KR20120031740A - 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법 - Google Patents

위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법 Download PDF

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Abstract

위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법에 의하면, 위암 환자로부터 유래한 생물학적 시료로부터 항암제에 대한 민감성을 효율적으로 예측할 수 있다.

Description

위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법{Kit and method for anticipating anticancer agent sensitivity of patient having gastric cancer}
위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법에 관한 것이다.
위암으로 인한 사망률은 인구 10만명 당 20.9명으로 위암은 폐암, 간암과 함께 우리 나라에서 가장 높은 발병 빈도를 나타내는 암이다. 위암은 초기에는 증세가 없거나, 속쓰림 등의 미약한 증세로 인하여, 일반적인 위장 질환과 구분이 용이하지 않으며, 암의 진행이 이루어진 후에야 체중 감소, 복통, 구토, 출혈 등의 증세가 나타나는 것으로 알려져 있다. 현재까지 알려진 위암의 최선의 치료는 수술을 통해 암을 포함하는 부위를 외과적으로 절제하는 것이다. 외과적인 절제 방법에는 여러 가지 방법이 있겠으나, 일단 완치를 목표로 하는 수술에서는 가능한 한 넓은 범위를 포함하여 절제하게 되며, 수술 후 광범위한 절제로 인한 후유증을 고려하여 그 절제 범위를 정한다. 또한 위암이 상당히 진행이 되었거나, 다른 장기에 전이되었을 경우에는 근치 수술이 불가능하거나, 환자의 위험 대비 수술의 효과가 크지 않으므로, 항암제 투여 등 다른 방법을 택하게 된다.
이와 같이 항암제는 위암의 치료에 효과적일 수 있으나, 환자에게 투여하였을 경우, 혈구수의 감소, 과민 반응, 메스꺼움, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타날 수 있다는 단점이 있으며, 이러한 부작용으로 인해 항암제 투여에 대한 효과를 기대하는데 한계가 있을 수 있다. 또한, 기존의 항암제 반응성에 관한 연구는 종양에서 혈액을 통해 전달된 마커를 검출하는 방법을 사용하므로, 종양 자체의 항암제 반응성에 대하여 정확하게 판단할 수 없다는 단점이 있다.
따라서, 환자에게 항암제로 인한 불필요한 고통을 부여하지 않고, 불필요한 치료에 의한 환자의 비용 부담을 절감하며, 보다 정확한 항암제 반응성을 판단하기 위해서 위암 환자의 항암제에 대한 민감성 여부를 사전에 검출하는 방법이 요구되고 있다.
위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 이를 이용한 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 각각의 27번째 위치에 단일 염기 다형을 포함하는 서열 번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트를 제공한다.
용어, "단일 염기 다형(single nucleotide polymorphism)"은 동일한 종의 개체들 중에 단일 뉴클레오티드 변이가 존재하는 것을 의미하며, 당업계에 통상적으로 알려진 의미로 사용된다. 단일 염기 다형은 인간의 경우 약 1,000 bp 마다 1회의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있다.
용어, "뉴클레오티드(nucleotide)"는 단일 가닥 또는 이중 가닥의 형태로 존재하는 디옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드를 의미하며, 특별하게 언급되어 있지 않은 한 자연의 뉴클레오티드의 유사체 및 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체를 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs, John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews, 90:543-584(1990)). 용어, "폴리뉴클레오티드(polynucleotide)"는 상기 뉴클레오티드들의 중합체를 의미한다.
상기 폴리뉴클레오티드의 길이는 서열번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드의 단일 염기 다형 부위를 포함하는 10개 내지 100개, 또는 10개 내지 50개의 뉴클레오티드일 수 있으며, 이때 각 서열의 단일 염기 다형의 부위는 상기 서열번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드에서 27번 위치이다.
상기 서열번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드 내에 포함되어 있는 다형성 부위(즉, 27번 위치)는 위암 환자의 항암제 민감성과 연관이 있는 것이다. 이는 위암 환자에게 항암제를 투여한 다음, 의사로부터 완전 관해(complete remission) 여부를 판단 받은 환자들을 대상으로, 항암제에 민감성을 갖는 환자와 민감성을 갖지 않는 환자에게서 유래한 혈액 시료로부터 얻어진 DNA를 정상 핵형의 위암 환자의 DNA 염기 서열과 비교한 결과를 통하여 확인할 수 있다. 상기 비교는 마이크로어레이 칩에 상에 정상 핵형의 위암 환자의 DNA를 고정시키고, 항암제에 민감성을 갖는 환자와 민감성을 갖지 않는 환자에게서 유래한 혈액 시료로부터 얻어진 DNA를 혼성화시키는 방법을 통해 확인할 수 있다.
한편, 상기 단일 염기 다형에 해당하는 대립형 뉴클레오티드가 이중 가닥의 게놈 DNA(genomic DNA)에서 발견되는 경우, 상기 뉴클레오티드에 대하여 상보적인 뉴클레오티드도 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들어, 상보적인 뉴클레오티드 서열에서 단일 염기 다형인 "T"는 "A"가 될 수 있다. 이러한 측면에서, 상기 서열번호 1 내지 59의 모든 서열은, 특별한 언급이 없는 한, 게놈 DNA에서 센스 가닥에 있는 서열을 기준으로 한 것이다.
일 구체예에 따르면, 상기 서열 번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 키트를 이용하면, 위암 환자의 항암제에 대한 민감성을 예측할 수 있다. 예를 들면, 위암 환자에게 항암제를 투여하기 전에 상기 환자의 DNA를 추출하여 상기 서열 번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 키트에 혼성화시켜 그 결과를 분석함으로써 항암제 투여에 대한 결정을 용이하게 판단할 수 있다. 상기 결과의 분석에 대해서는 후술하도록 한다. 상기 항암제는 플루오로피리미딘, 시스플라틴 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 폴리뉴클레오티드는 마이크로어레이에 고정되어 있는 것일 수 있다.
용어, "마이크로어레이(microarray)"는 기판 상에 폴리뉴클레오티드의 집단이 고밀도로 고정화되어 있는 것으로서, 상기 폴리뉴클레오티드 집단은 각각 일정한 영역에 고정화되어 있는 것을 의미한다. 이러한 마이크로어레이는 당업계에 잘 알려져 있다. 마이크로어레이에 관하여는 예를 들면, 미국특허 제5,445,934호 및 제5,744,305호에 개시되어 있으며, 이들 특허의 내용은 참조에 의하여 본 명세서에 포함된다.
상기 서열번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드는 혼성화 어레이 요소(hybridizable array element)로서 이용되며, 기판(substrate) 상에 고정화될 수 있다. 상기 기판은 적합한 견고성 또는 반-견고성 지지체로서, 예를 들어, 막, 필터, 칩, 슬라이드, 웨이퍼, 파이버, 자기성 비드 또는 비자기성 비드, 겔, 튜빙, 플레이트, 고분자, 미소입자 및 모세관을 포함할 수 있다. 고정화는 화학적 결합 방법 또는 UV와 같은 공유 결합적 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 상기 혼성화 어레이 요소는 에폭시 화합물 또는 알데히드기를 포함하도록 변형된 글래스 표면에 결합될 수 있고, 또한 폴리라이신 코팅 표면에서 UV에 의해 결합될 수 있다. 또한, 상기 혼성화 어레이 요소는 링커 (예를 들어, 에틸렌 글리콜 올리고머 및 디아민)를 통해 기판에 결합될 수 있다.
다른 양상은 위암 환자로부터 생물학적 시료를 얻는 단계; 상기 시료로부터 제1항의 키트 내에 포함된 단일 염기 다형이 존재하는지 여부를 확인하는 단계; 및 통계적 분류 분석 방법을 통하여 항암제에 대한 민감성 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법을 제공한다.
일 구체예에 따르면, 상기 통계적 분류 분석 방법은 선형 판별 분석법, 정량 묘사 분석법, 로지스틱 회귀 분석법, 서포트 벡터 머신(support vector machine)법, 라쏘(LASSO) 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 통계적 분류 분석 방법은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법이므로 자세한 설명을 생략한다.
일 구체예에 따르면, 상기 통계적 분류 분석 방법은 상기 확인된 단일 염기 다형 데이터로부터 하기 수학식 I 및 수학식 Ⅱ에 표시된 바와 같은 주성분 분석(principle component analysis) 값 PC1 및 PC2를 결정하는 단계; 및 상기 결정된 값을 제1항의 키트 내에 포함된 단일 염기 다형에 대해 구축된 선형 판별 분석 모델 (linear discrimination analysis model)에 적용하여 항암제에 대한 민감성 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
수학식 Ⅰ
Figure pat00001
수학식 Ⅱ
Figure pat00002
상기 식에서 c1i는 주성분분석의 결과 첫번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내고, c2i는 주성분분석의 결과 두번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내며, SNPi는 i번째 SNP의 유전자형을 나타낸다.
상기 선형 판별 분석 모델을 이용하여 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법을 각각의 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
상기 방법은, 위암 환자로부터 생물학적 시료를 얻는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생물학적 시료는 위암 환자로부터 얻은 임의의 세포를 포함하는 시료라면 어떠한 것이든 가능하다. 예를 들면, 상기 생물학적 시료는 혈액, 림프액, 혈장, 혈청, 소변, 조직, 세포, 기관, 골수, 타액, 객담 및 뇌척수액 등이 될 수 있으나, 이들 예에 한정되지 않으며, 상기 생물학적 시료는, 예를 들어, 위암 조직일 수 있다. 상기 생물학적 시료를 얻는 것은, 위암 제거 수술을 하는 동안 제거된 위암 조직일 수 있으나, 반드시 위암 제거 수술에 의하여 채취되는 것에 한정되지 않는다. 위암 조직의 적출은 물질적 또는 레이저 등을 통한 광학적 적출에 의한 것일 수 있다. 상기 생물학적 시료를 얻는 단계는, 위암 환자의 항암 치료 방법을 결정할 때, 즉, 항암제의 투여 여부를 결정할 시기에, 상기 환자로부터 채취될 수 있다.
이후, 상기 방법은 상기 시료로부터 상기 키트 내에 포함된 단일 염기 다형이 존재하는지 여부를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에 설명한 바와 같이, 상기 키트는 서열번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 상기 폴리뉴클레오티드는 항암제 민감성과 관련하는 단일 염기 다형을 포함하고 있다. 일 구체예에 따른 상기 단일 염기 다형 존재 여부의 확인은 항암제 투여 여부를 결정하고자 하는 위암 환자의 DNA를 추출하여 상기 키트에 혼성화시키는 방법에 의해 확인될 수 있다.
상기 혼성화는 예를 들어, 온도, 완충액 성분의 농도, 혼성화 및 세척 시간, 완충액의 pH 및 이온 세기 등의 조건을 적절하게 조절하여 수행할 수 있으며, 이러한 혼성화 조건은 프로브가 되는 폴리뉴클레오티드의 길이 및 GC 양 및 표적이 되는 뉴클레오티드의 서열 등의 다양한 인자에 의존한다. 혼성화를 위한 상세한 조건은 Joseph Sambrook, et al., Molecular Cloning , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(2001); 및 M.L.M. Anderson, Nucleic Acid Hybridization, Springer-Verlag New York Inc. N.Y.(1999)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 상기 문헌에 기재된 엄격 조건 중에서 고 엄격 조건은 0.5 M NaHPO4, 7% SDS(sodium dodecyl sulfate), 1 mM EDTA에서 65℃ 조건으로 혼성화하고, 0.1 x SSC(standard saline citrate)/0.1% SDS에서 68℃ 조건으로 세척하는 것을 의미한다. 저 엄격 조건은 예를 들어, 0.2 x SSC/0.1% SDS에서 42℃ 조건으로 세척하는 것을 의미한다.
상기 혼성화 반응 이후에, 혼성화 여부는 혼성화 반응을 통하여 나오는 신호를 검출하여 확인할 수 있다. 상기 신호는 예를 들어, 프로브가 되는 폴리뉴클레오티드에 결합된 검출 가능한 표지의 종류에 따라 다양한 방법으로 실시할 수 있다. 용어 "검출 가능한 표지(detectable label)"는 표지가 없는 동일한 종류의 분자들 중에서 표지를 포함하는 분자의 특이적으로 검출하도록 하는 원자 또는 분자로, 상기 검출 가능한 표지는 예를 들어, 색깔 비드(colored bead), 항원 결정체, 효소, 혼성화 가능한 핵산, 발색물질, 형광물질, 인광물질, 전기적으로 검출 가능한 분자, 변경된 형광-분극 또는 변경된 빛-확산을 제공하는 분자 또는 양자점 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 표지는 P32 및 S35와 같은 방사선동위원소, 화학발광 (chemiluminescent) 화합물, 표지된 결합 단백질, 중금속 원자 및 다이와 같은 분광학적 마커, 및 자기 표지물을 포함할 수 있다. 상기 다이는 예를 들어, 퀴놀린 다이, 트리아릴메탄 다이, 프탈레인, 아조 다이 및 시아닌 다이를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 형광물질은 예를 들어, Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680, Cy2, Cy3.18, Cy3.5, Cy3, Cy5.18, Cy5.5, Cy5, Cy7, mcheery, Oregon Green, Oregon Green 488-X, Oregon Green, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, SYTO 11, SYTO 12, SYTO 13, SYTO 14, SYTO 15, SYTO 16, SYTO 17, SYTO 18, SYTO 20, SYTO 21, SYTO 22, SYTO 23, SYTO 24, SYTO 25, SYTO 40, SYTO 41, SYTO 42, SYTO 43, SYTO 44, SYTO 45, SYTO 59, SYTO 60, SYTO 61, SYTO 62, SYTO 63, SYTO 64, SYTO 80, SYTO 81, SYTO 82, SYTO 83, SYTO 84, SYTO 85, SYTOX Blue, SYTOX Green, SYTOX Orange, SYBR Green YO-PRO-1, YO-PRO-3, YOYO-1, YOYO-3 또는 티아졸 오렌지(thiazole orange)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 혼성화 과정에 의한 혼성화 신호의 존재 여부를 분석함으로써, 항암제 민감성과 관련하는 단일 염기 다형의 존재 여부를 확인할 수 있다. 즉, 상기 생물학적 시료 중에 포함된 DNA를 상기 키트에 혼성화시켜 발생하는 신호를 분석하여 단일 염기 다형 데이터를 생성할 수 있다. 상기 생성된 데이터는 다음 단계에서 이용될 수 있다.
이후, 상기 방법은 상기 확인된 단일 염기 다형 데이터로부터 하기 수학식 I 및 수학식 Ⅱ에 표시된 바와 같은 주성분 분석(principle component analysis) 값 PC1 및 PC2를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
수학식 Ⅰ
Figure pat00003
수학식 Ⅱ
Figure pat00004
상기 식에서 c1i는 주성분 분석의 결과 첫번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내고, c2i는 주성분 분석의 결과 두번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내며, SNPi는 i번째 SNP의 유전자형을 나타낸다.
마지막으로, 상기 방법은 상기 결정된 값을 상기 키트 내에 포함된 단일 염기 다형에 대해 구축된 선형 판별 분석 모델에 적용하여 항암제에 대한 민감성 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
항암제에 대한 민감성 여부는 예를 들어, 상기 PC1 및 PC2를 각각 x축 및 y축으로 하는 평면 상의 위치에 따라 결정할 수 있다. 한편, 선형 판별 분석은 평면상에 위치한 데이터를 양분할 수 있는 선형 판별식을 구하는 분석 방법으로 당업계에 널리 알려진 분석 방법이므로 자세한 설명을 생략하도록 한다.
일 구체예에 따른 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법에 의하면, 위암 환자로부터 유래한 생물학적 시료로부터 항암제에 대한 민감성을 효율적으로 예측할 수 있다.
도 1은 300개의 단일 염기 다형의 데이터로부터 생성된 위암 환자의 항암제 민감성에 대한 선형 판별 분석 결과를 나타낸다. 그래프에서 O는 항암제 민감성이 있는 SNP를 대상으로 한 결과이며, X는 항암제 민감성이 없는 SNP를 대상으로 한 결과이다.
도 2는 단일 염기 다형의 개수에 따른 선형 판별 분석법을 이용한 교차 검정을 수행한 결과를 나타낸다.
이하 본 발명의 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 위암 환자의 항암제 민감성과 관련된 단일 염기 다형(SNP)의 선별
항암치료의 효과를 명확히 분석하기 위하여, 삼성 서울 병원에서 진행성 위암(위암 말기)환자로 고식적 절제술 (Palliative Surgical Resection)을 받은 환자 중 시스플라틴(cisplatin)에 기반한 화학적 항암 요법을 실시한 151명을 대상으로 항암제 반응 여부에 대하여 확인하였다. 즉, 상기 환자들에게 수술 후 NCCN 가이드 라인을 참조하여 항암제를 투여한 다음, 남아 있는 종양의 크기 변화를 측정하여 항암 치료의 효과가 있는지를 판단하여, 치료 효과가 있는 환자 103명과 치료 효과가 없는 환자 48명을 분류하였다. 또한, 상기 환자들로부터 적출된 위암 조직으로부터 QIAamp DNA Mini kit를 사용하여 각각의 환자의 DNA를 추출하였다.
항암제 민감성과 관련된 단일 염기 다형을 선별하기 위한 마이크로어레이 칩은 다음과 같이 제작하였다. 먼저 15개의 웨이퍼(wafer)에 NCI Cancer SNP, Pharm GKB 데이터베이스에 등재된 SNP를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 통상적인 포토리소그래피(photolithography) 방법을 사용하여 마이크로어레이 칩을 제작하였다. 상기 칩의 평균 ProcessQC AD = 1.76, CV = 3.15%이었다.
상기 제작된 마이크로어레이 칩 상의 프로브와 상기 추출한 모든 환자의 DNA 샘플을 혼성화시킨 다음, 항암제 민감성과 관련된 단일 염기 다형 93,137개를 선별하였다. 이후, 상기 단일 염기 다형을 Max Test 방법에 적용하였다. Max Test 방법은 다음과 같다.
피검자들의 SNP들에 대한 유의성들을 유전 모델들 각각을 이용하여 각각 검정(test)한다. 복수의 유전 모델들은 SNP의 유전적 특성을 통계적으로 검정하는 모델들로써, 우성 모델(dominant model), 열성 모델(recessive model) 및 부가 모델(additive model)을 포함한다. 여기서, 유의성들은 각 SNP가 특정 조건에 대해 환자군과 대조군으로 유의하게 분류하는지에 대한 유의성 및 각 SNP의 유전적 특성의 검증을 위해 사용된 유전 모델들 각각의 유의성을 포함한다. 피검자들로부터 획득한 SNP들은 수만 또는 수십만개가 존재할 수 있다. 그러나, 이 SNP들 중에는 항암제 민감성과 관련 없는 SNP들이 존재할 수 있다. 즉, 피검자들의 SNP들 중에는 항암제 민감성과 전혀 관계가 없거나 또는 영향이 미미한 SNP들이 존재할 수 있다. 따라서, 이와 같은 SNP들은 모델 생성에 반영할 필요가 없다. 그러므로, 이와 같이 항암제 민감성과 전혀 관계가 없거나 또는 영향이 미미한 SNP들은 아래의 표 1과 같이 어느 SNP에 대한 유전자형 데이터들을 정리하여 이를 통계적으로 분석함으로써 선별할 수 있다.
SNP 1번 AA AB BB Total
Response x0 x1 x2 x
No Response n0-x0 n1-x1 n2-x2 n-x
Total n0 n1 n2 n
표 1에서, Response 및 No Response 각각은 SNP 1번 유전자형들에 대하여 특정 조건에 대하여 반응이 있는 경우와 반응이 없는 경우를 의미한다. 보다 상세하게 설명하면, Response 및 No Response의 분류는 SNP 1번 유전자형들이 특정 조건에 대하여 각각 환자군에 해당되는 경우 및 대조군에 해당되는 경우로 분류한 것을 의미하는 것으로써, 일반적인 case-control study에 따라 분류한 것을 의미한다. x0 내지 x2 각각은 환자군(Response)에 해당하는 피검자들의 유전자형 데이터들 중에서 AA, AB 및 BB 유전자형 각각이 존재하는 개수를 나타낸다. 그리고, n0 내지 n2 각각은 피검자들의 유전자형 데이터들 중에서 AA, AB 및 BB 유전자형 각각의 총 개수를 나타낸다. 따라서, 대조군(No Response)에 해당하는 피검자들의 유전자형 데이터들 중에서 AA, AB 및 BB 유전자형 각각이 존재하는 개수는 각각 n0-x0, n1-x1 및 n2-x2에 해당한다. 상기 설명에 대해서는 특허 출원 제10-76635호에 상세히 개시되어 있으며, 자세한 설명이 생략된 부분에 대해서는 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이해할 수 있다.
상기 방법에 의해, 항암제 민감성(항암제에 대한 민감성이 존재하는 그룹 및 항암제에 대한 민감성이 존재하지 않는 그룹)과 관련된 단일 염기 다형을 p-값에 따라 하기 표 2와 같이 선별하였다.
p-값 <0.01 <0.001 <0.0005
SNP의 개수 300 26 11
실시예 2: 위암 환자의 항암제 민감성을 예측할 수 있는 통계적 모형 구축
상기 실시예 1에서 선별된 단일 염기 다형들 중에서 p값이 0.01 이하를 만족하는 300개의 단일 염기 다형을 이용하여 선형 판별 분석법(linear discrimination analysis)에 의해 위암 환자의 항암제 민감성을 예측할 수 있는 통계적 모형을 구축하였다(도 1). 도 1에서 PC1 및 PC2는 하기 수학식 Ⅰ 및 수학식 Ⅱ에 의해 생성된 상기 300개의 단일 염기 다형에 대한 주성분 분석값(principal component analysis)을 나타낸다.
수학식 Ⅰ
Figure pat00005
수학식 Ⅱ
Figure pat00006
상기 식에서 c1i는 주성분 분석의 결과 첫번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내고, c2i는 주성분 분석의 결과 두번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도(계수)를 나타내며, SNPi는 i번째 SNP의 유전자형을 나타낸다.
또한, 상기 300개의 단일 염기 다형에서 선형 판별 분석법을 이용한 교차 검정(leave-one out cross-validation)을 수행한 결과 100%의 정확성을 나타내었다(도 2). 이러한 결과를 바탕으로, 최소한의 단일 염기 다형을 이용한 위암 환자의 항암제 민감성 예측 모형을 만들기 위하여, 300개의 단일 염기 다형에 대한 계수(coefficient)가 작은 순으로 순차적으로 하나씩 제거한 다음, 선형 판별 분석법을 이용한 교차 검정을 수행하여 그 정확성에 대한 수치를 도 2에 나타내었다. 그 결과, 약 90%의 정확성을 갖는 최소한의 단일 염기 다형을 이용한 통계적 모형을 구축하였으며, 이때, 사용된 단일 염기 다형의 개수는 59개 였다(표 3). 상기 59개의 단일 염기 다형에 대한 NCBI dbSNP의 등록 번호 및 이에 대한 주성분 분석값의 목록을 표 3에 나타내었다.
rs id PC1 PC2
rs389221 -10.0503 1.453727
rs450818 -10.2914 1.700777
rs9371537 -3.67498 -4.22744
rs10759122 7.432673 -0.36918
rs436563 -10.491 2.273332
rs2779407 2.460016 5.408686
rs6904133 3.585898 2.921444
rs1522986 3.760924 1.995093
rs452582 10.9261 -2.6952
rs1856859 4.429475 3.232894
rs4263255 3.222936 3.156373
rs440834 -10.1302 1.43116
rs832262 -10.4265 2.148725
rs4468852 -2.25533 -3.31202
rs2779400 1.687493 6.100067
rs9371538 4.101462 3.555536
rs2417957 -2.53862 -7.42649
rs12141182 -0.84677 -5.85786
rs17526478 2.757576 3.102376
rs381343 10.82883 -2.25668
rs2219828 -1.95331 -6.52406
rs10754593 -0.92083 -6.05446
rs367461 10.20864 -3.12321
rs6912538 -1.63495 -5.67022
rs159227 10.76341 -2.96081
rs1726597 -0.47452 -4.88548
rs11045808 3.246418 7.43392
rs2805410 1.590484 5.7992
rs3120683 -0.69029 -5.54786
rs150409 -8.55611 1.50742
rs10119035 7.496807 -1.51851
rs1945427 -2.94613 -2.79179
rs11045834 -1.89221 -8.32085
rs4149070 -1.39937 -6.76329
rs7513677 -0.09748 -6.39505
rs7612183 2.127192 3.539364
rs439467 10.46552 -2.64856
rs10925334 -0.77959 -5.85871
rs404317 -9.98316 2.186854
rs11849883 3.890264 2.167344
rs3213829 1.594285 3.655927
rs424301 -8.03383 0.904836
rs4869742 2.687272 4.498411
rs4149045 -0.99644 -8.10322
rs10739208 -5.39862 1.307837
rs16863204 4.209399 1.545669
rs450485 -10.2133 2.609231
rs291296 -8.45361 1.311238
rs12427008 2.593028 5.848214
rs2490366 -0.74235 -5.89173
rs11753987 2.528307 4.108136
rs7588062 2.411033 2.702351
rs4149068 2.200509 6.024315
rs7039475 -6.79185 1.187127
rs1361116 1.818665 5.183888
rs10733202 -6.19796 1.719221
rs4149031 3.275451 5.772562
rs1945428 3.410399 2.219219
rs7034072 7.150576 -2.50977
하기 표 4는 상기 통계적 분석 모델을 사용하여 위암 환자의 항암제 민감성을 예측할 수 있는지를 확인한 결과이다. 상기 59개의 단일 염기 다형을 이용하여 구축된 최적화된 모형을 적용하여 평가한 결과, 예측 정확도는 총 시료에 대한 관찰 값과 일치하는 예측 값의 백분율로 나타낼 수 있으며, 정확도는 =(151-13)/151 × 100 = 91.39% 였다. 한편 상기 표 3에 개시된 SNP를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 상기 ID의 순서대로 서열번호 1 내지 서열번호 59에 기재되어 있다.
분류 예측 값 (predict valee) 계
항암제 (-) 항암제 (+)
관찰 값(observed value) 항암제 (-) 14 4 18
항암제 (+) 2 119 121
정확도 (overall accuracy) 95.04%
상기 실시예에 사용된 예측 모델들은 통계적 분야에서는 통상적으로 사용되고 있는 모델로서 당업자라면 용이하게 선택하여 사용할 수 있는 것이다.
<110> Samsung Electronics Co. Ltd <120> Kit and method for anticipating anticancer agent sensitivity of patient having gastric cancer <160> 59 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aatattaatc tgaaacagtt aaacttyaaa gtcattatgt gttacatgat aa 52 <210> 2 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 cattagtaat cgtggactac ttcaaawgca agaatattag cattactgat tt 52 <210> 3 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ccactgctgc atctgaaagt taactayaat gccggatacc atctgtggtg gt 52 <210> 4 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 cctattactc agttactgtt aatttasatt ccacttgaac attatcagtg ac 52 <210> 5 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 gaaaattgaa gcttaaatct attaggwaac ttgtcaatga atcaaataat aa 52 <210> 6 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ttattttaaa atgtatgatt gaattaytac tgaccatagt caccctgttg tg 52 <210> 7 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 aatctgtgtg catatatatt taggagkata gctaaatctt gttgaattga gc 52 <210> 8 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 cacaacaggc taggcccaga tgaggawgat agaattacag tgaaggagga gg 52 <210> 9 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 gacattttat gaaagatagt ttagaasaaa aaatggtatc acaactaaac ta 52 <210> 10 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gtgtgagccg ccatgcccgg ccatacmtac aatgtttaag gagtttttgc tg 52 <210> 11 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 gaataaatgc agctacagaa ttctttyact ctagaagata aaaagaataa gc 52 <210> 12 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 atagtgtcat cctaggatgt agtatcmggt aagtagagta tggctagttt ct 52 <210> 13 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 taaacaaaaa tcaggtacag aaagctycag attattgcta gaaggatgtc aa 52 <210> 14 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 catgtcagga ctttaaggcc ctagttmagt tctcaggatt gtatttgcag tg 52 <210> 15 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 ggctgaaaac tagcatttaa ccagtawcta gtaactctgt gcgagctatt gg 52 <210> 16 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 accaccacca gcaaagtcgt gctgagwttc ctgacccata gaaactgtga ga 52 <210> 17 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 tcaacttaat acaactagtt ttgataytct tctacatttt atgctgtttc tt 52 <210> 18 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 aatgtaatta cagagcactt ataaaayctt tcagtacttt agcaaccaca ac 52 <210> 19 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 tattagtact ggaatatttg actgagmaag aactctggtt tcagaaagac tg 52 <210> 20 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 atctgaactc tgttcatatg attaaasatc actgcacttc accatttcag tt 52 <210> 21 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 tcagttcttt attggatata tcatttyaat gtcttctggt ctctgatgag aa 52 <210> 22 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 agttattatg tactctttat ggactasaga cggagaggtt gaacaatagc ac 52 <210> 23 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 cttcaatgat agaaacagtt cttaccwcca tttcagggca tatagtcagc tt 52 <210> 24 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 24 gtttacagtg caaaacccag gagaatmtat tgaaaacaat cccaaacaat aa 52 <210> 25 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 gaccatctag acgatagaat caacatsatc agaagaatag tgacaagaaa tg 52 <210> 26 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26 tcaatccatg gcaaaataac caatgtragc aacccaagat tgatatcagt ct 52 <210> 27 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 tcctccatgt gagaatacaa agagaastta gctgtttgca gcctaggaga gg 52 <210> 28 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 28 aaggaacttc tgcttagaca attattrtga cttacttaaa atgatgacct tg 52 <210> 29 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 actggttgct gattttggga atccacmgtg atctctaaga tacctgcaac cc 52 <210> 30 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30 ttgttatggc agttctggca aactaayaga atccttaaac acactaagca ca 52 <210> 31 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 agatctcaat aggagtctca actctcktag ataaaaacac acaggatgat ag 52 <210> 32 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 32 tttagtggga gaaggagtag cttacartaa tgctgtgggg tggggacgtg ag 52 <210> 33 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 accacaaagt caaatagaaa ttatggygta tttatgaaat agttactgaa tg 52 <210> 34 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 34 cattgtctta tatagaaaga aatccasaaa actattttac cttttatctc tt 52 <210> 35 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 gttaacctgt tctaccaaag cttgttytta actatcacat agtataaact cc 52 <210> 36 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 ataaatatgg gaacatacca ttactcyact aaattaactt atgaggtcaa aa 52 <210> 37 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ctatattttt ctgataattt tcccaaygta tttcacattc attatcataa ta 52 <210> 38 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 gaaggagggg tattgtaaag tggaagwgta cttagcctgt taagtagaga aa 52 <210> 39 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 gaatttcata ggagttttat tactgtraga ctctttttgt tattatttat ag 52 <210> 40 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 ggaaaaccac ttttatttat agttcaragt catgattatg attatcagtt at 52 <210> 41 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 gtacaactta ttttttttta actggckagt accagaagat ttacaaatgt aa 52 <210> 42 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 aaaataaaaa atgctacttc tttcctrctt gagcgcacac tctcatattt ca 52 <210> 43 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 ggcaagtgca tagtatattc agaggaygca aaatggtgaa tcctccatgg ct 52 <210> 44 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 ccattaacaa cacaggttta aactacrcgt tttcacttct atgcaaattt tg 52 <210> 45 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 ctcttttttc atgattttat aattttygta tttgcaatcc ttaataatta ac 52 <210> 46 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 tggaatctgt atatatcagt cttagaygaa tgcttagatt cagatgtggg ag 52 <210> 47 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 agcattggaa acatgtattt aaggatrcac tgctaactcc ttagctacaa ga 52 <210> 48 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 ggaaaagact cagctgtcta ggatacrgga ttcatttact gttagccata ac 52 <210> 49 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 ccattctact taaccactcc aagtagyatt tcctcaagca gaatatgctt tt 52 <210> 50 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 ttccctgatc cccacagctg aaagtcwtct cactctaaac acccaactca ct 52 <210> 51 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 atgagaaaga aattcaccag gacaaayagt gttaacttta aaaatttttt aa 52 <210> 52 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 caaatcaagt gatacttatt gagtagycta ccaagtgctg tggccatgga ga 52 <210> 53 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 gaccaataca cttgttccat aaaaaaytcc tctatattat tcctagtgaa aa 52 <210> 54 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 gaataaaact tcacgttcat tttattwatt tcccactcct tatacatagt gc 52 <210> 55 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 gtgagctcct ttagggcaag aatcacktcc aggtttcgtc tcctcagtgc tg 52 <210> 56 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 56 atatggcaca taaggttatt ctccttkata ctgcctattg aaaaattttg ag 52 <210> 57 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 57 tctattttcc ccacctcctg ttggttstcc tcttaaactt ctccttgtgt gt 52 <210> 58 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 caatggcttc ctgcctttgt atctctmcct gcaaaatcag aagcagcgat ag 52 <210> 59 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 59 atttaaaggt cattgtataa cctttgkgcg attataataa ctgttactgt cc 52

Claims (6)

  1. 각각의 27번째 위치에 단일 염기 다형을 포함하는 서열 번호 1 내지 59의 폴리뉴클레오티드로 구성되는 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드는 마이크로어레이에 고정되어 있는 것인 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트.
  3. 위암 환자로부터 생물학적 시료를 얻는 단계;
    상기 시료로부터 제1항의 키트 내에 포함된 단일 염기 다형이 존재하는지 여부를 확인하는 단계;
    통계적 분류 분석 방법을 통하여 항암제에 대한 민감성 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 통계적 분류 분석 방법은 선형 판별 분석법, 정량 묘사 분석법, 로지스틱 회귀 분석법, 서포트 벡터 머신(support vector machine)법, 라쏘(LASSO) 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 통계적 분류 분석 방법은 상기 확인된 단일 염기 다형 데이터로부터 하기 수학식 I 및 수학식 Ⅱ에 표시된 바와 같은 주성분 분석(principle component analysis) 값 PC1 및 PC2를 결정하는 단계; 및
    상기 결정된 값을 제1항의 키트 내에 포함된 단일 염기 다형에 대해 구축된 선형 판별 분석 모델 (linear discrimination analysis model)에 적용하여 항암제에 대한 민감성 여부를 결정하는 단계를 포함하는 것인 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법.
    수학식 Ⅰ
    Figure pat00007

    수학식 Ⅱ
    Figure pat00008

    상기 식에서 c1i는 주성분 분석의 결과 첫번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도를 나타내고, c2i는 주성분 분석의 결과 두번째 성분에서 i번째 SNP가 기여하는 정도를 나타내며, SNPi는 i번째 SNP의 유전자형을 나타낸다.
  6. 제3항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 위암 조직인 것인 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하는 방법.
KR1020100093301A 2010-09-27 2010-09-27 위암 환자의 항암제 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법 KR20120031740A (ko)

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