KR20120031947A - 4-(1ｈ-이미다졸-4-일메틸)피리딘의 약학적으로 허용가능한 새로운 염 및 이의 치료학적 용도 - Google Patents

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이자벨 베레비-베르트란드
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쟌느-마리 르콤테
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Abstract

본 발명은 이메트리딘, 특히 이메트리딘의 디옥살레이트 염의 새로운 약학 조성물, 및 이의 치료학적 용도와 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-(1Ｈ-이미다졸-4-일메틸)피리딘의 약학적으로 허용가능한 새로운 염 및 이의 치료학적 용도 {NOVEL PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF 4-(1H-IMIDAZOL-4-YLMETHYL)PYRIDINE AND THEIR THERAPEUTICAL USES}
본 발명은 이메트리딘, 특히 이메트리딘의 디옥살레이트 염의 새로운 약학 조성물, 이의 치료학적 용도, 및 이의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체 (H3R)의 활성 인자들은 뇌 또는 위장관내 저장소로부터 내인성 히스타민의 방출을 저해하는 경향을 보인다. 이것은 수면 장애 또는 신경정신학적 장애와 같은 다양한 CNS 장애 뿐만 아니라, 위장계 또는 심혈관계와 같은 말초 조직에서의 다양한 장애를 치료하기 위한 잠재적으로 중요한 약물이다 (Celanire S. et al. in "The Third Histamine Receptor" D. Vohora, ed., CRC Press, 2009, pp. 103-165).
그러나, 지금까지 공지된 H3R 활성 인자, 즉 히스타민 완전 작용제 또는 부분 작용제는, 이미다졸 유도체로, 이는 이미다졸 고리의 존재에 기인한 여러가지 문제점들을 가지고 있다.
첫째로, 이것은, 히스타민 처럼 그 자체가 인간의 간에 다량 존재하는 대사 효소인 히스타민 N-메틸전이효소(HMT)에 대한 우수한 기질로서, 상기 효소는 텔레(tele) 위치에서 메틸기의 전달을 통해 이들 화합물의 효율적인 1차-대사 불활성화를 보장한다. N-메틸전이효소 효소는 인간 등의 동물 종의 뇌에 존재하는 주된 대사 효소이다. 이 효소의 2곳 위치에서의 이와 같은 국지화는, 이미다졸을 함유하는 H3R 활성 인자의 작용을 방지하거나 또는 적어도 축소시키는 경향을 나타낸다.
두번째로, 이미다졸-함유 약물은 대개 사이토크롬 P450 효소의 강력한 저해제 및/또는 유도제인데, P450 사이토크롬의 저해 또는 유도가 약물간의 잠재적인 상호작용을 초래하여 병용-치료를 어렵게하기 때문에, 치료학적 용도에서는 문제가 된다. 이에, 과거 십 수년간, H3R 리간드 분야에서, 의화학자들은 비-이미다졸 함유성 화합물을 개발하는 방향으로 시도하고 있다 (Celanire et al. ibid.).
세번째로, 일부 H3R 활성 인자는, 이의 약물로서의 용도에는 부적합하거나 또는 거의 부적합한, 예컨대 화학적 불안정성 또는 흡습성 특징을 가진 물리화학적 특성을 보일 수 있다.
이러한 문제점들은, 어떠한 이미다졸-함유성 H3R 활성 인자도 인간에서 치료학적으로 적용하는 단계에 도달하지 못한 이유를 해명해 줄 수 있을 것이다.
4-(1H-이미다졸-4-일메틸)피리딘은, 또한 이메트리딘(immethridine)으로도 알려져 있는데, 이것은 van der Stoel et al., Red. Trav. Chem., Pays-Bas, 102, 364-367, 1983에 의해 발굴되었다. 이의 H3R 활성은 Celanire S. et al. (XXXVth Annual Meeting of the European Histamine Research Society, Delphi, Greece, 2006, Poster P5), Wijtmans et al. (15th Noordwijkerhout-Camerino Symposium, Noordwijkerhout, the Netherlands, 2005, Poster)에서 보고되었고; 이의 디하이드로브로마이드가 Kitbunnadaj R. et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 2414-2417)에서 언급되었다.
또한, 특허 출원(US 6,465,486)에서는 α 2 아드레날린 활성을 가진 관련 화합물 시리즈를 추가로 개시하였는데, 이메트리딘의 염과 이의 H3R 활성에 대해서는 언급하거나 시사하고 있지 않다.
4-(1H-이미다졸-4-일메틸)피리딘의 시험관내 H3 활성은 Celanire 등과 Wijtmans 등 (상기 참조)에 의해 보고되었지만, 이들 저자들은 주로 화합물을 도구로서 간주하였고, 후보 약물로서의 가능성은 생각하지 못하였다. 그 이유는, 아마도, 상기에서 논의한 바와 같이, 일반적인 상식적인 수준에서, 이러한 이미다졸을 함유하는 골격의 예상되는 문제점 때문이었을 것이다. 보다 구체적으로는, 약물을 심지어 간의 HMT 활성이 낮은 종인 랫에 복막내로 투여하였을 때에도, 약물의 생체내 활성이 낮은 것으로 Celanire 등에 의해 확인되었고, 뇌에서 히스타민을 약간 낮추는데 10 mg/kg 정도의 고용량이 필요한 것으로 나타났는데, 이는, 인간의 경우, HMT 활성이 매우 높은 종에서의 간에서의 막대한 1차 대사 불활성화로 인해, 경구-투여된 약물의 효력이 한층 더 낮아질 것임을 시사해주었다. 어떠한 사례에서도, 이메트리딘과 HMT의 상호 작용과 이의 유의한 독성의 결여에 대해서는 보고된 바 없어, 인간 치료법에 임상적으로 적용할 수 있는 약물의 잠재성은 드러나지 않았다.
아울러, 종래 분야에서, 이메트리딘은 후보 약물로서 고려될 가능성이 없고, 주로 연구 도구로서 이용할 수 있는 것으로 검증되었다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 모든 예상을 깨고, 이메트리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 기존에는 적용되지 않았던 증상들에 대한 용도 등의 인간 치료에 적합하다는 것을 확인하게 되었다. 특히, 이메트리딘의 염이, 생체내 매우 강력한 H3R 활성 인자가 되게 하고, 상기한 문제점들이 놀랍게도 전혀 없이, 인간 치료에 사용가능한 약물임을 나타내는, 예상하지 못했던 특성을 가진다는 것을 확인하였다.
보다 정확하게는, 현재, 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)피리딘의 옥살레이트 염, 특히 디옥살레이트염 등의, 이메트리딘의 염이, 이메트리딘 또는 그외 이메트리딘 염들 보다 우수한, 예상하지 못했던 특성, 예컨대 안정성, 강하된 흡습성 및 정제력을 가지며, 여러가지 인간 치료 분야에 사용가능한 매우 강력한 약물로서 고려하기 위한 필수적인 모든 특성들을 나타낸다는 것을 발견하게 되었다.
즉, 본 발명은, 일 측면에서, 이메트리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나, 바람직하게는 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 바람직하게는 이메트리딘의 옥살레이트 염, 특히 식 (I)의 이메트리딘 디옥살레이트 염을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염은, 이메트리딘의, 특히 모노- 또는 디-부가 염으로서, 하이드로브로마이드 염, 하이드로클로라이드 염, 하이드로게노설페이트 염, 톨루엔설포네이트 염, 캄퍼설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, 포스페이트 염, 메탄설포네이트 염, α-케토글루타레이트 염, 옥살레이트 염, 설페이트 염으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 이메트리딘의, 디하이드로브로마이드, 디하이드로클로라이드, 디하이드로게노설페이트, 톨루엔설포네이트, 디톨루엔설포네이트, 디캄퍼설포네이트, 디벤젠설포네이트, 포스페이트, 디메탄설포네이트, α-케토글루타레이트, 모노옥살레이트, 디옥살레이트, 모노설페이트 염 중에서 선택할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은, 전술한 이메트리딘의 신규 염, 특히 이메트리딘의, 디하이드로클로라이드 염, 디하이드로게노설페이트 염, 톨루엔설포네이트 염, 디톨루엔설포네이트 염, 디캄퍼설포네이트 염, 디벤젠설포네이트 염, 포스페이트 염, 디메탄설포네이트 염, α-케토글루타레이트 염, 모노옥살레이트 염, 디옥살레이트 염, 모노설페이트 염, 보다 구체적으로는 이메트리딘의 옥살레이트 염, 예컨대 이메트리딘의 모노옥살레이트 염 또는 이메트리딘의 디옥살레이트 염, 바람직하게는 이메트리딘의 디옥살레이트 염에 관한 것이다.
이메트리딘 옥살레이트는 분자량 339.26 g의 백색 결정형 분말이다. 본원에서는 이를 BP1.5375 디옥살레이트로 지칭한다.
본원에서, 이메트리딘 염은 이메트리딘의 부가염, 뿐만 아니라 이의 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태, 및 상기 염의 다형체 및/또는 상기 용매화된 형태(수화된 형태 포함됨)의 다형체를 지칭한다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 3종의 이메트리딘 디옥살레이트 다형체들을 동정하였고, 이들은 I형, II형 및 III형으로 본원에서 지칭하였다. 이들 중에서, 도 1의 X선 회절분석도(diffractogram)에 상응하는, 이메트리딘 디옥살레이트의 다형체 III 형이 특히 바람직하다. 상기 이메트리딘 디옥살레이트 다형체 III 형은 X선 회절에서 16.6°에서 특징적인 피크를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 디옥살레이트 등의 이메트리딘의 옥살레이트 염 등의, 새로운 이메트리딘의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은, 이메트리딘을 대응되는 산, 예컨대 옥살산과 반응시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이 반응은 프로판-2올 또는 그외 적정 알코올, 아세톤 또는 기타 적정 케톤 등의 적정 유기 용매 중에서 이루어진다. 일반적으로, 이메트리딘과 상기 산, 예컨대 옥살산의 비율은, 원하는 염화 수준(salification degree)에 따라 결정된다. 특히, 모노옥살레이트 염을 제조하고자 하는 경우, 이메트리딘과 옥살산은 등몰량(equimolar quantity)으로 사용한다. 디옥살레이트 염을 제조하고자 하는 경우에, 옥살산을 이메트리딘의 2배로 사용한다.
이메트리딘은 US 6,465,486, Kitbunnadaj et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2414-2417, J. Med. Chem. 2003, 46, 5445-5457, Wijtmans et al. 15th Noordwijkerhout-Camerino Symposium, Noordwijkerhout, the Netherlands, 2005, Poster, Vaccaro et al., BMCL 2006, 16, 395-399, Alcalde et al., Tetrahedron 52, 48, 15197-15208, 1996에 기술된 방법 등의, 임의의 공지된 방법을 적용하거나 변형시켜, 제조할 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 방법은,
식 (II):
Figure pct00002
의 화합물을 식 (III): 의 화합물과 커플링하여, 식:
Figure pct00004
의 화합물을 수득하는 단계(상기 식에서, Hal은 요오드화물 등의 할로겐 원자이고, Pg는 아미노의 보호기, 예컨대 트리틸(트리페닐메틸), 디메틸설파모일 등임);
수득한 화합물 (III)으로부터 상기 보호기를 탈산소화/탈보호화하는 단계를 포함하는, 이메트리딘의 제조 방법을 제공한다.
상기 커플링은, 일반적으로, 표준 공정에 따라, EtMgBr의 존재 중에, 금속 교환 반응으로 수행된다. 일반적으로, 반응 시약은 -20℃ 내지 0℃의 온도에서 첨가되며, 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다.
상기 탈산소화/탈보호화 반응은, 유익하게는, HI (수소 요오드화물)와 같은 임의의 적합한 탈산소화/탈보호화 수단, 촉매로서 Pd(OH)2 등의 전이 금속을 이용한 수소화(hydrogenation), 트리에틸실란/트리플루오로아세트산, 보란/디메틸설파이드 또는 NaBH4/트리플루오로아세트산, 바람직하게는 HI에 의해, 수행된다.
반응은 일반적으로 실온 내지는 반응 혼합물의 환류 온도로 구성된 온도에서 이루어질 수 있다.
상기 탈산소화/탈보호화 반응은 유익하게는 상기 커플링 반응에 의해 수득되는 산물을 분리한 후에 수행할 수도 있다.
아래 반응식은 본 발명의 방법에 대한 바람직한 구현예를 예시한다.
Figure pct00005
또한, 본 발명의 상기 방법은 바람직한 식 (I)의 화합물의 임의의 분리 및/또는 정제 단계를 포함한다.
출발 화합물 및/또는 반응 시약은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 아래 실험 부분에 기술된 공정을 적용하거나 변형시켜 당해 기술 분야의 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
약물의 공업적 합성과 관련된 다른 흥미로운 특성은, 디하이드로브로마이드와 비교하여, 옥살레이트 염의 결정화 과정 중의 용이한 정제성이다. 본 발명자들은, 놀랍게도, 이메트리딘의 합성으로부터 형성되는 주된 오염물인 이미다졸이, 아래 실험 부분에서 명확하게 기술한 바와 같이, 디하이드로브로마이드 형성에 의해서 보다는 디옥살레이트의 형성에 의해, 보다 양호하게 제거됨을 확인하였다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 치료학적 유효량의, 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
본원에서, 용어 "환자"는 포유류 등의 온혈 동물, 바람직하게는, 본원에 기술된 1종 이상의 질환 또는 상태를 앓을 가능성이 있거나 앓고 있는, 인간 또는 어린이를 지칭한다.
본원에서, "치료학적 유효량"이라는 표현은, 본원에 기술된 질병 및 상태의 증상들을 경감, 소거, 치료 또는 통제하는데 유효한, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "통제"는 본원에 기술된 질병 및 상태의 진행을 서행, 방해, 저지 또는 정지시킬 수 있는 모든 프로세스를 지칭하지만, 반드시 질환과 상태의 모든 증상들을 완전히 소거하는 것을 의미하는 것은 아니며, 예방학적 치료 및 장기적인 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서, "약학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 그외 타당한 이익/위험성 비에 준한 다른 문제성 합병증 없이, 유효한 의학적 판단 범위내에서, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한, 화합물, 물질, 조성물 또는 투약 형태를 지칭한다.
본원에서, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된, 기술된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예컨대, 이러한 통상적인 무독성 염은 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 설푸르산, 설팜산, 포스포르산, 니트르산 등의 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 글루코론산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔설폰산, 옥살산, 퓨마르산, 말레산, 하이드로게노설푸르산, 캄퍼설폰산, α-케토글루타르산, 옥살산 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가적인 부가 염으로는 트로메타민, 메글루민, 에폴라민 등의 암모늄염; 소듐, 포타슘, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 등의 금속 염을 포함한다. 이 표현은 바람직하게는 이메트리딘의 모노옥살레이트 및 디옥살레이트 염을 지칭하며, 보다 구체적으로는 이메트리딘의 디옥살레이트 염을 지칭한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 모이어티나 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은, 이들 화합물의 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태를, 물 또는 유기 용매 중에 또는 이들 2가지의 혼합물 중에서, 화학량론적 함량의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 and P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002에서 확인할 수 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
또한, 본 발명은, 또 다른 측면으로, H3R 수용체를 활성화하기 위한, 특히, 스트레스, 통증, 심신증, 불면증, 편두통, 호흡기 질환, 알레르기 질환, 염증 질환(천식, 기관지염, 비염, 기관염 등), 심장병(심근 부전 및 심근 경색), 항-분비 작용 및 항-염증 작용으로 인한 위장병(위궤양, 십이지장 궤양, 위-식도 역류, 궤양성 대장염, 크론 질환, 과민성 장, 변실금 등), 비뇨기계 질환(방광염, 자궁염, 월경전 증후군, 전립선 염증, 요실금, 생식기 장애) 및 피부계 질환(두드러기, 가려움), 관절염 및 그외 류마티스 질환들, 결막염 및 그외 안과 염증, 타액 분비 과다증(sialorrhoea), 분비 장애, 염증 장애, 수면 장애, 생체 리듬 장애, 경련, 시상하부뇌하수체 분비 장애, 우울증 상태, 뇌 순환 장애, 면역계 장애, 알레르기성 질환 등의, H3R 관련 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 전술한 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 향정신성 제제, 수면제, 수면 조절제 및/또는 마취 보강제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명자들은, 예상외로, 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염이, 놀랍게도 GABA-A 수용체 포지티브 모듈레이터와 같은 약물의 장기 사용, 알코올과 관련있는 부작용, 및/또는 수면 개시 잠복기, 숙면 감소, 생체 리듬 장애, 상대적인 불면증(relative insomnia), 불안, 이러한 장기간의 사용을 갑자기 중단시켰을 때 주로 촉발되는 "금단 증후군"으로도 대개 칭해지는 부작용을 비롯하여, 수면 패턴 장애와 관련있는 부작용을 예방함을 확인하였다.
이러한 GABA-A 수용체 포지티브 모듈레이터는 벤조디아제핀, 이미다조피리딘 등의 수면제, 예컨대 졸피뎀(Zolpidem), 바르비투레이트(barbiturate), 진정제, 알코올을 포함한다.
즉, 본 발명은 금주 증상, 금단 증후군 및/또는 알코올 의존성, 약물 남용, 벤조디아제핀 수용체 작용제 의존성을 예방 및/또는 치료하기 위한, 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은, 또다른 측면에서, 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염과 GABA-A 수용체 포지티브 모듈레이터를 포함하는 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 또다른 측면에서, 전술한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방하기 위한, 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법에 관한 것이다.
전술한 질환 및 장애의 치료가 요구되는 개체의 식별은 당해 기술 분야의 당업자의 능력과 지식내에서 원활하게 이루어진다. 당해 기술 분야의 임상가라면 임상 검사, 신체 검사 및 의학적/가족 병력을 이용하여 치료가 필요한 개체를 쉽게 식별할 수 있다.
치료학적 유효량은, 당해 기술 분야의 당업자로서, 진단 전문 주치의가, 통상적인 기법을 사용하여 유사한 상황에서 수득되는 결과를 관찰함으로써, 쉽게 정할 수 있다. 치료학적 유효량의 결정시, 진단 전문 주치의는, 비제한적인 예로서, 개체의 인종; 신체 크기, 연령 및 전반적인 건강; 관련된 특정 질환; 질병의 관련 정도나 중증도; 개별 개체의 반응성; 투여되는 개별 화합물; 투여 방식; 투여되는 조제물의 생체이용성 특징; 선정된 투여 방식; 병용 약물의 사용; 및 그외 관련 상황 등의, 다수의 인자를 고려한다.
바람직한 생물학적 효과를 달성하는데 필요한, 본 발명의 화합물의 양은, 투여할 약물의 용량, 사용되는 화합물의 화학적 특징(예, 소수성), 화합물의 효능, 질병 유형, 환자의 질병 상태 및 투여 경로 등의, 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로서는 0.1 - 10% w/v의 화합물을 포함하는 생리 완충 수용액으로서 제공할 수 있다. 전형적인 용량 범위는 0.1 ㎍/kg(체중)/일 내지 0.1 g/kg(체중)/일이고, 바람직한 용량 범위는 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 1 mg/kg(체중)/일, 바람직하게는, 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 0.1 mg/kg(체중)/일이다. 성인의 경우, 바람직한 매일 용량은, 1, 5, 50, 100 및 200 ㎍이며, 인간 어린이의 경우에는 등가의 용량(equivalent dose)이다. 투여할 약물의 바람직한 용량은 질환 또는 장애의 타입과 진행 정도, 개개 환자의 전반적인 건강 상태, 선택 화합물의 상대적인 생물학적 효능 및 화합물 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 단위 용량 형태(unit dose form)로 투여될 수 있는데, 용어 "단위 용량"은 환자에게 투여할 수 있고, 후술하는 바와 같이, 활성 화합물 그 자체 또는 약학적으로 허용가능한 조성물로서 구성되는 물리적으로 화학적으로 안정적인 단위 용량으로서 있도록, 쉽게 취급 및 포장할 수 있는, 단일 용량(single dose)을 의미한다. 이처럼, 전형적인 바람직한 매일 용량 범위는 0.001 내지 0.1 mg/kg(체중)이다. 일반적인 지침으로서, 인간에 대한 단위 용량은 1일 당 0.01 mg 내지 3 mg의 범위이다. 바람직하게는, 단위 용량 범위는 하루에 1 내지 4번 투여되는 0.005 내지 5 mg이며, 보다 더 바람직하게는 하루에 1회 0.01 mg 내지 1 mg이다. 본원에서 제공되는 화합물은 한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 약학 조성물로 제형화할 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 경구 투여용으로, 특히 정제, 코팅된 정제, 구강분산성 조제물, 예컨대 Lyoc 제형, 또는 캡슐제로; 또는 비경구 투여용으로, 특히 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제로; 또는 코내 투여용으로, 특히 산제, 점비제 또는 에어로졸제 형태로; 또는 피부 투여용으로, 예컨대 국소적 또는 경피 패치 또는 눈 투여용으로, 또는 질내 또는 자궁내 투여용으로, 특히 페세리의 형태 또는 직장내 투여용으로, 제조할 수 있다.
조성물은 편리하게 단위 용량 형태로 투여할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로, 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보강제 물질을 조성물의 일부분으로서 포함시킬 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 담체 또는 식용 담체를 포함할 것이다.
정제, 환제, 산제, 캡슐제, 구강 분산성 조제물, 트로키제 등은 다음과 같은 성분이나 비슷한 성질의 화합물들 중 하나 이상의 임의의 것을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로스 또는 트라가칸트 검 등의 결합제; 전분 또는 락토스 등의 희석제; 전분 및 셀룰로스 유도체 등의 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제; 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드 등의 유동화제(glidant); 슈크로스 또는 사카린 등의 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트 등의 향제. 캡슐제는, 가소화제와 선택적으로 혼화된 젤라틴 블랜드로부터 일반적으로 제조되는, 연질 캡슐 또는 경질 캡슐, 뿐만 아니라 전분 캡슐 형태일 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는, 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는, 다양한 다른 물질들, 예컨대 당 코팅제, 셀락 또는 장용제(enteric agent)를 포함할 수 있다. 그외 경구 투약 형태인 시럽제 또는 엘리시르제는 감미제, 보존제, 염료, 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 즉시 용해, 변형된 분비형 또는 서방형 조제물 및 제형으로 병합될 수 있으며, 상기 서방형 제형은 바람직하게는 비-모달(bi-modal)이다.
바람직한 제형은, 본 발명의 화합물이 경구 또는 비경구 투여용으로 제형화된 약학 조성물 또는 본 발명의 화합물이 정제로서 제형화된 것을 포함한다. 바람직한 정제는 락토스, 옥수수 전분, 마그네슘 실리케이트, 크로스카라멜로스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크를 임의의 조합으로 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 식품 제품이나 액체로 병합될 수 있다는 내용도 본 발명의 일 측면이다.
투여용 액체 조제물은, 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 또한, 액체 조성물은 결합제, 완충제, 보존제, 킬레이트제, 감미제, 향료 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 코폴리머, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 수성 담체는 알코올과 물의 혼합물, 하이드로겔, 완충화된 매질, 및 염수를 포함한다. 특히, 생체적합한, 생분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머가 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스계의 성분 등을 포함할 수 있다. 이들 활성 화합물에 대한 그외 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템 및 리포좀이 있다.
다른 투여 방식은 건조 분말, 에어로졸 또는 점적제와 같은 수단을 포함하는 흡입용 제형을 포함한다. 이는, 예컨대 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액, 또는 점비제 형태로 투여하기 위한 오일성 용액제, 또는 코내 적용할 젤제일 수 있다. 볼 투여용 제형으로는, 예컨대, 로젠제, Lyoc 제형 또는 향정제(pastille)를 들 수 있으며, 또한, 슈크로스 또는 아카시아 등의 향 베이스, 및 글리코콜레이트와 같은 그외 부형제를 포함할 수 있다. 직장 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 코코아 버터와 같은 고형 베이스의 담체와 단위-투약 좌제로서 제시되며, 살리실레이트를 포함할 수 있다. 피부에 국소 적용하기 위한 제형은, 바람직하게는, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체로는 페트롤륨 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 또는 이의 조합이 있다. 경피 투여에 적합한 제형은 개별 패치로서 제시될 수 있으며, 친지질성 에멀젼 또는 완충화된 수용액, 폴리머 중에 용해되거나 및/또는 분산되거나 또는 접착제일 수 있다.
또한, 다른 투여제로서 용액제, 연고제 또는 눈 투여에 적합한 그외 제형을 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 전술한 피부, 눈 또는 흡입 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 특징들은 본 발명을 설명하기 위해 제공되는 아래 예시적인 구현예들에 대한 설명을 통해 명확해질 것이나, 이러한 설명은 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은, 실시예 15, 16, 17, 18 및 20에 따른, 3가지 다형체, 디옥살레이트(1상, 2상 및 3상이라 함), 이메트리딘 디옥살레이트의 비-화학량론적 수화물 (x H2O) 및 이메트리딘 디옥살레이트의 모노수화물(1 H2O)의 X선 회절분석도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 19에 따른, 비-화학량론적 이메트리딘 디옥살레이트가, 다양한 온도에서, 수화된 형태에서 비-수화성 형태까지의 X선 분말 회절분석도를 나타낸 것이다.
실시예
실시예 1: BP1.5375 (이메트리딘)의 제조
피리딘-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
온도계가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4-아이오도-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸 (5 g, 11.5 mmol)과 무수 디클로메탄 (30 mL)을 아르곤 분위기 하에 넣고, -10℃로 냉각하였다. 에틸 마그네슘 브로마이드 (3.82 mL, 11.5 mmol, Et2O 중의 3M)를 첨가한 후, 혼합물을 90분간 -10℃에서 교반하였다. 그런 후, 4-피리딘카복스알데하이드 (0.972 mL, 10.3 mmol, 0.9 eq)를 시린지를 통해 -10℃에서 점적 첨가하였다. 이를 -10℃에서 30분간 교반한 후, 용액을 실온으로 승온시켜 다시 30분간 교반하였다. 이를 NH4Cl 및 물의 포화 용액으로 급랭시킨 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기층을 조합하여 건조(MgSO4)한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 iPr2O로 트리튜레이션하고, 여과 및 오븐에서 건조하여, 피리딘-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올은 오프-화이트 고형물로서 수득하였고, 이는 추가적인 정제없이 사용한다.
4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘
환류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 조산물 피리딘-4-일-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올과 57 wt% HI 수용액 (75 mL)을 넣었다. 이 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각 후, 분쇄된 얼음과 몇 g의 NaHSO3 위에 부었다. 이 혼합물을 디클로로메탄(2회)으로 추출하여 형성된 트리페닐메탄을 제거하였다. 수용액을 K2CO3 고형물을 첨가하여 염기성화하고, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 유기층을 조합하여 건조(MgSO4)한 다음 감압 농축하여, 조산물 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘을 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다.
실시예 2: BP1.5375 디하이드로브로마이드의 제조
프로판-2-올 (1 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (100 mg) 용액에, 48% 하이드로브롬산 수용액(142 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 이 염을 프로판-2-올 (1 mL)로 희석하고, 여과 및 진공 오븐에서 건조하여, 백색 고형물로서, 융점 310℃ (dec)의 BP1.5375 디하이드로브로마이드 (185 mg)를 수득하였다.
실시예 3 : BP1.5375 디하이드로클로라이드의 제조
프로판-2-올 (5 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (454 mg) 용액에, 5N 염산 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하였다. 그런 후, 조산물 염을 에탄올 (15 mL) 중에서 재결정화하여, 융점 270℃의 BP1.5375 디하이드로클로라이드 (384 mg)를 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다.
실시예 4 : BP1.5375 디하이드로게노설페이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (80 mg) 용액에 황산 (60 ㎕)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 디하이드로게노설페이트 (135 mg)를 페일 옐로우의 흡습성 고형물로서 수득하였다.
실시예 5 : BP1.5375 톨루엔설포네이트의 제조
프로판-2-올 (5 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg)에 최소량의 프로판-2-올에 용해한 p-톨루엔설폰산, 일수화물 (181 mg)을 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 톨루엔설포네이트 (200 mg)를 융점 140℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 6 : BP1.5375 디톨루엔설포네이트의 제조
프로판-2-올 (5 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해한 p-톨루엔설폰산, 일수화물 (381 mg)을 첨가하였다. 이를 2시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 디톨루엔설포네이트 (416 mg)를 융점 169℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 7 : BP1.5375 디캄퍼설포네이트의 제조
프로판-2-올 (5 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해된 캄퍼설폰산 (465 mg)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 용액을 진공 농축하고, 아세톤으로 희석하였다. 다시 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 디캄퍼설포네이트 (573 mg)를 융점 232℃의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 8 : BP1.5375 디벤젠설포네이트의 제조
프로판-2-올 (5 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해된 벤젠설폰산 (317 mg)을 첨가하였다. 이를 2시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 디벤젠설포네이트 (431 mg)를 융점 159℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 9 : BP1.5375 포스페이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해된 인산 (95 mg)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 포스페이트 (125 mg)를 융점 154℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 10 : BP1.5375 디메탄설포네이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 메탄설폰산 (130 ㎕)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 디메탄설포네이트 (277 mg)를 융점 182℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 11 : BP1.5375 α-케토글루타레이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해된 α-케토글루타르산 (145 mg)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 α-=케토글루타레이트 (218 mg)를 융점 152℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 12 : BP1.5375 모노옥살레이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 최소량의 프로판-2-올에 용해된 옥살산 (88 mg)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 모노옥살레이트 (187 mg)를 융점 155℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 13 : BP1.5375 모노설페이트의 제조
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg) 용액에 황산 (53 ㎕)을 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, 이 염을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여, BP1.5375 모노설페이트 (203 mg)를 융점 214℃의 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다.
실시예 14: BP1.5375 디옥살레이트의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트
프로판-2-올 (4 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 (159 mg, 1 mmol) 용액에, 동일 용매 (1 mL)에 용해된 옥살산 (180 mg, 2 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 제조되는 염을 여과하고 오븐 건조하여, 순수한 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘 디옥살레이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 250MHz): 13.59 (br s, 5H), 8.79 (s,1H), 8.48 (d, 6.0Hz, 2H ), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 6.0Hz, 2H ), 4.06 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6, 63MHz): 164.0, 150.2, 148.4, 135.4, 131.9, 124.9, 117.9, 30.2
분석 계산치 C13H13N3O8: C, 46.02%; H, 3.86%; N, 12,39%. 실측치: C, 46.05%; H, 3.85%; N, 12,63%.
실시예 15: BP1.5375 디옥살레이트 I 형의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형
60℃에서, 20% (wt/wt) 4-(1H-이미다졸-4-일-메틸)-피리딘 디옥살레이트 수용액을 신속하게 20℃로 냉각시켰다. 여기에 아세톤을 (물 1L 당 2.8 L) 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 0℃에서 1시간 교반 후, 여과하고, 아세톤으로 헹구고 건조하여, 도 1에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형을 수득하였다.
실시예 16: BP1.5375 디옥살레이트 II 형의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 II 형
아세톤 중의 10% (wt/wt) 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형 현탁물을 실온에서 5일간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 아세톤으로 헹군 다음 건조하여, 도 1에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 II 형을 수득하였다.
실시예 17: BP1.5375 디옥살레이트 III 형의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 III 형
10% (wt/wt) 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 수용액에 20℃에서 아세톤을 천천히 첨가하였다 (최종 조성: 물/아세톤 10 / 90 wt/wt). 이 현탁물을 실온에서 24시간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 아세톤으로 헹군 다음, 건조하여, 도 1에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 III 형을 수득하였다.
실시예 18: BP1.5375 디옥살레이트 x 수화물의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 x 수화물
10% (wt/wt) 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 수용액에, 20℃에서, 천천히 아세톤을 첨가하였다 (최종 조성: 물/아세톤 65.5 / 34.5 wt/wt). 이 현탁물을 실온에서 12시간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 아세톤으로 헹군 다음, 건조하여, 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 x 수화물을 수득하였다. 이 상은, 비-화학량론적 수화물이다.
51℃ 이상에서 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 x 수화물을 가열하여, 물을 일부 소실시키고, 도 1에 나타낸 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 다른 비-화학량론적 수화물을 수득하였다.
실시예 19: BP1.5375 디옥살레이트 I 형의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형
비-화학량론적 수화물을 가열하여, 61℃ 이상에서 완전히 건조된 산물 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 x 수화물과, 도 2의 다양한 온도에서 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 보이는 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형을 수득하였다.
실시예 20: BP1.5375 디옥살레이트 일수화물의 제조
BP1.5375: 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 일수화물
4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘, 디옥살레이트 I 형을 20℃에서 교반한 물에 첨가하였다(최종 조성 12 / 88 wt/wt). 신속하게 용해된 후, 자발적으로 결정화가 이루어졌다. 이 현탁물을 실온에서 4일간 교반하였다. 고형물을 여과 및 건조하여, 도 1에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는, 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-피리딘을 수득하였다.
실시예 21 : 이메트리딘 디옥살레이트의 특성:
4% 이미다졸이 함유된 원료 베이스 배치는, 이소프로판올 수용액 중의 디옥살레이의 단일 재결정화 후, 0.7% 이미다졸 염만 함유된 염이 된다. 대조적으로, 디하이드로브로마이드는 이소프로판올 수용액 중에서 결정화되지 않는다. 건조 이소프로판올 중에서 디이소프로필 옥사이드를 처리하여 수득한 디하이드로브로마이드에는 이미다졸 0.35%가 불순물로 포함되어 있다. 또한, 이소프로판올 중의 하이드로브로마이드의 제조로, 발암성일 가능성이 있는 알킬화제인 이소프로필브로마이드의 형성이 유도될 수 있다.
이 화합물은 안정적인 화합물이다: 1주간 80℃에서 가열하였을 때, HPLC 분석에 의하면 명백한 분해는 검출되지 않았다. 반면, 이메트리딘은 흐릿하게 되어, 안정성 결여가 확인된다. 또한, 흡습성 (중량의 최대 50-130%까지 흡수하며, 종종 수 포화된 분위기 하에 실온에서 몇일간 방치하였을 때 용해됨)인 이메트리딘 및 이의 디하이드로브로마이드와는 반대로, 이메트리딘 디옥살레이트는 유사한 엄격한 조건 하에서 물을 13-15% 이상으로는 취하지 않는데, 이는 약학 제조의 조작 기회 측면에서 현저하게 우월함을 의미한다.
실시예 22: 생물학적 활성
1. 시험관내 데이타
- BP1.5375는 인간 H3R의 강력한 활성 인자이다: 이것은, HEK 293 세포에서 발현되는 재조합 hH3R 상에서 [35S]GTPνS 결합을 활성화시키며, EC50은 ~1 nM이고, 이의 고유 활성(intrinsic activity)은 히스타민 대비 0.75이다. 반면, β 어레스틴(β arrestin) 전위의 활성 인자로서는 효과가 상대적으로 낮아, EC50은 ~17 nM이고 고유 활성은 히스타민 대비 0.5인데, 이는 동일 수용체를 둔감시키는 능력의 저하를 시사한다.
- BP1.5375는 hERG 포타슘 채널과 상호작용하지 않는다. 실제, BP1.5375는 최대 10 μM 농도에서 hERG 포타슘 채널을 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 이용한 2가지 검사, [3H]도페티다이드(dofetidide) 결합 분석 및 기능성 패치 클램프 분석에서의 포타슘 hERG 전류에서, 저해하지 않는 것으로 확인된다. 이러한 특성은 심전도의 QT 연장과 관련된 심독성이 없음을 보증하는데 필수적이다.
- 예상하지 못한 H3R 작용제로서의 BP1.5375는, 인간 HMT에 대한 부족한 기질이다. 이는 효소원으로서 신선한 인간 간세포의 시토졸, 메틸 공여체로서 20 μM (S)-아데노실 메티오닌, 베이스 형태로서 BP1.5375 및 다양한 염(또는 히스타민 또는 (R)α-메틸 히스타민)을 기질에 따라 농도를 증가시키면서 사용하여, 확립되었으며; 0 - 90분의 인큐베이션에서 형성된 대응되는 tele 메틸 유도체(들)를 분리하여 HPLC-MS로 정량하였고, 미카엘리스 상수와 최대 속도는 데이타의 Lineweaver-Burk 분석으로 계산하였다. 표 1은, 특이성 상수(specificity constant)를 계산할 수 있는 데이타를 나타낸 것으로, 즉, pH 7.4에서의, 히스타민, (R)α-메틸 히스타민 및 BP1.5375 (베이스 및 다양한 염) 각각의 Vm/Km 비는 0.048, 0.034 및 0.0003-0.0012이다.
pH 7.4
Km (μM) Vm (μM/min) Vm/ Km(min-1)
히스타민 3.93 0.19 0.048
(R)α-메틸 히스타민 16.26 0.56 0.034
BP1.5375 (베이스 형태) 7.83 0.005 0.0006
BP1.5375 (디옥살레이트 염) 3.31 0.003 0.0012
BP1.5375 (디브롬하이드레이트 염) 3.44 0.004 0.0012
BP1.5375 (디톨루엔설포네이트 염) 6.00 0.004 0.0006
BP1.5375 (포스페이트 염) 5.90 0.004 0.0007
BP1.5375 (설페이트 염) 6.29 0.002 0.0003
BP1.5375 (α 케토-글루타레이트 염) 3.56 0.004 0.0011
이는, BP1.5375가 베이스 형태와 이의 다양한 염 형태일 경우에, 매우 낮은 속도로, 히스타민 또는 표준(prototypical) H3R 작용제 (R)α-메틸 히스타민 보다 약 50 - 150 배 낮은 속도로 메틸화됨을 보여준다.
2. 생체내 데이타
i) HMT가 다량 존재하는 조직인 마우스 뇌에서의 트랜스메틸화에 의한 BP1.5375의 생체내 불활성화가 감소됨은, 1 mg/kg, p.o.로 투여한 후, 비변화된 화합물 및 tele 메틸화된 유도체의 AUC를 측정함으로써, 입증되었다: 불활성 대사산물은 모 약물의 23%에 불과하였다. (R)α-메틸 히스타민은 자체적으로는 뇌 침투력이 부족하지만 (Yamazaki et al., J. Pharm. Pharmacol., 1994, 46, 371-74), 마우스 혈중 tele 메틸화된 (R)α-메틸 히스타민에 대한 대응되는 비율은 150%였다(Rouleau et al., JPET, 1997, 281, 1085-94).
동일한 실험에서, BP1.5375는 혈액-뇌 장벽을 다소 잘 통과하는 것으로 학인되었으며, 이의 뇌/혈액 AUC 비율은 유닛(unit)에 가까웠다. 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 랫에 약물을 1 mg/kg p.o. 투여시의 데이타도 유사한 결론에 도달하였다: 뇌에서의 대사산물/비변화된 약물의 AUC 비율은 19.6%에 불과하며, 뇌/혈액 비율은 2.6이었다.
BP1.5375은, 랫 또는 마우스에 경구 투여시, 뇌 H3R의 이례적으로 강력한 활성 인자인 것으로 확인되었다: 이는, 주요 세포외 대사산물인 tele 메틸히스타민의 수준 감소에 의해 평가되는, 히스타민성 뉴런의 활성을 감소시켰으며, ED50 값은 ~30 ㎍/kg 수준으로 낮았다. 이러한 반응은 7일간의 반복 투여시에도 유지되는데, 이는 인간에서의 장기적인 치료 시도를 예상할 수 있음을 시사한다. 이메트리딘의 베이스 및 다양한 염들을 마우스에 0.3 mg/kg으로 경구 투여한 결과, 기준 물질인 히스타민 H3 수용체 작용제인 이메티트(imetit)에 의해 유도되는 최대 감소와 비슷한 수준인 뇌의 tele 메틸히스타민 수준 감소가 나타났다 (Garbarg M. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 304-310). 아래 표를 참조한다.
뇌에서의 t-메틸히스타민 수준 편차 vs. 대조군
평균 (%) 표준편차
이메티트 -35.9 4.3
이메트리딘 베이스 -42.1 3.3
디하이드로클로라이드 -37.0 3.6
디 p-톨루엔 설포네이트 -41.6 3.2
포스페이트 -40.7 2.7
메탄 설포네이트 -40.0 4.7
α-케토글루타레이트 -46.1 3.4
설페이트 -40.6 2.7
약물은, 동일한 매우 낮은 투여량으로, EEG 기록 디바이스를 장기간 장착한 랫에, 명주기 개시 30분 전에 투여하였을 때, 깊은 SWS(서파 수면) 지속 기간을 크게 강화하였다(Louis et al., J. Neurosci. Methods, 2004, 133, 71-80에 따라 분석한 24시간 기록함).
수면 촉진 활성을 가진 다른 수개의 H3R 작용제들이 기존에 개시되었지만(Lin et al., Brain Res., 1990, 523, 325-330; Monti et al., Neuropsychopharmacology, 1996, 15, 31-35), 이러한 효과를 수득하는 데에는 훨씬 더 많은 용량 - 102 내지 103 배수-가 필요하였다. 또한, BP1.5375의 수면-촉진 효과가 수일간의 반복적인 o.d. 투여시에 없어지지 않는 것으로 확인되었고, 이러한 내성(tolerance)의 결여는 벤조디아제핀 사이트 리간드로 현재 사용되는 졸피뎀(Zolpidem)의 수면 효과에 대한 (동일 랫에서 오직 수일간의) 신속한 내성 발휘와 대비된다.
아울러, BP1.5375는 반복 치료의 중단시 반발 현상이 발생되지 않는 것으로 확인되었다. 즉, 랫에 이 약물을 0.3 mg/kg, p.o.로 6일 처리를 중단한 후, 수면 패턴이 치료 전처럼 재확립되는 것으로 나타났다. 이는, 졸피뎀과 같은 벤조디아제핀 또는 이미다조피리딘을 이용한 반복 치료의 중단시에 발생하는, 상대적인 불면증으로 칭해지는, 생체 리듬의 장기 지속성 장애와 대비된다. 즉, 랫에 20 mg/kg, p.o.로 졸피뎀을 15일 치료하는 것을 중단한 후, 금단 증후군은 수면 개시 잠복기 연장, 숙면 감소이다.
또한, 이러한 금단 증후군은 인간에서 발생되는 것으로 알려져 있으며, 벤조디아제핀과, 수면 효과가 있는 이미다조피리딘, 바르비튜레이트 또는 알코올과 같은 GABA-A 수용체 기능의 다른 포지티브 모듈레이터에 대한 잘 확립된 약물 의존성(pharmacodependence)에 기원한 것으로 알려져 있다.
또한, GABA-A 수용체의 포지티브 모듈레이터를 이용한 반복 치료 중단시의 BP1.5375의 투여가, 이러한 상황에서 다르게 나타날 수 있는, 금단 증후군의 발병을 예방하는 것으로 확인되었다. 즉, 랫에 18일간 졸피뎀을 20 mg/kg o.d.로 경구 투여한 다음 BP1.5375을 0.3 mg/kg, p.o.로 경구 투여한 경우, 수면 개시 지연과 숙면 감소가 특징적인 생체 리듬 교란이, 다음날 나타내지 않았다.
ii) 또한, BP1.5375는 100 mg/kg 정도로 높은 용량에서는 설치류에서 어떠한 명확한 독성 신호를 유도하지 않기 때문에, 양호한 공차(general tolerance)를 나타내는데, 이는 10의 3승 범위 이상의 "안전 마진(safety margin)"을 시사한다.
iii) 다수의 이미다졸-함유 유도체와는 대조적으로, BP1.5375는 재조합 인간 사이토크롬 P450 이소형의 주요 클래스들과 유의하게 상호작용하지 않으며, 이소형 3A4, 2D6 및 2C9 각각의 IC50 값은 29.3, >100 및 3.1 μM이다. 이 수치들은 치료학적 용량에서 예상되는 혈장 또는 조직 농도 보다 103 이상의 크기이다.
아울러, 화합물은, 인간 CYP450 이소형(3A4, 2C9, 2E1, 2B6) 및 인간 간세포에서 유도되지 않는 접합 효소인 UGT에 대해서, 예상되는 치료학적 약물 농도 보다 103 수준의 높은 농도에서, 낮은 유발 잠재성을 나타낸다.
이러한 사실들은, BP1.5375가 이들 다양한 화합물의 장기 투여와 관련있는 금단 증후군을 효과적으로 치료한다는 것을, 보여준다: 이는 다양한 수면제에 의한 불면증 치료 중단시에 나타나는 금단 예방에 유익하게 사용될 것이며, 알코올 중독 치료에 도움이 될 것이다.

Claims (16)

  1. 이메트리딘(immethridine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체를 포함하는, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이메트리딘이 약학적으로 허용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이메트리딘이 옥살레이트 염 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 이메트리딘이 하기 식의 디옥살레이트 염 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure pct00006
  5. 이메트리딘의 디하이드로클로라이드 염, 이메트리딘의 디하이드로게노설페이트 염, 이메트리딘의 톨루엔설포네이트 염, 이메트리딘의 디톨루엔설포네이트 염, 이메트리딘의 디캄퍼설포네이트 염, 이메트리딘의 디벤젠설포네이트 염, 이메트리딘의 포스페이트 염, 이메트리딘의 디메탄설포네이트 염, 이메트리딘의 α-케토글루타레이트 염, 이메트리딘의 모노옥살레이트 염, 이메트리딘의 모노설페이트 염, 이들의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 수화물을 포함하는 용매화물의 다형체 중에서 선택되는 이메트리딘의 염.
  6. 제5항에 있어서, 하기 식 (I)의 이메트리딘의 디옥살레이트 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00007
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, X선 회절에서 16.6°에서 특징적인 피크를 포함하는 다형체 III 형의, 이메트리딘의 디옥살레이트 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 이메트리딘을 유기 용매 중에서 대응되는 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 제5항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    식 (II):
    Figure pct00008
    의 화합물을 식 (III):
    Figure pct00009
    의 화합물과 커플링한 다음(상기 식에서, Hal은 할로겐 원자이고, Pg는 보호기), 상기 보호기 Pg를 탈산소화/탈보호화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
  10. H3R 관련 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  11. 제10항에 있어서, 옥살레이트 염 형태인 것을 특징으로 하는, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 이메트리딘의 디옥살레이트 염인 것을 특징으로 하는, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 스트레스, 통증, 심신증, 불면증, 편두통, 호흡기 질환, 알레르기 질환, 염증 질환(천식, 기관지염, 비염, 기관염 등), 심장병(심근 부전 및 심근 경색), 항-분비 작용 및 항-염증 작용으로 인한 위장병(위궤양, 십이지장 궤양, 위-식도 역류, 궤양성 대장염, 크론 질환, 과민성 장, 변실금 등), 비뇨기계 질환(방광염, 자궁염, 월경전 증후군, 전립선 염증, 요실금, 생식기 장애), 피부계 질환(두드러기, 가려움), 관절염, 그외 류마티스 질환들, 결막염, 그외 안과 염증, 타액 분비 과다증(sialorrhoea), 분비 장애, 염증 장애, 수면 장애, 생체 리듬 장애, 경련, 시상하부뇌하수체 분비 장애, 우울증 상태, 뇌 순환 장애, 면역계 장애, 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 향정신성 제제, 수면제, 수면 조절제 및/또는 마취 보강제인 것을 특징으로 하는, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 약물, 벤조디아제핀 수용체 작용제 및/또는 알코올에 대한 금단 증후(abstinence symptom), 금단 증후군(withdrawal syndrome) 및 의존성의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는, 이메트리딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체 중 하나.
  16. 이메트리딘의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 상기 염의 다형체 및/또는 상기 (수화물을 포함하는) 용매화물의 다형체를, GABA-A 포지티브 모듈레이터와의 조합된 형태로서 포함하는, 조합물.
KR1020117030169A 2009-05-19 2010-05-18 4-(1ｈ-이미다졸-4-일메틸)피리딘의 약학적으로 허용가능한 새로운 염 및 이의 치료학적 용도 KR20120031947A (ko)

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