KR20130040867A

KR20130040867A - 치료제의 제어식 방출을 위한 누점 마개

Info

Publication number: KR20130040867A
Application number: KR1020127028953A
Authority: KR
Inventors: 나탄 알. 에프. 빌레이; 브리트 에이. 콜드렌
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2011-04-05
Publication date: 2013-04-24
Also published as: AR084677A1; JP2013523334A; TW201201782A; US20110251568A1; CA2795699A1; EP2555758A1; WO2011127010A1

Abstract

눈에 약제를 전달하기 위한 누점 삽입체 및 그의 사용 방법이 개시된다. 마개는 누점을 통과하도록 크기 설정되고 눈꺼풀의 누소관 내에 위치되는 몸체 부분을 포함한다. 마개는 삼투 엔진에 의해 눈 내로 제어식 방출되도록 구성된 치료제를 포함하는 코어 또는 저장부를, 적어도 부분적으로 몸체 부분 내에 포함할 수 있다.

Description

치료제의 제어식 방출을 위한 누점 마개{PUNCTAL PLUGS FOR CONTROLLED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2010년 4월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/322,127호와 관련된 것이며; 이 특허 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명은 눈 질환의 치료를 위해 눈에 약제를 방출하기 위한 안과용 삽입체(ophthalmic insert) 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 누점(lacrimal punctum)을 통과하여 눈꺼풀의 누소관(lacrimal canaliculus) 내에 위치되도록 크기 설정되고 눈 내로의 제어식 방출을 위한 약제를 포함하는 누점 마개(punctal plug)에 관한 것이다.

활성제는 종종 눈의 질병 및 질환의 치료를 위해 눈에 투여된다. 눈에 활성제를 전달하기 위한 종래의 수단은 눈 표면에의 국소 적용을 포함한다. 눈은 국소 투여에 특별히 적합한데, 그 이유는 적절하게 구성될 경우 국소 적용된 활성제가 각막을 통해 침투하여 눈 내부에서 치료적 농도 수준까지 상승할 수 있기 때문이다. 눈의 질병 및 질환을 위한 활성제는 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있지만, 경구 투여에서 활성제가 원하는 약리학적 효과를 갖기에는 너무 낮은 농도로 눈에 도달할 수 있고 그것의 사용이 중대한 전신성 부작용으로 인해 어렵게 되며, 주사는 감염의 위험을 내포한다는 점에서, 그러한 투여 경로는 불리하다.

대부분의 눈 활성제는 현재 점안제를 사용해 국소적으로 전달되는데, 점안제는 일부 응용에 효과적이지만 비효율적이다. 액체 점적제가 눈에 가해지는 경우, 액체 점적제는 눈과 눈꺼풀 사이의 포켓인 결막낭을 과잉충전시켜, 눈꺼풀 가장자리에서 뺨으로 흘러넘침으로 인해 상당 부분의 점적제가 손실되게 한다. 또한, 눈 표면에 남아 있는 점적제의 상당 부분은 누점 내로 배출되어, 약물의 농도를 희석시킨다.

전술된 문제들을 악화시키게도, 환자들은 흔히 그들의 점안제를 처방된 대로 사용하지 않는다. 종종, 이러한 낮은 순응도는 점안제에 의해 야기되는 초기의 찌르는 듯한 또는 타는 듯한 느낌에 기인한다. 확실히, 자신의 눈에 점안제를 한 방울씩 떨어뜨리는 것은, 부분적으로는 눈을 보호하려는 정상 반사(normal reflex) 때문에 어려울 수 있다. 따라서, 때때로 하나 이상의 방울이 눈을 빗나간다. 고령의 환자들은 관절염, 불안정함, 및 저하된 시력으로 인해 점적제를 한 방울씩 떨어뜨릴 때 추가의 문제를 가질 수 있으며, 소아 및 정신과 환자 집단도 마찬가지로 어려움을 제기한다.

활성제를 전달하기 위하여, 누점과 같은 개인의 눈의 오리피스(orifice) 중 하나 이상 내로 삽입될 수 있는 장치를 사용하는 것이 알려져 있다. 그러한 장치를 사용하여 제제를 전달하는 것의 한 가지 불리한 점은, 제제의 대부분이 시간 경과에 따른 제제의 보다 선형의 전달이기보다는, 눈 내로의 장치의 삽입시 초기의 큰 볼루스(bolus)로 전달될 수 있다는 것이다.

종래의 국소 지속 방출 시스템은 점안제와 동일한 방식으로 그러나 덜 빈번하게 눈에 적용되는, 용액 또는 연고 형태의, 점차적인 방출 제형들을 포함한다. 그러한 제형들이 예를 들어 아브라함(Abraham)에게 허여된 미국 특허 제3,826,258호 및 카우프만(Kaufman)에게 허여된 미국 특허 제4,923,699호에 개시되어 있다. 그러나, 그들의 적용 방법으로 인해, 이들 제형은 종래의 점안제에 대해 전술된 동일한 문제들의 대부분을 야기한다. 연고 제제의 경우, 시력을 흐리게 하는 효과 및 걸쭉한 연고 기제에 의해 야기되는 끈적거리는 느낌의 불쾌함과 같은 추가의 문제에 직면하게 된다.

대안적으로, 지속 방출 시스템은 하부 눈꺼풀과 눈 사이의 결막낭 내로 배치되도록 구성되었다. 그러한 유닛은 전형적으로 약물의 확산을 제어하는 소수성 공중합체 막(membrane)에 의해 둘러싸인 코어 약물 수용 저장부(reservoir)를 포함한다. 그러한 장치의 예가 네스(Ness)에게 허여된 미국 특허 제3,618,604호, 자파로니(Zaffaroni)에게 허여된 미국 특허 제3,626,940호, 씨우웨스(Theeuwes) 등에게 허여된 미국 특허 제3,845,770호, 마이클스(Michaels)에게 허여된 미국 특허 제3,962,414호, 히구치(Higuchi) 등에게 허여된 미국 특허 제3,993,071호, 및 아놀드(Arnold)에게 허여된 미국 특허 제4,014,335호에 개시되어 있다. 그러나, 그들의 위치설정으로 인해, 유닛들은 불편하며 낮은 환자의 순응에 다시 직면하게 된다.

<도 1>
도 1은 누점 내에 위치되고 누소관 내로 연장되는 본 발명의 예시적인 실시예에 따른 누점 장치의 단면도,
<도 1a>
도 1a는 누점 마개로부터 방출되는 단일 치료제에 대한, 시간 경과에 따른 펄스형 약물 전달 프로파일을 도시하는 도면.
<도 1b>
도 1b는 2개의 치료제를 수용하는 본 발명에 따른 누점 마개로부터 방출되는 약물에 대한, 시간 경과에 따른 펄스형 약물 전달 프로파일을 도시하는 도면.
<도 2a>
도 2a는 치료제를 포함하는 코어 주위에 동심으로 배치된 팽창성 재료를 갖는 누점 마개를 단면으로 도시하는 도면.
<도 2b>
도 2b는 팽창성 재료가 팽윤하여 코어로부터 치료제를 변위시키는, 도 2a의 누점 마개를 도시하는 도면.
<도 3>
도 3은 본 발명에 따른 누점 마개의 다른 실시예의 단면도.
<도 4>
도 4는 약물 코어 하우징을 포함하고 누점 내로 삽입되도록 그리고 누소관 내로 연장되도록 구성된 본 발명에 따른 누점 마개의 다른 실시예의 단면도.
<도 5a>
도 5a는 누액 입구 기공(pore)을 가지며 누점 내에 삽입된 것으로 도시되어 있는 본 발명에 따른 누점 마개의 다른 실시예를 단면으로 도시하는 도면.
<도 5b>
도 5b는 물 또는 누액에 의한 장치의 활성화 후의 도 5a의 누점 마개를 도시하는 도면.
<도 6>
도 6은 사람 눈의 누액 배출계를 도시하는 도면.
<도 6a>
도 6a는 눈꺼풀 틈새(palpebral fissure)가 개방 위치에 있는 상태의, 누점 마개가 각각의 누점 내로 삽입된 사람 눈의 누액 배출계를 도시하는 도면.
<도 6b>
도 6b는 눈꺼풀 틈새가 폐쇄 위치에 있는 상태의, 누점 마개가 각각의 누점 내로 삽입된 사람 눈의 상부 누점 및 하부 누점을 도시하는 도면.
<도 7>
도 7은 눈꺼풀 틈새가 폐쇄된 사람 눈 내에 배치된 때 상호보완적인 상부 및 하부 누점 마개 장치들 사이의 거리 종속 상호작용장(interaction field)을 도시하는 도면.
<도 8>
도 8은 전환가능한 밸브 또는 막을 갖는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 누점 마개의 단면도.

누점 마개는 건성안(dry eye)의 상태를 치료하기 위해 지금까지 수십 년간 사용되고 있다. 보다 최근에, 누점 마개는 눈의 질병 및 상태의 치료를 위한 약물 전달 시스템으로서의 사용을 위해 주목을 받고 있다. 유해 사례를 제한하면서 효능을 제공하는 요구되는 일일 속도 및/또는 용량으로 방출되도록 약물을 제형화하는 것과 관련해 몇 가지 문제가 존재한다.

확산 기반의 약물 전달 시스템은 비활성 수불용성 막 장벽을 통한 확산에 좌우되는 약물의 방출 속도를 특징으로 한다. 근본적으로 확산 설계가 존재한다: 저장부 장치 및 매트릭스(matrix) 장치. 저장부 장치는 약물의 코어가 중합체 막에 의해 둘러싸이는 장치이다. 막의 성질이 시스템으로부터의 약물의 방출 속도를 결정한다. 확산의 과정은 일반적으로 픽의 확산 제1 법칙(Fick's first law of diffusion)에 의해 지배되는 일련의 방정식들에 의해 기술된다. 매트릭스 장치는 중합체 전체에 걸쳐 균질적으로 분산된 약물로 이루어진다.

저장부 및 매트릭스 약물 전달 시스템은 확산 기반의 지속 방출 시스템으로 간주되며, 장기간에 걸쳐 약제를 제공하는 임의의 투약 형태를 구성한다. 지속 방출 시스템의 목표는 장기간 동안 약물의 치료 수준을 유지하는 것이고, 이는 보통 지속 방출 시스템으로부터의 0차 방출(zero-order release)을 달성하려고 시도함으로써 성취된다. 지속 방출 시스템은 일반적으로 이러한 유형의 방출 프로파일을 달성하지 않지만, 느린 1차 방식으로 방출함으로써 그것에 가까워지려고 노력한다. 시간이 지남에 따라, 저장부 및 매트릭스 지속 방출 시스템으로부터의 약물 방출 속도는 감속되어 비치료적으로 될 것이다.

0차 약물 방출은 안정된 지속 약물 방출 속도에서의 약물 전달 시스템으로부터의 약물 방출을 구성하는데, 즉 동등한 시간 간격에 걸쳐 약물 전달 시스템으로부터 방출되는 약물의 양은 감소되지 않고 치료적 수준에서 유지된다. 이러한 "안정된 지속 방출 약물 전달 시스템"은 0차 약물 전달 시스템으로 지칭되며, 그의 제어식 방출에 의해 실제 치료적 제어를 제공할 잠재력을 갖는다.

다른 약물 방출 프로파일은 펄스식 약물 전달로 지칭된다. 펄스식 약물 전달은 치료적 양의 치료제를 규칙적인 간격으로 방출하도록 의도된다. 본 발명의 실시예의 가능한 구조 및 재료를 망라하는 것이 아니라 교시적인 것으로 의도되며 유사한 도면 부호는 유사한 구조물을 지시하는 도면을 이제 참조하면, 치료제의 펄스식 방출을 위해 구성된 누점 마개를 예시하는 예시적인 장치가 도 1에 도시되어 있다.

도 1에, 펄스식 약물 전달을 위해 구성된 누점 마개(100)의 하나의 가능한 실시예가 도시되어 있다. 누점 마개(100)는 플랜지 또는 플랜지와 유사한 단면 프로파일을 갖는 제1 단부(20), 및 v-형상 또는 화살촉 프로파일을 갖는 제2 단부(30)를 포함할 수 있다. 제1 단부(20)와 제2 단부(30) 사이에, 약물 불투과성 하우징(40)이 제공될 수 있다. 약물 전달을 위해 사용될 때, 제1 단부(20)의 개구는 약물 확산 제한 부재(10)를 구비할 수 있다. 약물 확산 제한 부재(10)는 제1 치료제 제형(70), 제2 제제(80)(이는 치료적인 것이거나 위약(placebo)일 수 있음), 또는 이들 둘 모두가 통과하는 것을 가능하게 하기 위한 매크로다공성(macroporous) 막 구조물로 제조되고/제조되거나 기공을 가질 수 있다.

도 1은 또한 물 또는 누액과 접촉될 때 팽윤하는 수팽창성 재료로, 전체적으로가 아니라면 적어도 부분적으로, 제조되는 삼투 엔진(osmotic engine)(50)을 도시하고 있다. 물 또는 누액은 반투과성 물 침투 구조물(60)의 포함에 의해 삼투 엔진(50)과 접촉할 수 있다. 삼투 엔진(50)의 팽윤의 결과로서, 제1 치료제 제형(70), 제2 제제(80)(이는 치료적인 것이거나 위약일 수 있음), 또는 이들 둘 모두가 약물 불투과성 하우징(40)을 통해 가압되고 약물 확산 제한 부재(10)를 거쳐 유출될 수 있다. 일단 유출되면, 치료제 또는 치료제들이 이어서 누액 중에 분산되어 눈에 치료를 제공할 수 있다.

도 1a 및 도 1b는 예시로서 펄스식 전달 시스템에 대한 예시적인 약물 방출 프로파일을 제공한다. 도 1a에서, 예를 들어, 단일 치료제(70)가 정사각형파(square-wave)에 가까운(그러나 이와 동일할 필요는 없음) 프로파일에 의해 나타낸 바와 같이 펄스식 방식으로 방출된다. 도 1b는 2개의 치료제의 펄스식 방출을 도시하고 있다. 이들 도면은 예시적인, 그러나 비제한적인 것으로 의도되기 때문에, 당업자는 하나 또는 많은 활성제를 포함할 수 있는 펄스식 전달 시스템 및 생성되는 방출 프로파일이 어떻게 나타날 수 있을지를 구상할 수 있을 것이다. 도 4에, 단일 치료제만이 약물 불투과성 하우징(40) 내에 수용된 유사한 장치가 도시되어 있다.

본 발명은 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이 제어된 방식으로 활성제를 눈에 전달하는 데 사용될 수 있는 장치를 제공한다. 일 실시예에서, 본 발명은 제1 단부(20) 및 제2 단부(30)를 갖는 몸체; 약물 불투과성 재료를 포함할 수 있는, 두 단부들 사이에서 연장되는 표면(40); 및 몸체 내에 수용되는 저장부(70)를 적어도 포함할 수 있는 안과용 장치(200)를 포함하며, 여기서 저장부는 눈의 의학적 상태를 치료하기 위한 치료제를 수용할 수 있다.

도 2a는 약물 확산 제한 부재(10)를 포함하는 예시적인 장치를 도시하고 있으며, 여기서 저장부 내의 치료제(70)는 삼투 엔진(50)의 작용에 의해 약물 확산 제한 부재(10)를 통해 유출될 수 있다. 도 2b에 추가로 도시된 바와 같이, 삼투 엔진(50)이 물 또는 누액과 접촉하는 경우, 삼투 엔진은 물을 흡수하여 팽윤한다. 팽윤 작용은 치료제의 저장부(70)에 대해서 압력을 가하여, 치료제가 약물 확산 제한 부재(10)를 통해 유출되게 한다.

일 실시예에서, 본 발명은 비루관들 중 하나 또는 둘 모두에 그리고 눈의 누액에 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있는 누점 마개를 제공한다. 예시적인 실시예는 다음과 같은 구조 또는 실질적으로 유사한 구조를 갖는 누점 마개를 제공할 수 있다: 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 몸체; 두 단부들 사이에서 연장되는 표면; 및 몸체 내에 수용되는 저장부. 활성제는 저장부 내의 활성제 함유 물질 내에 연속적인 또는 불연속적인 농도 구배로 존재하고, 도 1에 도시된 바와 같이 삼투 엔진의 작용에 의해 배출될 수 있다.

도 5a에, 본 발명의 다른 예시적인 실시예가 도시되어 있으며, 누점 마개(500)의 보유 구조물(30) 상의 지점들에 배치된 누액 입구 기공(105)을 도시하고 있다. 이 실시예에서, 누액은 기공(105)을 통해 하우징(40)에 들어가 삼투 엔진(50)과 접촉할 수 있다. 삼투 엔진(50)과 접촉시, 그리고 도 5b에 도시된 바와 같이, 삼투 엔진은 팽윤하고, 이에 의해 치료제(180)가 막 구조물(10)을 통해 눈 내로 유출되게 한다.

도 6, 도 6a, 및 도 6b는 상부 및 하부 누점(120, 130)들 내에 있고 상부 및 하부 누소관(140, 150)들 내로 연장되는 누점 마개들(도 6a)의 예시적인 배치를 도시하고 있다. 이러한 배열은 누낭(160) 내에 수용될 수 있는 누액과 유체 연통하게 누점 마개를 배치시킨다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "활성제"는 질환 또는 질병을 치료, 억제, 또는 예방할 수 있는 제제를 말한다. 예시적인 활성제는 의약품 및 건강 기능 식품(nutraceutical)을 제한 없이 포함한다. 바람직한 활성제는 눈, 코 및 인후 중 하나 이상의 질환 또는 질병을 치료, 억제, 또는 예방할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "누점 마개"는, 각각 하부 또는 상부 누점을 통해 눈의 하부 또는 상부 누소관 내로 삽입하기에 적합한 크기 및 형상의 장치를 말한다. 예시적이고 예증적인 장치가 미국 특허 제6,196,993호 및 미국 특허 출원 공개 제20090306608A1호에 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌 둘 모두는 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "개구"는 활성제가 통과할 수 있는 크기 및 형상의, 본 발명의 장치의 몸체 내의 개구를 말한다. 바람직하게는, 활성제 및 제형만이 개구를 통과할 수 있다. 개구는 막, 단일 또는 다수의 기공, 메시, 그리드(grid)로 덮일 수 있거나, 개구는 덮이지 않을 수 있다. 막, 메시, 또는 그리드는 다공성, 반다공성, 투과성, 반투과성, 및 생분해성 중 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 장치는 활성제 함유 물질과 그 내부의 활성제가 있는 저장부를 갖는다. 활성제는 활성제 함유 물질 전체에 걸쳐 분산되거나 이 물질 내에 용해될 수 있다. 대안적으로, 활성제는 활성제 함유 물질 내에 봉입체(inclusion), 미립자, 소적(droplet)으로 함유되거나 미세-캡슐화될 수 있다. 또한 다른 대안으로서, 활성제는 활성제 함유 물질에 공유 결합되고 가수분해, 효소 분해 등에 의해 방출될 수 있다. 또한 다른 대안으로서, 활성제는 활성제 함유 물질 내의 저장부 내에 있을 수 있다.

활성제가 제어된 방식으로 방출될 수 있다는 것이 본 발명의 발견이며, 이는 활성제가 활성제 함유 물질 전체에 걸쳐 실질적으로 연속적인 농도 구배로 존재하는 활성제 함유 물질의 사용에 의해 또는 불연속적인 농도 구배의 사용에 의해 소정 기간에 걸친 것임을 의미한다. 이는 소정량의 활성제의 삽입시 시간 경과에 따른 평균 방출 속도보다 큰 치료적으로 중대한 "버스트(burst)" 또는 즉시 방출을 나타내는 장치와는 대조적이다. 따라서, 본 명세서에 설명된 기계 구조는 단일 챔버 삼투 펌프, 원소 삼투 펌프, 다수 챔버 삼투 펌프, 푸시 풀(push pull) 삼투 펌프, 비팽창 보조 챔버를 갖는 삼투 펌프, 제어식 다공도 삼투 펌프, 삼투 파열(osmotic bursting) 삼투 펌프, 지연 전달 삼투 펌프, 신축형 펌프(telescopic pump), 및/또는 모놀리식(monolithic) 삼투 시스템에 채용될 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.

어떠한 특정 이론에도 구애됨이 없이, 활성제의 방출에 필요한 시간 동안 중대한 화학적 분해를 겪지 않는 활성제 함유 물질은 매트릭스를 통한 확산에 의해 장치의 방출 표면으로 활성제를 방출할 것이며, 이는 활성제 함유 물질의 표면이 사람의 체액과 접촉함을 의미하는 것으로 여겨진다. 픽의 법칙에 따르면, 활성제 함유 물질을 통한 활성제의 확산 수송량 또는 유량 J는 국소 농도 구배, 활성제 함유 물질의 활성제의 확산성 D, 및 장치의 단면 기하학적 형상의 공간적 변화에 의해 각 지점에서 그리고 각 시점에서 조절된다.

국소 구배는 다른 위치에 비해 활성제 함유 물질 내의 한 위치에 더 많은 활성제를 배치함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 농도 프로파일은 활성제 함유 물질의 하나의 단부로부터 다른 단부까지 연속적인 구배일 수 있다. 대안적으로, 매트릭스는 불연속적인 구배를 가질 수 있으며, 이는 활성제 함유 물질의 한 섹션이 제1 농도를 갖고, 도 1 및 도 4의 대안적인 실시예에 약물 불투과성 하우징(40) 내에 수용된 것으로 도시된 것과 같은, 매트릭스의 인접 섹션에서 농도가 제2의 상이한 농도로 급격하게 변화한다는 것을 의미한다. 활성제의 확산성은 또한 활성제 함유 물질의 화학적 조성, 다공성, 및 결정성 중 하나 이상을 변화시킴으로써 공간적으로 제어될 수 있다.

부가적으로, 활성제 함유 물질의 단면 기하학적 형상의 공간적 변화는 확산성을 제어하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성제 함유 물질이 균일한 활성제 농도를 갖는 직선형 로드(rod)의 형태이면, 확산성은 활성제 함유 물질의 개방 단부에서의 면적이 활성제 함유 물질 전체의 평균보다 상당히 작을 때 감소될 것이다. 바람직하게는, 장치의 개방 단부에서의 활성제 함유 물질의 면적은 활성제 함유 물질의 평균 단면적의 1/2 이하이며, 이는 단면이 활성제 수송 용도의 주요 치수에 수직으로 결정됨을 의미한다. 예시를 위해, 도 7은 누점 내로 삽입된 누점 마개 주위의 거리 종속 상호작용장의 가능한 배열을 도시하고 있다.

국소 농도 구배, 활성제 함유 물질로부터의 활성제의 확산성, 및 장치의 단면 기하학적 형상의 공간적 변화 중 하나 이상을 어떻게 변화시키는가에 따라, 1차, 2차, 2상(biphasic), 펄스형 등을 제한 없이 포함하는 다양한 방출 프로파일이 얻어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어, 활성제 농도 및 확산성 중 어느 하나 또는 둘 모두는 더 많은 초기 방출을 달성하기 위해 활성제 함유 물질의 표면으로부터 중심으로 증가할 수 있다. 대안적으로, 펄스형 방출 프로파일을 달성하기 위해 상기의 어느 하나 또는 둘 모두가 활성제 함유 물질 내에서 증가되거나 감소된 후 다시 증가될 수 있다. 국소 농도 구배, 활성제의 확산성, 및 단면 기하학적 형상의 공간적 변화를 변경하여 다양한 방출 프로파일을 달성하는 능력은, 장치에서 속도 제한 막에 대한 필요성을 제거할 수 있다. 장치는 장치의 약물 방출 프로파일에 대한 더 큰 제어를 설계자에게 제공하기 위해 하우징(40)의 개구 내에 전환가능한 밸브(본 명세서에서 조절 요소로 또한 지칭됨)(190)를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 장치는 몸체 내에 저장부를 포함하고, 도 3의 예시적인 실시예에 도시된 바와 같이, 저장부는 적어도 하나의 활성제 함유 물질을 수용한다. 몸체(40)는 바람직하게는 활성제에 대해 불투과성이며, 이는 미량(insubstantial amount)의 활성제만이 몸체를 통과할 수 있음을 의미하고, 몸체는 활성제가 통과하여 방출되게 하는 적어도 하나의 개구(10)를 갖는다. 본 발명의 장치에 유용한 활성제 함유 물질(70)은, 활성제를 함유할 수 있고, 활성제의 화학적 특성을 변경시키지 않으며, 안액과 접촉하게 배치될 때 유의하게 화학적으로 분해되지 않거나 물리적으로 용해되지 않는 임의의 물질이다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 비-생분해성이며, 이는 활성제 함유 물질이 전형적으로 포유류에 존재하는 생물학적 활성 물질에 대한 노출시 상당한 정도로 분해되지 않음을 의미한다. 부가적으로, 활성제 함유 물질은 확산, 분해, 또는 가수분해 중 하나 이상에 의해 활성제를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 중합체 물질이며, 이는 활성제 함유 물질이 한 가지 이상의 유형의 중합체로 제조된 물질임을 의미한다.

활성제 함유 물질이 활성제와 조합되어, 저장부 내에 수용되는 활성제 함유 물질(70)을 형성하는 경우, 활성제 함유 물질은 물에 불용성이고 비-생분해성이지만 활성제가 그로부터 확산될 수 있는 하나 이상의 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 활성제 함유 물질이 중합체 물질인 경우, 활성제 함유 물질은 물에 불용성이고 비-생분해성인 하나 이상의 중합체로 구성될 수 있다.

치료제가 유출되는 메커니즘이 도 3의 장치의 하나의 예시적인 실시예에 도시되어 있다. 도 3은 물 또는 누액과 접촉시 팽윤하는 삼투 엔진(50)을 도시하고 있다. 삼투 엔진(50)의 팽윤은 치료제가 저장부(70)로부터 약물 확산 제한 막(10)을 통해 유출되게 한다.

활성제 함유 물질에 적합한 중합체 물질은 소수성 및 친수성의 흡수성 및 비흡수성 중합체를 제한 없이 포함한다. 일반적으로, 액체, 겔 및 다른 가용성 약물 제형이 바람직하다. 대안적으로, 적합한 소수성의 비흡수성 중합체는 에틸렌 비닐 알코올('EVA"), 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE") 및 폴리비닐리덴 플루오라이드("PVDF")를 제한 없이 포함하는 플루오르화된 중합체, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아이소부틸렌, 나일론, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 폴리비닐 팔미테이트, 폴리비닐 스테아레이트, 폴리비닐 미리스테이트, 시아노아크릴레이트, 에폭시, 실리콘, 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제(excipient)의 블렌드(blend)를 제한 없이 포함한다.

본 발명에 유용한 친수성의 비흡수성 중합체는 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리아크릴산, 폴리(에틸옥사졸린), 및 폴리(다이메틸 아크릴아미드), 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제의 블렌드를 제한 없이 포함한다.

사용될 수 있는 소수성의 흡수성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 지방산으로부터 유도된 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 폴리(에테르-에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카르보네이트, 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민기를 함유한 폴리옥사에스테르, 포스포에스테르, 폴리(언하이드라이드), 폴리프로필렌 푸마레이트, 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드를 제한 없이 포함한다. 유용한 친수성의 흡수성 중합체의 예는 가교결합된 알지네이트, 하이알루론산, 덱스트란, 펙틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 케라틴 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트를 제한 없이 포함하는 다당류 및 탄수화물, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 알부민 및 오브알부민을 제한 없이 포함하는 단백질, 및 포스포릴 콜린 유도체 및 폴리설포베타인을 제한 없이 포함하는 인지질을 제한 없이 포함한다.

하나의 가능한 실시예에서, 활성제 함유 물질은 폴리카프로락톤인 중합체 물질이다. 또 다른 실시예에서, 활성제 함유 물질은 약 10,000 내지 800,000의 분자량의 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리(입실론-카프로락톤)이다. 중합체 물질의 총 중량을 기준으로 약 0 내지 약 100 중량%의 폴리카프로락톤 및 약 100 내지 약 0 중량%의 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용되며, 또한 약 50%의 각각의 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용된다.

사용되는 중합체 물질은 순도가 약 99% 초과일 수 있고 활성제는 순도가 약 97% 초과일 수 있다. 배합에 있어서 활성제가 당해 공정에 의해 분해되지 않는 것을 보장하기 위해 배합이 수행되는 조건에서 활성제의 특성이 고려될 필요가 있을 것임을 당업자는 인식할 것이다. 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 바람직하게는 원하는 활성제 또는 활성제들과 조합되고, 미세배합되고, 이어서 압출된다.

본 발명의 장치에서, 방출 조절 구성요소가 포함될 수 있다. 방출 조절 구성요소는 마개로부터의 활성제의 방출을 조절하는 작용을 하는 임의의 구성요소일 수 있다. 적합한 조절 구성요소는 하나 이상의 생분해성 또는 비-생분해성 반투과성 막, 하나 이상의 기공, 또는 이들의 조합을 제한 없이 포함한다. 조절 구성요소(190)가 존재하는 본 발명의 실시예가 도 8에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 누점 마개(200)는 지지 플랜지(20)에 개구를 갖는 저장부(70)를 구비한다. 구배에 부가해, 활성제의 방출은 활성제 로딩 및 방출 향상제, 또는 도 1, 도 2a, 도 2b, 도 3, 도 4, 도 5a, 및 도 5b에 도시된 바와 같은 삼투 엔진(50) 중 하나 또는 둘 모두의 사용에 의해 제어될 수 있다.

활성제 로딩 프로파일에 부가해 또는 이 대신에, 방출 동역학은 활성제 함유 물질의 분해성 및 약물 투과성의 특성들의 공간적 구배를 통해 제어될 수 있다. 예를 들어, 약물 방출 동역학이 물질 분해 속도에 의해 지배되는 경우에, 상이한 단량체 비(ratio)들의 폴리락티드-글리콜리드 공중합체들, 인접한 폴리글리콜리드 및 폴리카프로락톤 층들 등을 제한 없이 포함하는 물질 화학에서의 공간적 분해는 물질 분해 전선(material degradation front)이 장치를 통해 이동할 때 공간적 구배 및 다양한 방출 속도를 유발한다. 추가의 예로서, 물질이 제1 외측 물질에서는 초기에 더 천천히 침식되고 제2 내측 물질에서는 더 빨리 침식되어 단계적인 방출 동역학을 달성할 수 있다.

확산-지배형 메커니즘을 통해서만 활성제를 용출하는 비분해성 물질의 경우에, 물질의 투과성에서의 공간적 구배가 균질한 물질에서 가능한 정도를 넘어 방출 동역학을 제어할 수 있다. 확산-지배형 메커니즘에서, 물질 투과성은 방출 동역학을 제어하며, 활성제 용해성 및 확산성뿐만 아니라 물질의 다공성에 의해서도 영향을 받는다. 보다 높은 투과성을 갖는 외측 물질의 활성제-로딩된 층을 형성함으로써, 활성제 용출은 단일의 균질한 확산 물질에서 달리 달성되는 것보다 덜한 버스트 효과에 의해 더 선형적이도록 제어될 수 있다.

생분해성 또는 투과성에서의 공간적 구배는 활성제 로딩 프로파일에서의 연속적 또는 단계적 구배와 조합될 수 있다 예를 들어, 낮은 활성제 농도로 로딩되고 비교적 낮은 활성제 투과성을 갖는 외측 세그먼트를 구비한 누점 마개 물질 코어가 높은 제제 농도로 로딩되고 비교적 높은 활성제 투과성을 갖는 내측 물질 세그먼트에 인접할 수 있으며, 이러한 조합은 균질한 물질과 균질한 활성제 로딩에서는 얻을 수 없는 방출 동역학을 달성한다. 초기의 버스트 방출은 감소되며 마지막 활성제 내용물의 방출은 종래의 균질한 활성제 로딩된 장치에 비해 가속화된다.

상-분리된 봉입체가 활성제 함유 물질의 확산 동역학 및 분해 동역학 중 하나 또는 둘 모두를 제어하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용성 중합체, 수용성 염, 활성제에 대해 높은 확산성을 갖는 물질 등이 분해 또는 확산 속도를 향상시키기 위해 불안정화 봉입체로서 사용될 수 있다. 가수분해 전선(hydrolysis front)이 봉입체에 도달한 때, 봉입체는 신속하게 용해되어 활성제 함유 물질의 다공성을 증가시킨다. 봉입체는 방출 프로파일의 추가의 맞춤화를 허용하는 구배 또는 층으로서 포함될 수 있다.

다른 대안으로서, 불안정화 봉입체의 침투된 네트워크가 사용될 수 있다. 비-생분해성 활성제 함유 물질에 사용되는 경우, 이들 봉입체는 활성제에 대해 높은 확산성을 소유할 수 있는 섬(island)을 활성제 함유 물질 내에 형성한다. 유용한 봉입체는 활성제 함유 물질보다 활성제에 대해 더 높은 확산성을 가질 것이다. 그러한 봉입체의 예는 프로필렌 글리콜, 실리콘유, 비혼화성 분산 고체, 예를 들어 중합체 또는 왁스 등을 제한 없이 포함한다. 또 다른 예로서, 물을 흡수하고, 활성제 함유 물질을 팽윤시키며, 국소 확산 동역학을 증가시키는 작용을 하는 봉입체가 사용될 수 있다.

또 다른 대안으로서, 낮은 활성제 확산성을 갖는 안정화 봉입체가 사용된다. 이들 봉입체는 봉입체 부근에서 활성제의 확산 수송을 늦추는 장벽을 형성하는 작용을 한다. 전체적 효과는 그렇지 않으면 동일한 기초 물질에서의 활성제 투과성의 감소이다. 그러한 봉입체의 예는 균질하게 또는 연속적인 단계적 구배로 폴리카프로락톤과 에틸렌코비닐아세테이트 중 하나 또는 둘 모두의 기초 물질을 통해 분산된 마이크로 내지 나노 크기의 규산염 입자를 제한 없이 포함한다.

본 발명은 다양한 특징 및 이점을 각각 갖는, 눈에 활성제를 전달하기 위한 많은 장치를 포함한다. 예를 들어, 소정의 장치는 제1 단부, 제2 단부, 및 이 두 단부들 사이에서 연장되는 측방향 표면을 갖는 몸체를 가질 수 있다. 측방향 표면은 바람직하게는 형상이 실질적으로 원형인 외경을 가지며, 이에 따라 몸체는 바람직하게는 원통형 형상을 갖는다. 소정의 장치의 측방향 표면의 일부분은 바람직하게는 도 1에 도시된 바와 같이 측방향 표면의 나머지의 외경보다 큰 외경을 갖는다. 확대된 부분은 임의의 크기 또는 형상일 수 있고, 측방향 표면의 임의의 부분 상에 존재할 수 있으며, 누점 마개 실시예에서, 확대된 부분은 누점 마개를 누소관 내에 적어도 부분적으로 고정시키게 하는 크기를 가지며, 바람직하게는 확대된 부분은 마개의 하나의 단부에 있다. 당업자는 매우 다양한 형상들 중 임의의 것이 가능함을 인식할 것이다.

본 발명의 누점 마개의 몸체는 임의의 형상 및 크기를 취할 수 있으며, 바람직하게는, 몸체는 긴 원통의 형상이다. 몸체는 길이가 약 0.8 내지 약 5 ㎜, 바람직하게는 길이가 약 1.2 내지 약 2.5 ㎜일 것이다. 몸체의 폭은 약 0.2 내지 약 3, 바람직하게는 0.3 내지 약 1.5 ㎜ 일 것이다. 개구의 크기는 약 1 ㎚ 내지 약 2.5 ㎜ 그리고 바람직하게는 약 0.15 ㎜ 내지 약 0.8 ㎜일 것이다. 임의의 한 위치에 있는 하나의 큰 개구 대신에, 다수의 작은 개구가 사용될 수 있다. 마개의 몸체는 전체적으로 또는 부분적으로 투명하거나 불투명할 수 있다. 선택적으로, 몸체는 마개가 누점 내에 배치된 때 마개가 보다 용이하게 보이게 하는 색조 또는 안료를 포함할 수 있다.

본 발명의 장치의 몸체는 실리콘, 실리콘 블렌드, 실리콘 공중합체, 예를 들어 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트("pHEMA"), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세롤의 친수성 단량체, 및 실리콘 하이드로겔 중합체, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,962,548호, 제6,020,445호, 제6,099,852호, 제6,367,929호, 및 제6,822,016호에 기재된 것들을 제한 없이 포함하는 임의의 적합한 생체적합성 물질로 제조될 수 있다. 다른 적합한 생체적합성 물질은 예를 들어 폴리우레탄; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈)("PVP"); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(다이메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들어 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 아크릴 에스테르, 다당류 및 탄수화물, 예를 들어 하이알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 및 알지네이트; 단백질, 예를 들어 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 및 오브알부민; 폴리아미노산; 플루오르화된 중합체, 예를 들어 PTFE, PVDF, 및 테플론; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 및 EVA를 포함한다.

장치의 표면은 전체적으로 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅은 삽입을 돕는 윤활성, 조직 적합성을 개선시키는 점막-점착성, 및 장치 고정을 돕는 텍스처(texture) 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 적합한 코팅의 예는 젤라틴, 콜라겐, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, PVP, PEG, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 하이알루론산, 합성 및 천연 단백질, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 키토산 및 폴리아크릴산의 티올화 유도체, 티오머, 다당류 등 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다.

본 발명의 장치의 소정 실시예는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 일치하는 가요성 재료로 제조된 몸체를 갖는다. 선택적으로, 누점 마개 실시예에서, 몸체의 것보다 덜 가요성인 재료 또는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 또한 일치하는 재료로 형성된 칼라렛(collarette)이 있을 수 있다. 가요성 몸체와 덜 가요성인 칼라렛 둘 모두를 갖는 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 경우, 칼라렛은 누점의 외부에 위치하고 누점 마개의 몸체는 누소관의 형상에 일치한다. 그러한 누점 마개의 저장부 및 몸체는 바람직하게는 거의 동일(coterminous)하다. 즉, 그러한 누점 마개의 저장부는 바람직하게는 칼라렛을 제외하고는 몸체의 전체를 구성한다.

가요성 몸체와 칼라렛 중 하나 또는 둘 모두가 사용되는 실시예에서, 가요성 몸체와 가요성 칼라렛은 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트("PET"), 폴리부틸렌 테레프탈레이트("PBT"), 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, PTFE, PVDF, 및 폴리올레핀을 제한 없이 포함하는 재료로 제조될 수 있다. 나일론, PET, PBT, 폴리에틸렌, PVDF, 또는 폴리올레핀으로 제조된 누점 마개는 전형적으로, 예를 들어 그리고 제한 없이 압출, 사출 성형, 또는 열성형에 의해 제조된다. 라텍스, 폴리우레탄, 실리콘, 또는 PTFE로 제조된 누점 마개는 전형적으로 용액-캐스팅 공정을 사용해 제조된다.

본 발명에 유용한 누점 마개를 제조하기 위한 방법은 잘 알려져 있다. 전형적으로, 장치는 사출 성형, 캐스트 성형, 전사 성형 등에 의해 제조된다. 바람직하게는, 장치의 제조 후에, 저장부는 적어도 하나의 활성제와 활성제 함유 물질 중 하나 또는 둘 모두로 충전된다. 부가적으로, 하나 이상의 부형제가 단독으로 또는 중합체 물질과 조합되어 활성제와 조합될 수 있다.

본 발명의 장치에 사용되는 활성제의 양은 선택된 활성제 또는 활성제들, 장치를 통해 전달될 원하는 용량, 원하는 방출 속도, 및 활성제 및 활성제 함유 물질의 융점에 좌우될 것이다. 바람직하게는, 사용되는 양은 치료적으로 유효한 양이며, 이는 원하는 치료, 억제, 또는 예방 효과를 달성하기에 유효한 양을 의미한다. 전형적으로, 약 0.05 내지 약 8,000 마이크로그램의 활성제 양이 사용될 수 있다.

본 발명의 소정 태양에서, 저장부는 실질적으로 모든 활성제 함유 물질이 용해되거나 분해되고 활성제가 방출된 후에 물질로 재충전될 수 있다. 예를 들어, 새로운 활성제 함유 물질은 이전의 중합체 물질과 동일하거나 상이할 수 있으며, 이전의 활성제와 동일하거나 상이한 적어도 하나의 활성제를 함유할 수 있다. 특정 응용에 사용되는 소정의 누점 마개는 바람직하게는 누점 마개가 누소관 내에 삽입된 채로 있는 동안에 물질로 재충전될 수 있는 반면에, 다른 누점 마개는 전형적으로 누소관으로부터 제거되고, 새로운 물질이 부가되며, 이어서 누점 마개가 누소관 내로 재삽입된다.

장치가 활성제로 충전된 후, 마개는 에틸렌 옥사이드, 오토클레이빙(autoclaving), 조사(irradiation) 등 및 이들의 조합을 제한 없이 포함하는 임의의 편리한 방법에 의해 살균된다. 바람직하게는, 살균은 감마 방사선 또는 에틸렌 옥사이드의 사용을 통해 실시된다.

본 명세서에 설명된 장치는 많은 질병 및 질환의 치료, 억제, 및 예방 중 하나 이상을 위해 다양한 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 각각의 장치는 적어도 하나의 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있으며 상이한 유형의 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 장치는 알러지의 치료, 억제, 및 예방 중 하나 이상을 위해 아젤라스틴 HCl, 에마다스틴 다이푸메레이트, 에피나스틴 HCl, 케토티펜 푸메레이트, 레보카바스틴 HCl, 올로파타딘 HCl, 페니라민 말레에이트, 및 안타졸린 포스페이트를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 비만 세포 안정화제, 예를 들어 크로몰린 소듐, 로독사미드 트로메타민, 네도크로밀 소듐, 및 페르미롤라스트 포타슘을 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 아트로핀 설페이트, 호마트로핀, 스코폴라민 HBr, 사이클로펜톨레이트 HCl, 트로피카미드, 및 페닐에프린 HCl을 제한 없이 포함하는 산동제 및 조절마비제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 로즈 벤갈(rose bengal), 시사민 그린(sissamine green), 인도시아닌 그린(indocyanine green), 플루오렉손, 및 플루오레세인을 제한 없이 포함하는 안과용 염료를 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 플루오로메탈론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 메드리손, 리멕솔론, 및 플루오시놀론 아세토니드를 제한 없이 포함하는 코르티코스테로이드를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 플루르바이프로펜 소듐, 수프로펜, 다이클로페낙 소듐, 케토롤락 트로메타민, 사이클로스포린, 라파마이신 메토트렉세이트, 아자티오프린, 및 브로모크립틴을 제한 없이 포함하는 비스테로이드계 항염증제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 토브라마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 설피속사졸론 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드, 반코마이신, 폴리믹신 B, 아미카신, 노르플록사신, 레보플록사신, 설피속사졸 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드 테트라사이클린, 독시사이클린, 다이클록사실린, 세파렉신, 아목시실린/클라불란테, 세프트리악손, 세픽심, 에리트로마이신, 오플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 설파다이아진, 및 피리메타민을 제한 없이 포함하는 항감염제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 예를 들어 디피베프린을 포함하는 에피네프린; 예를 들어 아프로클로니딘 및 브리모니딘을 포함하는 알파-2 아드레날린 수용체; 베탁솔올, 카르테올올, 레보부놀올, 메티프라놀올, 및 티몰올을 제한 없이 포함하는 베타차단제; 예를 들어 카르바콜 및 피로카르핀을 포함하는 직접 동공축소제; 피소스티그민 및 에코티오페이트를 제한 없이 포함하는 콜린에스테라아제 억제제; 예를 들어 아세트아졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 및 메타졸아미드를 포함하는 탄산무수화효소 억제제; 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우라보프로스트, 및 우노프로스톤 시도포비르를 제한 없이 포함하는 프로스타글란딘 및 프로스타마이드를 제한 없이 포함하는, 녹내장의 치료, 억제, 및 예방 중 하나 이상을 위한 제제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 포미비르센 소듐, 포스카르넷 소듐, 간시클로비르 소듐, 발간시클로비르 HCl, 트라이플루리딘, 아시클로비르, 및 팜시클로비르를 제한 없이 포함하는 항바이러스제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 테트라케인 HCl, 프로파라케인 HCl, 프로파라케인 HCl 및 플루오레세인 소듐, 베녹시네이트 및 플루오레세인 소듐, 및 베녹스네이트 및 플루오렉손 다이소듐을 제한 없이 포함하는 국소 마취제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 예를 들어 플루코나졸, 플루시토신, 암포테리신 B, 이트라코나졸, 및 케토카오나졸을 포함하는 항진균제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치는 아세트아미노펜 및 코데인, 아세트아미노펜 및 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 케토롤락, 이부프로펜, 및 트라마돌을 제한 없이 포함하는 진통제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 장치는 에페드린 염산염, 나파졸린 염산염, 페닐에프린 염산염, 테트라하이드로졸린 염산염, 및 옥시메타졸린을 제한 없이 포함하는 혈관수축제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 마지막으로, 장치는 비타민 A, 비타민 D 및 비타민 E, 루테인, 타우린, 글루타치온, 제아잔틴, 지방산 등을 제한 없이 포함하는 비타민, 산화방지제, 및 건강 기능 식품을 전달하는 데 사용될 수 있다.

장치에 의해 전달되는 활성제는 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, PAA(폴리아크릴산), 하이드록시메틸 셀룰로오스, 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴, 프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 구아, 글루캄-20, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트로스, 폴리소르베이트, 만니톨, 덱스트란, 개질된 다당류 및 검, 인지질, 및 설포베타인을 비롯한 합성 및 천연 중합체를 제한 없이 포함하는 부형제를 함유하도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 무기 수용성 삼투압성 물질(osmogent), 예를 들어 황산마그네슘, 염화나트륨, 황산나트륨, 염화칼륨 또는 중탄산나트륨, 및 이들의 조합 및 혼합물을 사용해 삼투 제어식 기계적 변위를 유도하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 유기 수용성 삼투압성 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리비닐 피롤리딘, 폴리아크릴산 공중합체, 및 이들의 염, 및 이들의 조합 및 혼합물을 사용해 삼투 제어식 기계적 변위를 유도하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다. 이들 조성물은 물 입구 기공을 갖는 특별한 유용성의 응집력 있는 하이드로겔 엔진을 포함하는 누점 마개를 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 누액막 유체 또는 비루관 습기 또는 자급식(self contained) 물 공급원에 의해 제공되는 삼투 제어식 기계적 변위를 유도하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실(compartment)의 삼투, 팽윤 또는 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 펄스형 방출 프로파일을 위해 누점 마개 밖으로의 활성 의약 성분 및 비활성 성분의 교번하는 구역들의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 펄스형 방출 프로파일을 위해 누점 마개 밖으로의 하나의 활성 의약 성분의 교번하는 구역들 및 추가의 활성 성분의 제2 또는 제3 또는 그 초과의 추가의 구역들의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 펄스형 방출 프로파일을 위해 누점 마개 밖으로의 비투과성 비활성 성분에 의해 분리된 활성 의약 성분의 교번하는 구역들의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 펄스형 방출 프로파일을 위해 누점 마개 밖으로의 활성 의약 성분의 교번하는 구역들의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 펄스형 방출 프로파일을 위해 누점 마개 밖으로의 활성 의약 성분 및 비활성 성분의 교번하는 구역들의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있으며, 여기서 방출 프로파일은 1분 내지 0.25 내지 5년만큼 많은 시간의 총 치료 과정 전체에 걸쳐 1 내지 96시간의 활성 방출, 바람직하게는 1 내지 24시간의 활성 방출 및 1 내지 96시간의 비활성 방출, 바람직하게는 8 내지 48시간의 비활성 방출을 제공하도록 조절된다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 시간당 0.0001 나노리터 내지 100 ㎖, 바람직하게는 시간당 0.01 내지 1 나노리터의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 시간당 0.0000001 마이크로그램 내지 500 마이크로그램, 바람직하게는 시간당 0.1 내지 20 마이크로그램의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하고 녹내장, 건성안, 감염, 염증, 통증 또는 다른 눈의 질병 또는 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 활성 의약 성분의 변위를 유발하는 물 침투 메커니즘에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 상부 및 하부 누점관 내에 위치된 2개의 누점 마개를 포함할 수 있으며, 여기서 하나의 누점 마개는 하나 이상의 활성 의약 성분 및 자석 기계적 밸브를 수용하고 제2 누점 마개는 반대의 자기 극성이며 깜박임 및/또는 수면 동안에 밸브의 펄스식 개방 및 폐쇄를 유발한다.

본 발명의 다른 실시예에서, 누점 마개 약물 전달 시스템은 막, 피스톤 또는 격실의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하는 물 침투 메커니즘, 그리고 또한 시스템의 유동 및 압력을 조절하는 밸브에 의해 제공되는 안정된 그리고/또는 지속된 약물 전달 방출 속도를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 팽창성 재료 내로의 물 침투의 속도를 조절 및/또는 제어하는 데 구조물 및 재료가 사용될 수 있다. 예시적인 구조물은 기공, 유기 및 무기 반투과성 막 등을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 삼투압성 물질의 팽창 속도는 삼투 엔진이 저장부로부터 치료제를 배출하는 속도, 즉 활성제의 변위/펌핑/방출 속도에 관련된다.

다른 대안적인 실시예에서, 누점 마개에는 도 3에 개괄적으로 도시된 바와 같이 삼투 엔진이 제공된다. 피스톤의 부존재에 주목해, 삼투 엔진(50)은 고체의 적어도 몇몇 특성들을 나타내기에 충분한 응집성을 갖는 고밀도 하이드로겔 제형을 포함할 수 있다. 물 침투 구조물(60)은 삼투 엔진(50)으로의 물의 주입을 허용하기 위해 기공 또는 물 입구 막을 포함하도록 제조될 수 있다. 도 3에 일정한 축척으로 도시되지 않은 삼투 엔진(50)은 약물 영역(또는 치료제의 저장부(70))과 삼투 펌프 영역의 분리를 유지하도록 크기 설정되거나 구성될 수 있다. 특히 점성이 있는 약물 제형이 이러한 장치에 의해 막, 기공, 또는 저장부(70)로부터의 치료제의 방출을 허용하는 다른 구조물을 포함할 수 있는 막(10)을 통해 배출될 수 있다.

Claims

누점 마개(punctal plug) 약물 전달 시스템으로서,
저장부(reservoir) 내에 소정량의 치료제를 갖는 약물 불투과성 하우징, 상기 저장부와 유체 연통하는 반투과성 막(membrane) 및/또는 소형 기공들, 및 상기 누점 마개 밖으로 상기 치료제를 이동시키기 위한, 상기 저장부와 기계적으로 연통하는 기계적 변위 엔진을 포함하는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 기계적 엔진은 삼투(osmosis), 팽윤(swelling), 또는 화학 반응에 의해 작동되는, 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 기계적 변위 엔진은 단일 챔버 삼투 펌프(osmotic pump), 원소 삼투 펌프, 다수 챔버 삼투 펌프, 푸시 풀(push pull) 삼투 펌프, 비팽창 보조 챔버를 갖는 삼투 펌프, 제어식 다공도 삼투 펌프, 삼투 파열(osmotic bursting) 삼투 펌프, 지연 전달 삼투 펌프, 신축형 펌프(telescopic pump), 모놀리식(monolithic) 삼투 시스템들 중 하나 이상을 포함하는, 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 반투과성 막을 통한 상기 기계적 변위 엔진 내로의 물의 삼투는 상기 누점 마개의 기부에 위치된 막, 피스톤 또는 격실(compartment)로부터의 기계적 변위를 유도하는, 누점 마개.
제2항에 있어서, 상기 반투과성 막을 통한 물의 침투는 누관 및/또는 비루관 내로 연장되는 연장된 관의 기부에 위치된 막, 피스톤 또는 격실로부터의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하는, 누점 마개.
제2항에 있어서, 상기 반투과성 부재를 통한 물의 침투는 상기 누점 마개의 축(shaft) 내에 위치된 막, 피스톤 또는 격실로부터의 삼투, 팽윤 또는 화학 제어식 기계적 변위를 유도하는, 누점 마개.
제2항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 펄스형인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 연속적인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 구배형인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서, 상기 저장부는 하나 초과의 치료제를 수용하는, 누점 마개.
누점 마개 약물 전달 시스템으로서,
저장부 내에 소정량의 적어도 하나의 치료제를 갖는 약물 불투과성 하우징, 상기 저장부와 유체 연통하는 반투과성 막 및/또는 소형 기공들, 및 상기 누점 마개 밖으로 상기 치료제를 이동시키기 위한, 상기 저장부와 기계적으로 연통하는 기계식 또는 전기식 작동 엔진 또는 미세전자기계식 엔진(microelectromechanical engine)을 포함하는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 엔진은 미세전자기계식인, 누점 마개.
제11항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 펄스형인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 연속적인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 상기 치료제 및 상기 삼투 엔진은 실질적으로 구배형인 방출 프로파일에 따른 방출을 위해 구성되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
누점 마개 약물 전달 시스템으로서,
저장부를 갖는 약물 불투과성 하우징 및 약물 전달 엔진을 포함하고, 상기 저장부는 하나 이상의 치료제를 수용하고 상기 약물 전달 엔진은 삼투 엔진 및 미세전자기계식 엔진 중 하나로부터 선택되는, 누점 마개 약물 전달 시스템.
제16항에 있어서, 실질적으로 펄스형, 연속형, 또는 구배형 프로파일에 따라 약물을 방출하도록 구성되는, 누점 마개.
제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 녹내장의 치료, 억제, 및 예방에 치료적으로 유효한 약물들을 포함하는, 누점 마개.
제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 에피네프린, 베타차단제, 직접 동공축소제, 콜린에스테라아제 억제제, 탄산무수화효소 억제제, 및 프로스타글란딘 및 프로스타마이드 중 하나 이상으로부터 선택되는, 누점 마개.
제19항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 및 프로스타마이드는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우라보프로스트, 및 우노프로스톤 시도포비르 중 하나 이상으로부터 선택되는, 누점 마개.