KR20120073242A - 누점 마개로부터의 약제의 펄스식 방출 - Google Patents

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KR20120073242A
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랜달 비. 퓨
제이슨 엠. 토카스키
브렛 에이. 콜드렌
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 누점 내로 삽입된 누점 마개를 통해 활성제의 펄스식 방출을 제공하기 위한 장치를 개시한다. 누점 마개의 공동 내로 삽입될 수 있는 관(101)이 제공된다. 하나 이상의 펄스식 전달 유닛(104)이 관 내에 대체로 직선의 방식으로 배열된다. 펄스식 전달 유닛은 활성제를 포함하는 코어 및 코어 둘레의 캡슐화 층을 포함한다.

Description

누점 마개로부터의 약제의 펄스식 방출{PULSATILE RELEASE OF MEDICAMENTS FROM A PUNCTAL PLUG}
관련 출원
본 출원은 2010년 8월 17일자로 출원된 특허 출원 제12/857,885호 및 2009년 8월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/238,470호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 문헌의 내용에 의존하게 되며 이는 참고로 포함된다.
본 발명은 누점 마개(punctal plug) 저장부로부터 약제와 같은 하나 이상의 물질을 분배하기 위한, 그리고 일부 실시예에서 펄스식 방출(pulsatile release)에 도움이 되는 형태의 약물 성분을 누점 마개의 공동(cavity) 내로 분배하기 위한 방법 및 장치를 기술한다.
약제는 종종 눈의 질병 및 질환의 치료를 위해 눈에 투여된다. 눈에 약제를 전달하기 위한 종래의 수단은 눈 표면에의 국소 적용을 포함한다. 눈은 국소 투여에 특별히 적합한데, 그 이유는 적절하게 구성될 경우 국소 적용된 약제가 각막을 통해 침투하여 눈 내부에서 치료적 농도 수준까지 상승할 수 있기 때문이다. 눈의 질병 및 질환을 위한 약제는 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있지만, 경구 투여에서 활성제가 원하는 약리학적 효과를 갖기에는 너무 낮은 농도로 눈에 도달할 수 있고 그것의 사용이 중대한 전신성 부작용으로 인해 어렵게 되며, 주사는 감염의 위험을 내포한다는 점에서, 그러한 투여 경로는 불리하다.
대부분의 눈 약제는 현재 점안제를 사용하여 국소적으로 전달되는데, 점안제는 일부 응용에 효과적이지만 비효율적이다. 액체 점적제가 눈에 가해질 경우, 액체 점적제는 눈과 눈꺼풀 사이의 포켓인 결막낭을 과잉충전시켜, 눈꺼풀 가장자리에서 뺨으로 흘러넘침으로 인하여 상당 부분의 점적제가 손실되게 한다. 또한, 눈 표면에 남아 있는 점적제의 상당 부분은 누점 내로 배출되어, 약물의 농도를 희석시킨다.
다른 방법은 소정 기간에 걸친 약제의 배출(eluding)을 허용한다. 그러나, 일부 약제는 미리결정된 투여량으로 주기적으로 전달될 때 가장 효과가 있다. 따라서, 눈 영역에 약제를 전달하기 위한 대안적인 방법 및 기구가 유익할 수 있다.
본 발명은 누점 마개를 통한 약제의 펄스식 투여를 위한 기구에 관한 것이고, 누점 마개 공동 내에 약제를 배치하기 위한 방법 및 장치를 포함하며 여기서 약제는 누점 마개가 누점 내로 삽입된 상태로 펄스식 기반으로 환자에 후속적으로 전달될 수 있다.
본 발명에 따르면, 누점 마개의 공동 내로 삽입될 수 있는 관이 제공된다. 하나 이상의 펄스식 전달 유닛이 관 내에 대체로 직선의 방식으로 배열된다. 펄스식 전달 유닛은 활성제를 포함하는 코어 및 코어 둘레의 캡슐화(encapsulation) 층을 포함한다.
일부 실시예에서, 경계층이 제1 펄스식 전달 유닛과 제2 펄스식 전달 유닛 사이에 포함된다. 추가의 실시예는 펄스식 전달 유닛과 누점 마개의 공동 내의 개구 사이의 경계층을 포함한다. 비제한적인 예로서, 경계층은 생분해성 막, 반다공성(semi-porous) 막 또는 메시(mesh) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 일부 실시예에서, 활성제 함유 물질은 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 각각 예를 들어 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
다른 태양에서, 일부 실시예에서, 제1 펄스식 전달 유닛은 상대적으로 낮은 농도의 활성제를 포함하는 제1 활성제 함유 물질을 포함할 수 있고, 제2 펄스식 전달 유닛은 상대적으로 높은 농도를 포함하는 제2 활성제 함유 물질을 포함할 수 있다.
다른 실시예들이 하기의 명세서 및 특허청구범위 및 첨부 도면의 범주 내에 포함된다.
<도 1a 내지 도 1e>
도 1a 내지 도 1e는 본 발명의 일부 실시예에 따른 누점 마개 및 누점 마개 내로의 펄스식 투여의 침착을 위한 방법을 도시하는 도면.
<도 2>
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른 누점 마개 침착을 위한 장치를 도시하는 도면.
<도 3>
도 3은 소정 기간에 걸친 펄스식 전달을 통해 전달된 약제의 양의 블록 그래프를 도시하는 도면.
<도 4>
도 4는 펄스식 약제 전달 패키지를 도시하는 도면.
<도 5a 내지 도 5c>
도 5a 내지 도 5c는 펄스식 방출 삽입체를 갖는 누점 마개를 도시하는 도면.
본 발명은 비루관들 중 하나 또는 둘 모두에 그리고 눈의 누액에 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있는 누점 마개를 형성하기 위한 장치 및 방법을 포함하며, 여기서 활성제의 전달은 펄스형 패턴으로 발생한다. 활성제의 보급을 위한 위치는 활성제를 누액 내로 방출하도록 그리고 바람직하게는 비루관 내로의 방출이 최소가 되도록 위치된다. 펄스형 패턴은 관과 같은 캐리어 내의 수용성의 캡슐화된 비드(bead)들 또는 다른 펄스식 전달 유닛을 직선적으로 정렬시키고, 누액과 같은 수용액에 대한 각각의 펄스식 전달 유닛의 노출을 조절함으로써 성취된다. 제1 펄스식 전달 유닛이 수용액에 노출되어 용해되면, 펄스식 전달 유닛 내에 캡슐화된 약제가 비루관 내로 방출된다. 제1 펄스식 전달 유닛의 용해 및 그로 인한 약제의 제1 투여량의 방출은 이어서 제2 펄스식 전달 유닛을 수용액에 노출시킨다. 직선적으로 정렬된 펄스식 전달 유닛들이 용해되고 다음의 유닛을 수용액에 노출시킴에 따라 패턴이 되풀이된다.
일부 실시예는 누점 마개를 형성하기 위한 장치 및 방법을 포함하는데, 누점 마개는 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 누점 마개 몸체, 두 단부들 사이에서 연장되는 표면, 누점 마개 몸체 내에 포함되는 저장부를 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지고, 이로 이루어지며, 여기서 저장부는 활성제 함유 물질 및 활성제를 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지고, 이로 이루어지며, 활성제는 펄스식 투여 비드 내에 직선적으로 존재한다. 누점 마개는 누점 마개 공동으로부터 누점 마개에 근접한 영역으로의 활성제의 용출 또는 다른 보급에 더 도움이 되는, 누점 마개 내의 개구와 같은 한정된 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시예는 활성 성분을 수용하는 공동의 직경보다 작은 직경을 갖는 개구를 포함하는, 활성제의 보급에 도움이 되는 영역을 포함한다.
본 발명은 활성제를 제어된 방식으로 누점 마개 내의 공동 내로 전달하는 데 사용될 수 있는 기구, 및 이의 사용 및 제조를 위한 방법을 추가로 제공한다.
로드(rod), 또는 다른 강성 또는 반강성 물품의 삽입을 통해 누점 마개 내의 공동을 충전하는 것이 알려져 있다. 로드는 의약품 또는 다른 약제를 포함할 수 있다. 그러나, 이전에 알려져 있는 투여는 마개로부터 배출되는 활성제에 의존하였다. 본 발명에 따르면, 직선적으로 연속되는 활성제의 펄스들이 전달된다.
정의:
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "활성제"는 질환 또는 질병을 치료, 억제, 또는 예방할 수 있는 제제를 말한다. 예시적인 활성제는 의약품 및 건강 기능 식품(nutraceutical)을 제한 없이 포함한다. 바람직한 활성제는 눈, 코 및 인후 중 하나 이상의 질환 또는 질병을 치료, 억제, 또는 예방할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "누점 마개"는 각각 하부 또는 상부 누점을 통해 눈의 하부 또는 상부 누소관 내로 삽입하기에 적합한 크기 및 형상의 기구를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "개구"는 활성제가 통과할 수 있는 크기 및 형상의, 본 발명의 기구의 누점 마개 몸체 내의 개구를 말한다. 바람직하게는, 활성제만이 개구를 통과할 수 있다. 개구는 막, 메시, 그리드(grid)로 덮일 수 있거나, 개구는 덮이지 않을 수 있다. 막, 메시, 또는 그리드는 다공성, 반다공성, 투과성, 반투과성, 및 생분해성 중 하나 이상일 수 있다.
이제 도 1을 참조하면, 도 1a에서, 약제 관(101)은 약제 관(101) 몸체 내에 형성된 공동(105)과 유동적으로 연통하는 개구(102)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 도 1b에서, 분배기 팁(103)은 개구(102)에 근접하게 위치되고, 개구(102)를 통해 그리고 공동(105) 내로 펄스식 전달 유닛(104)을 분배한다. 펄스식 전달 유닛(104) 내에 포함될 수 있는 활성제의 예에는 비마토프로스트, 에틸렌옥시날아세테이트를 갖는 비마토프로스트 중 하나 이상이 포함된다. 도 1c에서, 일부 실시예에서, 공동(105)은 또한 분배기 팁(103)에 의해 경계층(106) 또는 막으로 충전될 수 있다. 바람직한 실시예는 누액에 녹는 경계층(106)을 포함한다. 누액과 같은 수용액이 직선적으로 정렬된 펄스식 전달 유닛들에 접근하는 미리결정된 양의 시간을 설계하기 위해 경계층(106)의 두께 및 수용액에 노출될 때 경계층을 용해시키는 시간이 상관될 수 있다. 따라서, 경계층 두께 및 물리적 특성은 눈 또는 비루관에 전달되는 약제의 펄스들 사이의 기간을 제어하도록 조절될 수 있다.
도 1d에서, 일부 실시예에서, 관(105)은 캡슐화된 수용액 또는 오일의 구(sphere)를 포함하는 다수의 펄스식 전달 유닛(104)을 수용할 수 있다. 다른 실시예는 활성제 및 부형제(excipient)를 포함하는 캡슐화된 화합물을 포함한다. 각각의 펄스식 전달 유닛은 비제한적인 예로서 10(십) 피코리터(picoliter) 내지 100,000(만) 피코리터의 활성제 또는 약제의 투여량을 포함할 수 있다. 펄스식 전달 유닛(104)은 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
공동은 누점 마개 디자인이 지원할 수 있는 임의의 크기 및/또는 형상일 수 있다. 일부 실시예에서, 공동(105)의 체적은 약 10 내지 100 나노리터일 것이다. 일부 특정 실시예는 약 40 나노리터 내지 50 나노리터의 공동 체적을 포함한다. 분배기 팁이 내부로 삽입될 수 있게 하는 공동으로의 개구(102)는 예를 들어 약 0.1 ㎜ 내지 0.4 ㎜의 직경을 포함할 수 있고, 공동(105)은 약 0.5 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜의 깊이를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 개구(102)는 약 0.2 ㎜일 것이고, 공동의 깊이는 약 1.5 ㎜일 것이다. 실시예의 추가의 바람직한 태양은 0.385 직경, 1.5 ㎜ 길이, 175 nL의 공동 체적을 갖는 디자인을 포함할 수 있다.
활성제는 활성제 함유 펄스식 전달 유닛(104)의 전체에 걸쳐 분산되거나 펄스식 전달 유닛(104) 내에 용해될 수 있다. 대안적으로, 활성제는 펄스식 전달 유닛(104) 내에 봉입체(inclusion), 미립자, 소적(droplet)으로 함유되거나, 미세캡슐화될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 활성제는 펄스식 전달 유닛(104)에 공유 결합되고 가수분해, 효소 분해 등에 의해 방출될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 활성제는 펄스식 전달 유닛(104) 내의 저장부 내에 있을 수 있다.
도 1e에서, 펄스식 전달 유닛(104)은 하나 이상의 막 층(106)에 의해 분리될 수 있다. 막 층(106)은 다양한 특성을 포함할 수 있다. 따라서, 실시예는 생분해성 반투과성 막, 비-생분해성 반투과성 막, 기공 및 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 막 층을 포함할 수 있다.
이제 도 2를 참조하면, 펄스식 전달 유닛(104)을 약제 관(101)(도 1에 도시됨)의 공동(105) 내로 침착시키기 위한 누점 마개 활성제 펌프(200)를 포함하는 본 발명의 일부 실시예의 예가 도시되어 있다. 일반적으로, 펌프(200)는 펌프 몸체(207) 내에 장착되고 분배기 팁(203)에 유체 연통을 제공하도록 부착되는, 카트리지(201)와 같은, 펄스식 전달 유닛(104)을 수용하기 위한 저장부를 포함한다. 카트리지(201)는 예를 들어 큰 분배 개구를 갖는 변경된 제거가능한 시린지(syringe)를 포함할 수 있다.
카트리지(201)는 폴리카르보네이트, 스테인레스강, 또는 다른 강성 또는 반강성 재료로 형성될 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 카트리지는 침착 공정 동안에 살균될 수 있고 또한 가열에 견딜 수 있는 재료로 형성된다. 부가적으로, 일부 실시예에서, 카트리지(201)는 분배기 팁(203)에 근접한 단부 및 분배기 팁에서 멀리 있는 단부를 가질 것이며, 여기서 분배기 팁에 근접한 단부는 카트리지(201)를 분배기 몸체(202)에 고정하기 위한 루어 로크(lure lock) 기구를 포함할 수 있다. 다른 로킹 또는 체결 기구가 또한 분배기 팁(203)에 근접한 위치에 그리고 이와 유체 연통하는 상태로 카트리지(201)를 고정하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시예는 폴리카르보네이트 또는 스테인레스강 시린지의 디자인을 포함할 수 있다.
일부 실시예는 펄스식 전달 유닛(104)의 분배 개시 및 정지를 제어하는 컴퓨터 제어식 밸브를 갖는 양압(positive pressure) 펌프를 포함할 수 있다. 컴퓨터 제어식 밸브는 능동적인 밸빙(valving)을 제공하여 유동 특성을 제어한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 펄스식 전달 유닛(104) 내의 매우 작은 체적의 활성제 함유 물질을 분배할 수 있다. 일부 실시예는 50 피코리터 이하의 체적, 그리고 일부 바람직한 실시예에서 20 피코리터 내지 60 피코리터의 체적을 포함할 수 있다.
일부 바람직한 실시예는 a) 카트리지(201), b) 분배기 몸체(202), 및 c) 분배기 팁(203) 중 하나 이상 내에 있는 동안 펄스식 전달 유닛(104)을 냉각시키거나 가열하기 위한 하나 이상의 온도 제어 기구(204 내지 206)를 포함할 것이다. 온도 제어 기구(204 내지 206)는 예를 들어 열전 소자(thermoelectric device), 전기 저항 소자 및 온도 제어식 유체 경로 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 일부 실시예에서, 온도 제어 기구(205)는 카트리지(201)의 옆쪽에 위치되어 활성 성분(104)을 갖는 물질이 카트리지(201) 내에 있는 동안 승온에 유지되게 할 수 있다. 일부 실시예는 또한 펌프 몸체(207) 내에 또는 이에 근접하게 있는 온도 제어 기구(204)를 포함할 수 있다. 일부 실시예는 또한 침착될 부형제의 물질 특성에 따라 조절될 수 있는 온도 요건을 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 일부 실시예는 온도 프로브(206)를 포함한다. 온도 프로브는 누점 마개 활성제 펌프(200)의 지정된 부분의 온도를 나타내는 디지털 또는 아날로그 출력을 제공하기 위한 변환기(transducer)를 포함할 수 있다. 실시예는 활성 성분(104)에 가해지는 열량의 제어를 허용하는 전자 피드백 회로(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 피드백은 폐쇄 루프 피드백 디자인을 구성한다.
또한, 일부 실시예에서, 펄스식 전달 유닛(104)에 가해지는 열량은 활성 성분(104)을 함유하는 물질의 성형성 인자(formability factor)를 제어하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 가해진 더 많은 열량은 펄스식 전달 유닛(104)의 강성을 낮출 것이고, 누점 마개 활성제 펌프(200)를 통해 펄스식 전달 유닛(104)을 이동시키기 위해 더 적은 압력이 인가되게 할 것이다. 예로서, 펄스식 전달 유닛(104)은 40℃ 내지 80℃의 온도에서 그리고 일부 바람직한 실시예에서 60℃ 내지 70℃의 온도에서 분배기 팁(203)을 통해 분배될 수 있다. 일부 특정 실시예에서, 활성 펄스식 전달 유닛(104)을 함유하는 물질이 내부로 분배되는 누점 마개(101)가 또한 40℃ 내지 80℃의 온도로 가열된다. 일부 실시예에서, 누점 마개(101)에의 열의 인가는 침착 동안에 마개에 탄성을 추가적으로 제공하여, 공동(105)이 확장되어 활성 성분(104)을 함유하는 물질을 더 용이하게 받아들이게 할 수 있다. 다양한 실시예에서, 바람직한 온도는 사용되는 활성 성분, 활성 성분(104)을 함유하는 물질 내에 포함되는 부형제, 및 펄스식 전달 유닛(104)을 캡슐화하는 데 사용되는 물질 중 하나 이상에 기초할 수 있다.
이제 도 3을 참조하면, 그래프는 펄스식 방출에서의 일반화된 방출 패턴을 도시하고 있다. 시간(302)에 걸쳐, 약제 방출에서의 펄스(303)들이 경험된다. 더 적은 약제 방출의 기간 또는 본질적으로 약제 방출이 없는 기간(302)이 펄스(302)들 사이에서 경험된다.
일부 실시예에서, 더 적은 약제 방출의 기간 또는 본질적으로 약제 방출이 없는 기간(302)을 생성하기 위해 경계층(106)이 약제 관(101) 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 활성제는 일관된 펄스형 패턴으로 약제 관(101)으로부터 방출되며, 이는 활성제가 (유사한 크기의 펄스식 전달 유닛에 좌우되는 바와 같은) 유사한 크기의 펄스로 존재하는 활성제 함유 펄스식 전달 유닛(104)을 사용함으로써 소정 기간에 걸쳐 대체로 동일한 체적 펄스 및 대체로 동일한 농도로 방출됨을 의미한다. 펄스(303)는 또한 각각의 펄스식 전달 유닛(104) 내에서 유사한 농도일 수 있다. 추가의 실시예는 다른 펄스식 전달 유닛(104)의 평균 방출보다 큰 활성제의 양의 삽입시 "버스트(burst)" 또는 즉시 방출을 나타내는 기구를 포함한다. 또 다른 실시예는 다양한, 펄스식 전달 유닛(104)의 크기, 펄스식 전달 유닛(104) 내의 약제의 농도, 펄스식 전달 유닛(104)들의 간격 중 하나 이상을 포함한다.
일부 예시적인 실시예는 또한 부형제와 활성제의 혼합물을 갖는 물질을 함유하는 펄스식 전달 유닛(102)을 포함할 수 있다. 사전-혼합 장치 및 공정은 2축(twin-screw) 배합, 카오스 혼합(chaotic mixing), 용매 혼합, 또는 스프레이 건조, 또는 다른 혼합 메커니즘을 포함할 수 있다. 예시적인 화합물은 활성제로서 25% 비마토프로스트를, 제1 부형제로서 37.5% 에틸렌 비닐 아세테이트 EVA를, 그리고 제2 부형제로서 37.5% 폴리카프로락톤 PCL을 포함할 수 있다.
사전-혼합된 물질은 펠릿(pellet)으로서 가열된 또는 비가열된 시린지(200) 내로 로딩될 수 있다. 펠릿은 필요 조건은 아니며, 활성제는 분말, 플러프(fluff) 및 다른 매체 중 하나 이상의 형태일 수 있다. 부가적으로, 일부 실시예에서, 예를 들어 활성제의 다수의 열 사이클 노출을 피하는 것 그리고/또는 기포를 최소화하는 것이 바람직한 실시예에서, 가열된 시린지는 미세-배합기에 직접 부착되어, 사전-혼합된 물질이 실온 이하의 온도까지 냉각해야함이 없이 전술된 것과 같은 나노-투여 분배 시스템 내로 직접 공급되게 할 수 있다. 이와 같이, 일부 실시예에서, 활성제를 함유하는 물질은 용융 형태로 나노-분배 시스템에 공급될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 방출되는 활성제의 농도 구배는 더 많은 활성제를 갖는 펄스식 전달 유닛(102)들을 한 곳의 위치에 직선적으로 연속해 배치하고 다른 농도 상태로 활성제(104)를 함유하는 물질을 비교적 직선의 다른 위치에 배치함으로써 제어될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스(matrix)는 구배를 가질 수 있으며, 이는 펄스식 전달 유닛(104)의 한 섹션이 제1 농도를 갖고, 매트릭스의 인접한 섹션에서 농도가 제2의 상이한 농도로 급격하게 변화함을 의미한다. 활성제의 확산성은 또한 활성제 함유 펄스식 전달 유닛(104)의 화학적 조성, 다공성, 및 결정성 중 하나 이상을 변화시킴으로써 공간적으로 조절될 수 있다.
이제 도 4를 참조하면, 약제 관(401)은 대체로 직선의 방식으로 배열된 다수의 펄스식 전달 유닛(403)을 갖는 것으로 도시되어 있다. 약제 관(401)의 절취부에서 경계 물질(402)을 또한 볼 수 있다. 직선형 배열은 펄스식 전달 유닛이 체액에 의해 동시에 접근되어 눈 또는 비루관 내로 분산되는 것을 가능하게 한다.
도시된 바와 같이, 펄스식 전달 유닛(403)은 캡슐화 층(404) 및 약제 코어(405)를 포함한다. 캡슐화는 예를 들어 오일 또는 수성 코어를 수용하는 단분산(monodisperse) 액체 충전된 마이크로캡슐 또는 이중벽 미소구체(microsphere)의 제조를 위한 정밀 입자 제조(Precision Particle Fabrication, PPF) 기술을 포함한 임의의 공지된 방법을 통해 성취될 수 있다. 캡슐화된 펄스식 전달 유닛의 예는 오일 또는 수성 코어를 캡슐화하는 단분산 중합체 마이크로캡슐 또는 이중벽(중합체 코어/중합체 쉘(shell)) 마이크로캡슐을 포함할 수 있다. 분자들은 펄스식 활성제 전달을 포함한 진보된 제어식 방출 프로파일을 가능하게 하도록 코어 또는 쉘 상에 맞추어 국소배치될 수 있다.
이제 도 5를 참조하면, 도 5a에서, 본 발명에 따라 형성된 누점 마개 기구(501)는 누점 마개 몸체(506) 내에 저장부 또는 공동(505)을 포함할 수 있으며, 이때 개구(502)는 공동(505)에 접근해 있다. 도 5b에서, 하나 이상의 펄스식 방출 유닛(504)을 수용하는 하나 이상의 약제 관(503)이 공동(505) 내로 삽입된다. 펄스식 방출 유닛은 바람직하게는 적어도 하나의 활성제를 함유한다. 도 5c에서, 약제 관은 누점 마개 내로 완전히 삽입되고, 일부 실시예에서 환자 내에 배치된 누점 마개 기구(501)가 활용될 때까지 온전한 상태로 유지되는 시일(seal)(507)을 포함한다.
본 발명의 기구에 유용한 활성제 함유 물질은, 활성제를 함유할 수 있고, 활성제의 화학적 특성을 변경시키지 않으며, 안액과 접촉하도록 배치될 때 유의하게 화학적으로 분해되지 않거나 물리적으로 용해되지 않는 임의의 물질이다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 비-생분해성이며, 이는 전형적으로 포유류에 존재하는 생물학적 활성 물질에의 노출시에 활성제 함유 물질이 상당한 정도로 분해되지 않음을 의미한다. 부가적으로, 활성제 함유 물질은 확산, 분해, 또는 가수분해 중 하나 이상에 의해 활성제를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 중합체 물질이며, 이는 활성제 함유 물질이 한 가지 이상의 유형의 중합체로 제조된 물질임을 의미한다.
활성제 함유 물질이 활성제와 조합될 경우, 활성제 함유 물질은 물에 불용성이고 비-생분해성이지만 그로부터 활성제가 확산될 수 있는 하나 이상의 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 활성제 함유 물질이 중합체 물질인 경우, 활성제 함유 물질은 물에 불용성이며 비-생분해성인 하나 이상의 중합체로 구성될 수 있다.
활성제 함유 물질에 적합한 중합체 물질은 소수성 및 친수성의 흡수성 및 비흡수성 중합체를 제한 없이 포함한다. 적합한 소수성의 비흡수성 중합체는 에틸렌 비닐 알코올("EVA"), 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE") 및 폴리비닐리덴 플루오라이드("PVDF")를 제한 없이 포함하는 플루오르화된 중합체, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아이소부틸렌, 나일론, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 폴리비닐 팔미테이트, 폴리비닐 스테아레이트, 폴리비닐 미리스테이트, 시아노아크릴레이트, 에폭시, 실리콘, 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제의 블렌드(blend)를 제한 없이 포함한다.
본 발명에 유용한 친수성의 비흡수성 중합체는 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리아크릴산, 폴리(에틸옥사졸린), 및 폴리(다이메틸 아크릴아미드), 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제의 블렌드를 제한 없이 포함한다.
사용될 수 있는 소수성의 흡수성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 지방산으로부터 유도된 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 폴리(에테르-에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카르보네이트, 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민기를 함유한 폴리옥사에스테르, 포스포에스테르, 폴리(언하이드라이드), 폴리프로필렌 푸마레이트, 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드를 제한 없이 포함한다. 유용한 친수성의 흡수성 중합체의 예는 가교결합된 알지네이트, 하이알루론산, 덱스트란, 펙틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 케라틴 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트를 제한 없이 포함하는 다당류 및 탄수화물, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 알부민 및 오브알부민을 제한 없이 포함하는 단백질, 및 포스포릴 콜린 유도체 및 폴리설포베타인을 제한 없이 포함하는 인지질을 제한 없이 포함한다.
더 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 폴리카프로락톤인 중합체 물질이다. 더욱더 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 약 10,000 내지 800,000의 분자량의 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리(입실론-카프로락톤)이다. 중합체 물질의 총 중량을 기준으로 약 0 내지 약 100 중량%의 폴리카프로락톤 및 약 100 내지 약 0 중량%의 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용되며, 바람직하게는 약 50%의 각각의 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용된다.
사용되는 중합체 물질은 바람직하게는 순도가 약 99% 초과이며, 활성제는 바람직하게는 순도가 약 97% 초과이다. 배합에 있어서 활성제가 당해 공정에 의해 분해되지 않는 것을 보장하기 위해 배합이 수행되는 조건에서 활성제의 특성이 고려될 필요가 있을 것임을 당업자는 인식할 것이다. 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 바람직하게는 원하는 활성제 또는 활성제들과 조합되고, 미세배합되고, 이어서 압출된다.
바람직한 실시예에서, 활성제 함유 물질은 적어도 하나의 활성제와 조합되어 예를 들어 500,000 cP 내지 4,000,000 cP의 점도를 갖는 것과 같은 고점성 물질을 형성하는 중합체 물질이다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질의 점도는 본 발명에 따른 분배 펌프 내에 수용되거나 이를 통과하는 동안에 활성제 함유 물질을 가열함으로써 감소될 수 있다.
일부 실시예에서, 누점 마개 몸체는 바람직하게는 활성제에 대해 불투과성이며, 이는 미량(insubstantial amount)의 활성제만이 누점 마개 몸체를 통과할 수 있음을 의미하고, 누점 마개 몸체는 활성제가 통과하여 방출되게 하는 적어도 하나의 개구를 갖는다. 개구는 활성제가 치료적 양으로 통과할 수 있게 하는 막 또는 투과성 물질 커버링을 가질 수 있다.
결론
본 발명은, 전술된 바와 같이 그리고 이하의 특허청구범위에 의해 추가로 한정되는 바와 같이, 누점 마개를 처리하는 방법 및 그러한 방법을 구현하기 위한 장치뿐만 아니라 이에 의해 형성되는 누점 마개를 제공한다.

Claims (17)

  1. 활성제의 펄스식 전달 기구(pulsatile delivery device)로서,
    누점 마개(punctal plug)의 공동(cavity) 내로 삽입되는 관; 및
    상기 관 내에 대체로 직선의 방식으로 배열되는 하나 이상의 펄스식 전달 유닛으로서, 2개 이상의 펄스식 전달 유닛들이 상기 활성제를 포함하는 코어 및 상기 코어 둘레의 캡슐화(encapsulation) 층을 포함하는, 상기 하나 이상의 펄스식 전달 유닛
    을 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 펄스식 전달 유닛은 캡슐화된 수용성 비드(bead)들을 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  3. 제2항에 있어서, 상기 펄스식 전달 유닛들의 상기 대체로 직선의 배열은 누액에 대한 펄스식 전달 유닛들의 노출을 한 번에 하나의 펄스식 전달 유닛으로 제한하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  4. 제2항에 있어서, 제1 펄스식 전달 유닛과 제2 펄스식 전달 유닛 사이의 경계층을 추가로 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  5. 제1항에 있어서, 펄스식 전달 유닛과 상기 누점 마개의 상기 공동 내의 개구 사이의 경계층을 추가로 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  6. 제5항에 있어서, 상기 경계층은 생분해성 막을 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  7. 제5항에 있어서, 상기 경계층은 반다공성(semi-porous) 막을 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  8. 제5항에 있어서, 상기 경계층은 메시(mesh)를 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  9. 제2항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트를 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 각각 약 50 중량%의 양으로 존재하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  11. 제2항에 있어서, 상기 관은 상대적으로 낮은 농도의 상기 활성제를 포함하는 제1 활성제 함유 물질을 포함하는 제1 펄스식 전달 유닛, 및 상대적으로 높은 농도를 포함하는 제2 활성제 함유 물질을 포함하는 제2 펄스식 전달 유닛을 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  12. 제1항에 있어서, 상기 코어는 활성제 함유 물질 및 상 분리된 봉입체(inclusion)를 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  13. 제1항에 있어서, 상기 코어는 활성제 함유 물질 및 불안정화 봉입체를 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  14. 제1항에 있어서, 상기 코어는 활성제 함유 물질 및 안정화 봉입체를 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  15. 제1항에 있어서, 상기 누점 마개는 누점 마개 몸체 및 상기 누점 마개 몸체 내의 공동을 추가로 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  16. 제15항에 있어서, 상기 누점 마개는 상기 마개가 누점 내로 삽입될 때 상기 몸체의 외부의 위치로부터 상기 공동으로의 접근 개구를 추가로 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
  17. 제15항에 있어서, 상기 누점 마개는 상기 마개가 누점의 밖에 보관될 때 상기 몸체의 외부의 위치로부터 상기 공동으로의 접근을 차단하는, 상기 공동으로의 상기 개구에 걸친 시일(seal)을 추가로 포함하는, 활성제의 펄스식 전달 기구.
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