KR20120041074A - 안정성이 향상된 아스코르빈산 및 트라넥사민산 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아스코르빈산 및 트라넥사민산을 함유하면서, 상호 간의 반응에 의하여 안정성이 저하되는 것을 개선한 피부 미백용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 아스코르빈산과 트라넥사민산을 함유하는 안정화된 조성물은 상기 유효성분 사이에 발생하는 상호 반응에 의한 함량 저하 및 약효 저하의 문제를 해결하여 의약품의 성상 안정성, 함량 안정성의 증진을 기할 수 있을 뿐만 아니라, 불순물로 인한 부작용도 경감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.

Description

안정성이 향상된 아스코르빈산 및 트라넥사민산 함유 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing ascorbic acid and tranexamic acid having enhanced stability}
본 발명은 아스코르빈산 및 트라넥사민산을 함유하면서, 상호 간의 반응에 의하여 안정성이 저하되는 것을 개선한 피부 미백용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 피부 내부의 멜라닌 농도와 분포에 따라 결정되는데, 유전적인 요인 외에도, 자외선, 피로, 스트레스 등의 환경적 또는 생리적 조건에 의하여도 영향을 받는다.
멜라닌 색소는 멜라노사이트에서 생성되며, 이것은 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선에 의한 피부 손상 저해에 중요한 역할을 담당한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제라는 효소의 작용에 의해 제조된다. 티로시나아제는 색소 세포인 멜라노사이트 내에서 배타적으로 발견된다. 멜라노사이트는 표피의 기부 층 및 모근에 위치한다. 멜라닌 색소는 멜라노좀이라는 멜라노사이트-특이 기관에서 생성되어 침적되고, 그 후 멜라노사이트로부터 주위의 케라티노사이트로 운반되어 피부 표피 또는 모공을 통해 널리 퍼진다.
멜라닌 생합성에 관여하는 몇몇 다른 효소가 알려져 있는데, TRP 1 (tyrosinase related protein 1) 및 TRP 2 (tyrosinase related protein 2)가 그것이다 (Cohen, T., et al. Nucleic Acids Res. 18:2807-2808(1990)); Jackson, I. J.,et al., EMBO J., 11:327-535(1992)). 최근 연구에 따르면 티로시나아제, TRP 1 및 TRP 2는 상호 작용하여 복합체를 형성하고, 이들 복합체 내에서 티로시나아제의 활성이 감소되며, 따라서 상기 TRPs는 티로시나아제 활성의 억제자로 작용할 것으로 추측되고 있다(Orlow, S. J., et al., J. Invest. Dermatol. , 103:196-201(1994)).
멜라닌은 티로시나아제, TRP 1 및 TRP 2에 의해 아미노산의 일종인 티로신으로부터 도파 (DOPA), 도파퀴논 (dopaquinone)으로 전환된 후 비효소적인 산화 반응을 거쳐 생합성된다. 생성된 멜라닌은 멜라노좀을 통해 케라티노사이트로 옮겨지고, 상기 케라티노사이트에서 28일간의 각화 과정을 거쳐 피부 표면으로 나오게 된다. 그러나 상기 각화과정에서 멜라닌이 어떤 요인에 의해 과량 생성되고, 각화에 의해 멜라닌 색소가 완전히 없어지지 않으면 색소 침착이 일어나게 된다.
한편, 미백 화장품에 사용되는 미백제의 작용은 여러 가지 방법으로 나타난다. 첫째, 자외선을 차단하여 멜라닌 생성 원인을 제거하는 방법으로서, 이 방법은 광산란제나 광차단제를 사용한다. 둘째, 티로시나아제의 생합성을 억제하는 방법으로서, 이 방법은 신호 전달 과정 (signal transduction)을 차단하거나 유전자 발현을 억제하는 물질을 사용한다. 셋째, 티로시나아제의 기능을 저해하는 방법으로서, 이 방법은 상기 효소의 기질과 경쟁적으로 결합하는 물질 또는 상기 효소에 결합하여 그 구조를 변경시킴으로써 효소의 활성을 잃게 하는 물질을 사용한다. 넷째, 멜라노사이트에 특이적인 독성을 가진 물질을 사용하는 방법이다.
한편, 한국공개특허 제2004-60157호에서는 트라넥사민산(tranexamic acid)이 피부 색소 세포인 멜라노사이트의 증식을 억제하여 멜라닌 생성을 억제함으로써 미백 효과를 나타낼 수 있음을 개시하고 있다. 상기 트라넥사민산은 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산 카르복실산(trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid)로서, C8H15NO2의 분자식을 가지며, 종래 항섬유소용해 효과(antifibrinolytic effect)를 갖고 있는 것으로 알려져 있어 지혈제 또는 혈전용해제로 사용되고 있는 물질이었다.
또한 아스코르브산은 퀴논류를 페놀류로 환원시켜 티로시나아제 활성을 저해하는 물질로서, 티로시나아제 활성에 높은 저해 효과를 보이나 제형이 불안정하여, 공기, 수분 등에 의해 쉽게 산화되어 피부에 자극을 유발하는 경향이 있다. 특히 상기 트라넥사민산과 혼합되는 경우 불순물이 생성되어 부작용을 나타내고, 실제 유효성분의 함량이 감소되는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 아스코르빈산과 트라넥사민산을 혼합하는 경우 변성이 발생하는 문제점을 해결하고자 연구, 노력한 결과, 아스코르빈산과 트라넥사민산 두 성분이 서로 접촉하는 것을 최대한 방지하기 위하여 각각 과립물로 제조한 후, 이를 혼합하여 타정하면 안정성이 우수한 약제를 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 안정성을 가지는 아스코르빈산과 트라넥사민산 함유 피부 미백용 조성물, 및 이를 이용한 경구투여용 약제의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 포함하는 피부 미백용 약제학적 조성물을 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은,
폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 아스코르빈산을 혼합하여 아스코르빈산 과립을 제조하는 단계;
상기 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 타정하는 단계
를 포함하는 피부 미백을 위한 경구투여용 약제의 제조방법을 또다른 특징으로 한다.
본 발명의 아스코르빈산과 트라넥사민산을 함유하는 안정화된 조성물은 상기 유효성분 사이에 발생하는 상호 반응에 의한 함량 저하 및 약효 저하의 문제를 해결하여 의약품의 성상 안정성, 함량 안정성의 증진을 기할 수 있을 뿐만 아니라 불순물로 인한 부작용도 경감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 유용한 의약 제제를 안정한 제형으로 제공하는 것을 가능하게 하며, 장기간의 보존이나 안전한 유통을 가능하게 하는 것으로, 산업상 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예의 정제를 40℃, 70 %RH 조건에서 5일간 보관하여 외관상의 변화를 확인한 사진이다.
이하 본 발명의 피부 미백용 약제학적 조성물을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 아스코르빈산과 트라넥사민산을 포함하는 제제의 안정성을 제공하기 위하여 각각의 성분을 과립으로 제조한 후 서로 혼합하여 피부 미백용 약제학적 조성물을 얻는다.
아스코르빈산 과립은 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물에 의하여 통상의 과립화 방법으로 제조될 수 있다.
상기 트라넥사민산 과립 또한 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물에 의하여 통상의 방법으로 과립화되어 포함되며, 이와 같이 과립화된 상태로 아스코르빈산 과립과 혼합하는 것이 두 성분간의 상호 반응을 차단하는데 유리하다.
상기 폴리사카라이드계 고분자로서는 전분, 호화전분, 히드록시에틸전분, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산, 알긴산 알카리 금속염, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라기난, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민 및 제인 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스, 벤질셀룰로오스 및 시아노에틸셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 비닐 유도체는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 사용할 수 있으며, 상기 아크릴산 공중합체로는 유드라짓 RS, 유드라짓 RS30D, 유드라짓 RL, 유드라짓 RL30D, 유드라짓 NE30D, 유드라짓 E, 유드라짓 E100, 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 유드라짓 4135F 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, C8 ~ C26 의 지방산은 스테아르산, 라우르산, 미리스트산 및 팔미트산 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, C8 ~ C50의 지방산 에스테르는 아세틸글리세린지방산 에스테르, 글리세린산 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 모노스테아르산글리세린 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용하는 것이 바람직하며, C6 ~ C30의 고급 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴알코올 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
아스코르빈산의 과립화를 위한 과립화 화합물로서 더욱 바람직하게는 전분, 알긴산, 구아검, 잔탄검, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 유드라짓RS, 스테아르산, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴 알코올 중에서 선택된 화합물을 아스코르빈산과 함께 습식 또는 건식 조립하여 아스코르빈산 과립을 제조하는 것이 좋다. 상기 제조된 아스코르빈산 과립은 아스코르빈산 입자에 상기 고분자가 표면을 코팅한 형태로 존재하게 되어 외부 물질과의 화학적 반응이 차단될 수 있다.
아스코르빈산의 과립화를 위한 과립화 화합물은 아스코르빈산 100 중량부에 대하여 0.5 ~ 100 중량부, 바람직하게는 1 ~ 50 중량부를 사용하는 것이 좋다. 상기 고분자가 0.5 중량부 미만으로 사용되면 아스코르빈산과 트라넥사민산의 접촉을 완전히 차단할 수 없어 제제의 안정성이 떨어지는 문제가 있으며, 100 중량부를 초과하여 사용하면 아스코르빈산 과립화 공정의 시간이 길어지는 문제가 있다.
또한, 트라넥사민산의 과립화를 위한 과립화 화합물로서 더욱 바람직하게는 전분, 알긴산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 스테아르산, 글리세릴베헤네이트 및 스테아릴 알코올 중에서 선택된 화합물과 함께 습식 또는 건식 조립하여 과립화하는 것이 좋다.
트라넥사민산의 과립화를 위한 과립화 화합물은 트라넥사민산 100 중량부에 대하여 0.5 ~ 200 중량부, 더욱 바람직하게는 1 ~ 150 중량부를 사용하는 것이 좋다. 상기 고분자가 0.5 중량부 미만으로 사용되면 트라넥사민산과 아스코르빈산의 접촉을 완전히 차단할 수 없어 제제의 안정성이 떨어지며, 200 중량부를 초과하여 사용하면 트라넥사민산 과립화 공정의 시간이 길어질 뿐만 아니라 제형의 크기가 커지는 문제가 있다.
상기 과립화 화합물에 의하여 아스코르빈산의 표면이 외부와 차단된 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 혼합하여 피부 미백용 약제학적 조성물을 얻을 수 있다.
상기 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립은, 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합한 뒤, 타정 또는 캡슐 충전하여 경구투여용 약제로 제조될 수 있다.
상기 붕해제로는 일반적으로 경구투여가 가능한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움, 소디움스타치글리코네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 전분, 미결정셀룰로오스 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 사용하는 것이 좋다.
또한 상기 활택제로는 일반적으로 경구투여가 가능한 스테아린산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소, 탈크, 스테아린산, 소디움스테아릴푸마레이트 등을 사용할 수 있다.
상기 경구투여용 약제의 제형은 제한되지 아니하나, 바람직하게는 정제, 경질캡슐제, 과립제로 제조될 수 있으며, 가장 바람직하게는 정제로 제조되는 것이 좋다.
또한 본 발명은,
폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 아스코르빈산을 혼합하여 아스코르빈산 과립을 제조하는 단계;
상기 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 타정하는 단계;
를 포함하는 피부 미백을 위한 경구투여용 약제의 제조방법을 권리범위로 포함한다.
이 때, 트라넥사민산은 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 함께 과립으로 제조되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 구체적으로 설명하겠는바, 다음 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 2 : 아스코르빈산 과립 및 트라넥사민산 과립을 포함하는 정제
전분을 물에 5 중량%의 농도로 팽윤시키고, 습식 분무 방식으로 아스코르빈산에 연속 분무 코팅하여 아스코르빈산 과립을 얻었다. 상기 습식 분무는 아스코르빈산을 유동층 조립 장치에 공급하고, 유동 상태 및 50℃ 내부 온도를 유지하면서 전분 수용액을 0.5mm 노즐로 시간 당 50mL씩 분무하여 진행되었다.
한편, 트라넥사민산을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스와 5분간 균질하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 0.06g에 녹인 액을 넣어 5분간 교반하여 연합하였다. 상기 연합물을 50℃에서 1시간 건조하여 20 mesh로 정립하였다. 상기 정립물에 아스코르빈산 과립을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 함께 5분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소를 넣고 다시 5분간 혼합하여 295 mg의 원형 정제로 타정하였다.
상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
원료명(mg) 실시예 1 실시예 2
아스코르빈산 50.5 50.5
전분 1.6 20.2
트라넥사민산 125 125
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 15 15
저치환도히드록시프로필셀룰로오스
(L-HPC)		 30 30
미결정셀룰로오스(Avicel 101) 54.9 36.3
스테아르산마그네슘 8 8
글리세릴베헤네이트(Compritol) 6 6
콜로이드성이산화규소 4 4
실시예 3 ~ 7 : 아스코르빈산 과립 및 트라넥사민산 과립을 포함하는 정제
상기 실시예 1에서 전분 대신 알긴산, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스 또는 유드라짓RS을 사용하여 아스코르빈산 과립을 제조하는 것을 제외하고는 동일하게 정제를 제조하였다. 다만 에틸셀룰로오스 또는 유드라짓RS을 사용하는 경우 물 대신 에탄올을 용매로 하여 습식 분무하였다. 상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 2에 나타내었다.
원료명(mg) 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
아스코르빈산 50.5 50.5 50.5 50.5 50.5
알긴산 1.6 - - - -
잔탄검 - 1.6 - - -
폴리비닐피롤리돈 - - 1.6 - -
에틸셀룰로오스 - - - 1.6 -
유드라짓RS - - - - 1.6
트라넥사민산 125 125 125 125 125
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 15 15 15 15 15
저치환도히드록시프로필셀룰로오스
(L-HPC)		 30 30 30 30 30
미결정셀룰로오스(Avicel 101) 54.9 54.9 54.9 54.9 54.9
스테아르산마그네슘 8 8 8 8 8
글리세릴베헤네이트(Compritol) 6 6 6 6 6
콜로이드성이산화규소 4 4 4 4 4
실시예 8 ~ 15 : 아스코르빈산 과립 및 트라넥사민산 과립을 포함하는 정제
상기 실시예 1에서 히드록시프로필셀룰로오스의 함량을 조절하거나, 히드록시프로필셀룰로오스 대신 알긴산, 잔탄검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스 또는 유드라짓RS 을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 정제를 제조하였다. 상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 3에 나타내었다.
원료명(mg) 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
아스코르빈산 50.5 50.5 50.5 50.5 50.5 50.5 50.5 50.5
전분 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 30 30 30 30 30 30 30 30
미결정셀룰로오스(Avicel 101) 39.9 19.9 64.9 64.9 54.9 54.9 64.9 64.9
트라넥사민산 125 125 125 125 125 125 125 125
히드록시프로필셀룰로오스
(HPC-L) 		30 50 - - - - - -
알긴산 - - 5 - - - - -
잔탄검 - - - 5 - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 - - - - 15 - - -
폴리비닐피롤리돈 - - - - - 15 - -
에틸셀룰로오스 - - - - - - 5 -
유드라짓RS - - - - - - - 5
스테아르산마그네슘 8 8 8 8 8 8 8 8
글리세릴베헤네이트(Compritol) 6 6 6 6 6 6 6 6
콜로이드성이산화규소 4 4 4 4 4 4 4 4
실시예 16 : 아스코르빈산 과립 및 트라넥사민산 과립을 포함하는 2중정
전분을 물에 5 중량%의 농도로 팽윤시키고, 습식 분무 방식으로 아스코르빈산에 연속 분무 코팅하여 아스코르빈산 과립을 얻었다. 상기 습식 분무는 아스코르빈산을 유동층 조립 장치에 공급하고, 유동 상태 및 50℃ 내부 온도를 유지하면서 전분 수용액을 0.5mm 노즐로 시간 당 50 mL씩 분무하여 진행되었다.
미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 5분간 균질하게 혼합한 후, 상기 아스코르빈산 과립 및 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하여 아스코르빈산 과립 혼합물 층 조성물을 제조하였다.
한편, 트라넥사민산을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스와 5분간 균질하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 0.06g에 녹인 액을 넣어 5분간 교반하여 연합하였다. 상기 연합물을 50℃에서 1시간 건조하여 20 mesh로 정립하였다. 상기 정립물과 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소를 5분간 혼합하여 트라넥사민산 층 조성물을 제조한 뒤, 상기 아스코르빈산 과립 혼합물 층 조성물과 트라넥사민산 층 조성물을 이중 타정기를 이용하여 타정하였다. 사용된 성분의 조성은 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 1 : 단순 혼합 정제
아스코르빈산 52.1 mg
트라넥사민산 125 mg
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 30 mg
미결정셀룰로오스(Avicel 101) 54.9 mg
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 15 mg
스테아르산마그네슘 8 mg
글리세릴베헤네이트(Compritol) 6 mg
콜로이드성이산화규소 4 mg
아스코르빈산, 트라넥사민산, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정셀룰로오스(Avicel 102) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)을 균질하게 5분간 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트(Compritol), 콜로이드성이산화규소를 넣고 다시 5분간 혼합하여 295 mg의 원형 정제로 타정하였다.
비교예 2 : 단순 습식 과립 정제
아스코르빈산, 트라넥사민산, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 미결정셀룰로오스(Avicel 101)와 균질하게 5분간 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)를 정제수 0.06g/정에 완전히 녹인 액을 혼합물에 넣어 5분간 교반하여 연합하였다. 상기 연합물을 50℃에서 2시간 건조하고, 20 mesh 체로 정립한 뒤, 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트(Compritol), 콜로이드성이산화규소를 넣고 다시 5분간 혼합하여 295 mg의 원형 정제로 타정하였다.
상기 사용된 성분의 함량은 상기 비교예 1에서와 동일하였다.
실험예 1 : 가속 성상 변화 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 폴리에틸렌 용기에 넣고, 40℃ , 70 %RH 조건에서 5일간 보관하여 정제의 색의 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 도 1에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
색 변화 - - + + + + + - - -
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 비교예
1		 비교예
2
색 변화 + + + + + - ++++ ++++
- : 변하지 않음
+: 거의변하지 않음
++ : 조금 변함
+++ : 많이 변함
++++ : 매우 많이 변함
상기 표 4 및 도 1에서 보는 바와 같이, 비교예의 정제는 아스코르빈산과 트라넥사민산과의 상호 반응으로 인하여 색의 변화가 나타났으나, 실시예의 정제는 이러한 변화가 거의 나타나지 아니하였으며, 특히 실시예 1 ~ 2, 8 ~ 10에서는 색의 변화가 전혀 나타나지 아니함을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 가속 안정성 시험
상기 정제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속안정성 시험을 실시하였다.
가속안정성 시험은 상기 실시예 및 비교예의 정제를 PE 병으로 포장하여 가속안정성시험기에 넣은 후, 40℃ , 70 %RH 조건에서 15일 경과 후의 함량 변화를 측정하였다.
15일 경과 후, 정제 20개를 분쇄하여 아스코르빈산 100mg 해당량을 취하여 250 mL 삼각플라스크에 넣고, 메틸렌클로라이드 30 mL와 희석용액 (물 1L에 메타인산 30g을 용해시킨 용액) 100 mL를 넣었다.
이 용액을 약 5 분간 초음파 진탕하여 시료를 완전히 분산시키고, 자석교반기로 약 10 분간 서서히 교반하면서 섞은 다음 층이 완전히 분리될 때까지 정치시켰다. 분리한 수층 약 20 mL를 취해 종이 여과지로 여과하고, 그 여액 2 mL를 취해 상기 희석용액을 사용하여 100 mL로 희석하였다. 이 용액을 0.45 μm 멤브레인 여과지로 여과한 액을 검액으로 하였다.
한편, 아스코르빈산 표준품 10 mg을 정밀하게 달아 상기 희석용액에 넣어 녹여 100 mL로 하여 표준액으로 하였다.
상기 검액 및 표준액 10 μL을 하기 조건의 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여, 각 액의 피크면적 AT 및 AS를 구하고, 다음의 계산식에 따라 아스코르빈산의 함량을 구하였다.
[조건]
컬럼 : 4.6 mm × 250 mm인 스테인레스관에 5 μm의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전
이동상 : 0.25 %(w/v)메타인산수용액
유속 : 1.0 mL/min
시료주입량 : 10 μL
칼럼온도 : 30 ℃
검출기 : 자외부흡광광도계(파장 245 nm)
Figure pat00001
AT : 검액 중 아스코르빈산의 피크면적
AS : 표준액 중 아스코르빈산의 피크면적
상기 수학식 1에 따라 계산된 각 정제의 아스코르빈산 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
함량(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
15일후 100.1 100.2 99.7 99.3 99.7 99.1 99.3 100.3 100.1 99.8
함량(%) 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 비교예
1		 비교예
2
초기 100 100 100 100 100 100 100 100
15일후 99.5 98.0 98.3 99.4 99.1 99.9 86.8 88.2
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 본 발명의 정제는 아스코르빈산과 트라넥사민산의 상호 반응에 의한 함량 저하를 막아, 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있다.
실험예 3 : 경도 및 마손도 시험
일정한 크기의 강도를 정제에 주어 정제가 지탱하는 강도를 측정하는 시험을 경도시험기(Pharmatest, Germany)를 이용하여 진행하였다. 또한 정제를 회전 운동(25회전/분)을 4분 동안 진행하여 정제가 일정한 높이에서 반복적으로 낙하 하도록 한 후, 정제의 무게를 달아 얼마나 정제가 마손이 되었는지를 시험하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
경도(Kp) 12 12 11 10 12 10 10 13 13 10
마손도(%) 0.1 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.1 0.3
캡핑유무 무 무 무 무 무 무 무 무 무 무
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 비교예
1		 비교예
2
경도(Kp) 11 11 10 9 11 10 5 4
마손도(%) 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1 0.2 0.7 0.6
캡핑유무 무 무 무 무 무 무 유 유
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 실시예의 정제는 비교예 보다 낮은 마손도를 나타내며, 캡핑(capping) 현상이 발생하지 않고, 우수한 물리적 강도를 가지고 있음을 확인할 수 있었고, 이로써 생산성의 향상을 기대할 수 있다.

Claims (12)

  1. 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아스코르빈산 과립은 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 함께 과립으로 제조되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 트라넥사민산 과립은 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 함께 과립으로 제조되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 폴리사카라이드계 고분자는 전분, 호화전분, 히드록시에틸전분, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산, 알긴산 알카리 금속염, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라기난, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민 및 제인 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스, 벤질셀룰로오스 및 시아노에틸셀룰로오스 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 비닐 유도체는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 아크릴산 공중합체로는 유드라짓 RS, 유드라짓 RS30D, 유드라짓 RL, 유드라짓 RL30D, 유드라짓 NE30D, 유드라짓 E, 유드라짓 E100, 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 유드라짓 4135F 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 과립화 화합물은 아스코르빈산 100 중량부에 대하여 0.5 ~ 100 중량부가 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 과립화 화합물은 트라넥사민산 100 중량부에 대하여 0.5 ~ 200 중량부가 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 선택된 어느 한 항에 있어서, 기미 완화 및 개선 효과를 가지는 피부 미백용 약제학적 조성물.
  11. 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 아스코르빈산을 혼합하여 아스코르빈산 과립을 제조하는 단계;
    상기 아스코르빈산 과립과 트라넥사민산 과립을 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 타정하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 미백을 위한 경구투여용 약제의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 트라넥사민산 과립은 폴리사카라이드계 고분자, 셀룰로오스 유도체, 비닐 유도체, 아크릴산 공중합체, C8 ~ C26 의 지방산, C8 ~ C50의 지방산 에스테르 및 C6 ~ C30의 고급 알코올 중에서 선택되는 과립화 화합물과 함께 과립으로 제조되어 혼합되는 것을 특징으로 하는 피부 미백을 위한 경구투여용 약제의 제조방법.
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