KR20120074856A - 신규 결정형의 리네졸리드 산 부가염 및 리네졸리드 공결정 - Google Patents

신규 결정형의 리네졸리드 산 부가염 및 리네졸리드 공결정 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 신규 결정형의 리네졸리드 산 부가염 및 리네졸리드 공결정은, 고온에서도 안정하고, 종래 리네졸리드의 결정형들에 비해 융점이 높고, 용해도가 우수하므로 의약품 원료로서 우수한 제제학적 특징을 갖는다.

Description

신규 결정형의 리네졸리드 산 부가염 및 리네졸리드 공결정{NOVEL CRYSTALLINE FORM OF LINEZOLID ACID ADDITIONAL SALTS AND LINEZOLID CO-CRYSTALS}
본 발명은 리네졸리드 산 부가염 및 리네졸리드 공결정의 신규 결정형에 관한 것이다.
리네졸리드(linezolid)는 통성 호기성 그람 양성균에 속하는 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) 등에 대한 항생제로 알려져 있다.
상기 리네졸리드의 제조 방법에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다. 문헌[Brickner SJ 등, J. Med. Chem., 39 (3), 673-679 (1996)]에 따르면, 리네졸리드는 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화되는 백색 결정체이고, 융점이 181.5℃ 내지 182.5℃의 범위이며, 적외선(IR) 스펙트럼이 3284, 3092, 1753, 1728, 1649, 1565, 1519, 1447 및 1435에서 나타난다고 기술하고 있다. 또한, 미국특허 제 5,688,792호는 항세균제로서의 리네졸리드 및 이의 제조 방법을 개시하면서, 상기 리네졸리드의 융점이 181.5℃ 내지 182.5℃라고 보고하였다.
국제특허공개 제 W0 1997/37980호 및 제 WO 1999/24393호에서도 리네졸리드 및 이의 제조 방법을 개시하고 있으나, 상기 문헌들에는 제조된 리네졸리드의 융점 및 IR 스펙트럼은 기재되어 있지 않다.
NDA(New Drug Application) 출원을 지지하기 위한 임상 시험에 사용되는 리네졸리드 형태는 결정형 Ⅱ로, 대한민국특허 제 301269호, 제 781815호 및 제 864745호에서 상기 리네졸리드의 결정형 Ⅱ 및 이의 제조 방법을 개시하고 있다. 또한, 국제특허공개 제 WO 2005/035530호 및 제 WO 2006/004922호는 각각 리네졸리드의 결정형 Ⅲ 및 Ⅳ를 개시하고 있고, 제 WO 2006/110155호는 리네졸리드의 수화물과 다양한 결정형에 대해 개시하고 있다.
한편, 미국특허 공개 제 2009-0062534호는 무기산을 이용하여 리네졸리드의 다양한 염을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 리네졸리드의 염은 낮은 온도에서 높은 수용성을 나타내며, 특정 리네졸리드 결정형의 제조시 중간체로서 유용한 것으로 기술하고 있다. 또한, 국제특허공개 제 WO 2009/140466호에는 아릴-카르복실산을 이용한 리네졸리드 공결정의 제조 방법이 개시되어 있다.
그러나, 높은 온도에서도 안정하고, 용해도가 우수하여 대량 합성이 용이한 리네졸리드 신규 결정형은 업계에서 여전히 요구되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 리네졸리드 산 부가염의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리네졸리드 공결정의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 리네졸리드 플루오르산염, 리네졸리드 브롬산염, 리네졸리드 요오드산염 및 1,2-에탄디술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 리네졸리드 산 부가염의 신규 결정형을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 프로피온산, 젖산 및 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 카복실산과 리네졸리드와의 공결정의 신규 결정형을 제공한다.
본 발명에 따른 리네졸리드 산 부가염 및 공결정의 결정형은 고온에서도 안정하며, 종래 리네졸리드 결정형들에 비해 융점이 높고, 용해도가 우수하여 의약품 원료로서 우수한 제제학적 특징을 갖는다.
도 1 내지 4는 본 발명에 따른 리네졸리드 플루오르산염, 리네졸리드 브롬산염, 리네졸리드 요오드산염 및 1,2-에탄디술폰산염의 XRD 데이터 값을 각각 나타낸 것이고,
도 5 내지 도 7은 본 발명에 따른 리네졸리드 프로피온산 공결정, 리네졸리드 젖산 공결정 및 리네졸리드 말레산 공결정의 XRD 데이터 값을 각각 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 신규 결정형의 리네졸리드 플루오르산염, 리네졸리드 브롬산염, 리네졸리드 요오드산염 및 1,2-에탄디술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 리네졸리드 산 부가염의 결정형을 제공한다.
본 발명에 의한 신규 형태의 리네졸리드 결정형은 CuKα 광원으로 조사(irradiation)된 X-선 분말 회절분광도(X-ray powder diffraction Spectrum; XRPD)에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도(peak intensity; p) 및 결정면간의 거리(d) 등에 의해 특징지어진다.
본 발명에 따른 리네졸리드 플루오르산염은 13.96, 18.26, 19.18, 23.04, 23.77, 25.42, 27.22 및 30.51의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 1 참조), 180℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 브롬산염은 13.45, 15.70, 17.51, 17.79, 21.73, 22.72, 23.35, 24.42, 25.28, 26.85, 27.52 및 30.13의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 2 참조), 189℃ 내지 217℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 요오드산염은 14.20, 21.62, 22.41 및 25.26의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 갖는다(도 3 참조).
본 발명에 따른 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염은 11.52, 13.26, 19.88, 20.01, 21.25, 21.84, 22.89, 23.20 및 23.71의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 4 참조), 198.9℃ 내지 217.5℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 산 부가염의 결정형들의 결정면간의 거리(d) 및 특징적인 회절각(2θ)을 정리하면 하기 표 1과 같다.
결정면간의 거리(Å) 2θ(± 0.2)
리네졸리드 플루오산염 6.33, 4.85, 4.62, 3.85, 3.73, 3.50, 3.27, 2.92 13.96, 18.26, 19.18, 23.04, 23.77, 25.42, 27.22, 30.51
리네졸리드 브롬산염 6.57, 5.63, 5.05, 4.97, 4.08, 3.91, 3.80, 3.64, 3.51, 3.31, 3.23, 2.96 13.45, 15.70, 17.51, 17.79, 21.73, 22.72, 23.35, 24.42, 25.28, 26.85, 27.52, 30.13
리네졸리드 요오드산염 6.23, 4.10, 3.96, 3.52 14.20, 21.62, 22.41, 25.26
리네졸리드
1,2-에탄디술폰산염		 7.67, 6.67, 4.46, 4.29, 4.17, 4.06, 3.88, 3.83, 3.74 11.52, 13.26, 19.88, 20.01, 21.25, 21.84, 22.89, 23.20, 23.71
본 발명에 따른 리네졸리드 산 부가염은, 1) 유기 용매에 용해된 리네졸리드에 플루오르산, 브롬산, 요오드산 및 1,2-에탄디술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 또는 유기산을 첨가하여 결정화하는 단계; 및 2) 상기에서 제조된 결정을 50℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 30분 내지 24시간 동안 가열한 후, 0℃ 내지 상온에서 방치하고, 이를 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
상기 플루오르산, 브롬산, 요오드산 및 1,2-에탄디술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 또는 유기산은 리네졸리드 1몰 당량에 대하여 1 내지 5당량으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 프로피온산(propionic acid), 젖산(lactic acid) 및 말레산(maleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬 카복실산과 리네졸리드와의 공결정의 결정형에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 리네졸리드 프로피온산의 공결정, 리네졸리드 젖산의 공결정 및 리네졸리드 말레산의 공결정을 제공한다.
본 발명에 따른 리네졸리드 프로피온산의 공결정은 7.37, 13.50, 14.73, 17.98, 18.71, 19.78, 20.88, 22.08, 25.34, 26.79, 28.26 및 29.66의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 5 참조), 178.5℃ 내지 188.6℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 젖산의 공결정은 7.30, 9.28, 13.43, 17.90, 18.39, 20.94, 22.11, 25.35, 27.62 및 28.26의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 6 참조), 177.9℃ 내지 184℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 말레산의 공결정은 7.32, 9.30, 13.44, 19.78, 20.94, 25.34 및 29.06의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 피크가 나타나는 결정구조를 가지며(도 7 참조), 180℃ 내지 190℃의 융점을 나타낸다.
본 발명에 따른 리네졸리드 공결정의 결정형들의 결정면간의 거리(d) 및 특징적인 회절각(2θ)을 정리하면 하기 표 2와 같다.
결정면간의 거리(Å) 2θ(±0.2)
리네졸리드 프로피온산의 공결정 11.97, 6.55, 6.00, 4.92, 4.73, 4.48, 4.25, 4.02, 3.51, 3.32, 3.15, 3.00 7.37, 13.50, 14.73, 17.98, 18.71, 19.78, 20.88, 22.08, 25.34, 26.79, 28.26, 29.66
리네졸리드 젖산의 공결정 12.09, 9.52, 6.58, 4.95, 4.81, 4.23, 4.01, 3.50, 3.22, 3.15 7.30, 9.28, 13.43, 17.90, 18.39, 20.94, 22.11, 25.35, 27.62, 28.26
리네졸리드 말레산의 공결정 12.06, 9.50, 6.58, 4.48, 4.24, 3.51, 3.01 7.32, 9.30, 13.44, 19.78, 20.94, 25.34, 29.06
본 발명에 따른 리네졸리드 공결정은 1) 리네졸리드에 유기용매 및 프로피온산, 젖산 및 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬 카르복실산을 첨가하여 혼합하는 단계; 및 2) 상기 혼합물을 1시간 동안 가열 교반하여 유기용매를 제거하고 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
이때, 상기 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 디에틸에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 디클로로메탄, 메탄올 및 디에틸에테르를 사용할 수 있다.
상기 알킬 카르복실산은 리네졸리드 1몰 당량에 대하여 1 내지 5당량으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 단계 2)에서 반응 온도는 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃, 가장 바람직하게는 150℃ 내지 190℃에서 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 본 발명의 리네졸리드 산 부가염 및 공결정은 융점이 178.5℃ 내지 217.5℃의 범위를 가지며 이를 통해 기존의 리네졸리드 결정형에 비해 고온에서도 안정함을 알 수 있다. 또한, 용해도가 높으므로 의약품의 원료로서 우수한 제제학적 특징을 갖는다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서에서 X-선 분말 회절분광도는 하기와 같은 분석 조건 하에서 분석되었다.
<분석 조건>
분석기: 고출력 X-선 회절분석기(High Power X-Ray Diffractometer; HP-XRD)
모델명: D/max-2500V/PC - Rigaku사(일본)
분석조건: 2~40℃, 4도/분, 40kV, 150mA
실시예 1. 리네졸리드 플루오르산염의 제조
리네졸리드(결정형 Ⅱ) 1g을 아세톤 50ml에 녹인 후 50℃에서 천천히 교반하였다. 상기 리네졸리드 용액을 하이드로플루오르산(51%) 6ml를 아세톤 10ml와 혼합한 용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 하얀색의 고체가 생성되면, 반응혼합물에 50℃로 약 1시간 동안 열을 가한 후 다시 상온으로 낮추고 1시간 동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 진공 하에서 건조하여 리네졸리드 플루오르산염 600 mg(수율: 57%)을 얻었다. 수득물의 융점 및 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP: 180℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.52(1H), 7.19(2H), 4.71(1H), 4.08(1H), 3.71(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 1.82(3H).
실시예 2. 리네졸리드 브롬산염의 제조
하이드로플루오르산(51%) 6ml 대신 하이드로브롬산(49%) 8ml를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 리네졸리드 브롬산염 1,010 mg(수율: 73%)을 얻었다. 수득물의 융점 및 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP : 189 ~ 217℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.51(1H), 7.19(2H), 4.72(1H), 4.08(1H), 3.70(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 1.83(3H).
실시예 3. 리네졸리드 요오드산염의 제조
하이드로플루오르산(51%) 6ml 대신 하이드로요오드산(37%) 10ml를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 리네졸리드 요오드산염 950mg(수율: 77%)을 얻었다. 수득물의 NMR 분석값은 아래와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.51(1H), 7.20(2H), 4.72(1H), 4.08(1H), 3.71(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 1.83(3H).
실시예 4. 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염의 제조
리네졸리드(결정형 Ⅱ) 1g을 테트라하이드로퓨란(THF) 50ml에 녹인 후 50℃에서 천천히 교반하였다. 이어, 상기 반응용액에 1,2-에탄디술폰산 8ml를 0℃에서 천천히 적가하였다. 약 1시간 동안 환류시킨 후, 용매를 건조하여 오일 형태의 1,2-에탄디술폰산염을 얻었다. 여기에 에틸아세테이트 50ml를 첨가한 후, 상온에서 1시간 정도 교반하였다. 분홍색의 고체가 생성되면 소량의 에탄올로 세척하고, 진공으로 여과하여 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염 500mg(수율: 89%)을 얻었다. 수득물의 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP: 198.9 ~ 217.5℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.51(1H), 7.19(1H), 7.07(1H) 4.72(1H), 4.08(1H), 3.70(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 2.69(4H), 1.83(3H).
실시예 5. 리네졸리드 프로피온산 공결정의 제조
리네졸리드(결정형 Ⅱ) 1g 및 프로피온산 0.208g을 반응 용기에 넣은 후, 약 5ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어, 상기 혼합물을 180℃의 온도에서 빠르게 교반하여 반응 현탁액 내의 디클로로메탄을 제거하였다. 보라색의 반응 오일이 형성되면 상온으로 온도를 낮춘 후, 에틸에테르 50ml을 첨가하여 강 교반하여 리네졸리드 프로피온산 1.1g(수율: 91%) 얻었다. 수득물의 융점 및 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP : 178.5 ~ 188.6℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.27(1H), 7.51(1H), 7.19(2H), 4.71(1H), 4.10(1H), 3.72(5H), 3.41(5H), 2.96(4H), 1.83(3H), 1.09(3H).
실시예 6. 리네졸리드 젖산 공결정의 제조
프로피온산 대신 젖산 0.253g을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 리네졸리드 젖산 공결정 1g(수율: 79.8%)을 얻었다. 수득물의 융점 및 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP : 177.9 ~ 184℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.51(1H), 7.19(2H), 4.72(1H), 4.27(1H), 4.08(1H), 3.70(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 1.83(3H), 1.34(3H).
실시예 7. 리네졸리드 말레산 공결정의 제조
프로피온산 대신 말레산 0.326g을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 리네졸리드 말레산 공결정 1.2g(수율: 90%)을 얻었다. 수득물의 융점 및 NMR 분석값은 아래와 같다.
MP : 180 ~ 190 ℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), ppm : 8.26(1H), 7.51(1H), 7.19(2H), 6.37(2H), 4.72(1H), 4.08(1H), 3.70(5H), 3.41(2H), 2.96(4H), 1.83(3H).
시험예 1: 가혹 조건에서의 안정성 변화 시험
종래의 리네졸리드와 상기 실시예 4에서 제조된 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염의 결정형을 각각 1g씩 취하여 뚜껑을 제거한 상태의 25 ml 병에 넣고 150℃의 가혹 조건 하에서 10일간 방치하였다. 가혹 조건 방치 후의 색깔, 순도 및 성상의 변화정도를 비교하여 하기 표 3에 나타내었다. 그 결과, 본 발명의 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염은 최소 10일 이상의 높은 온도 조건 하에서도 거의 변화가 없는 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
구분 리네졸리드 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염
시험 전 시험 후 시험 전 시험 후
색깔 흰색 갈색 엷은 노란색 변화 없음
순도 99% 85%~93% 99% 99%
성상 스폰지성 결정성 파우더 끈적이는 고체 결정성 고체 변화 없음
시험예 2) 용해도 시험
종래의 리네졸리드와 상기 실시예 4에서 제조된 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염의 결정형을 물 또는 메탄올 용매 하에서 60℃의 온도 조건하에 용해시키면서 용해도를 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다. 그 결과, 본 발명의 리네졸리드 1,2-에탄디술폰산염은 물 및 메탄올 용매에서 기존의 리네졸리드와 비교하여 매우 우수한 용해도를 나타냄을 알 수 있었다.
용매 리네졸리드 (mg/ml) 리네졸리드
1,2-에탄디술폰산염(mg/ml)
물 2.1 >30
메탄올 17.5 30

Claims (2)

  1. 리네졸리드 플루오르산염, 리네졸리드 브롬산염, 리네졸리드 요오드산염 및 1,2-에탄디술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 리네졸리드 산 부가염의 결정형.
  2. 프로피온산, 젖산 및 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬 카복실산과 리네졸리드와의 공결정의 결정형.
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