(6 ㎖)/물(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조(LCMS)에 의하여 목적 생성물(9.3 ㎎, 22.1%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.21 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).

실시예 14

7,8-디메틸-10-[5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온

단계 1: 5-(4,5-디메틸-2-니트로페닐아미노)펜탄-1-올의 제조

무수 DMSO(1 ㎖)중의 1-브로모-4,5-디메틸-2-니트로벤젠(200 ㎎, 0.870 mmol)의 용액에 5-아미노펜탄-1-올(170 ㎎, 2.608 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파로 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물(5 ㎖)로 희석하고, 수성층을 DCM(3×5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 목적 생성물(147 ㎎)을 분리하였다(수율: 67%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

단계 2: 5-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)펜탄-1-올의 제조

아르곤하에서 무수 MeOH(6 ㎖)중의 5-(4,5-디메틸-2-니트로페닐아미노)펜탄-1-올(147 ㎎, 0.583 mmol)의 용액에 Pd/C(8.4 ㎎) 및 붕수소화나트륨(64 ㎎, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 풍선을 이용하여 수소를 투입하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 자유롭게 세정하고, 용액을 농축시켜 미정제 생성물을 맑은, 무색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: 10-(5-히드록시펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

미정제 5-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)펜탄-1-올(0.583 mmol)을 빙초산(13 ㎖)에 아르곤하에서 용해시켰다. 알록산 일수화물(94 ㎎, 0.583 mmol) 및 산화붕소(81 ㎎, 1.165 mmol)를 교반중인 용액에 첨가하고, 반응을 아르곤 대기하에서 25℃에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 용매로서 DCM을 사용하는 실리카 겔상에서 건조 상태로 가하고, 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 10% MeOH를 사용하는 Biotage 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물(70 ㎎)을 분리하였다(수율: 37%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.78, (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). ESI(+) [M+Na]⁺ = 351.2.

단계 4: 10-(5-브로모펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

무수 DMF(5 ㎖)중의 10-(5-히드록시펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(72 ㎎, 0.219 mmol) 및 사브롬화탄소(80 ㎎, 0.241 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀(152 ㎎, 0.460 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용매로서 DCM:MeOH(50:50)를 사용하는 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 2% MeOH를 사용하는 Biotage 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물(60 ㎎)을 분리하였다(수율: 70%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H),1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). ESI(+) m/z = 391.1, 393.1.

단계 5: 7,8-디메틸-10-[5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온

무수 DMF(5 ㎖)중의 촉매량의 요오드화나트륨을 포함하는 3-아미노피리딘-2(1H)-온(40 ㎎, 0.36 mmol) 및 휴니그 염기(35 ㎎, 0.27 mmol)의 현탁액에 10-(5-브로모펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(본 실시예의 단계 4)(70 ㎎, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그후, 혼합물을 80℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하고, 농축시키고(50℃), DMF/물(1/3)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하여 분리 및 동결건조후 7,8-디메틸-10-[5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(5 ㎎, 수율: 6.6%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 11.32 (brs., 1H).

실시예 15:

10-[5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-펜틸]-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온

5℃로 냉각된 무수 DMF(5 ㎖)중의 4-아미노피리미딘-2(1H)-온(36 ㎎, 0.32 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 10-(5-브로모펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(실시예 14의 단계 4 참조)(50 ㎎, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고(50℃), DMF/물(1/3)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하여 분리 및 동결건조후 10-[5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-펜틸]-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(14 ㎎, 수율: 26%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); LC-MS m/z 422.1 [M+H]⁺

실시예 16:

1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산의 제조

단계 1: 2-(5-클로로-4-메틸-2-니트로-페닐아미노)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 제조

EtOH(200 ㎖)중의 5-클로로-4-메틸-2-니트로-페닐아민(19.8 g, 0.1 mol), 염화암모늄(0.1 g) 및 D-리보스(15.9 g, 0.1 mol)의 용액을 환류시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, DCM:MeOH(1:1)에 다시 현탁시키고, 침전된 미반응 출발 물질을 여과로 제거하였다. 모액을 DCM:MeOH(1:1)를 사용하는 실리카 겔상에서 건조 상태로 가하고, ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 1차 피이크가 용출될 때까지 100% DCM을 사용하고, 그후 20% MeOH/DCM을 사용하여 11.5 g의 순수한 오렌지색 생성물을 끈적거리는 고체로서 용출시키고(수율: 40%), 9.58 g의 미반응 출발 물질을 회수하였다. LC-MS m/z 318.7 [M+H], 체류 시간 2.83 분. 이러한 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: 5-(5-클로로-4-메틸-2-아미노-페닐아미노)-펜탄-1,2,3,4-테트라올의 제조

EtOH(125 ㎖)중의 2-(5-클로로-4-메틸-2-니트로-페닐아미노)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올(6.87 g, 0.02 mol)의 용액에 붕수소화나트륨(1.65 g, 0.043 mol)을 플라스크의 내용물이 넘치지 않도록 기체 발생을 조절하도록 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이때 Pd/C(300 ㎎)를 추가의 붕수소화나트륨(1.65 g, 0.043 mol)과 함께 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, MeOH로 자유로이 세정하고, 마지막으로 농축시켜 미정제 생성물을 얻고(맑은 자주색 오일로서), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 290.9 [M+H], 체류 시간 1.38 분.

단계 3: 8-클로로-7-메틸-10-(2,3,4,5-테트라히드록시-펜틸)-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온의 제조

미정제 5-(2-아미노-5-클로로-4-메틸-페닐아미노)-펜탄-1,2,3,4-테트라올(0.022 mol)을 빙초산(80 ㎖)에 용해시키고, 호일로 감싸고, 실온에서 교반하였다. 이때, 플라스크를 아르곤으로 20 분 동안 퍼징 처리하고, 알록산 일수화물(3.45 g, 0.022 mol), 산화붕소(1.35 g, 0.022 mol)를 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응을 아르곤 대기하에서 유지하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(300 ㎖)에 용해시키고, 얼음조내에서 냉각시켰다. 그후, 침전물을 여과하였다. 생성된 여과액을 10 ㎖ 부분(30회 투입)으로 방법 1을 사용하여 분취형 HPLC로 정제하였다. 8-클로로-7-메틸-10-(2,3,4,5-테트라히드록시-펜틸)-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(455 ㎎)을 동결건조후 분리하였다(수율: 5.3%). LC-MS m/z 397.1 [M+H], 체류 시간 1.58 분.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.51 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).

단계 4: (8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드의 제조

2 N 수성 황산(60 ㎖)(은박지로 싼 플라스크내에서) 중의 8-클로로-7-메틸-10-(2,3,4,5-테트라히드록시-펜틸)-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(0.235 g, 0.0006 mol)의 냉각시킨(0℃) 현탁액에 물(25 ㎖)중의 오르토과요오드산(0.41 g, 0.0018 mol)의 용액을 첨가(적가)하였다. 30 분 후, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 맑은 황색 용액이 될 때까지 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 반응 용액의 pH를 3.8-3.9(pH 측정기 사용)로 조심스럽게 조절하였다(pH를 조심스럽게 모니터하는 것이 중요한데, 그렇지 아니할 경우 pH가 3.9를 넘게 되면 생성물이 용액으로부터 침전되지 않는다]. 그후, 침전물을 여과하고, 저온수, 에탄올 및 디에틸 에테르로 자유로이 세정하여 0.089 g의 목적 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다(수율: 49%). LC-MS m/z 305.1 [M+H] 체류 시간: 1.69 분.

단계 5: 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산의 제조

피페리딘-4-카르복실산(0.14 g, 0.0011 mol)을 (8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(0.11 g, 0.0004 mol) 및 MeOH(10 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열한 후, 8 방울의 빙초산을 첨가하였다. 2 시간 후, NaCNBH₃(0.05g, 0.0008 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 40℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 형성되는 침전물은 여과로 분리하여 오렌지색 고체를 얻었으며, 이는 0.061 g의 목적 생성물을 생성하였다(수율: 50%). LC-MS m/z 418.1 [M+H]; 체류 시간: 1.59 분.

실시예 17:

1-[2-(8-시클로펜틸아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산의 제조

DMSO(5 ㎖)중의 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산(실시예 16 제조 참조)(12 ㎎, 0.029 mmol)의 용액에 실온에서 시클로펜틸아민(12 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤하에서 70℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 시클로펜틸아민(0.1 ㎖, 1.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(3 ㎖)로 희석하고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 목적 생성물(9 ㎎)을 적절한 분획의 동결건조후 솜털같은 적색 고체로서 얻었다.(수율: 69%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.3-2.08 (m, 8H), 1.90-1.78 (m, 8H); LC-MS m/z 467.2 (M+H), 체류 시간 2.13 분.

실시예 18:

1-(2-(3-(아세톡시메틸)-7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산

단계 1: 1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조

출발 물질로서 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨) 및 피페리딘-4-카르복실산을 사용하여 단계 5, 실시예 16과 유사한 절차를 사용한 환원성 아미노화에 의하여 생성하였다.

단계 2: 벤질 1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산(224 ㎎, 0.56 mmol), 염화벤질(4 ㎖, 34 mmol) 및 DIPEA(1.5 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, Et₂O(2×10 ㎖)로 세정하여 염화벤질을 제거하였다. 생성물을 클로로포름(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 142 ㎎의 미정제 생성물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/z 488.0 [M+H]⁺, 체류 시간 2.56 분.

단계 3: 벤질 1-(2-(3-(아세톡시메틸)-7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

DMSO(5 ㎖)중의 벤질 1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(66 ㎎, 0.13 mmol), 탄산칼륨(1.02 g, 7.3 mmol) 및 클로로메틸 아세테이트(0.5 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/z 560.1 [M+H]⁺, 체류 시간 2.89 분.

단계 4: 1-(2-(3-(아세톡시메틸)-7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조

MeOH(10 ㎖)중의 벤질 1-(2-(3-(아세톡시메틸)-7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(0.13 mmol) 및 Pd/C(촉매량)의 용액을 수소 대기하에서 1 atm에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에 여과시켰다. 여과액을 감압하에 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 ACN(6 ㎖)/물(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조(LCMS)에 의하여 0.52 ㎎의 목적 생성물을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.95 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).

실시예 19:

1-{2-[8-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸아미노)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산의 제조

DMSO(6 ㎖)중의 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산(제조에 관하여 실시예 16 참조)(15 ㎎, 0.036 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트(0.1 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하고, 용액을 아르곤하에서 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(3 ㎖)로 희석하고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 목적 생성물(7.85 ㎎)을 동결건조후 TFA 염으로서 솜털같은 적색 고체로서 분리하였다(수율: 41%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.6 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.53 (b s, 3H), 3.01 (b s, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.76 (BR, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS m/z 527.1 (M+H), 체류 시간 2.38 분.

실시예 20:

(S)-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피롤리딘-2-카르복실산

메탄올(5 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨)(50 ㎎, 0.176 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-카르복실산(20.3 ㎎, 0.176 mmol) 및 아세트산(75 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 시아노붕수소화나트륨(25 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 구배 용출(DCM:MeOH:Et₃N 85:14:1로부터 80:19:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 목적 생성물(40.0 ㎎, 59% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.75 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.44 (bs, 물), 4.71 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.32 (s, 1H). ESI(-) m/z = 382.3.

실시예 21:

에틸 1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트는 실시예 20에 기재된 절차후 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(단계 1, 실시예 3의 방법에 의하여 생성됨)(50 ㎎, 0.176 mmol) 및 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트(28 ㎎, 0.176 mmol)로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 등용매 용출(DCM:MeOH 97:3)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 목적 생성물(35.1 ㎎, 47% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.31 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.74 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); ESI(-) m/z = 426.4.

실시예 22:

tert-부틸 1-(2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 1-(시아노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

무수 DCM(15 ㎖)중의 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트(750 ㎎, 4.05 mmol)의 용액에 2-클로로아세토니트릴(333 ㎕, 5.26 mmol) 및 탄산칼륨(1.7 g, 12.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성층을 DCM(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 10% MeOH를 사용하는 Biotage 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물(463 ㎎)을 분리하였다(수율: 51%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.51 (s, 2H).

단계 2: tert-부틸 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

EtOH(15 ㎖)중의 tert-부틸 1-(시아노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(430 ㎎, 1.91 mmol)의 용액에 래니-니켈(촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(parr) 수소화기 장치에서 50 psi의 H₂에서 24 시간 동안 실온에서 두었다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터함, 95:5 DCM: MeOH), 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 패드를 에탄올로 헹구었다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.71 (2H), 1.88 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H).

단계 3: tert-부틸 1-(2-(2-니트로페닐아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

2.5 ㎖의 DMF중의 tert-부틸 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(150 ㎎, 0.66 mmol) 및 중탄산나트륨(110 ㎎, 1.31 mmol)의 용액에 아르곤하에서 2-플루오로니트로벤젠(77 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터함, 헥산:EtOAc, 4:6), DMF를 증발시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 헥산중의 구배 0으로부터 60% EtOAc를 사용하는 Biotage 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물(84 ㎎)을 분리하였다(수율: 36%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (b s, 1H).

단계 4: tert-부틸 1-(2-(2-아미노페닐아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

무수 MeOH(6 ㎖)중의 tert-부틸 1-(2-(2-니트로페닐아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(84 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 아르곤하에서 Pd/C(8.4 ㎎) 및 붕수소화나트륨(64 ㎎, 1.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 (풍선을 사용함) 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 자유롭게 세정하고, 용액을 농축시켜 미정제 생성물을 맑은, 무색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5: tert-부틸 1-(2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트

미정제 tert-부틸 1-(2-(2-아미노페닐아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(0.24 mmol)를 빙초산(6 ㎖)에 아르곤하에서 용해시켰다. 알록산 일수화물(39 ㎎, 0.24 mmol) 및 산화붕소(34 ㎎, 0.48 mmol)를 교반중인 용액에 첨가하고, 반응을 아르곤 대기하에서 25℃에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 잔류물을 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 5% MeOH를 사용하는 Biotage 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물(33 ㎎)을 분리하였다(수율: 32%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 (m, 10H), 1.72 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 11.39 (s, 1H). ESI(+) m/z = 4.26.0.

실시예 23:

1-(2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산 트리플루오로아세트산

무수 DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 1-(2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(제조에 관하여 실시예 22 참조)(23 ㎎, 0.053 mmol)의 용액에 TFA(200 ㎕, 2.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 목적 생성물(12.7 ㎎)을 동결건조후 분리하였다(수율: 48.8%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 9.43 (b s, 1H), 11.60 (s, 1H), 12.61 (b s, 1H). ESI(+) m/z = 370.0.

실시예 24, 25 및 26의 경우, 하기 분석 HPLC 방법을 사용하였다.

Agilent 1100 HPLC, Agilent XDB C₁₈ 50×4.6 ㎜ 1.8 미크론 컬럼, 1.5 ㎖/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5 분 95% A로부터 95% B; 1 분 유지; 그후 재순환, UV 검출 약 214 및 254 ㎚.

실시예 25 및 26의 경우, 하기 분취형 역상 크로마토그래피 방법을 사용하였다: Varian PrepStar, Phenomenex Luna(2) C₁₈ 250×21.2 ㎜ 10 미크론 컬럼, 20 ㎖/분, 용매 B-물(0.1% TFA), 용매 A-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-10 분 5% A로부터 80% A; 5 분 80% A로부터 100% A; 5 분 유지; 그후 재순환, UV 검출 약 254 ㎚.

실시예 24:

에틸 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실레이트

단계 1: 에틸 1-{2-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)아미노]에틸}피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.2 ㎖, 7.8 mmol)을 DMSO(7.8 ㎖)중의 1,5-디클로로-2-메틸-4-니트로벤젠(0.81 g, 3.9 mmol) 및 에틸 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(1.6 g, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 적색 용액을 질소 대기하에서 100℃에서 교반하였다. 3.5 시간 후, 이를 에틸 아세테이트/헥산중에서 취하고, 유기층을 물에 이어서 염수로 세정하였다. 이를 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 15%, 20% 및 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.66 g의 목적 생성물을 진공하에서 농축시킨 후 무정형 오렌지색 고체로서 얻었다(수율: 45.7%). C₁₇H₂₄ClN₃O₄에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 370.0 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간 3.29 분. (시스템 D).

단계 2: 에틸 1-{2-[(2-아미노-5-클로로-4-메틸페닐)아미노]에틸}피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

에탄올(20 ㎖)중의 래니 니켈(50 ㎎, 0.85 mmol) 및 에틸 1-{2-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)아미노]에틸}피페리딘-4-카르복실레이트(0.66 g, 1.79 mmol)의 잘 교반된 슬러리를 번갈아 비운 후, 1 기압의 수소(3회)(풍선)로 채웠다. 실온에서 3 시간 후, 혼합물을 Celite^®로 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 0.59 g(수율: 99%). C₁₇H₂₆ClN₃O₂에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 340.1 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간 2.53 분. (시스템 D).

단계 3: 에틸 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실레이트의 제조

아세트산(2 ㎖)중의 에틸 1-{2-[(2-아미노-5-클로로-4-메틸페닐)아미노]에틸}피페리딘-4-카르복실레이트(56 ㎎, 0.16 mmol), 알록산 일수화물(26.4 ㎎, 0.165 mmol) 및 붕산(20.4 ㎎, 0.330 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에서 교반하고, 은박지로 쌌다. 16 시간 후, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트(10 ㎖ 각각)와의 현탁액으로서 1 시간 동안 신속하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 헹구고, 공기 건조시켜 58 ㎎(수율: 79%)의 목적 생성물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.22 (3 H, t), 1.57 (2 H, m), 1.82 (2 H, m), 2.22 (3 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.76 (2 H, m), 2.93 (2 H, m), 4.09 (2 H), 4.68 (2 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 9.27 (1 H, br s). C₂₁H₂₄ClN₅O₄에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 446.0 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간 2.44 분. (시스템 D).

실시예 25:

1-[2-(8-아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10-(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산

단계 1: 1-[2-(8-벤질아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산 아세테이트의 제조

N,N-디메틸아세트아미드(1 ㎖)중의 벤질아민(98.0 ㎕, 0.90 mmol) 및 에틸 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실레이트(40.0 ㎎, 0.090 mmol)의 혼합물을 80℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 테트라히드로푸란(3.8 ㎖, 47 mmol) 및 수산화리튬(1 M 수성, 0.9 ㎖)을 미정제 물질에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1 시간후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 적색 오일을 얻었다. Celite^®를 첨가하고, 100 ㎖ 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 건조시키고, Celite^® 혼합물을 28×55 ㎜ C-18 역상 실리카 겔 컬럼(18.4 g)상에 가한 후, 2% 아세트산/물 및 (5% 내지 20% 아세토니트릴 + 5% 아세트산)/물로 용출시켰다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜 43.2 ㎎의 목적 생성물을 무정형 적색 고체로서 얻었다(수율: 87%). C₂₆H₂₈N₆O₄에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 489.0 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간 2.29 분. (시스템 D).

단계 2: 1-[2-(8-아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10-(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산 아세테이트의 제조

1-[2-(8-벤질아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산(30.6 ㎎, 0.056 mmol)을 물(4.0 ㎖) 및 아세트산(0.4 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(2 ㎎)을 첨가하였다. 신속하게 교반한 혼합물을 번갈아 배출한 후, 1 기압의 수소(3회)(풍선)로 채웠다. 2 시간 후, 혼합물을 여과하고, 물중의 5% 아세트산으로 헹구고, 진공하에서 농축시켰다. 적색 잔류물을 C-18 역상 실리카 겔의 컬럼(28 ㎜ 직경, 13.5 g)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 처리하고, 물, 5% 아세트산/물 및 (5% 아세토니트릴 + 5% 아세트산)/물로 용출시켜 목적 생성물을 무정형 적색 고체로서 얻었다, 16.5 ㎎. (수율: 64%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (br s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.27 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.16 (m, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H).

C₁₉H₂₂N₆O₄에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 399.0 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간 1.69 분. (시스템 D).

실시예 26:

1-[2-(8-디메틸아미노-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10-(2H)-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산

N,N-디메틸포름아미드(0.2 ㎖) 및 디메틸아민(0.3 ㎖, THF중의 2M)을 에틸 1-[2-(8-클로로-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일) 에틸]피페리딘-4-카르복실레이트(25.0 ㎎, 0.0561 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 질소 흐름하에서 건조 취입시켜 짙은 적색 잔류물을 얻었다. THF(2.4 ㎖) 및 수산화리튬(0.6 ㎖, 1M 수성)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙초산(0.345 ㎖)을 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(7 ㎖)에 용해시키고, 적색 용액을 C-18 역상 실리카 겔의 28×80 ㎜ 컬럼상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 용출은 물, 25% 메탄올/물 및 45% 메탄올/물을 사용하였다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜 15.9 ㎎의 목적 생성물을 무정형 적색 고체로서 얻었다(수율: 66%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (br s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H). C₂₁H₂₆N₆O₄에 대한 질량 스펙트럼 (ESI⁺) m/z 427.0 (M+H). HPLC 체류 시간 2.00 분 (시스템 D).

실시예 27

1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조

실시예 28

7,8-디메틸-10-[5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온

무수 DMF(5 ㎖)중의 피리미딘-2(1H)-온 염산염(100 ㎎, 0.755 mmol) 및 탄산칼륨(104 ㎎, 0.755 mmol)의 현탁액에 10-(5-브로모펜틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(제조에 관하여 실시예 14의 단계 4 참조)(50 ㎎, 0.128 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 8 시간 동안 교반하고, 농축시키고(50℃), DMF/물(1/3)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하여 동결건조후 하기를 얻었다.

7,8-디메틸-10-[5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(I)(10.9 ㎎, 수율: 21%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.61 (m, 1H), 11.31 (s, 1H); LC-MS m/z 407.1 [M+H]⁺ 및

7,8-디메틸-10-[5-(피리미딘-2-일옥시)-펜틸]-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온(II)(4 ㎎, 수율: 7.7%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.59 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 11.30 (s, 1H).

상기 기재한 방법을 사용하고 그리고 적절한 출발 물질을 선택하여 본 발명의 기타의 화합물을 생성하고, 이를 특성화하였다. 상기 기재된 실시예와 함께 이들 화합물을 하기 표 1에 요약하였다.

실시예 29

10-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)

<반응식 1>

은박지로 감싼 플라스크에서 0℃로 냉각시킨 2 N 수성 황산(225 ㎖)중의 리보플라빈(8.5 g, 0.0023 mol)의 현탁액에 오르토과요오드산(18.9 g, 0.0825 mmol)을 첨가하고, 물(200 ㎖)에 용해시켰다. 30 분 후, 반응이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물이 맑아지면(투명한, 황색 용액), 고체 탄산나트륨을 첨가하여 반응 용액의 pH를 3.8-3.9(pH 측정기 사용)로 조심스럽게 조절하였다. (pH를 조심스럽게 모니터하는 것이 중요한데, pH가 3.9를 넘게 되면 생성물이 용액으로부터 침전되지 않는다). 그후, 침전물을 여과로 분리하고, 저온수, 에탄올 및 디에틸 에테르로 자유로이 세정하여 목적 생성물(6.04 g, 94%)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 285.1 [M+H]⁺, 체류 시간 1.63 분.

단계 2: tert-부틸 ((1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 제조

MeOH(15 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(100 ㎎, 0.352 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트(226 ㎎, 1.056 mmol) 및 AcOH(0.1 ㎖)를 각각 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, NaCNBH₃(66 ㎎, 1.056 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조시켜 목적 생성물인 tert-부틸 ((1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(104 ㎎, 62%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 1.46 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 5.12 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). LC-MS m/z 483.1 (M+H)⁺, 체류 시간: 2.40 분 (방법 A).

단계 3: 10-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조

DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 벤질(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트(96 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 물질을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조시켜 목적 생성물인 10-[2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-7,8-디메틸-10H-벤조[g]프테리딘-2,4-디온 디-트리플루오로아세트산 염(52 ㎎, 68%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.38 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 9.14 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H).

실시예 30

N-시아노-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드

<반응식 2>

1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산(10 ㎎, 0.0254 mmol)(실시예 29, 단계 2의 방법을 사용하고 그리고 출발 물질로서 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드 및 피페리딘-4-카르복실산을 사용하여 생성함), DMAP (3.1 ㎎, 0.0254 mmol) 및 시안아미드(21 ㎎, 0.05 mmol)를 무수 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. HATU(11.5 ㎎, 0.03 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 20℃에서 교반하고, 물(2 ㎖)로 희석한 후, 분취형 HPLC(방법 1)로 정제하였다. N-시아노-1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드를 46%(6 ㎎) 수율로 분리하였다. LC-MS m/z 422.0 [M+H]+, 체류 시간 1.66 분.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 11.48 (s, 1H).

실시예 31

N-(1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트

<반응식 3>

단계 1: 10-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조

10-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온은 실시예 29의 절차를 실시하고 그리고 (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(102 ㎎, 0.36 mmol) 및 피페리딘-4-아민(216 ㎎, 1.08 mmol)을 사용하여 88% 수율로 합성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.73 (br m, 2H), 2.12 (br m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.17 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.99 (br m, 2H), 4.98 (bt, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (br s, 3H), 8.95 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H).

단계 2: N-(1-(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조

무수 DMF(3 ㎖)중의 10-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(32 ㎎, 0.087 mmol)의 0℃ 용액에 아르곤 대기하에서 메탄 염화설포닐(0.1 ㎖)을 적가하였다. 그후, 트리메틸아민(0.1 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하여 뿌옇게 되었다. 반응 혼합물을 1.25 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 3.25 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 물(7 ㎖)로 희석하고, 분취형 HPLC(방법 4)로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 동결건조시키고, 목적 생성물을 24%(12 ㎎) 수율로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.63 (q, 2H), 1.94 (br s, 1H), 2.10 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (br s, 4H), 3.93 (br m, 2H), 4.98 (br s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (br m, 1H), 11.52 (s, 1H).

실시예 32

(S)-10-(2-(2-(2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

<반응식 4>

단계 1: (S)-5-(피롤리딘-2-일)-2H-테트라졸의 제조

(S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 염산염(250 ㎎, 1.88 mmol) 및 디부틸 산화주석(140 ㎎, 0.56 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 현탁시키고, 아지도트리메틸 실란(0.9 ㎖, 7.52 mmol)을 상기 혼합물에 Ar하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 21 시간 동안 가열하였다. 디부틸 산화주석(140 ㎎, 0.56 mmol) 및 아지도트리메틸 실란(0.9 ㎖, 7.52 mmol)을 첨가하고, 가열을 110℃에서 또다른 21 시간 동안 지속하였다. 용매를 증발로 제거하고, 미정제 생성물(207 ㎎)을 추가로 정제하지 않고 (S)-10-(2-(2-(2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 합성에 사용하였다.

단계 2: (S)-10-(2-(2-(2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

표제 화합물은 14%(14.5 ㎎) 수율로 실시예 29, 단계 2의 절차를 사용하고, 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(77 ㎎, 0.27 mmol) 및 (S)-5-(피롤리딘-2-일)-2H-테트라졸(207 ㎎, 미정제)을 출발 물질로 사용하여 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.75 (br m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 4.07 (br m, 1H), 5.09 (br m, 2H), 5.34 (br m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).

실시예 33

10-(2-((2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

<반응식 5>

단계 1: 에틸 2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아세테이트의 제조

2-메틸프로판-2-올(1.07 g, 14.4 mmol)을 무수 DCM(50 ㎖)중의 황이소시아나티드 염화물(2.06 g, 14.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 30 ㎖의 DCM중의 에틸 2-아미노아세테이트 염산염(2.03 g, 14.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.42 g, 14 mmol)의 용액을 첨가한 후, 트리에틸아민(1.93 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.1N HCl(20 ㎖)을 첨가하고, 2층으로 분리되었다. 유기층을 H₂O(10 ㎖)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 100% EtOAc를 사용하는 BIOTAGE 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 55% (2.3 g) 수율로 분리하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 1.32 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.98 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 5.68 (t, 1H), 7.31 (s, 1H).

단계 2: 에틸 2-((N-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-N-(tert 부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아세테이트의 제조

에틸 2-((N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아세테이트(616 ㎎, 2.18 mmol), 벤질 (2-히드록시에틸)카르바메이트(678 ㎎, 3.47 mmol), DIAD(478 ㎎, 2.36 mmol) 및 트리페닐포스핀(590 ㎎, 2.24 mmol)의 혼합물을 THF중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 DCM중의 구배 0으로부터 100% EtOAc를 사용하는 BIOTAGE 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 담황색 오일로서 분리하였다(820 ㎎, 82%). ESI(+) [M+H]⁺ = 459.7.

단계 3: 에틸 2-((N-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)설파모일)아미노)아세테이트의 제조

DCM(2 ㎖)중의 에틸 2-((N-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)설파모일)아미노)아세테이트(820 ㎎, 1.78 mmol) 및 TFA(6 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 감소시키고, 미정제 생성물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃(20 ㎖×2)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적 생성물 담황색 고체(618 ㎎, 96%)로서 얻었다. 이 화합물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 벤질 (2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 제조

무수 DMSO(5 ㎖)중의 에틸 2-((N-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)설파모일)아미노)아세테이트(528 ㎎, 1.46 mmol) 및 K₂CO₃(3.4 g, 24.6 mmol)의 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. EtOAc(200 ㎖)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 포화 수성 NaHCO₃(50 ㎖)에 이어서 염수(50 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성물을 담황색 고체(310 ㎎, 67%)로서 얻었다. 이 화합물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 2-(2-아미노에틸)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드 염산염의 제조

메탄올(5 ㎖)중의 벤질 (2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸)카르바메이트(56 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징시켰다. 그후, 4N HCl/디옥산(0.05 ㎖, 0.2 mmol)을 첨가하고, 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에서 2 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(0.5 ㎖)에 다시 용해시켰다. 헥산을 첨가하여 목적 생성물을 침전시키고, 이를 여과하여 2-(2-아미노에틸)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드 염산염(33 ㎎, 86%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.02 (t, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 8.38 (s, 3H).

단계 6: 10-(2-((2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조

MeOH(5 ㎖)중의 2-(2-아미노에틸)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드 염산염(23 ㎎, 0.10 mmol), 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(23 ㎎, 0.08 mmol) 및 2 방울의 아세트산의 혼합물을 40℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이 용액에 NaCNBH₃(27 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(3 ㎖)-DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2)로 정제하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.41 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.76 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 11.37 (s, 1H). ESI(+) [M+H]⁺ = 448.0.

실시예 34

10-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

<반응식 6>

단계 1: (1-벤질피페리딘-2-일)메탄올의 제조

(1-벤질피페리딘-2-일)메탄올은 피페리딘-2-일메탄올(1.16 g, 10 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖)에서 실온에서 교반하여 생성하였다. 브롬화벤질(1.88 g, 11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.60 g, 20 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고, 포화 수성 NaHCO₃(50 ㎖) 및 1 M KOH(10 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 수성상을 DCM(25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 부분을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.02 g(9.86 mmol, 99% 수율)의 목적 생성물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z 206.1 [M+H]⁺, 체류 시간 3.22 분.

단계 2: (1-벤질피페리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 제조

(1-벤질피페리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트는 (1-벤질피페리딘-2-일)메탄올(2.02 g, 9.86 mmol)을 DCM(50 ㎖)중에서 0℃에서 교반한 후, 염화메탄설포닐(1.55 ㎖, 20.0 mmol)을 2.5 분에 걸쳐 적가한 후, 트리에틸아민(2.65 ㎖, 20 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하여 생성하였다. 반응 혼합물을 165 분에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM(25 ㎖) 및 H₂O(75 ㎖)에 부은 후, 유기상을 포화 수성 NH₄Cl(25 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 순차적으로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물(2.77 g, 99% 수율)을 오렌지색-황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: N-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸-2-니트로아닐린의 제조

DMF(25 ㎖)중의 4,5-디메틸-2-니트로아닐린(0.91 g, 5.5 mmol)의 용액에 Ar하에서 실온에서 수소화나트륨(132 ㎎, 5.5 mmol)을 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (1-벤질피페리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(1.41 g, 5.0 mmol)를 한번에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 Ar하에 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(200 ㎖) 및 H₂O(400 ㎖)에 부었다. 유기상을 H₂O(2×200 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 순차적으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 N-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸-2-니트로아닐린(480 ㎎, 27%)을 짙은 적색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 354.1 [M+H]⁺, 체류 시간 5.03 분.

단계 4: N ¹ -((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민의 제조

N-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸-2-니트로아닐린(480 ㎎, 1.36 mmol)을 MeOH(25 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용기를 진공하에 두고, 그후 Ar로 재가압시키고, 이 과정을 반복하였다. Pd/C(10% Pd/C, 3% Pd w/w)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 Ar하에서 냉각시켰다. NaBH₄(216 ㎎, 5.7 mmol)를 일부분씩 나누어 10 분에 걸쳐 0℃에서 첨가한 후, 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 MeOH(50 ㎖)를 사용하여 셀라이트에 여과시켜 생성물을 용출시켰다. 그후, 용매를 증발시켜 N¹-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민 766 ㎎(정량적)을 붕산염의 혼합물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 10-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

미정제 N¹-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(1.36 mmol), 알록산 일수화물(229 ㎎, 1.43 mmol) 및 붕산(168 ㎎, 2.72 mmol)을 AcOH(15 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(50 ㎖)에 용해시키고, H₂O(45 ㎖)를 첨가하고, 수성상을 DCM(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(75 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM중의 0%로부터 15% MeOH)로 정제하였다. 10-((1-벤질피페리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온을 황색-오렌지색 분말로 22%(127 ㎎) 수율로 분리하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (br s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.77 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.11 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.27 (s, 1H). LC-MS m/z 430.0 [M+H]⁺, 체류 시간 2.67 분.

실시예 35

10-((1-벤질피롤리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

<반응식 7>

단계 1: tert-부틸 2-(((2-아미노-4,5-디메틸페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 2-(((2-아미노-4,5-디메틸페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(475 ㎎, 1.8 mmol) 및 4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(272 ㎎, 2.0 mmol)의 니트 혼합물을 생성하고, 생성된 페이스트를 90℃로 1.5 시간 동안 가열하여 합성하였다. 생성된 액체를 실온으로 냉각시키고, 다음 단계로 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS m/z 319.9 [M+H], 체류 시간 3.57 분.

단계 2: tert-부틸 2-((7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

상기 생성된 미정제 tert-부틸 2-(((2-아미노-4,5-디메틸페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 mmol)를 AcOH(20 ㎖)에 실온에서 알록산 일수화물(336 ㎎, 2.1 mmol) 및 붕산(247 ㎎, 4.0 mmol)과 함께 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, MeOH와 함께 실리카 겔(10 g)에 건조 상태로 가하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM중의 0-20% MeOH)를 실시하고, 생성물을 불순한 혼합물로서 분리하였다. 이 혼합물을 DCM중의 10% MeOH를 사용하여 분취형 TLC 플레이트에 가하고, 플레이트를 이동상으로서 DCM중의 5% MeOH를 사용하여 실시하였다. 생성물을 실리카로부터 MeOH를 사용하여 추출하고, 증발시켜 tert-부틸 2-((7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(65 ㎎, 2 단계에 대하여 38% 수율)를 오일상 필름으로서 얻었다. LC-MS m/z 425.9 [M+H], 체류 시간 6.40 분.

단계 3: 7,8-디메틸-10-(피롤리딘-2-일메틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염

DCM(8 ㎖)중의 tert-부틸 2-((7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(65 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 7,8-디메틸-10-(피롤리딘-2-일메틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 66 ㎎(0.15 mmol, 정량적)의 TFA 염을 오일상 필름으로서 얻었다. LC-MS m/z 325.9 [M+H], 체류 시간 3.83 분.

단계 4: 10-((1-벤질피롤리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

7,8-디메틸-10-(피롤리딘-2-일메틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(25 ㎎, 0.077 mmol)의 TFA 염을 MeOH 및 Et₃N(15 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 감압하에 건조시키고, MeOH(5 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 벤즈알데히드(10 ㎎, 0.094 mmol) 및 AcOH(1 방울)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, NaBH₃CN(10 ㎎, 0.15 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O(3 방울)로 종결시키고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취형 TLC(DCM중의 10% MeOH)로 정제하여 10-((1-벤질피롤리딘-2-일)메틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(4.5 ㎎, 14%)을 황색 분말로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.58 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.08 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.89-6.97 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). LC-MS m/z 416.1 [M+H], 체류 시간 2.35 분.

실시예 36

7,8-디메틸-10-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: 4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)아닐린의 제조

4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)아닐린은 DMSO(1 ㎖)중의 1-브로모-4,5-디메틸-2-니트로벤젠(115 ㎎, 0.5 mmol) 및 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-1-아민(시판중)(143 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 130℃에서 35 분 동안 가열한 후, 160℃에서 10 분 동안 가열하여 생성하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 ㎖) 및 H₂O(75 ㎖)에 희석하고, 1N NaOH를 사용하여 pH 9로 염기성으로 만들었다. 그후, 유기상을 H₂O(100 ㎖)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔에 건조 상태로 가하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 구배 0-100% EtOAc)로 정제하여 18 ㎎(12% 수율)의 목적 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 293.0 [M+H], 체류 시간 5.55 분.

단계 2: 4,5-디메틸-N ¹ -(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤젠-1,2-디아민의 제조

4,5-디메틸-N¹-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤젠-1,2-디아민은 4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)아닐린(18 ㎎, 0.062 mmol)으로부터 실온에서 Ar하에 MeOH(5 ㎖) 및 EtOAc(5 ㎖)중의 Pd/C(10% Pd/C, 3% Pd w/w) 및 NaBH₄(5 ㎎, 0.13 mmol)를 사용한 촉매 환원에 의하여 생성하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 셀라이트에 EtOAc(15 ㎖)에 이어서 MeOH(15 ㎖)를 사용하여 여과하여 생성물을 용출시켰다. 그후, 용매를 증발시켜 4,5-디메틸-N¹-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤젠-1,2-디아민(정량적)을 붕산염의 혼합물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: 7,8-디메틸-10-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

7,8-디메틸-10-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온은 미정제 4,5-디메틸-N¹-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필)벤젠-1,2-디아민(0.062 mmol), 알록산 일수화물(11 ㎎, 0.069 mmol) 및 붕산(8 ㎎, 0.13 mmol)을 AcOH(5 ㎖)중에서 실온에서 16 시간 동안 교반하여 생성하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(25 ㎖) 및 H₂O(50 ㎖)에 용해시키고, 유기상을 염수(2×40 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고체를 얻고, 이를 분취형 TLC(5% MeOH/DCM에 이어서 10% MeOH/DCM)로 정제하여 목적 생성물(11 ㎎, 48%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.15 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.42 (t, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.74 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). LC-MS m/z 369.2 [M+H], 체류 시간 3.25 분.

실시예 37

10-(3-시클로헥실프로필)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: N-(3-시클로헥실프로필)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민의 제조

톨루엔(30 ㎖)중의 (3-브로모프로필)시클로헥산(1.20 g, 5.8 mmol), 4,5-디메틸-o-페닐렌디아민(3.18 g, 23.4 mmol), 중탄산나트륨(0.98 g, 11.7 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(0.22 g, 0.58 mmol)의 잘 교반된 슬러리를 70℃에서 질소하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트(100 ㎖ 각각) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(230-400 메쉬, 150 g, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 처리하여 1.0 g(66%)의 목적 생성물을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (2 H, m), 1.24 (6 H, m), 1.67 (7 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.18 (3 H, s), 3.05 (2 H, t), 3.18 (3 H, br s), 6.46 (1 H, s), 6.53 (1 H, s); C₁₇H₂₈N₂에 대한 MS (ESI⁺) m/z 261.2 (M+H)⁺, HPLC 체류 시간: 3.93 분. (시스템 D).

단계 2: 10-(3-시클로헥실프로필)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

N-(3-시클로헥실프로필)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(0.165 g, 0.63 mmol), 알록산(101 ㎎, 0.63 mmol) 및 붕산(118 ㎎, 1.9 mmol)의 혼합물에 아세트산(5 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(Silicycle, 230-400 메쉬, 50 g, 2% MeOH/DCM으로 용출)로 처리하여 134 ㎎(58%)의 생성물을 무정형 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (2 H, m), 1.26 (6 H, m), 1.67 (7 H, m), 2.40 (3 H, s), 4.54 (2 H, m), 7.77 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 11.29 (1 H, s); C₂₁H₂₆N₄O₂에 대한 MS (ESI⁺) m/z 367.3 (M+H)⁺ , HPLC 체류 시간: 4.20 분. (시스템 D).

실시예 38

7,8-디메틸-10-(3-피리딘-3-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: 4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-피리딘-3-일프로필)아닐린의 제조

광유중의 수소화나트륨 60%(60:40, 수소화나트륨:광유, 0.146 g, 3.64 mmol)를 얼음조내에서 N₂하에서 냉각시킨 20 ㎖의 DMF중의 4,5-디메틸-2-니트로아닐린(0.55 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 기체 발생이 중지될 때, 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 3-(3-브로모프로필)피리딘[Helv. Chim. Acta, 1982, 65(6), 1864 참조](0.795 g, 3.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 30 ㎖의 EtOAc 및 30 ㎖의 포화 수성 NH₄Cl 사이에 분포시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 3×20 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 1.0 g의 짙은 적색 고체를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(50 g, 5% EtOAc/CH₂Cl₂로 용출)에 의하여 0.25 g(26%)의 목적 생성물을 적색 고체로서 얻었다. C₁₆H₁₉N₃O₂에 대한 MS(ESI⁺) m/z 286 (M+H)⁺.

단계 2: 4,5-디메틸-N-(3-피리딘-3-일프로필)벤젠-1,2-디아민의 제조

4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-피리딘-3-일프로필)아닐린(0.255 g, 0.894 mmol)을 EtOH(10 ㎖)중의 용액으로서 니켈(0.0262 g, 0.447 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 기압의 H₂하에 교반하였다. 1 시간 후, 니켈을 셀라이트 545를 통한 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 증발시켜 목적 생성물(0.22 g, 96%)을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.21 (m, 3 H), 3.15 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (d, 2 H).

단계 3: 7,8-디메틸-10-(3-피리딘-3-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

4,5-디메틸-N-(3-피리딘-3-일프로필)벤젠-1,2-디아민(0.220 g, 0.862 mmol), 알록산(0.14 g, 0.86 mmol) 및 삼산화이붕소(0.18 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 5 ㎖의 HOAc를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 아세트산을 진공하에서 제거하고, 나머지 고체를 20 ㎖의 H₂O에서 취하였다. 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7로 조절하고, 혼합물을 3×20 ㎖의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(15 g, 3% MeOH/CH₂Cl₂로 용출)에 의하여 목적 생성물(10 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다. HPLC 체류 시간: 2.28 분 (시스템 D).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 2.82 (d, 2 H), 2.50 (m, 6 H), 2.40 (m, 2 H).

실시예 39

8-(디메틸아미노)-7-메틸-10-[3-(1H-피롤-1-일)프로필]벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

N-메틸피롤리디논(2.50 ㎖)중의 8-클로로-7-메틸-10-[3-(1H-피롤-1-일)프로필]벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(120 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란중의 디메틸아민(2.0 M, 0.985 ㎖, 1.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 시험관을 밀폐시키고, 혼합물을 8 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(230-400 메쉬, 용출제로서 CH₂Cl₂/0.07 N 메탄올성 암모니아(0.5-1.5%))로 정제하여 55 ㎎(45%)의 목적 생성물을 무정형 적색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.18 (p, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 4.11 (t, 2 H), 4.47 (br t, 2 H), 6.01 (d, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 11.13 (s, 1 H); C₂₀H₂₂N₆O₂에 대한 MS (ESI⁺) m/z 379.1 (M+H)⁺, HPLC 체류 시간: 3.31 분. (방법 G).

실시예 40

7,8-디메틸-10-(3-피리딘-2-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: 4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-피리딘-2-일프로필)아닐린의 제조

톨루엔(16 ㎖)중의 1-브로모-4,5-디메틸-2-니트로벤젠(1.04 g, 4.54 mmol; 문헌[Chemistry-A European Journal, 2005 , 11, 6254]에 기재된 바와 같이 제조함), 3-피리딘-2-일프로판-1-아민(412 ㎎, 3.02 mmol; 문헌[J. Med. Chem, 1969, 10(3), 498-499]에 기재된 바와 같이 제조함), 탄산세슘(1.97 g, 6.05 mmol) 및 옥시디-2,1-페닐렌)비스[디페닐포스핀(244 ㎎, 0.454 mmol)의 잘 교반된 슬러리를 질소로 세정하고(4회), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(138 ㎎, 0.151 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다(4×5 ㎖ 톨루엔 헹굼). 여과액을 0.2N HCl(6×30 ㎖)과 함께 진탕시키고, 합한 수성층(적색)을 수성 K₂CO₃로 염기성(pH 10-11)으로 만들고, DCM(6×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 DCM 층을 무수 상태로 스트리핑 처리하여 755 ㎎(83%)의 목적 생성물을 적색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50-8.63 (1 H, m), 8.06 (1 H, br s), 7.92 (1 H, s), 7.56 - 7.65 (1 H, m), 7.10 - 7.22 (2 H, m), 6.61 (1 H, s), 3.31 - 3.42 (2 H, m), 2.95 (2 H, t), 2.25 (3 H, s), 2.19-2.24 (2 H, m), 2.17 (3 H, s); C₁₆H₁₉N₃O₂에 대한 MS (ESI⁺) m/z 286.19 (M+H)⁺.

단계 2: 4,5-디메틸-N-(3-피리딘-2-일프로필)벤젠-1,2-디아민의 제조

4,5-디메틸-2-니트로-N-(3-피리딘-2-일프로필)아닐린, EtOH(30 ㎖) 및 래니 니켈(1 ㎖의 슬러리, 200 mmol)의 교반중인 혼합물을 N₂로 플러쉬 처리한 후, H₂(1 기압)하에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(5×5 ㎖ MeOH 헹굼)로 여과하고, 갈색 고체(0.63 g, 99%)로 스트리핑 처리하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. C₁₆H₂₁N₃에 대한 MS (ESI⁺) m/z 256.23 (M+H)⁺.

단계 3: 7,8-디메틸-10-(3-피리딘-2-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

4,5-디메틸-N-(3-피리딘-2-일프로필)벤젠-1,2-디아민(0.63 g, 2.5 mmol), 알록산 일수화물(0.434 g, 2.71 mmol), 붕산(0.458 g, 7.40 mmol) 및 아세트산(40 ㎖)의 N₂-플러쉬 처리된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 소결된 유리 깔때기로 여과하시키고, 나머지 고체를 AcOH(4×1 ㎖), DCM(5×1 ㎖), EtOAc(5×1 ㎖), 물(5×1 ㎖) 및 마지막으로 아세톤(5×1 ㎖)으로 세정하였다. 나머지 고체를 고 진공하에서 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체(0.37 g, 41%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31(1H, s), 8.49-8.54 (1 H, m), 7.91 (1 H, br s), 7.77 (1 H, br s) 7.68-7.74 (1 H, m), 7.29-7.36 (1 H, m), 7.20-7.27 (1 H, m), 4.59-4.79 (2 H, m), 2.90-3.06 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.07-2.26 (2 H, m); C₂₀H₁₉N₅O₂에 대한 MS (ESI⁺) m/z 362.09 (M+H)⁺. HPLC 체류 시간: 2.32 분. (시스템 E).

상기 기재된 방법을 사용하고 그리고 적절한 출발 물질을 선택하여 본 발명의 기타의 화합물을 제조 및 특성화하였다. 이들 화합물은 상기 기재된 실시예와 함께 하기 표 2에 요약하였다.

본 발명의 화학식 I(B) 내지 화학식 V(B)의 화합물의 합성

본 발명의 화학식 I(B) 내지 화학식 V(B)의 화합물의 합성은 하기에 제시한다. 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 다른 의미로 명시하지 않는다면 실온 또는 상온에서 조작을 실시하는데, 즉 18℃ 내지 25℃ 범위내의 온도에서 실시하였다. 크로마토그래피는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 실시하였다. NMR 분광을 위하여 중수소화 용매에 샘플을 용해시켰다. NMR 데이타는 적절한 용매 신호에 대하여 백만부의 1부(ppm)로 제시되는 주요 진단 양성자의 델타값으로 나타내었다. 신호 형태에 대한 통상적인 약자를 사용하였다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분할이 다중 질량 스펙트럼 피크를 생성하는 분자에 대하여 가장 낮은 질량 주요 이온을 기록하였다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피비로 제시하였다. NMR 스펙트럼이 복합적인 경우, 진단 신호만을 기록하였다.

<반응식 1>

<반응식 2>

<반응식 3>

<반응식 4>

<반응식 5>

<반응식 6>

<반응식 7>

<반응식 8>

분석적 HPLC 분석을 위한 일반적인 방법:

방법 A': 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중의 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성(0 내지 0.5 분); 95% 수성으로부터 98%로의 유기 구배(0.5 내지 10.5 분); 98% 유기(2 분); 98% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(5.5 분); 95% 수성(1 분).

방법 C': 분석적 LCMS는 YMC Combiscreen ODS-AQ, 5 ㎛, 4.6×50 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 90:10 IPA:H₂O중 1% 2 mM NH₄OAc, USP 물중 0.03% TFA이었다. 유기상은 90:10 IPA:H₂O중 1% 2 mM NH₄OAc, 아세토니트릴중 0.03% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 100%로의 유기로의 구배(0 내지 6 분); 100% 유기(1 분); 100% 유기에서 95% 수성의 구배(0.1 분); 95% 수성(2.9 분).

방법 D': Agilent 1100 HPLC, Agilent XDB C₁₈ 50×4.6 ㎜ 1.8 미크론 컬럼, 1.5 ㎖/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5 분 95% A로부터 95% B; 1 분 유지; 이후 재순환, 약 210 및 254 ㎚에서 UV 검출.

시스템 G': Agilent 1100 HPLC, Agilent XDB C₁₈ 50×4.6 ㎜ 5 미크론 컬럼, 1.5 ㎖/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-6 분 95% A로부터 95% B; 1 분 유지; 이후 재순환, 약 210 및 250 ㎚에서 UV 검출.

방법 F': 분석적 HPLC는 Luna Prep C₁₈, 100 Å 5 ㎛, 4.6×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중의 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴 중 0.1% TFA이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 60% 수성으로의 구배(0 내지 10 분); 60% 수성으로부터 2% 수성으로의 제2의 구배(2 분); 2% 수성(1 분); 2% 수성으로부터 95% 수성(4 분).

분취형 HPLC 조건을 위한 일반적인 절차

방법 1': 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 100% 수성(0 내지 3 분); 100% 수성으로부터 98% 유기로의 구배(3 내지 21 분); 98% 유기(1 분); 98% 유기로부터 95% 수성으로의 구배(1 분); 95% 수성(1 분).

방법 2': 분취형 HPLC는 SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼을 사용하여 실시하였다. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 95% 수성으로부터 25% 유기로의 구배(0 내지 10 분); 25% 유기에서 98% 유기로의 제2의 구배(2.5 분 이상); 95% 수성으로의 제3의 구배(1 분 이상).

방법 4': SunFire™ Prep C₁₈ OBD™ 5 ㎛, 30×100 ㎜ 컬럼. 수성상은 USP 물중 0.1% TFA이었다. 유기상은 아세토니트릴이었다. 용출 프로파일은 하기와 같다: 100% 수성으로부터 60% 유기로의 구배(0 내지 29 분); 이후 98% 유기(29 내지 31 분); 98% 유기(2 분); 98% 유기로부터 100% 수성으로의 구배(2 분); 100% 수성(2 분).

용어 및 약어:

ACN = 아세토니트릴,

AcOH = 아세트산,

Bn = 벤질,

t-BuOH = tert-부틸 알콜,

Cat. = 촉매량,

CAN = 질산암모늄 세륨(IV),

CBzCl = 벤질 클로로포르메이트,

Conc. = 진한,

D-리보스 = (2R,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시펜탄,

DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트,

DIPEA = 디이소프로필에틸아민,

DMF = N,N-디메틸포름아미드,

DCM = 디클로로메탄,

DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘,

DMSO = 디메틸 설폭시드,

Et₂O = 디에틸 에테르,

Et₃N = 트리에틸 아민,

EtOAc = 에틸 아세테이트,

EtOH = 에틸 알콜,

equiv. = 당량(들),

h = 시간(들),

H₂O = 물,

HCl = 염산,

HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피,

HOAc = 아세트산,

IPA = 이소프로필 알콜,

ISCO = 텔레다인 ISCO가 공급하는 정상 상 실리카 겔 카트리지,

K₂CO₃ = 탄산칼륨,

Min. = 분(들),

MgCl₂ = 염화마그네슘,

MeOH = 메탄올,

MW = 극초단파,

NaHCO₃ = 중탄산나트륨,

Na₂SO₄ = 황산나트륨,

NH₄OH = 수산화암모늄,

NH₄OAc = 아세트산암모늄,

NMR = 핵 자기 공명,

PMB = p-메톡시벤질,

POCl₃ = 옥시염화인,

POMCl = 염화피발로일옥시메틸,

PPh₃ = 트리페닐포스핀,

Prep = 분취형,

rt = 실온,

RNA = 리보핵산,

SOCl₂ = 염화티오닐,

TBAI= 요오드화테트라부틸암모늄,

TFA = 트리플루오로아세트산,

TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물,

THF = 테트라히드로푸란,

TLC = 박층 크로마토그래피,

TMSBr= 브롬화트리메틸실릴,

트리스 HCl = 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 염산염,

USP 물 = US 약전(USP) 등급의 물.

중간체 1(B)

2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드의 제조

은박지로 감싼 플라스크에서 0℃로 냉각시킨 2 N 수성 황산(225 ㎖)중의 리보플라빈(8.5 g, 0.0023 mol)의 현탁액에 오르토과요오드산(18.9 g, 0.0825 mmol)을 첨가하고, 물(200 ㎖)에 용해시켰다. 30 분 후, 반응이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물이 맑아지면(투명한 황색 용액), 고체 탄산나트륨을 첨가하여 반응 용액의 pH를 조심스럽게 3.8-3.9(pH 측정기 사용)로 조절하였다. (pH를 조심스럽게 조절하는 것이 매우 중요한데, 그렇지 않으면 생성물이 용액으로부터 침전되지 않는다). 침전물을 여과로 분리하고, 자유로이 저온수, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 목적 생성물(6.04 g, 94%)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 285.1 [M+H]⁺, 체류 시간 1.63 분.

일반적인 절차 1

MeOH(43 ㎖)중의 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(1 mmol)의 현탁액에 적절히 치환된 아민(3 mmol) 및 AcOH(0.28 ㎖)를 각각 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여기서 치환된 아민, 예를 들면 (1) H-N(R)(R')는 H-N(R₄)-A를 나타낼 수 있으며, R₄ 및 A는 화학식 I(B)에서 정의된 바와 같거나; 또는 (2) H-N(R)(R')는 H-N(R₄)(R₅)를 나타낼 수 있으며, R₄ 및 R₅는 화학식 III(B)에서 정의된 바와 같거나; 또는 (3) H-N(R)(R')은 아세트알데히드와 함께 Y를 형성하며, 여기서 Y는 화학식 II(B)에서 정의된 바와 같지만, 단 이 예에서 Y는 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질이 아닌 것은 제외한다. NaCNBH₃(3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하여 -CH₂CH₂N(R)(R')이 화학식 I(B)에서 정의된 바와 같은 -Alk-(X)-A; (2) 화학식 III(B)에서 정의된 바와 같은 -CH₂CH₂N(R₄)(R₅); 또는 (3) 화학식 II(B)에서 정의된 바와 같은 Y이지만 이 경우에서 Y는 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질이 아닌 경우를 제외한[Y가 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질인 경우, 화합물은 본 명세서에서 설명한 각종 절차를 사용하여 생성될 수 있음] 상기 화학식에 나타낸 바와 같은 생성물을 얻는다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취형 HPLC로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조시켜 목적 생성물[NMR, LC-MS]을 얻었다.

일반적인 절차 2

메탄올(28 ㎖)중의 (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(1 mmol)의 현탁액에 적절히 치환된 아민(1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 예를 들면 여기서 치환된 아민, 예를 들면 (1) H-N(R)(R')은 H-N(R₄)-A를 나타내며, R₄ 및 A는 화학식 I(B)에서 정의된 바와 같거나; 또는 (2) H-N(R)(R')는 H-N(R₄)(R₅)를 나타낼 수 있으며, R₄ 및 R₅는 화학식 III(B)에서 정의된 바와 같고; 또는 (3) H-N(R)(R')는 아세트알데히드와 함께 Y를 형성하며, 여기서 Y는 화학식 II(B)에서 정의된 바와 같으나, 이 예에서 Y는 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질이 아닌 것을 제외한다. 30 분 후, 아세트산(0.57 ㎖) 및 시아노붕수소화나트륨(4.375 mmol)을 첨가하고, 용액을 6 시간 동안 교반하여 상기 화학식에서 제시한 바와 같은 생성물을 얻고, 여기서 -CH₂CH₂N(R)(R')은 화학식 I(B)에서 정의된 바와 같은 -Alk-(X)-A; (2) 화학식 III(B)에서 정의된 바와 같은 -CH₂CH₂N(R₄)(R₅); 또는 (3) 화학식 II(B)에서 정의된 바와 같은 Y이지만, 이 경우에서 Y는 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질이 아닌 것을 제외한[Y가 -CH₂C(O)N(H)-C₄H₅-Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂N(H)벤질인 경우, 화합물은 본 명세서에서 설명한 각종 절차를 사용하여 생성될 수 있음] 상기 화학식에 나타낸 바와 같은 생성물을 얻는다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카상에서 건조 상태로 가하고, 용출제로서 DCM중의 MeOH을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(구배 3-10% MeOH)로 정제하였다. 목적 생성물[NMR, LC-MS]은 적절한 분획의 증발후 분리하였다.

실시예 41

N-(4-((2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)아미노)페닐)아세트아미드

표제 화합물은 일반적인 절차 2를 사용하고, (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(50 ㎎, 0.176 mmol) 및 N-(4-아미노페닐)아세트아미드(26.4 ㎎, 0.176 mmol)를 사용하여 생성하였다. 목적 생성물은 짙은 갈색 분말로서 얻었다(37.7 ㎎, 51%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.54 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.33 (s, 1H). MS m/z 419.2 [M+H]⁺, 441.3 [M+Na]⁺.

실시예 42

10-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

표제 화합물은 일반적인 절차 2를 사용하고, (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(50 ㎎, 0.176 mmol) 및 N¹,N¹-디메틸에탄-1,2-디아민(16 ㎎, 0.176 mmol)을 사용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 건조 상태로 가하고, 1% Et₃N과 함께 용출제로서 사용하는 DCM중의 MeOH(20%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 10-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(46.5 ㎎, 74%)을 적절한 분획의 증발후 분리하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.36 (br s, H₂O), 4.65 (t, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). MS m/z 357.3 [M+H]⁺.

실시예 43

10-(2-(((2-히드록시피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조

단계 2: 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

표제 화합물은 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(2.08 g, 7.32 mmol) 및 벤질아민(4 ㎖, 34.3 mmol)을 1 mmol 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드 및 아민(3 mmol) 각각 대신에 사용한 것을 제외하고 일반적인 절차 1을 사용하여 생성하였다. 생성물은 10-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온으로 오염되어 있다. 그 다음 2개의 단계는 목적 생성물을 분리하기 위하여 실시하였다.

단계 3: tert-부틸 벤질(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트의 제조

MeOH(200 ㎖)중의 미정제 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(7.53 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(5.2 g, 23.8 mmol) 및 Et₃N(4 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO)(100% DCM으로부터 10% MeOH/DCM)로 정제하여 목적 생성물(1.85 g, 54%)을 갈색 고체로서 얻었다.

단계 4: 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조

DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 벤질(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트(50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 물질을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2')로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조(LCMS)시켜 목적 생성물(33.6 ㎎, 65%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 11.49 (s, 1H).

단계 5: 10-(2-아미노에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온-2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조

무수 EtOH(100 ㎖)중의 10-(2-(벤질아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(단계 4)(395 ㎎, 1.05 mmol) 및 Pd/C(75 ㎎)의 용액을 30 psi 및 45℃에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에 여과시켰다. 여과액을 감압하에 무수 상태로 농축시켜 미정제 생성물(230 ㎎, 77%)을 얻었다. 미정제 생성물(19.5 ㎎, 0.07 mmol)을 MeOH(8 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2')로 정제하였다. 합한 분획의 동결건조에 의하여 목적 생성물(5.0 ㎎, 14%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).

단계 6: 10-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

MeOH(5 ㎖)중의 10-(2-아미노에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(46 ㎎, 0.16 mmol)의 현탁액에 2-메톡시이소니코틴알데히드(문헌[C. Subramanyam, M. Noguchi and S. M. Weinreb, J. Org. Chem., 1989, 54, 5580]에서와 같이 생성하며, 이 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)(22 ㎎, 0.16 mmol)에 이어서 아세트산(0.1 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 시아노붕수소화나트륨(30 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF(4 ㎖)/물(3 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 분취형 HPLC(방법 2')로 정제하였다. 합한 분획의 동결건조에 의하여 목적 생성물(6.5 ㎎, 10%)을 얻었다.

단계 7: 10-(2-(((2-히드록시피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

10-(2-(((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(9 ㎎, 0.02 mmol) 및 NaI(43 ㎎, 0.26 mmol)의 혼합물을 아세트산(5 ㎖)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 아세트산을 증발시키고, 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 용액이 맑아질 때까지 티오황산나트륨을 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물(3 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 2')로 정제하였다. 합한 분획의 동결건조에 의하여 목적 생성물(3.1 ㎎, 36%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.13 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). ESI(+) [M+H]⁺ = 393.1.

실시예 44

N-(4-클로로벤질)-2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트아미드

아세토니트릴(2 ㎖), tert-부탄올(8 ㎖) 및 메틸-1-시클로헥센(3 ㎖)중의 (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트알데히드(실시예 1, 단계 1의 방법에 의하여 생성됨)(50 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 0℃에서 2 ㎖의 물중의 아염소산나트륨(122 ㎎, 1.35 mmol) 및 인산이수소나트륨(148 ㎎, 1.23 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 제거하였다. 수성상을 진공하에 농축시키고, 생성된 미정제 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하였다. (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)-아세트산을 적절한 분획의 동결건조후 분리하였다(36 ㎎, 68%). LC-MS m/z 301.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.68 분.

단계 2: N-(4-클로로벤질)-2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트아미드의 제조

DMF(9 ㎖)중의 (7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[g]프테리딘-10-일)아세트산(100 ㎎, 0.34 mmol) 및 (4-클로로페닐)메탄아민(0.084 ㎖, 0.68 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 10 분 동안 교반하였다. DIPEA(0.18 ㎖, 0.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, HATU(128 ㎎, 0.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 또다른 2 당량의 DIPEA, (4-클로로페닐)메탄아민 및 HATU를 첨가하고, 생성된 혼합물을 또다른 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2 ㎖로 농축시키고, Et₂O(5 ㎖)로 희석하고, 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시키고, MeOH를 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 분리하고, MeOH(5 ㎖)로 세정하고, 분취용 HPLC(방법 1')를 사용하여 정제한 후, 9/1 DCM/MeOH를 사용하는 분취용 TLC를 실시하여 목적하는 생성물(3 ㎎, 2%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).

실시예 45

10-(2-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)에틸-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: (1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민의 제조

MeOH(15 ㎖)중의 7N NH₃중의 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴(0.212 g, 1.48 mmol)의 용액에 물중의 래니 니켈 슬러리(0.0087 g, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 수소 대기하에 두고(풍선을 장착함), 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 18 시간 후, 물중의 추가의 촉매량(0.0087 g, 0.000148 mol)의 래니 니켈 슬러리를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응을 추가의 18 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z 148.0 [M+H]⁺, 체류 시간 0.65 분.

단계 2: 10-(2-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

표제 화합물은 일반적인 절차 1을 사용하고, 2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)아세트알데히드(0.05 g, 0.176 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민 0.168 g, 1.14 mmol)을 사용하여 생성하였다. 생성물은 10-(2-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온으로 오염되어 있다. 그 다음 2개의 단계를 실시하여 N-메틸 부산물로부터 생성물을 분리하였다.

단계 3: tert-부틸 ((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트의 제조

MeOH(200 ㎖)중의 미정제 10-(2-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(0.176 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(5.2 g, 23.8 mmol) 및 Et₃N(4 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 4 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 농축시켰다. 정제는 용매로서 2% MeOH/DCM을 사용하는 분취형 TLC를 사용하여 실시하였다. 적절한 밴드를 수집하고, 실리카 겔을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 황색 고체(35.2 ㎎, 39%)로서 분리하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: 10-(2-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)에틸)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 트리플루오로 아세트산 염의 제조

DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 ((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)(2-(7,8-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트(35.2 ㎎, 0.068 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 물질을 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC(방법 4')로 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조에 의하여 목적 생성물(27.3 ㎎, 37%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 416.1 [M+H]⁺, 체류 시간 3.14 분.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.4 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 9.12 (m, 3H), 11.43 (s, 1H). LC-MS m/z 416.1 [M+H]⁺, 체류 시간 3.14 분.

실시예 46

8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염

단계 1: 2-(시클로펜틸옥시)-1-메틸-4-니트로벤젠의 제조

2-메틸-5-니트로페놀(4.5 g, 29 mmol), 브로모시클로펜탄(7.8 g, 52 mmol) 및 K₂CO₃의 혼합물을 ACN(200 ㎖)중에서 16 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: 3-(시클로펜틸옥시)-4-메틸아닐린의 제조

MeOH(200 ㎖)중의 2-(시클로펜틸옥시)-1-메틸-4-니트로벤젠(29 mmol) 및 Pd/C(200 ㎎, 10% 젖음)의 용액에 0℃에서 서서히 붕수소화나트륨(1.25 g, 33 mmol)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물(5.79 g)을 갈색오일로서 얻었다. 이를 다음 단계에서 단계 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS ESI(+) [M+H]⁺ = 191.9, 체류 시간 2.99 분.

단계 3: tert-부틸 (2-((3-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)아미노)에틸)카르바메이트의 제조

3-(시클로펜틸옥시)-4-메틸아닐린(2.36 g, 12.3 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트(2.55 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 DIPEA(4.2 ㎖, 24 mmol)중에서 3 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 ㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 헥산중의 구배 0으로부터 40% EtOAc를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 적색 오일로서 분리하였다(1.93 g, 50%). LCMS ESI(+) [M+H]⁺ = 334.9, 체류 시간 4.29 분.

단계 4: tert-부틸 (2-(8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 (2-((3-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)아미노)에틸)카르바메이트(2 g, 5.98 mmol) 및 비올루르산(1.14 g, 6.5 mmol)의 혼합물을 145℃에서 EtOH(18 ㎖) 및 물(2 ㎖)중에서 90 분 동안 극초단파로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 Et₂O, EtOAc에 이어서 물(2 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 황색 고체(902 ㎎, 38%)로서 분리하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS ESI(+) [M+H]⁺ = 455.9, 체류 시간 4.48 분.

단계 5: 10-(2-아미노에틸)-8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

DCM(2 ㎖)중의 tert-부틸 (2-(8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)카르바메이트(57 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 농축시키고, TEA(2 ㎖)를 잔류 물질에 첨가하고, 20 분 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 오일을 얻었다. 미정제 (10-(2-아미노에틸)-8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온)을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: ESI(+) [M+H]⁺ = 356.0

단계 6: 8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온은 일반적인 절차 1을 사용하고, 10-(2-아미노에틸)-8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온(0.125 mmol, 단계 2) 및 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(17.4 ㎎, 0.1 mmol)를 사용하여 생성하였다. LCMS에 의하면 생성물은 8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-(메틸(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온으로 오염되어 있는 것으로 나타났다. 그 다음 2개의 단계를 실시하여 생성물을 분리하였다. LCMS: ESI(+) [M+H]⁺ = 514.0, 체류 시간 3.50 분(목적 생성물) 및 528.0, 체류 시간 3.61 분 (N-메틸화된 부산물).

단계 7: tert-부틸 (2-(8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트의 제조

MeOH(200 ㎖)중의 미정제 8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(54 ㎎, 0.25 mmol) 및 Et₃N(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시키고, 용출제로서 3% MeOH/DCM을 사용하는 분취형 TLC로 정제하였다. 순수한 tert-부틸 (2-(8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트(17.0 ㎎)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.

단계 8: 8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM(1 ㎖)중의 tert-부틸 (2-(8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로벤조[g]프테리딘-10(2H)-일)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트(17 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 목적 생성물인 8-(시클로펜틸옥시)-7-메틸-10-(2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염(12.4 ㎎, 71%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.67- 1.83 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (t, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.49 (br s, 2H), 11.41 (s, 1H). ESI(+) [(M-TFA)+H]⁺ = 514.1

실시예 47

10-(3-(벤질아미노)프로필)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염

단계 1: N ¹ -(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민의 제조

N¹-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민은 1-브로모-4,5-디메틸-2-니트로벤젠(230 ㎎, 1.0 mmol) 및 프로판-1,3-디아민(2 ㎖, 과량)의 니트 혼합물을 160℃에서 4 시간 동안 가열하여 생성하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(40 ㎖)에 용해시키고, 2 M HCl(2×30 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 DCM(2×30 ㎖)로 세정한 후, 2N NaOH(61 ㎖)를 사용하여 pH 13으로 염기성으로 만들었다. 뿌연 수성 상을 DCM(3×30 ㎖) 및 CHCl₃(2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N¹-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민(191 ㎎)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z 224.0 [M+H], 체류 시간 4.18 분.

단계 2: N ¹ -벤질-N ³ -(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민의 제조

N¹-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민(134 ㎎, 0.60 mmol)을 MeOH(6 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 벤즈알데히드(64 ㎎, 0.60 mmol) 및 AcOH(1 방울)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NaBH₃CN(75 ㎎, 1.20 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O(3 방울)로 종결시키고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM을 사용하여 실리카 겔(5 g)에 건조 상태로 가하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM중의 0-10% MeOH)로 정제하여 N¹-벤질-N³-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민(147 ㎎, 78%)을 오일상 필름으로 얻었다. LC-MS m/z 314.1 [M+H], 체류 시간 4.96 분.

단계 3: N ¹ -(3-(벤질아미노)프로필)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민의 제조

N¹-벤질-N³-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)프로판-1,3-디아민(147 ㎎, 0.47 mmol)을 MeOH(15 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용기를 진공하에 두고, 다시 Ar로 채우고, 이 과정을 반복하였다. Pd/C(50 ㎎, 10% Pd/C, 3% Pd w/w)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 Ar하에서 냉각시켰다. 용기를 진공하에 둔 후, H₂(1 atm)로 다시 채웠다. 반응을 0℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 진공하에 두고, Ar로 다시 채운후, MeOH(50 ㎖)을 사용하여 셀라이트에 여과시켜 생성물을 용출시켰다. 용매를 증발시켜 N¹-(3-(벤질아미노)프로필)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(135 ㎎, 정량적)을 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다

단계 4: 10-(3-(벤질아미노)프로필)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 제조

미정제 N¹-(3-(벤질아미노)프로필)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(0.47 mmol), 알록산 일수화물(79 ㎎, 0.49 mmol) 및 붕산(58 ㎎, 0.94 mmol)을 AcOH(10 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, ACN(5 ㎖) 및 H₂O(5 ㎖)에 용해시키고, 분취형 HPLC로 정제하였다. 10-(3-(벤질아미노)프로필)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 56 ㎎(0.14 mmol, 30% 수율) 황색 분말로서 분리하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.15 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 11.43 (s, 1H). LC-MS m/z 390.2 [M+H], 체류 시간 2.46 분.

실시예 48

10-헥실-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: N-헥실-4,5-디메틸-2-니트로아닐린의 제조

N-헥실-4,5-디메틸-2-니트로아닐린은 N-헥실아민(300 ㎎, 3.0 mmol)중의 1-브로모-4,5-디메틸-2-니트로벤젠(230 ㎎, 1.0 mmol)의 니트 용액을 115℃에서 5 시간 동안 가열하여 생성하였다. 생성된 혼합물을 DCM(40 ㎖)에 희석하고, H₂O(40 ㎖), 1 M HCl(30 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 연속적으로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 235 ㎎(0.94 mmol, 94% 수율)의 생성물을 오렌지색 분말로서 얻었다. LC-MS m/z 251.0 [M+H]⁺, 체류 시간 5.33 분.

단계 2: N ¹ -헥실-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민의 제조

N¹-헥실-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민은 MeOH(10 ㎖)중의 Pd/C(10% Pd/C, 4% Pd w/w) 및 NaBH₄(115 ㎎, 3.0 mmol)을 사용한 접촉 환원에 의하여 실온에서 Ar하에서 N-헥실-4,5-디메틸-2-니트로아닐린(235 ㎎, 0.94 mmol)으로부터 생성하였다. 반응이 40 분 이내에 완료되었으며, 이때 반응 혼합물을 MeOH(30 ㎖)를 사용하여 셀라이트로 여과하여 생성물을 용출시켰다. 그후, 용매를 증발시켜 N¹-헥실-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(정량적)을 붕산염의 혼합물로서 얻고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 10-헥실-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

10-헥실-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온은 AcOH(10 ㎖)중의 미정제 N¹-헥실-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(0.94 mmol), 알록산 일수화물(158 ㎎, 0.99 mmol) 및 붕산(117 ㎎, 1.9 mmol)으로부터 실온에서 3 시간 동안 생성하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(30 ㎖) 및 H₂O(50 ㎖)에 용해시키고, 수성상을 DCM(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(60 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분취형 TLC(DCM중의 이동상 5% MeOH)로 정제하였다. 생성물은 밝은 오렌지색 분말로서 분리하였다(122 ㎎, 39% 수율).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (t, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.85 (quint., 2H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H). LC-MS m/z 327.1 [M+H]⁺, 체류 시간 5.28 분.

실시예 49

10-(헥스-5-엔-1-일)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온

단계 1: N ¹ -(헥스-5-엔-1-일)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민의 제조

N¹-(헥스-5-엔-1-일)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민은 THF(100 ㎖)중의 4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(1 g, 7.34 mmol) 및 6-브로모헥스-1-엔(1.197 g, 7.34 mmol), 요오드화나트륨(2.20 g, 14.68 mmol) 및 트리에틸아민(1.485 g, 14.68 mmol)의 용액을 60℃에서 12 시간 동안 가열하여 생성하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 염수(100 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 헥산중의 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(구배 0-50% EtOAc)로 정제하였다. N¹-(헥스-5-엔-1-일)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민은 적절한 분획의 증발에 의하여 분리하였다(870 ㎎, 54% 수율). LC-MS m/z 219.1 [M+H], 체류 시간 2.98 분.

단계 2: 10-(헥스-5-엔-1-일)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온의 제조

10-(헥스-5-엔-1-일)-7,8-디메틸벤조[g]프테리딘-2,4(3H,10H)-디온은 AcOH(30 ㎖)중의 N¹-(헥스-5-엔-1-일)-4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민(830 ㎎, 3.8 mmol), 알록산 일수화물(608 ㎎, 3.8 mmol) 및 붕산(1.028 g, 3.8 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 생성하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, EtOAc(100 ㎖) 및 H₂O(100 ㎖)에 용해시키고, 유기상을 염수(2×50 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 증발시키고, 이를 실리카 겔상에 건조 상태로 가하고, 용출제로서 헥산중의 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(구배 0-30% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 황색 분말로서 분리하였다(226 ㎎, 18% 수율).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.73 (br s, 2H), 5.06 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). LC-MS m/z 325.0 [M+H]⁺, 체류 시간 4.95 분.

본 발명의 화합물, 특히 하기 표 3에 제시된 화합물은 개별적으로 및/또는 집합적으로 개시 및 청구되며, 이들은 일반적으로 상기 일반적인 절차 1 및 2 및/또는 실시예 41-49에 명시된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성될 수 있다. 이들 반응에 적절한 제제, 용매 및 반응 조건은 당업자에게 명백한 바와 같이 사용되는 것으로 이해한다.

Claims

유리 또는 염 형태인 하기 화학식 Q(i)의 화합물:
<화학식 Q(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)이고, A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 독립적으로 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸); 또는
파라-페닐벤질이거나; 또는
X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)(여기서 상기 단일환 헤테로아릴²는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨)이거나; 또는
X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고
A는 C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면
시클로부틸,
시클로펜틸,
시클로헥실,
1-메틸시클로헥스-1-일,
피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),
피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),
모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),
아자파닐(예, 아자판-1-일),
피페라지닐,
2,5-디옥소피페라진-1-일,
테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),
이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),
1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,
1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,
2-옥소시클로펜틸리데닐,
2-옥소옥사졸리딘-5-일,
2-옥소피리미딘-1-일 또는
2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일이며,
여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의
C_1-4알킬(예, 메틸),
-C(O)OR₇,
-CH₂C(O)OR₇,
-N(R₆)C(O)OR₇,
-OH,
히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,
아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C₁ _-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐,
헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),
헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),
-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),
-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),
-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),
-C(O)N(H)CN,
-C(O)N(R₈)(R₉) 또는
-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는
A는 7-11 원 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 화합물[여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 이종 원자일 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 기는 1종 이상의 히드록시, C_1-4알킬(예, 메틸) 또는 옥소(즉, =O)로 임의로 치환됨], 예를 들면
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,
(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),
(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),
(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
인돌리닐(예, 인돌린-1-일),
인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),
테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),
이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),
아다만틸,
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일,
1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,
2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,
1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이며;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이고;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;
(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;
(x) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬이며,
단,
(a) R₂가 클로로이고, Alk가 프로필렌이며, X가 단일 결합이며, A가 피롤리딘-1-일인 경우, R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이거나 또는 R₁₀은 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이며, 즉 화합물은 8-클로로-10-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤조[g]프테리딘-2,4-디온이 아니며;
(b) 화합물은 10-[3-(3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔-1-일)프로필)-3,7,8-트리메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;
(c) A는 푸리닐이 아니며, 예를 들면 화합물은 임의로 치환된 10-[2-(9H-푸린-9-일)에틸]-, 10-[3-(9H-푸린-9-일)프로필]- 또는 10-[6-(9H-푸린-9-일)헥실]-7,8-디메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;
(d) A는 인돌-3-일이 아니며, 예를 들면 화합물은 10-[3-(1H-인돌-3-일)에틸]- 또는 10-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-7,8-디메틸-벤조[g]프테리딘-2,4-(3H, 10H)-디온이 아니며;
(e) -Alk-X-A는 2-(2-옥소시클로펜틸리덴)에틸이 아니다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-I(i)의 화합물인 화합물:
<화학식 Q-I(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이며;
(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고
A는 -C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면
시클로부틸,
시클로펜틸,
시클로헥실,
1-메틸시클로헥스-1-일,
피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),
피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),
모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),
아자파닐(예, 아자판-1-일),
피페라지닐,
2,5-디옥소피페라진-1-일,
테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),
이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),
1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,
1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,
2-옥소시클로펜틸리데닐,
2-옥소옥사졸리딘-5-일,
2-옥소피리미딘-1-일 또는
2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)이며;
여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의
C_1-4알킬(예, 메틸),
-C(O)OR₇,
-CH₂C(O)OR₇,
-N(R₆)C(O)OR₇,
-OH,
히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,
아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐;
헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),
헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),
-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),
-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),
-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),
-C(O)N(H)CN,
-C(O)N(R₈)(R₉) 또는
-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는
A는 7-11 원 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 화합물[여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 이종 원자일 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 기는 1종 이상의 히드록시, C_1-4알킬(예, 메틸) 또는 옥소(즉, =O)로 임의로 치환됨], 예를 들면
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,
(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),
(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),
(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
인돌리닐(예, 인돌린-1-일),
인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),
테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),
이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),
아다만틸,
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일,
1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,
2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,
1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고,
(ii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iii) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이며;
(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이고;
(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-II(i)의 화합물인 화합물:
<화학식 Q-II(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이며;
(ii) X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)이고, 여기서 상기 헤테로아릴²는 1종 이상의 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환되며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬²(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(vii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-III(i)의 화합물인 화합물:
<화학식 Q-III(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)이고, A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸);
파라-페닐벤질이며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬²(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이며;
(viii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;
(ix) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-IV(i)의 화합물인 화합물:
<Q-IV(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌)이며;
(ii) X는 단일 결합이며, A는 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일 또는 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일이거나; 또는
X는 단일 결합이고, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이거나; 또는
X는 -N(R₆)-이고, A는 테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일)이며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸)이며;
(v) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vi) R₁₀은 H이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 Q-V(i)의 화합물인 화합물:
<화학식 Q-V(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 n-프로필렌)이고;
(ii) X는 단일 결합이며, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일, 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이며;
(iii) R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 C_1-4알킬(예, 메틸)이며;
(v) R₁₀은 H이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I(B)의 화합물인 화합물:
<화학식 I(B)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-2알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)-이며,
(iii) A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸);
파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택되며;
(iv) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(v) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 유리 또는 염 형태인 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41로 기재된 임의의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기 화학식 I(A)(i)의 화합물:
<화학식 I(A)(i)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;
(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂- 또는 -C(O)-이며;
(iii) A는 단일환 헤테로아릴(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일) 또는 C_5-6시클로알킬[여기서 상기 시클로알킬의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨](예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬(예, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-옥소시클로펜틸리덴), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 독립적으로 임의로 치환됨]이며;
(iv) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(v) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅)이고;
(vi) R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨]로부터 독립적으로 선택되며;
(vii) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(viii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(ix) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;
(x) R₁₀은 H 또는 -C₁ _- ₄알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고,
단, R₂가 클로로이고, Alk가 프로필렌이며, X가 단일 결합이며, A가 피롤리딘-1-일인 경우, R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이거나 또는 R₁₀은 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.
유리, 염 또는 프로드러그 형태인 하기 화학식 II(A)의 화합물:
<화학식 II(A)>

상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 펜틸렌)이고;
(ii) Y는 -N(R₆)-C(O)- 또는 -C(O)-N(R₆)-이고;
(iii) A는 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 임의로 치환된 헤테로아릴(예, 피리드-3-일)이며;
(iv) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(v) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅)이고;
(vi) R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
(vii) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(viii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(ix) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H, C_1-4알킬이고;
(x) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이다.
제10항에 있어서, 유리, 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 포뮬러 2.8로 기재된 임의의 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
유리 또는 염 형태인 하기 화학식 II(B)의 화합물:
<화학식 II(B)>

상기 화학식에서,
(i) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(ii) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;
(iii) Y는

로 구성된 군으로부터 선택된다.
제12항에 있어서, 상기 화학식 II(B)의 화합물은 유리 또는 염 형태인 포뮬러 3.51, 3.52, 3.53 또는 3.54로 기재된 임의의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 화학식 II(B)의 화합물은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 중 임의의 것으로부터 선택되는 것인 화합물:
유리 또는 염 형태인 하기 화학식 III(B)의 화합물:
<화학식 III(B)>

상기 화학식에서,
(i) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(ii) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;
(iii) R₄는 벤질이고;
(iv) R₅는 아릴¹-C_0-4알킬(예, 페닐, 벤질, 페닐프로필), 히드록시C_1-4알킬(히드록시부틸), C_1-4알킬(예, n-부틸), C_3-8시클로알킬¹(예, 시클로펜틸)로부터 선택되며, 여기서 R₅는 1종 이상의 히드록시 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환되거나; 또는
(v) R₄는 H이고, R₅는 1,2-디페닐에틸 또는 1-히드록시-2-히드록시메틸-2-페닐 (-C(H)(CH₂OH)-C(H)(OH)-C₆H₅)이다.
제15항에 있어서, 상기 화학식 III(B)의 화합물은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 중 임의의 것으로부터 선택되는 것인 화합물:
유리 또는 염 형태인 하기 화학식 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 IV(B)의 화합물:
유리 또는 염 형태인 하기 화학식 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 V(B)의 화합물:
유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 하기 a) 화합물 내지 i) 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물의 유효량을 세균성 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법:
a) 하기 화학식 Q의 화합물:
<화학식 Q>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)이고, A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸); 또는
파라-페닐벤질이거나; 또는
X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)(여기서 상기 단일환 헤테로아릴²는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨)이거나; 또는
X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고
A는 C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면
시클로부틸,
시클로펜틸,
시클로헥실,
1-메틸시클로헥스-1-일,
피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),
피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),
모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),
아자파닐(예, 아자판-1-일),
피페라지닐,
2,5-디옥소피페라진-1-일,
테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),
이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),
1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,
1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,
2-옥소시클로펜틸리데닐,
2-옥소옥사졸리딘-5-일,
2-옥소피리미딘-1-일 또는
2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일이며,
여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의
C_1-4알킬(예, 메틸),
-C(O)OR₇,
-CH₂C(O)OR₇,
-N(R₆)C(O)OR₇,
-OH,
히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,
아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐,
헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),
헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),
-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),
-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),
-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),
-C(O)N(H)CN,
-C(O)N(R₈)(R₉) 또는
-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는
A는 7-11 원 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 화합물[여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 이종 원자일 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 기는 1종 이상의 히드록시, C_1-4알킬(예, 메틸) 또는 옥소(즉, =O)로 임의로 치환됨], 예를 들면
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,
(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),
(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),
(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
인돌리닐(예, 인돌린-1-일),
인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),
테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),
이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),
아다만틸,
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일,
1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,
2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,
1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이며;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이고;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;
(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;
(x) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬임};
b) 하기 화학식 Q-I의 화합물:
<화학식 Q-I>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이며;
(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂-, -N(R₆)-CH₂CH₂-, -N(R₆)-C(H)(CH₃)- 또는 -C(O)-이며, 그리고
A는 -C_3-8시클로알킬²(예, C₄시클로알킬² 또는 C_5-6시클로알킬²)[여기서 상기 시클로알킬²의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S, S(O)₂ 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨], 예를 들면
시클로부틸,
시클로펜틸,
시클로헥실,
1-메틸시클로헥스-1-일,
피페리디닐(예, 피페리딘-1-일),
피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일),
모르폴리닐(예, 모르폴린-4-일),
아자파닐(예, 아자판-1-일),
피페라지닐,
2,5-디옥소피페라진-1-일,
테트라히드로피라닐(예, 테트라히드로피란-4-일),
이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일),
1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일,
1,1,3-트리옥소-1,2,5-티아졸리딘-2-일,
2-옥소시클로펜틸리데닐,
2-옥소옥사졸리딘-5-일,
2-옥소피리미딘-1-일 또는
2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일이며;
여기서 상기 시클로알킬²는 1종 이상의
C_1-4알킬(예, 메틸),
-C(O)OR₇,
-CH₂C(O)OR₇,
-N(R₆)C(O)OR₇,
-OH,
히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-CH₂N(R₆)-C(O)OR₇,
아릴²(예, 페닐) 또는 아릴²-C_1-4알킬(예, 벤질)[여기서 상기 아릴² 또는 아릴²-알킬의 상기 아릴² 기는 C_1-4알킬(예, 메틸)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-메틸페닐, 2-메틸페닐;
헤테로아릴²(예, 2H-테트라졸-5-일),
헤테로아릴²-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸),
-C_1-4알킬-N(R₈)(R₉)(예, -메틸-NH₂- 또는 -에틸-NH₂),
C_1-4알콕시(예, 메톡시),
-C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃),
-N(H)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -N(H)-S(O)₂-메틸),
-S(O)₂-N(R₈)(R₉)(예, -S(O)₂-NH₂),
-C(O)N(H)CN,
-C(O)N(R₈)(R₉) 또는
-N(R₈)(R₉)로 임의로 치환되거나; 또는
A는 7-11 원 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 화합물[여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 이종 원자일 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬-아릴 또는 나선형 기는 1종 이상의 히드록시, C_1-4알킬(예, 메틸) 또는 옥소(즉, =O)로 임의로 치환됨], 예를 들면
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일,
3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일,
(6-옥소-7-옥사-2-아자스피로[4.4]노난-2-일),
(9-옥소-8-옥사-3-아자스피로[4.4]노난-3-일),
(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
(2,4-디옥소-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일),
인돌리닐(예, 인돌린-1-일),
인다닐(예, 인단-1-일, 인단-2-일 또는 2-히드록시인단-1-일),
테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일, 테트랄린-1-일),
이소인돌리닐(예, 이소인돌린-2-일),
아다만틸,
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일,
1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-2-일,
2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일,
1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일이고,
(ii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iii) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴² 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이며;
(viii) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이고;
(ix) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)임};
c) 하기 화학식 Q-II의 화합물:
<화학식 Q-II>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이며;
(ii) X는 단일 결합이고, A는 단일환 헤테로아릴²(예, 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일; 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일; 테트라졸릴, 예를 들면 1,2,3,4-테트라졸-1-일; 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일; 또는 이속사졸릴, 예를 들면 이속사졸-5-일)이고, 여기서 상기 헤테로아릴²는 1종 이상의 C₁ _- ₄알킬(예, 메틸)로 임의로 치환되며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬²(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(vii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)임};
d) 하기 화학식 Q-III의 화합물:
<화학식 Q-III>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)이고, A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, (이속사졸-5-일)메틸, 테트라졸릴, 피리딜, 예를 들면 피리드-3-일, (피리드-5-일)메틸, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴¹(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸);
파라-페닐벤질이며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅) 또는 -O-C_3-8시클로알킬²(예, -O-시클로펜틸)이며;
(v) R₄ 및 R₅는
H,
C_3-7시클로알킬²(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸),
-C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)[여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환됨],
할로로 임의로 치환된 아릴²(예, 4-플루오로페닐),
아릴²-C_1-4알킬[여기서 상기 아릴 기는 할로(예, 플루오로)로 임의로 치환됨], 예를 들면 4-플루오로페닐에틸로부터 독립적으로 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이며;
(viii) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)이고;
(ix) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬임};
e) 하기 화학식 Q-IV의 화합물:
<화학식 Q-IV>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌)이며;
(ii) X는 단일 결합이며, A는 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일 또는 이미다졸릴, 예를 들면 이미다졸-1-일이거나; 또는
X는 단일 결합이고, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이거나; 또는
X는 -N(R₆)-이고, A는 테트랄리닐(예, 테트랄린-2-일)이며;
(iii) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸)이며;
(v) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vi) R₁₀은 H임};
f) 하기 화학식 Q-V의 화합물:
<화학식 Q-V>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 n-프로필렌)이고;
(ii) X는 단일 결합이며, A는 또다른 아릴(예, 페닐) 또는 아릴-C_1-4알킬(예, 벤질)로 임의로 치환된 피롤릴, 예를 들면 피롤-1-일, 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일) 또는 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일)이며;
(iii) R₁은 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(iv) R₂는 C_1-4알킬(예, 메틸)이며;
(v) R₁₀은 H임};
g) 하기 화학식 I(A)의 화합물:
<화학식 I(A)>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-6알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;
(ii) X는 단일 결합, -N(R₆)-, -N(R₆)-CH₂- 또는 -C(O)-이며;
(iii) A는 단일환 헤테로아릴(예, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일) 또는 C_5-6시클로알킬(여기서 상기 시클로알킬의 1 이상의 탄소 원자는 N, O, S 또는 -C(O)-로 임의로 및 독립적으로 치환됨)(예를 들면 피페리디닐(예, 피페리딘-1-일), 피롤리디닐(예, 피롤리딘-1-일), 피페라지닐(예, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 이속사졸리디닐(이속사졸리딘-5-일), 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, C_3-8시클로알킬(예, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-옥소시클로펜틸리덴), 2-옥소피리미딘-1-일 또는 2,4-디옥소-이미다졸-3-일)[여기서 상기 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1종 이상의 -C(O)OR₇, -CH₂C(O)OR₇, -N(R₆)C(O)OR₇, -OH, 히드록시-C_1-4알킬(예, 히드록시메틸), -CH₂N(R₆)-C(O)OR₇, 헤테로아릴(예, 2H-테트라졸-5-일), 헤테로아릴-C_1-4알킬(예, 2H-테트라졸-5-일-메틸), 아민C_1-4알킬(예, 아민-에틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시), -C(O)N(R₆)-S(O)₂-C_1-4알킬(예, -C(O)N(H)S(O)₂-CH₃) 또는 -N(R₈)(R₉)로 독립적으로 임의로 치환됨]이며;
(iv) R₁은 H 또는 C_1-8알킬(예, 메틸)이고;
(v) R₂는 H, 할로(예, 클로로), C_1-4알킬(예, 메틸), -N(R₄)(R₅)이고;
(vi) R₄ 및 R₅는 H, C_3-7 시클로알킬(예, 시클로프로필 또는 시클로펜틸), -C_1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 -OH, -C(O)OR₇, 할로로 임의로 치환된 아릴(예, 4-플루오로페닐)로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
(vii) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(viii) R₇은 H, C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), -CH₂OC(O)CH₃이고;
(ix) R₈ 및 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이며;
(x) R₁₀은 H 또는 -C_1-4알킬-OC(O)CH₃(예, -CH₂OC(O)CH₃)임};
h) 하기 화학식 I(B)의 화합물:
<화학식 I(B)>

{상기 화학식에서,
(i) Alk는 C_1-2알킬렌(예, 메틸렌 또는 에틸렌)이고;
(ii) X는 -N(R₆)-이며,
(iii) A는
-C_1-4알킬-N(R₁₁)(R₁₂),
-C_0-4알킬-아릴¹(예, 페닐, 나프틸, 벤질) 또는 -C_0-4알킬-헤테로아릴¹(예, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤릴)[여기서 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 알킬 기는 히드록시 또는 또다른 아릴(예, 페닐)로 임의로 치환되며, 상기 -알킬아릴¹ 및 -알킬헤테로아릴¹의 아릴¹ 및 헤테로아릴¹ 기는 1종 이상의
-N(R_a)-C(O)-C_1-4알킬(예, -NHC(O)CH₃)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬임),
-OH,
헤테로아릴¹(예, 이미다졸릴),
헤테로C_3-8시클로알킬¹(예, 모르폴리닐),
아릴¹(예, 페닐),
-O-할로-C_1-4알킬(예, -OCF₃),
-NO₂,
-N(R_a)(R_b)(여기서 R_a는 H 또는 C_1-4알킬이고, R_b는 C_1-4알킬임),
-SO₂-C_1-4알킬(예, -SO₂-CH₃)로 독립적으로 치환됨];
1종 이상의 히드록시로 치환된 -C_0-4알킬-피리딜(예, 2-히드록시피리드-4-일메틸 또는 2-히드록시피리드-3-일);
-C_0-4알킬-벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-5-일);
-C_0-4알킬-인돌릴(예, -인돌-5-일메틸, 인돌-2-일메틸, 인돌-3-일에틸);
-C_0-4알킬-테트라졸릴(예, 1,2,3,5-테트라졸-4-일에틸);
-C_0-4알킬-옥사디아졸릴(예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일);
-C_0-4알킬-벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-벤즈이미다졸릴(예, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤즈이미다졸-5-일메틸);
C_1-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-이미다졸릴(예, 1-메틸-이미다졸-5-일메틸);
-C_0-4알킬로 임의로 치환된 -C_0-4알킬-피롤릴(예, 1-메틸피롤리딘-2-일메틸);
파라-페닐벤질로 구성된 군으로부터 선택되며;
(iv) R₁은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(v) R₂는 H, C_1-4알킬(예, 메틸) 및 -O-C_3-8시클로알킬¹(예, -O-시클로펜틸)로 구성된 군으로부터 선택되며;
(vi) R₆은 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)이고;
(vii) R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬(예, 메틸)임} 또는
i) 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 의한 화합물.
제19항에 있어서, 상기 감염이 그람 양성 또는 그람 음성 세균성 감염인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 세균성 감염은 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 모락쉘라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 및 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균성 감염이 클로스트리듐 디피실 감염인 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균성 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스 감염인 방법.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 리보스위치 리간드(riboswitch ligand)가 아닌 약물에 대한 내성이 있는 감염원에 의한 것인 방법.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 페니실린, 반코마이신, 세팔로스포린 및 메티실린으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 약물에 대한 내성이 있는 감염인 방법.
제25항에 있어서, 상기 감염이 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염인 방법.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 플루오로퀴놀론-내성(예, 시프로플록사신- 및/또는 레보플록사신-내성), 메트로니다졸 및/또는 반코마이신-내성 씨. 디피실(C. difficile) 감염인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 Q의 화합물인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 포뮬러 Q.35, Q.36, Q.37, Q.38, Q.39, Q.40 또는 Q.41 중 임의의 것으로 기재된 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 포뮬러 Q.41로 기재된 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II의 화합물인 방법.
약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제19항에 기재된 화합물 또는 제32항에 의한 약학적 조성물의 용도.
제33항에 있어서, 상기 감염이 클로스트리듐 디피실, 모락쉘라 카타랄리스, 클렙시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 비리단스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 바실루스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 브루셀라 멜리텐시스, 에쉐리치아 콜리, 하에모필루스 인플루엔자에, 리스테리아 모노시토게네스, 살모넬라 엔테리카, 비브리오 콜레라에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예르시니아 페스티스, 바실루스 서브틸리스, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 보렐리아 부르그도르페리인 세균 중 1종 이상에 의한 감염인 용도.
탄저병, 포도상 구균 열상 피부 증후군(포도상 구균 감염), 폐렴, 농가진, 종기(boils), 봉와직염(cellulitis), 모낭염(folliculitis), 절종(furuncle), 옹종(carbuncle), 열상 피부 증후군, 농양, 수막염, 골수염, 심내막염, 독성 쇼크 증후군(TSS), 패혈증, 급성 부비동염, 중이염, 감염성 관절염, 심내막염, 복막염, 심막염, 봉와직염, 뇌농양, 야토병, 요로 감염, 축농, 식중독, 설사, 결막염 및 클로스트리듐 디피실 관련 질환(CDAD)으로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 상태 또는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서 제19항에 기재된 화합물 또는 제32항에 의한 약학적 조성물의 용도.
유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 제19항에 의한 화합물의 유효량을 식물에 투여하는 것을 포함하는, 식물에서의 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법.