KR20120027396A - 뎅기 바이러스에 대한 백신 투여용 조성물 및 방법 - Google Patents

뎅기 바이러스에 대한 백신 투여용 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 구현예에서는 대상체를 뎅기 바이러스에 대해 백신화하기 위한 조성물 및 방법을 보고한다. 일부 구현예에 있어서, 백신 조성물은 피내 도입으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 뎅기 바이러스에 대한 백신의 대상체 내 피내 도입에는 최초 백신화 이후 1회 이상의 피내 추가접종이 포함될 수 있다. 다른 구현예에는 뎅기 바이러스에 대한 백신 조성물의 피내 주사가 포함되며, 상기 조성물은 둘 이상의 DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4에 대한 보호를 제공한다.

Description

뎅기 바이러스에 대한 백신 투여용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF VACCINES AGAINST DENGUE VIRUS}
우선권
본 발명은 그 전문이 인용에 의해 본 발명에 포함되는 2009년 6월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/183,020호에 대해 35 USC§119(e) 하의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명의 구현예에서는 대상체에 뎅기 바이러스에 대한 백신을 투여하기 위한 조성물 및 방법을 보고한다. 일부 구현예에 있어서, 백신 조성물은 피내 도입으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 뎅기 바이러스에 대한 백신의 대상체 내 피내 도입에는 최초 백신화 이후 1회 이상의 피내 추가접종(boost)이 포함될 수 있다. 다른 구현예에는 뎅기 바이러스에 대한 백신 조성물의 피내 주사가 포함되며, 상기 조성물은 둘 이상의 뎅기 바이러스 혈청형, 예컨대 DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4에 대한 보호를 제공한다.
바이러스 감염에 대한 보호용 백신은 인간 질환의 발병을 감소시키는데 효율적으로 사용되어 왔다. 바이러스 백신을 위한 가장 성공적인 기법 중 하나는 동물 또는 인간을 바이러스의 약독화 균주("약독화 생바이러스")로 면역하는 것이다. 면역 후 제한되는 복제로 인해, 약독화 균주는 질환을 일으키지 않는다. 그러나 제한된 바이러스 복제로도 바이러스 항원의 전체 레퍼토리를 발현시키기 충분하여 바이러스에 대해 강력하고 오래 지속하는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 바이러스의 병원성 균주에 대한 후속 노출 시 면역된 개체는 질환으로부터 보호된다. 이러한 약독화 생바이러스 백신은 공중 보건에 사용되는 가장 성공적인 백신에 속한다.
개요
본 발명의 구현예는 일반적으로, 예를 들어 백신을 뎅기 바이러스에 대한 대상체에게 투여함으로써 대상체에 뎅기 바이러스에 대한 보호를 유도하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에는 백신 조성물의 피내(ID) 주사를 통한 대상체로의 도입이 포함될 수 있다. 이러한 구현예에 따라, 백신 조성물을 대상체에 피내 도입하여, 예를 들어 하나 이상의 뎅기 혈청형에 대해 보호(예컨대 교차 보호)할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 백신 조성물에는 대상체에 투여되는 하나의 혈청형의 뎅기 바이러스(예컨대 DENVax 4)의 단회 용량이 비제한적으로 포함될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 백신 조성물에는 하나의 혈청형의 뎅기 바이러스(예컨대 DENVax 4 또는 다른 혈청형)의 최초 용량이 비제한적으로 포함될 수 있다; 그리고 이후에 동일물, 조합물 또는 상이한 혈청형의 1회 이상의 추가접종을 대상체에 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 예를 들어 백신 조성물을 피내 도입을 통해 대상체에 도입함으로써 대상체에 세포성 면역 반응을 유도하는 것에 관한 것일 수 있으며, 여기서 백신 조성물에는 뎅기 바이러스 백신이 비제한적으로 포함된다. 이러한 구현예에 따라, 개시되는 조성물은 대상체 내에서 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 중화 항체 생성을 조절하기 위해 대상체에 피내 투여될 수 있다. 일부 측면은 대상체에 단일 백신 조성물을 피내 투여하는 경우 대상체에서의 일부 또는 전체 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 교차 보호를 증가시키기 위한, 단일 백신 조성물 중 소정 조성비(예컨대 1:1, 1:2, 1:4, 임의 비의 둘 이상의 혈청형이 포함됨)의 다양한 혈청형의 뎅기 바이러스 또는 이들의 절편 또는 이들의 약독화 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에 있어서, 뎅기 바이러스에 대한 백신의 피내 도입을 이용하는 일부 장점에는 대상체에서의 일부 또는 전체 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 다중 보호, 피하 주사 대비 소용량 사용에 의한 비용 감소, 대상체에서 일부 또는 전체 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 생성되는 항체 조정 및 뎅기 바이러스에 대한 백신 조성물을 투여하는 대상체에서의 투여 부위 통증 감소가 비제한적으로 포함될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 뎅기 바이러스에 대한 단회 용량 백신에는 하나 이상의 뎅기 바이러스 혈청형(들)이 포함될 수 있다. 이들 구현예에 따라, 대상체에 초회 주사와 다른 부위, 예를 들어 대상체 상에서 옆 부위 또는 별도의 해부학적 부위에 투여되는 1회 이상의 추가 피내 주사(들)를 처리할 수 있다. 또한, 1회 이상의 추가 피내 주사(들)를 대상체에 대한 초회 투여 후 30일 내에 수행할 수 있다. 본 발명에 개시되는 이들 및 기타 구현예의 백신 조성물에는 소정비의 둘 이상의 뎅기 바이러스 혈청형이 포함될 수 있다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 구성하고 특정 구현예를 추가 설명하기 위해 포함된다. 일부 구현예는 하나 이상의 이들 도면을 단독으로 또는 제시되는 특정 구현예의 상세 설명을 함께 참조하면 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 현재 이용 가능한 피내 주사 장치의 예를 나타낸다.
도 2는 뎅기 바이러스에 대한 백신이 피내 도입된 대상체의 주사 부위의 예를 나타낸다.
도 3은 일차 투여(primary administration) 후 뎅기 바이러스에 대한 백신의 피하 주사 대 피내 주사의 막대 그래프 대조 및 상이한 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 생성되는 중화 항체 역가를 나타낸다.
도 4는 이차, 추가접종 투여 후 뎅기 바이러스에 대한 백신의 피하 주사 대 피내 주사의 막대 그래프 대조 및 상이한 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 생성되는 중화 항체 역가를 나타낸다.
도 5는 마우스에서 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 백신의 피하 및 피내 면역의 히스토그램 도면을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 마우스의 다른 뎅기 바이러스 혈청형으로의 백신화 후 뎅기 혈청형-면역 마우스군 상에서 2개의 상이한 뎅기 바이러스 혈청형을 이용한 유발접종(challenge) 실험의 도식적 묘사를 나타낸다.
정의
본 발명에서 사용하는 "하나의"는 하나 이상의 항목을 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 수용기(vessel)에는 시험관, 미니- 또는 마이크로-원심분리관, 채널, 바이알, 마이크로타이터 플레이트 또는 용기가 비제한적으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 "대상체" 또는 "대상체들"에는 인간 또는 포유류와 같은 길든 또는 야생의 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 기타 애완 동물(예컨대, 햄스터, 기니아픽, 마우스, 래트), 패럿, 토끼, 돼지, 말, 소, 프레리독 또는 동물원 동물이 비제한적으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 "약"은 ±10%를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 "약독화 바이러스"는 포유류(예컨대, 인간 또는 동물)와 같은 대상체에 투여되는 경우 질환의 임상적 징후가 감소하거나 없는 바이러스를 의미할 수 있다.
설명
다음 문단들에서는 다양한 구현예를 상세화하기 위해 다양한 예시적 조성물 및 방법을 설명한다. 본 기술분야의 숙련자에게는 다양한 구현예의 실시가 본 발명에 요약한 특정 상세 사항의 전체 또는 일부의 채용을 필요로 하기보다는 일상적 실험을 통해 농도, 시간 및 기타 특정 상세 사항을 변경할 수 있다는 것이 자명할 것이다. 일부 경우에 있어서, 널리 공지된 방법 또는 성분은 본 설명에 포함하지 않았다.
본 발명의 특정 측면에는 뎅기 바이러스에 대한 백신 조성물의 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 구현예는 일반적으로 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 대상체에서 보호를 유도하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 다른 구현예에는 백신 조성물을 대상체에게 피내(ID) 주사를 통해 도입하는 것이 포함될 수 있으며, 여기서 피내 도입되는 백신 조성물은 일부 또는 전체 뎅기 혈청형에 대한 교차 보호를 유도한다. 특정 구현예에 있어서, 백신 조성물에는 대상체에 투여하는 뎅기 바이러스 혈청형 4(DENVax 4)에 대한 백신의 단회 용량이 포함된다. 다른 구현예에 있어서, 백신 조성물에는 DENVax 4의 최초 용량 이후 대상체에 투여하는 백신의 1회 이상의 추가접종이 포함된다.
본 발명의 다른 측면에는 대상체에 피하 투여하는 것에 비해 피내 투여하는 뎅기 바이러스에 대한 백신에의 면역 반응 조정이 포함된다. 뎅기 바이러스에 대한 백신에는 비율로 뎅기 바이러스 혈청형, 약독화 뎅기 생바이러스, 또는 이들의 절편, 예컨대 뎅기 바이러스 혈청형으로부터 유래하거나 수득되는 단백질 또는 핵산을 포함하는 조성물이 포함될 수 있다. 다양한 혈청형의 비는 동일할 수 있고, 혹은 특정 혈청형이 바이러스에 대한 필요성 또는 노출 또는 잠재적 노출에 따라 다른 것보다 많이 포함될 수 있다. 이러한 구현예에 따라, 그 비는 예를 들어 제형물에 제공되는 혈청형의 수, 원하는 소정 반응 및 효과에 따라 1:2, 1:3, 1:4, 1:10, 1:20; 1:1:1, 1:2:2, 1:2:1, 1:1:1:1, 1:2:1:2; 1:3:1:3, 2:3:3:3, 5:4:5:5, 1:2:2 또는 임의의 혈청형 1, 2, 3 및/또는 4의 임의 비일 수 있다. 임의의 뎅기 바이러스 혈청형 제형물을 이용하여 이를 필요로 하는 대상체에게 피내 투여에 사용하는 백신(예컨대 약독화 바이러스 등)을 생성할 수 있다는 것이 포함된다. 일부 제형물은 다른 제형물에 비해 피내 도입되는 경우 다른 것들보다 더 효과적일 수 있다는 것이 포함된다.
다른 구현예에 있어서, 뎅기 바이러스 백신 제형 조성물은 대상체에 의한 뎅기 바이러스로의 노출 이전, 도중 또는 이후에 대상체에 피내 도입될 수 있다. 이들 구현예에 따라, 대상체는 뎅기 바이러스 제형물을 포함하는 단회 피내 주사 또는 1회 이상의 주사와 선택적으로 뒤따르는 1회 이상의 추가 주사를 수여받을 수 있다. 본 발명에 기재되는 제형물의 피내 적용은 대상체에 대한 임의의 다른 항-바이러스 치료 또는 백신 투여 방식(예컨대 피하 주사)과 조합될 수 있다. 일부 구현예에 있어서는 본 발명에 포함되는 제형물의 피내 도입물을 대상체 신체의 임의의 적절한 부위(예컨대 팔, 엉덩이 등)로 투여할 수 있다는 것이 포함된다. 또한, 일차 또는 추가접종 투여로서의 본 발명의 백신 제형물의 피내 투여는 같은 날짜, 연속되는 날짜, 매주, 매달, 2달에 1회 또는 다른 적절한 치료 요법으로 수행할 수 있다.
방법
핵산 증폭
임의 제형물에 또는 본 발명에 포함되는 임의 제형물을 생성하는데 핵산을 사용할 수 있다. 증폭용 주형으로 사용되는 핵산 서열은 표준 방법에 따라 단리된 바이러스(예컨대 뎅기 바이러스)일 수 있다. 핵산 서열은 게놈 DNA 또는 분획화 또는 전체 세포 RNA일 수 있다. RNA를 사용하는 경우, RNA를 상보 cDNA로 전환하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, RNA는 전체 세포 RNA이며, 증폭용 주형으로 직접 사용된다. 핵산 분자 증폭을 위해 본 기술분야에 공지된 임의 방법이 포함된다(예컨대, PCR, LCR, Qbeta 레플리카아제 등).
발현되는 단백질 또는 펩티드
임의 수의 상이한 재조합 DNA 발현 체계에서 유전자를 발현시켜 다량의 폴리펩티드 산물을 생성한 후, 본 발명에 보고되는 방법 및 조성물에서 정제 및 사용할 수 있다. 구축물의 생성 및 사용에 대해 본 기술분야에 공지된 모든 방법이 포함된다. 특정 구현예에 있어서, 하나 이상의 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 유전자 절편을 본 기술분야에 공지된 표준 클로닝 또는 서브클로닝 기법에 의해 발현 벡터 내로 삽입할 수 있다.
단백질, 펩티드 및/또는 항체 또는 이들의 절편은 본 기술분야에 공지된 임의 수단으로 검출 또는 분석할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 겔 전기영동 또는 칼럼 크로마토그래피 방법과 같은 분자의 분리 및 분석 방법을 이용할 수 있다.
전기영동
전기영동을 이용하여 분자(예컨대, 단백질 또는 핵산과 같은 대분자)의 크기 및 전하에 근거해 이들을 분리할 수 있다. 본 기술분야에 공지된 전기영동의 여러 변형예가 존재한다. 분자가 이를 통해 이동할 수 있는 용액은 통상 모세관 내에서 자유로울 수 있고, 혹은 본 기술분야에 공지된 매트릭스 또는 기타 재료 내에 박혀있을 수 있다. 일반적인 매트릭스에는 폴리아크릴아미드 겔, 아가로오스 겔, 질량 분광측정, 블롯팅, 및 여과지가 비제한적으로 포함될 수 있다.
폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 유전자 절편을 이용하는 일부 구현예를 표준 서브클로닝 기법에 의해 발현 벡터 내로 삽입할 수 있다. 재조합 폴리펩티드를 융합 단백질로 생성하는 발현 벡터를 이용하여 펩티드 또는 단백질을 신속히 정제할 수 있다. 이러한 융합 단백질 발현 체계의 예로는 글루타치온 S-트랜스퍼라아제 시스템(Pharmacia, Piscataway, NJ), 말토오스 결합 단백질 시스템(NEB, Beverley, MA), FLAG 시스템(IBI, New Haven, CT), 및 6xHis 시스템(Qiagen, Chatsworth, CA)이 있다.
약학 제형물
백신에 대해 본 기술분야에 공지된 임의의 약학 제형물이 본 발명에 포함된다. 특정 구현예에 있어서, 제형물은 뎅기 바이러스 서브타입으로의 노출 또는 존재에 따라 다양한 비로 하나 이상의 DEN 혈청형을 포함할 수 있다. 제형물은 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 기타 활성 또는 불활성 성분 또는 조성물을 비제한적으로 포함하는, 대상체의 백신화에 사용하는 다른 제제를 포함할 수 있다는 것이 포함된다.
키트
다른 구현예는 본 발명에 기재되는 방법(예컨대 백신의 적용 또는 투여 방법) 및 조성물에 사용하는 키트에 관한 것이다. 일부 구현예는 하나 이상의 뎅기 바이러스를 가지고 있거나, 노출되었거나, 노출된 것으로 추정되는 대상체를 예방 또는 치료하는데 사용하는 백신 조성물을 갖는 키트에 관한 것이다. 특정 구현예에 있어서, 키트는 소정비의 하나 이상의 뎅기 바이러스 혈청형(들)에 대한 제형물(예컨대 약독화 백신)을 포함할 수 있다. 키트는, 예를 들어 군사 시설 또는 원거리 마을과 같은 먼 지역으로 수송 및 사용될 수 있도록 휴대용일 수 있다. 다른 키트를 보건 시설에서 사용하여 하나 이상의 뎅기 바이러스에 노출되었거나 뎅기 바이러스에 대한 노출 위험성을 갖는 것으로 추정되는 대상체를 치료할 수 있다.
키트에는 또한 적합한 용기, 예를 들어 바이알, 튜브, 미니- 또는 마이크로-원심분리관, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 기타 용기가 포함될 수 있다. 추가 성분 또는 제제를 제공하는 경우, 키트는 이 제제 또는 성분을 배치할 수 있는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있다. 본 발명에서 키트에는 또한 상업적 판매를 위해 밀폐되는 제제, 조성물 및 임의의 다른 시약 용기를 포함하기 위한 수단이 전형적으로 포함될 것이다. 이러한 용기에는 원하는 바이알을 내부에 보관할 수 있는 주사 또는 중공 성형 플라스틱 용기가 포함될 수 있다. 선택적으로 1회 이상의 추가 제제, 예컨대 면역원성 제제 또는 기타 항바이러스 제제, 항진균제 또는 항균제가 설명된 조성물, 예를 들어 하나 이상의 추가 미생물에 대한 백신으로 사용하기 위한 조성물을 위해 필요할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 나타낸 특정 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 본 기술분야의 숙련자는 후술되는 실시예에 개시된 기법이 본 발명에 개시된 실례에서 잘 기능하는 것으로 발견된 기법을 나타냄을 인지해야 한다. 그러나 본 기술분야의 숙련자는 본 개시에 근거하여 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 구현예에서 여러 변경을 수행할 수 있고 여전히 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
실시예 1
사전 연구에서 각 DEN(뎅기 바이러스) 혈청형에 대한 자연적 감염이 상동성 혈청형에 의해 야기되는 뎅기열에 대해 장기 지속성 보호를 일으킨다는 것이 드러났다. 특정 구현예에 있어서, 효과적인 뎅기 백신의 투여는 자연적 감염에 가깝게 모사하며, 뎅기 바이러스에 대해 백신을 투여하는 방식으로 기능할 수 있다. 본 발명에서 보고하는 구현예는 운반 숙주인 모기가 무는 것에 의한 피내 전달과 유사한 뎅기 바이러스(DEN) 감염의 자연적 감염 경로에 관한 것일 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 백신 바이러스를 동일 조직 내에 침착시키기 위한 피내 주사를 이용할 수 있다. 피부는 접근이 매우 용이한 기관이며, 주로 표피에 존재하는 랑게르한스 세포(LC)의 존재에 기인하는 효과적인 면역 장벽을 나타낸다. 피부 면역은 체액성, 세포성 및 점막성 면역을 포함하는 광범위한 면역 반응을 일으키며, 투여된 백신의 면역원성에 대한 기존 면역성 효과를 우회하는 잠재성을 갖는다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 4가 뎅기 백신의 피내(ID) 투여에 대한 일부 구현예가 보고되어 있다. 피내 투여에 대한 한 예시적 방법을 5:5:5:5 DENVax(뎅기 바이러스 백신)를 투여한 네 마리의 짧은꼬리 원숭이(Cynomologous macaques) 상에서 피내 투여에 의해 수행하였다. 동량의 바이러스를 얻기 위해, 주사바늘이 없는 제트 주사기(하기 도 1 및 2 참고)를 이용하여 백신 0.15 ㎖을 3개의 가까이 위치한 부위에 ID로 침착시켰다. 도 1은 피내 접종을 위해 사용되는 피내 주입(예컨대, PharmaJet？) 장치를 나타낸다.
도 2는 PharmaJet 장치로 백신화한 후 짧은꼬리 원숭이 상의 접종 부위를 나타낸다. 동물에 동일 경로로 동일 제형물을 60일 후에 추가접종하였다. 혈청 표본을 소정 간격으로 15, 30, 58, 74, 및 91일째에 수집하고 4가지 뎅기 혈청형에 대해 만들어진 중화 항체의 존재에 대해 평가하였다. PRNT(항-DEN 중화 항체의 수준 정량을 위해 본 기술분야에 공지된 플라크 감소 중화 평가)를 혈청 표본 상에서 수행하였다.
중화 항체 역가는 일차 투여 후의 SC 투여(도 3 참고) 또는 이차 투여(도 4 참고) 후의 SC 투여에 비해 ID 투여 후에 현저히 더 높게 나타났다. 부위가 같은 영역 내에서 가까이 위치했고 각각의 접종물이 모든 4가지 바이러스로 이루어졌으므로, 이 백신 전달 방식은 DENVax 단일 투여에 가깝게 모방한다. 도 3은 58일째(일차 투여 58일 후)의 50%PRNT 기하 평균 역가를 나타낸다. 도 4는 74일째(60일째의 이차 투여 14일 후)의 50%PRNT 기하 평균 역가를 나타낸다. 도면에서 알 수 있듯이, 전체 4가지 뎅기 바이러스에 대한 중화 항체 역가는 피하 투여에 비해 피내 투여 후에 더 높았다. 또한, 중화 항체 반응("PRNT>10으로 정의되는 "혈청전환")을 나타내는 동물의 수도 백신의 초회 용량 이후 더 높았다(표 1 참고, 일차 및 이차 면역 후 각각의 4가지 뎅기 혈청형에 대해 혈청전환된 동물의 백분율을 나타낸다).
뎅기 면역 후 비인간 영장류의 혈청전환
DENVax 제형물 혈청전환%
DEN-1 DEN-2 DEN-3 DEN-4
일차접종 추가접종 일차접종 추가접종 일차접종 추가접종 일차접종 추가접종
5:5:5:5 SC 87.5% 100.0% 100.0% 100.0% 75.0% 100.0% 50.0% 100.0%
5:5:5:5 ID 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
면역된 동물을 야생형 뎅기 바이러스로의 유발접종에 대한 보호에 대해 평가하였다. 짧은꼬리 원숭이에서, 야생형 뎅기 바이러스 감염은 바이러스 복제 및 바이러스혈증을 일으켰으나 임상적 징후는 없었다. 91일째에, 2마리 원숭이를 DENV-1(뎅기 바이러스 혈청형 1)로 유발접종하고 2마리 원숭이를 DEN-2(뎅기열 혈청형 2)로 유발접종하였다. 유발접종 후 11일간 혈청 표본을 매일 수집하였다. 표본 중의 뎅기 바이러스 RNA 수준을 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응 기법(q-rtPCR)에 의해 측정하였고, 생활성 바이러스의 역가를 Vero 세포 상의 바이러스 단리 및 플라크 형성에 의해 측정하였다. 결과를 표 2 및 3에 나타낸다. 91일째의, 유발접종 직전"("유발접종 전") 및 105일째의, 유발접종 14일 후("후")의 DEN-1에 대한 중화 항체를 나타낸다. 바이러스혈증은 DEN-1 생바이러스를 혈액 표본에서 단리할 수 있는 날수("기간") 및 각 동물에서 단리된 피크 역가의 log10으로 나타낸다. 바이러스 RNA는 바이러스 RNA를 혈청 표본에서 단리할 수 있는 날수("기간") 및 각 원숭이에서의 피크 바이러스 RNA 수준으로 나타내며, 검출되는 바이러스 RNA 게놈수의 log10으로 표현한다.
DEN-1로의 유발접종 후 반응
원숭이
 제형물
 DEN-1 PRNT 바이러스혈증 바이러스 RNA
유발접종 전 후 기간 피크 기간 피크
CY0174 5:5:5:5 SC 240 240 0 0 0 0
CY0181 5:5:5:5 SC 640 61440 0 0 5 5.6
CY0192 5:5:5:5 ID 1920 1280 0 0 0 0
CY0194 5:5:5:5 ID 7680 1920 0 0 0 0
CY0061 대조군 1 2560 6 2.0 9 5.7
CY0193 대조군 25 2560 3 2.7 7 6.4
CY0058 대조군 1 640 5 2.9 7 5.5
CY0073 대조군 1 1280 5 3.6 10 6.2
DEN-2로의 유발접종 후 반응
원숭이
 제형물
 DEN-2 PRNT 바이러스혈증 바이러스 RNA
유발접종 전 후 기간 피크 기간 피크
CY0172 5:5:5:5 SC 3413 3413 0 0 1 3.9
CY0177 5:5:5:5 SC 853 533 0 0 0 0
CY0198 5:5:5:5 ID 240 320 0 0 0 0
CY0201 5:5:5:5 ID 1920 1600 0 0 0 0
CY0088 대조군 6 10240 6 2.3 8 5.1
CY0199 대조군 1 3840 5 1.8 9 4.7
CY0065 대조군 1 10240 5 2.9 8 5.8
CY0104 대조군 1 10240 4 2.4 8 5.7
유발접종 후, SC 및 ID 면역된 동물은 DEN-1 또는 DEN-2 유도 바이러스혈증에 대해 완전히 보호되었다(장기간 상당한 바이러스혈증을 나타낸 대조군 동물에 비해). 또한 ID 면역된 동물 전체에서, 그러나 SC 면역된 동물에서는 전체가 아니었으며, 바이러스 RNA 복제가 없었고 유발접종 후 항체 역가가 증가하지 않았다(ID 동물을 SC 주사 CY0181, CY0172 또는 대조군 동물과 비교함). 이러한 데이터는 보호가 "멸균성을 나타내며", 유발접종 후 모든 바이러스 복제를 방지함을 시사한다.
실시예 2
다른 실시예에 있어서, 상이한 위치로 상이한 시점에 전달되는 최적화된 DENVax 제형물을 비인간 영장류에서 평가하였다. 8마리 짧은꼬리 원숭이군을 1×105 플라크 형성 단위(pfu), 1×104 pfu, 1×105 pfu 및 1×105 pfu의 DENVAx-1, DENVax-2, DENVax-3 및 DENVax-4를 각각(5:4:5:5로 약칭) 포함하는 DENVax 제형물로 면역하였다. 2회 용량을 0.1 ㎖ ID로 투여하였다. 군들에는 0일째에 각 팔에 1회 용량을, 또는 0일째에 한 팔에 1회 용량 및 7일째에 다른 팔에 1회 용량을, 또는 0일째에 한 팔에 1회 용량 및 60일째에 다른 팔에 1회 용량을 면역하게 된다. 이들 군을 0일째에 동일 용량(5:4:5:5)을 동일 위치에서 3개 부위에 그리고 60일째에 다른 팔의 3개 부위에 투여받은 군뿐만 아니라 동일 용량을 0일째에 한 팔에 단회 0.5 ㎖ SC 면역으로 그리고 60일째에 다른 팔에 투여받은 군과 비교하게 된다. 대조군에는 백신 부형제만을(백신 바이러스 없이) 면역하게 된다. 면역 후, 혈액 표본을 0, 7(피크 바이러스혈증에 대해), 15, 30, 60, 및 90일째에 수집하여 PRNT50에 의해 4가지 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 중화 항체를 평가한다. 30, 60, 90일째에 수집한 PBMCs를 또한 ELISPOT 분석에 의해 IFN-γ 분비에 대해 모니터링하게 된다. 90일째에, 각 군으로부터 2마리의 동물을 야생형 DEN-1, DEN-2, DEN-3, 또는 DEN-4 바이러스로 유발접종한다. 유발접종된 동물은 임상적 징후 및 체온(1일 2회), 식품 섭취의 변화(1일 1회) 및 체중(1주 1회)을 모니터링하게 된다. 또한, 모든 동물을 유발접종 후 11일 동안 매일 채혈하여 바이러스혈증 및 혈액학적 매개변수에 대해 모니터링한다. 다시 전체 4가지 DEN 바이러스에 대한 PRNT 반응의 속도 및 기간, 그리고 유발접종 90일 후 보호를 평가하였다. 여러 부위 및 별도의 해부학적 위치에서의 피내 투여는 단일 볼루스로의 피하 투여에 비해 더 효과적일 수 있다고 여겨진다. 여러 부위에서 백신을 더 많은 항원 제시 세포에 노출할 수 있다. 별도의 해부학적 위치는 여러 림프절에 대한 백신 접근을 허용할 수 있다. 또한, 뎅기 백신의 추가 면역은 마우스, 영장류 및 인간 임상 시험에서 항체 반응 발생 30일 이상 뒤에만 투여되었다. 이 시점에서, 중화 항체는 바이러스 생백신에 대한 반응을 저해한다. 일차 면역 1달 후 영장류의 추가접종은 일차 면역 4달 후 투여보다 덜 효과적인 것으로 앞서 드러났다. 이는 최초 면역 후 순환하는 고수준의 동종성 및 이종성 항체가 이차 용량에서의 바이러스 복제를 저해할 수 있는 것으로 추정되었다. 지연된(2개월 이상의) 면역으로 이러한 저해를 극복할 수 있지만, 강력한 중화 항체 반응의 발생 전에 더 단축된 면역 간격을 갖는 가속화 면역 요법이 유리할 수 있는지 여부는 평가하지 않았다. 이러한 단축된 요법은 면역 사이에 뎅기 바이러스에 대한 노출이 질환 위험성을 초래할 수 있는 여행자들이나 풍토병 국가에서 유리할 수 있다.
실시예 3
다른 실시예에 있어서, ID 또는 SC 주사로 0.1 ㎖ 투여되는 2가지 DENVax 제형물의 안전성 및 면역원성을 연구하는 인간 임상 실험을 개시하였다. 12명의 개인 군에 0 및 90일째에 ID 또는 SC로 DENVax를, 예를 들어 저용량 DENVax 제형물(각각의 DENVax-1, -2, -3 및 -4, 8×103 pfu, 5×103 pfu, 1×104 pfu 및 2×105 pfu) 또는 고용량(각각의 DENVax-1, -2, -3 및 -4, 2×104 pfu, 5×104 pfu, 1×105 pfu 및 3×105 pfu)을 면역하게 된다. 2개의 대조군에는 인산염 완충 식염수를 SC 또는 ID를 주사한다. 환자에 대해 임의의 부작용 및 혈액학 또는 혈액 화학 매개변수에서의 유의미한 변화를 모니터링한다. 혈청 표본을 수집하여 주기적 간격으로 백신 바이러스 복제 및 중화 항체 반응을 측정한다.
실시예 4
AG129 마우스에서 피내 투여한 DENVax의 면역원성 및 유효성. 다른 실시예에 있어서, 2가지 연구를 수행하여 AG129 마우스에서 DENVax의 면역원성 및 유효성에 대한 투여 경로 효과를 비교하였다. 하나의 예에서는 1가 DENVax-4(예컨대 하나의 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 백신)의 면역원성을 주사바늘 및 주사기를 이용하여 등 피부 아래의 SC 주사 또는 족저 내로의 ID 주사 후에 중화 항체 반응을 측정함으로써 129 마우스에서 비교하였다. 8마리 AG129 마우스군에 각각 50μl 및 100μl의 최종 부피로 키메라 DENVax-4 백신의 105 PFU/용량을 ID 또는 SC 주사하였다. 일차접종 6주 후, 각 처리군의 동물을 105 PFU의 DENVax-4 또는 TFA로 해당 ID 또는 SC 경로를 통해 추가접종하였다. 마우스를 31 및 58일째에 채혈하고, 수집한 혈청을 모아 중화 항체 반응을 측정하였다.
ID 경로를 통한 DENVax-4의 면역은 SC 경로를 통해 유도되는 반응에 비해 추가접종 후 DEN-4에 대해 5배 더 높은 중화 항체 반응을 일으킨다(예를 들어 도 4를 참고하라). 둘 중 어느 한 면역 경로를 통해 일어나는 항-DEN-4 반응은 DEN-3 혈청형에 대해 현저한 교차 중화 활성을 갖지만, DEN-1 또는 DEN-2 혈청형에 대해서는 갖지 않았다. 도 4는 키메라 DENVax-4로 AG129 마우스의 일차 및 이차 면역 후의 중화 항체 반응을 나타낸다. 마우스를 31 및 58일째에 채혈하고 수집한 혈청을 모아 플라크 감소 분석(PRNT50)을 이용하여 중화 항체 반응을 측정하였다.
추가접종 2주 후 각 군의 동물을 2개 그룹으로 나누고 106 PFU의 DEN-1(모치주키(Mochizuki) 바이러스 균주) 또는 DEN-2(뉴기니아 C 균주) 바이러스로 유발접종하였다. 유발접종된 동물을 질환의 임상적 징후에 대해 모니터링하고, 생존율을 5주 기간에 걸쳐 기록하였다. ID 경로로 면역된 마우스는 DEN-1 유발접종 후 질환 징상을 나타내지 않았다(도 5A). SC 면역된 군에서는 1마리의 마우스만이 감염된 반면 나머지 동물은 어떠한 뚜렷한 감염 징후도 갖지 않았다(도 5B). 대조적으로 모든 대조군 동물은 DEN-1 유발접종 13일 후 감염되었다(도 5A). DEN-2 유발접종 후, SC 경로를 통해 DENVax-4만으로 면역된 동물은 25일째에 감염되었으며, 유발접종 후 17일째에 모두 감염된 대조군(TFA) 마우스(MST=12.5일)에 비해 그 평균 생존 시간(MST)은 19.5일이었다(도 5B). 대조적으로 ID DENVax-4 면역된 마우스의 50%는 5주의 모니터링 기간 말기까지 감염으로부터 생존하였다(도 5B). 도 5A 및 5B는 DEN-1(a) 또는 DEN-2(b) 바이러스로의 유발접종 후 DENVax-4 면역 AG129 마우스의 생존을 나타낸다. 유발접종된 동물을 질환의 임상적 징후에 대해 모니터링하였으며, 생존율을 5주 기간에 걸쳐 기록하였다.
이차 연구에서는 마우스(예컨대 AG129)에서 SC 또는 ID 투여된 4가 DENVax 백신의 면역원성을 평가하였다. AG129 마우스군을 군당 6마리씩 각각 100μl 또는 50μl(최종 부피)의 DENVax로 SC 또는 ID 주사하였다. 마우스에 복합 키메라 백신 5:4:5:5(105 PFU의 DENVax-1, -3 및 -4 및 104 PFU의 DENVax-2) 용량 수준인 DENVax를 면역하였다. 모든 면역된 동물에는 일차 접종 42일 후 5:4:5:5인 DENVax를 추가접종 주사하였다. 혈액 표본을 42 및 56일째에 수집하여 각각의 DEN 바이러스 혈청형에 대한 중화 항체 반응을 측정하였다.
표 4에 나타내는 바와 같이, 전체 4가지 DEN 혈청형에 대한 일차 및 이차 중화 항체 반응을 모두 유도하였다. 추가접종 후, 중화 항-DEN-1, DEN-3 및 DEN-4 항체 역가는 SC 면역된 동물에 비해 ID 주사한 마우스 군에서 각각 2, 5 및 2배 증가하였다. DEN-2 바이러스에 대한 중화 반응은 두 군에서 모두 대등하였다. SC 경로를 통한 면역은 각각 중화 역가 5120, 1280, 640 및 80으로 DEN-1>DEN-2>DEN-3>DEN-4에 대해 우세한 중화 항체 반응 프로필을 나타냈다. ID 투여 후 중화 항체 반응 계층은 다음과 같이 변화하였다; 각각 중화 항체 역가 10240, 3840, 1280 및 160으로 DEN-1>DEN-3>DEN-2>DEN-4.
표 4는 마우스의 SC 또는 ID 면역 후 5:4:5:5 PFU비의 각 복합 키메라 바이러스(105 PFU의 DENVax-1, -3 및 -4 및 104 PFU의 DENVax-2)를 갖는 4가 DENVax의 면역원성 대비이다. 혈액 표본을 42 및 56일째에 수집하여 각각의 DEN 바이러스 혈청형에 대한 중화 항체 반응을 측정하였다.
DENVax
제형물		 중화 항체 역가(GMT)
DEN-1 DEN-2 DEN-3 DEN-4
일차접종 추가접종 일차접종 추가접종 일차접종 추가접종 일차접종 추가접종
5:4:5:5/SC 1920 5120 3200 1280 1280 640 80 80
5:4:5:5/ID 2560 10240 1280 1280 1600 3840 120 160
재료 및 방법
마우스: AG129마우스는 "온전한" 면역 시스템을 가지며; 인터페론(IFN)-α/β 및 -α수용체가 없다. 뎅기 감염은 설명하였다. 기타 연구: 병인, 세포 지향성, 및 ADE를 조사하였다. 이 모델에서는 DEN-1 및 DEN-2를 유발접종할 수 있다.
비인간 영장류: 짧은꼬리 원숭이, 붉은털 원숭이는 바이러스를 보유하지만(바이러스혈증), 질환이 발현되지는 않는다.
본 발명에서 개시되고 청구되는 모든 조성물 및 방법은 본 명세서의 견지로부터 불필요한 실험 없이 제작하고 실시할 수 있다. 조성물 및 방법을 바람직한 구현예의 관점에서 기재하였으나, 본 기술분야의 숙련자에게는 본 발명의 개념, 요지 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 기재된 방법의 단계 또는 단계의 순서 그리고 조성물 및 방법에 다양한 변경을 적용할 수 있음이 자명하다. 보다 구체적으로, 화학적으로 그리고 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제를 본 발명에 기재된 제제 대신 대체하면서 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다. 본 기술분야의 숙련자에게 자명한 이러한 모든 유사한 대치 및 변경은 청구되는 청구범위에 의해 정의되는 요지, 범위 및 개념 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (21)

  1. 뎅기 바이러스에 대한 단회 용량의 백신을 대상체에 피내 도입에 의해 투여하여 복수의 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 대상체에서 보호를 유도하는 단계를 포함하는 복수의 뎅기 바이러스 혈청형에 대해 대상체에서 보호를 유도하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    뎅기 바이러스에 대한 백신을 적어도 1회의 추가 피내 주사(들)로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    뎅기 바이러스에 대한 단회 용량의 백신은 하나 이상의 뎅기 바이러스 혈청형(들)을 포함하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    적어도 1회의 추가 피내 주사(들)는 대상체 상의 별도 부위에서 수행되는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    적어도 1회의 추가 피내 주사(들)는 대상체에 초회 투여 후 30일 이내에 수행하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 백신은 적어도 2가지 뎅기 바이러스 혈청형을 소정비로 포함하는 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 백신은 4가지 모든 뎅기 바이러스 혈청형을 포함하는 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    적어도 하나의 면역원성 제제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 면역원성 제제는 적어도 하나의 Toll 수용체(TLR) 리간드(들)를 포함하는 방법.
  10. 피내(ID) 투여되는 소정비의 적어도 2가지 뎅기 바이러스 혈청형의 단회 용량 조성물을 포함하는 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 대상체 보호용 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 조성물은 하나 이상의 약독화 뎅기 생백신을 102 내지 105 pfu 범위로 피하 투여한 조성물에 비해 10% 이상 농도가 감소되는 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 조성물은 4가지 모든 뎅기 바이러스 혈청형을 포함하는 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 4가지 혈청형은 소정비로 존재하는 조성물.
  14. 청구항 10에 있어서,
    적어도 하나의 면역원성 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 청구항 10에 있어서,
    적어도 하나의 Toll 수용체(TLR) 리간드(들) 또는 다른 어주번트(adjuvant)를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    적어도 하나의 Toll 수용체 리간드(들)는 CpG-ODN, 폴리 I:C, 이미퀴모드, 이눌린 유래 어주번트, MPL Toll 수용체 4 리간드, 폴리 I:U Toll 수용체 3 리간드, 열 민감성 장독소, 열 민감성 장독소의 무독성 돌연변이체 및 이들의 조합을 포함하는 조성물.
  17. 뎅기 바이러스에 대한 백신 조성물, 및
    상기 백신 조성물을 비주사형 방법으로 대상체에게 피내 도입하여 상기 뎅기 백신 조성물을 대상체에 투여할 수 있는 장치를 포함하는 뎅기 백신 조성물을 대상체에 투여하기 위한 시스템.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 비주사형 방법은 주사바늘 및 주사기가 없는 시스템.
  19. 하나 이상의 뎅기 바이러스 혈청형을 포함하는 뎅기 바이러스에 대한 적어도 하나의 백신 조성물; 및
    상기 조성물을 대상체에 피내 투여할 수 있는 적어도 하나의 장치를 포함하는 백신 키트.
  20. 청구항 19에 있어서,
    적어도 하나의 면역원성 제제를 추가로 포함하는 키트.
  21. 청구항 19에 있어서,
    적어도 하나의 Toll 수용체 리간드(들)를 추가로 포함하는 키트.
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