KR20120027175A - 생의학적 응용을 위한 두꺼운 폼 및 제조 방법 - Google Patents

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다누라즈 에스. 셰티
익수 천
머티 엔. 브아카르남
토마스 페트릭 하이랜드
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어드밴스드 테크놀로지스 앤드 리제너러티브 메디슨, 엘엘씨
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Abstract

조직 스캐폴드 및 다른 의료 기구로서 유용한 두꺼운 폼, 특히 성형된 두꺼운 폼을 제조하는 신규한 방법. 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 신규한 두꺼운 폼이 또한 개시되며, 그러한 두꺼운 폼은 의료 기구 또는 의료 기구의 구성요소로서 사용될 수 있다.

Description

생의학적 응용을 위한 두꺼운 폼 및 제조 방법 {Thick Foams for Biomedical Applications and Methods of Making}
본 발명은 일반적으로 조직 복구 및 재생 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 조직 복구 및 재생을 위한 개방 셀 다공성 생체적합성 폼(foam) 및 그의 용도에 관한 것이다.
개방 셀 다공성 생체적합성 폼은 조직의 복구 및 재생에 사용하는 데 상당한 잠재성을 갖는 것으로 인식되어 왔다. 그러한 폼의 잠재적인 용도 중에는 약물 전달 시스템, 신경 재생, 혈관 대체물 및 인공 뼈 템플릿이 있다. 현재 중요한 특정 분야는 뼈 및 연골 재생 응용을 위한 생분해성 마이크로셀 폼의 사용뿐만 아니라 기관 재생을 위한 마이크로셀 폼의 사용을 포함한다. 조직 복구 및 재생에서의 이전의 시도는 무정형 생체적합성 폼을 뼈 내의 공극(void)을 채우기 위한 다공성 플러그(plug)로서 이용하였다.
예를 들어, 혈관 및 세포의 내성장(in-growth)을 위하여 기공 크기가 약 10 내지 약 200 마이크로미터 범위인 폴리하이드록시산의 다공성 개방 셀 폼을 갖는 것이 알려져 있다. 그러한 폼은 섬유, 얀(yarn) 및 브레이드(braid), 편직 천, 스크림(scrim) 등으로 보강될 수 있다. 폼은 다양한 폴리하이드록시산 중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리-L-락타이드, 폴리-DL-락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리다이옥사논으로 이루어질 수 있다. 하나 이상의 방향에 걸쳐 조성 및/또는 미세구조의 구배를 갖는 3차원의 상호 연결된 개방 셀 다공성 폼이 또한 이 분야에 알려져 있다. 공지된 폼의 다른 예는 하기 방식으로 제조되는 3차원의 라미네이팅된 폼이다. 침출성(leachable) 염 결정을 함유하는 중합체 용액을 건조시켜 다공성 막을 처음에 제조한다. 이어서, 몇 개의 막을 함께 라미네이팅하여 3차원 구조체를 얻은 다음 원하는 형상의 컨투어 드로잉(contour drawing)을 사용하여 절단한다. 그러나, 이러한 공정은 매우 번거로우며 오래 걸린다.
통상적인 동결건조는 열적으로 민감한 중합체를 처리하는 경우에 많은 이점을 제공하며, 중합체 폼을 제조하는 하나의 방법이다. 추가로, 이것은 특히 중합체와 약물 또는 다른 생활성 제제, 예를 들어, 성장 인자, 단백질 등의 배합물을 사용하는 경우에 생분해성 응용을 위한 무균 처리 방법론에 적합하다. 통상적인 동결건조 공정은 다음의 방식으로 수행된다: 기지의 농도로 중합체 용액을 제조한다. 용액을 제조한 후에, 이것을 금형에 붓는다. 그 다음, 중합체 용액이 들어 있는 금형을, 냉동 단계에 이어지는 건조 단계를 포함하는 전체 동결건조 사이클 전반에서 작동하는 냉동 건조기 선반 위에 놓는다. 그러나, 이 기술은 두께가 약 1 ㎝ 미만이고 폼의 단면을 따라 균일한 다공도를 갖는 얇은 폼을 제조하는 것에 제한되었다. 두꺼운 폼 (두께가 1 ㎝ 초과)을 제조하려는 시도는 폼의 두께 전반에서 균일한 다공도 및 형태(morphology)를 갖는 폼을 생성하는 데 실패하였으며, 그러한 공정은 하나의 폼을 처리하는 데 흔히 3일 초과의 공정 시간을 필요로 하여 시간 소모적이다. 두 가지 주된 전통적인 폼 제조 방법, 즉, 저온 냉동 건조 (즉, 동결건조) 및 염 침출법(salt leaching)을 사용하는 경우 균일한 다공성 폼을 제조하는 것은 어렵다.
통상적인 염 침출 공정은 하기 방식으로 수행된다: 체질(sieving)에 의해서 염 미립자를 제조한다. 체질에 의해서 염 미립자의 바람직한 크기를 제어한다. 상이한 양 및 유형의 중합체를 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)에 용해시켜 중합체 용액을 제조한다. 체질된 염 미립자를 중합체 용액에 첨가하고, 분산물을 부드럽게 와동시킨다. 용액을 금형에 붓는다. 이어서, 분산물을 갖는 금형을 가압 장치로 가압한다. 형성된 샘플을 금형으로부터 꺼낸다. 샘플을 바람직한 시간(48시간) 동안 탈이온수에 용해시킨다. 염이 제거된 샘플을 바람직한 시간 (약 48시간) 동안 저온에서 냉동 건조시킨다. 스캐폴드(scaffold)를 25℃ 오븐에서 1 주일 동안 건조시켜 잔류 용매를 제거한다. 염 침출법의 한 가지 제한점은, 염으로 작은 미세기공을 형성하기는 흔히 어려우며 기공간 채널링을 달성하여 연속적인 미세다공성 폼을 생성하기 위해서는 고도의 염 로딩(salt loading)을 필요로 한다는 것이다.
균일한 구조를 갖는 생분해성 중합체로부터 고품질의 두꺼운 폼을 제조하는 신규한 방법에 대한 본 기술 분야에서의 필요성이 있게 된다.
따라서, 상호 연결된 기공들을 가지며 균일한 형태학적 구조를 추가로 갖는 두꺼운 생체적합성, 생분해성 중합체 폼을 제조하는 방법이 개시된다. 두꺼운 중합체 폼은 젤화된 중합체 용액을 동결건조시켜 제조된다.
본 발명의 다른 태양은 상기한 공정에 의해서 제조된 상호 연결된 기공들을 갖는 두꺼운 중합체 폼이다.
본 발명의 이들 및 다른 태양과 이점은 하기의 설명 및 도면에 의해 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 신규한 방법에 의해 제조된 두꺼운 (2.5 ㎝) 중합체 폼 스캐폴드의 하부 단면의 SEM 이미지.
도 2는 2.5 ㎝ 폼 스캐폴드의 중간 단면의 SEM 이미지.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 두꺼운 폼 스캐폴드의 상부 단면의 SEM 이미지.
도 4는 본 발명의 방법에 의해 제조된 채널을 갖는 두꺼운 폼의 SEM 이미지.
도 5는 본 발명의 신규한 방법에 의해 제조된 채널을 갖는 폼의 SEM 이미지.
본 발명의 신규한 방법은, 상호 연결된 기공들을 가지며 균일한 형태학적 구조를 추가로 갖는 두꺼운 생체적합성, 생분해성 폼을 제공한다. 상호 연결된 기공들이라는 용어는, 본 명세서에서 달리 부연되는 바와 같이, 구체적으로 셀이 그의 이웃 셀과 상호 연결되어 세포 이동 및 영양분 전달을 위한 통로를 제공하는 개방 셀 구조라고 하는, 그의 통상적인 의미를 갖는 것으로 정의된다. 균일한 형태학적 구조라는 용어는, 본 명세서에서 달리 부연되는 바와 같이, 구체적으로 기공 크기 범위가 스캐폴드의 두께 전반에서 균일하다고 하는, 그의 통상적인 의미를 갖는 것으로 정의된다.
본 발명의 두꺼운 폼은 본 발명의 신규한 방법에 따라, 열가역성 중합체 용액을 제공하는 단계, 용액을 금형에 붓는 단계, 금형을 동결건조기 내의 예비냉각된 선반 위에 충분한 기간 동안 놓아서 용액이 젤화되게 하는 단계, 젤화된 열가역성 중합체 용액으로부터 동결건조에 의해서 용매를 제거하여 두꺼운 중합체 폼을 제공하는 단계에 의해서 제조된다.
본 발명을 위하여, "두꺼운"은 약 1 ㎝ 초과로서 정의된다.
본 발명을 위하여, 열가역성 중합체 용액은 용액의 온도에 따라 액체와 젤 사이에서 변환될 중합체 용액으로서 정의된다. 액체를 젤로 변형시키는 젤화 공정은 온도의 변화, 예를 들어, 젤 형성에 유리한 온도의 감소에 의해 시작된다. 액체로부터 젤로의 변환 (또는 그 반대)은 열가역적이므로, 후속적인 온도 증가는 젤이 액체가 되게 한다. 젤은 연속적인 액체 상 내에 봉입된 연속적인 고체 네트워크로서 정의된다. 젤/액체 변환 온도는 중합체 농도 및 용매 상호작용의 함수이다.
열가역성 중합체 용액은 하나 이상의 생체적합성, 생분해성 중합체를 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-다이옥산에 용해시켜 제조된다. 중합체는 전형적으로 약 0.5 내지 약 10 중량%의 양으로 용액 중에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 중합체는 약 2 내지 약 6 중량%의 양으로 용액 중에 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 중합체는 약 5 중량%의 양으로 용액 중에 존재한다. 용매를 사용하여 만들어질 수 있는 최대 농도에 따라 용액 중 중합체의 다른 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, 1,4-다이옥산을 사용하면, 달성할 수 있는 최대 농도는 15 중량%의 중합체이다. 중합체는 중합체를 용해시키기에 충분히 효과적인 온도, 예를 들어, 약 60℃에서, 바람직하게는 휘저어 섞기(agitation), 예를 들어, 교반(stirring)에 의해, 1,4-다이옥산에 용해된다. 용액은 바람직하게는 동결건조를 위해 금형에 붓기 전에 여과된다.
본 발명의 두꺼운 폼을 제조하기에 유용한 적합한 생체적합성, 생분해성 중합체의 예는 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리오쏘에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민기를 함유하는 폴리옥사에스테르, 폴리(언하이드라이드), 폴리포스파젠, 생체분자 및 이들의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 본 발명을 위하여, 지방족 폴리에스테르는 (락트산, d-, 1- 및 메소 락타이드를 포함하는) 락타이드, (글리콜산을 포함하는) 글리콜라이드, 엡실론-카프로락톤, p-다이옥사논 (1,4-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트 (1,3-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체 및 이들의 블렌드의 단일중합체 및 공중합체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 지방족 폴리에스테르는 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체이다. 다른 실시 형태에서, 지방족 폴리에스테르는 몰 비가 약 95:5인, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체이다.
하나의 바람직한 부류의 지방족 폴리에스테르 중합체는 탄성중합체성 공중합체이다. 본 발명을 위하여, 탄성중합체성 공중합체는 실온에서 그의 원래 길이의 약 2배 이상으로 반복하여 신장될 수 있으며 응력의 즉각적인 이완 시에 대략 그의 원래 길이로 되돌아가는 물질로서 정의된다. 적합한 생분해성, 생체적합성 탄성중합체는 엡실론-카프로락톤과 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 엡실론-카프로락톤 대 글리콜라이드의 몰 비는 약 30:70 내지 약 70:30, 바람직하게는 35:65 내지 약 65:35, 더욱 바람직하게는 35:65 내지 45:55임); 엡실론-카프로락톤과, L-락타이드, D-락타이드, 이들의 블렌드 또는 락트산 공중합체를 포함하는 락타이드의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 엡실론-카프로락톤 대 락타이드의 몰 비는 약 35:65 내지 약 65:35, 더욱 바람직하게는 30:70 내지 45:55임), p-다이옥사논 (1,4-다이옥산-2-온)과, L-락타이드, D-락타이드 및 락트산을 포함하는 락타이드의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 p-다이옥사논 대 락타이드의 몰 비는 약 40:60 내지 약 60:40임); 엡실론-카프로락톤과 p-다이옥사논의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 엡실론-카프로락톤 대 p-다이옥사논의 몰 비는 약 30:70 내지 약 70:30임); p-다이옥사논과 트라이메틸렌 카르보네이트의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 p-다이옥사논 대 트라이메틸렌 카프보네이트의 몰 비는 약 30:70 내지 약 70:30임); 트라이메틸렌 카르보네이트와 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 트라이메틸렌 카르보네이트 대 글리콜라이드의 몰 비는 약 30:70 내지 약 70:30임); 트라이메틸렌 카르보네이트와, L-락타이드, D-락타이드, 이들의 블렌드 또는 락트산 공중합체를 포함하는 락타이드의 탄성중합체성 공중합체 (바람직하게는 트라이메틸렌 카르보네이트 대 락타이드의 몰 비는 약 30:70 내지 약 70:30임) 및 이들의 블렌드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 지방족 폴리에스테르는 e-카프로락톤과 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체이다. 다른 실시 형태에서, 엡실론-카프로락톤과 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체는 엡실론-카프로락톤 대 글리콜라이드의 몰 비가 약 30:70 내지 약 70:30이다. 다른 실시 형태에서, 엡실론-카프로락톤과 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체는 엡실론-카프로락톤 대 글리콜라이드의 몰 비가 약 35:65 내지 약 65:35이다. 또 다른 실시 형태에서, 엡실론-카프로락톤과 글리콜라이드의 탄성중합체성 공중합체는 엡실론-카프로락톤 대 글리콜라이드의 몰 비가 약 35:65 내지 45:55이다.
일단 상기에 기재된 바와 같이 중합체 용액이 제조되면, 1 ㎝ 초과의 두꺼운 폼이 제조될 수 있도록 하는 치수를 갖는 통상적인 금형에 용액을 붓는다. 금형에 부가되는 용액의 부피는 금형의 크기 및 폼의 원하는 두께에 따라 좌우될 것이다. 당업자는 금형 크기에 기초하여, 1 ㎝ 초과의 두꺼운 폼을 제공하기 위해 금형에 붓기에 적당한 용액의 부피를 결정할 수 있을 것이다. 선택적으로, 용액으로 채워진 금형에 금형 인서트가 포함되어, 폼의 균일한 다공성 및 형태학적 구조에 더하여, 채널 또는 통로와 같은 대안적인 형상 및 윤곽이 생성되고 폼에 포함될 수 있다.
중합체 용액이 들어 있는 금형은 통상적인 동결건조기 내의 예비냉각된 선반 위에 놓여진다. 선반은 용액이 젤을 형성하도록 효과적으로 유도하기에 충분한 온도, 예를 들어, 약 10℃ +/- 5℃ 범위의 온도로 예비냉각된다. 당업자는 중합체 농도 및 용매와 같은 파라미터에 따라 온도가 달라질 것임을 인지할 것이다. 용액이 완전히 젤화되도록 용액은 예비냉각된 온도에서 충분히 효과적인 시간 동안 유지된다. 예를 들어, 용액은 360분 내지 약 1440분 동안 예비냉각 온도에서 유지될 수 있다.
그 다음, 젤화된 용액으로부터 적당한, 통상적인 동결건조 사이클을 사용하여 1,4-다이옥산 용매가 제거된다. 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 젤화 단계 후에, 동결건조 사이클이 냉동 단계로부터 시작되며, 용매를 제거하도록 진공이 인가되는 1차 건조 단계가 이어지고, 마지막으로 용매의 완전한 제거를 보장하기 위해 온도를 천천히 증가시키고 진공을 증가시키는 것을 포함하는 다수의 2차 건조 단계가 수행된다. 예시적인 동결건조 사이클이 하기 실시예에서 상세히 설명된다. 동결건조 사이클의 완료 시에 두꺼운 폼이 제공된다. 두꺼운 폼은 균일한 다공도 및 형태학적 구조를 갖는다.
추가로, 중합체-용매 시스템에 고체가 첨가될 수 있다. 중합체-용매 시스템에 첨가되는 고체는 바람직하게는 중합체 또는 용매와 반응하지 않을 것이다. 적합한 고체는 조직 재생 또는 재성장을 촉진하는 물질, 완충제, 보강 물질, 또는 다공도 조절제를 포함한다. 적합한 고체는 뼈 복구를 위한 탈광화 뼈의 입자, 인산칼슘 입자, 또는 탄산칼슘 입자, 기공 생성을 위한 침출성 고체, 및 보강재로서의 또는 흡수될 때 기공들을 생성하는, 용매 시스템에 용해성이 아닌 생분해성 중합체의 입자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 침출성 고체는 염 (즉, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 타르타르산나트륨, 시트르산나트륨 등), 생체적합성 단당류 및 이당류 (즉, 글루코스, 프럭토스, 덱스트로스, 말토스, 락토스 및 수크로스), 다당류 (즉, 전분, 알지네이트), 수용성 단백질 (즉, 젤라틴 및 아가로스)로 이루어진 군으로부터 선택되는 비독성 침출성 물질을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일반적으로 이러한 물질은 모두 평균 직경이 약 1 ㎜ 미만일 것이며, 바람직하게는 평균 직경이 약 50 내지 약 500 마이크로미터일 것이다. 입자는 일반적으로 입자와 중합체-용매 혼합물의 총 부피의 약 1 내지 약 50 부피%를 구성할 것이다 (총 부피%는 100 중량%와 동일하다). 침출성 물질은 침출성 물질을 갖는 폼을 용매에 침지하여 제거될 수 있으며, 이 때, 입자는 실질적으로 모든 입자의 침출을 허용하기에 충분한 양의 시간 동안 용해가능하나, 이는 폼을 용해시키거나 해롭게 변경시키지 않는다. 바람직한 추출 용매는 물이며, 가장 바람직하게는 증류-탈이온수이다. 바람직하게는, 폼의 가속화된 흡수가 요구되지 않는다면 폼의 가수분해를 최소화하기 위해 폼은 침출 공정이 완료된 후에 저온 및/또는 진공에서 건조될 것이다.
이러한 균일한 구조를 갖는 본 발명의 두꺼운 폼은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 연골, 피부, 뼈 및 혈관 조직과 같은 천연 조직의 구조를 모방하기 위한 조직 공학 응용에 특히 유리하다. 예를 들어, 몰 비가 35/65인 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜라이드)의 탄성중합체성 공중합체를 사용함으로써 두꺼운 탄성중합체성 폼을 제조할 수 있으며, 몰 비가 95/5인 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)의 공중합체를 사용함으로써 경질이고 딱딱한 두꺼운 폼을 제조할 수 있다. 몰 비가 35/65인 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜라이드)와 몰 비가 95/5인 폴리(락타이드 코-글리콜라이드) 공중합체의 블렌드로부터 두꺼운 폼을 제조함으로써, 연골이 뼈로 변환되는 것과 유사하게, 더 연질의 스펀지형 폼으로부터 더 딱딱하고 더 강성인 폼으로 변환되는 폼이 형성될 수 있다. 분명히, 다른 중합체 블렌드가 유사한 구배 효과를 위해, 또는 상이한 흡수 프로파일, 응력 반응 프로파일, 또는 상이한 정도의 탄성과 같은 상이한 구배를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 방법에 의해 제조된 본 발명의 신규한 두꺼운 폼은 피부 재생 및 연골 재생과 같은 응용을 위한 의료 기구(medical device), 예를 들어, 조직 스캐폴드의 제조에 유용하다. 폼은 또한 동결건조 단계 동안 첨가될 수 있는 다른 기구, 예를 들어, 메시 및 부직포와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 방법을 사용하고 95/5 PLA/PGA와 같은 물질을 사용하여 제조된 폼은 또한 딱딱하며 튼튼하다. 본 발명의 두꺼운 폼을 추가로 가공하여 의료 기구를 제조할 수 있다. 두꺼운 폼은, 얇은 폼 시트 또는 필름과, 나사, 핀, 임플란트, 메시형 임플란트 등을 포함하는 대칭 또는 비대칭 형상 또는 구조를 갖는 3차원 기구와, 그리고 기관 조직 공학을 위한 불규칙한 형상체 또는 구조체와 같은 3차원 비대칭 형상의 구조체를 포함하지만 이로 한정되지 않는 의료 기구 및 이들 의료 기구용 구성요소를 제공하도록 기계가공 또는 레이저 절단되거나 또는 다른 통상적인 기술을 사용해 가공될 수 있으며, 뼈 또는 연조직과 같은 불규칙한 조직 결함에 맞춰지도록 윤곽을 이룰 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 원리 및 실시를 예시하지만, 이로 제한되지 않는다. 일단 이러한 개시 내용의 이점을 갖는다면 본 발명의 범주 및 사상 내에서 다수의 추가의 실시 형태가 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1:
본 실시예는 조직 임플란트를 위한 두꺼운 폼의 제조를 설명한다. 열가역성 중합체 용액을 제조하였다. 1,4 다이옥산/(35/65 폴리카프로락톤/폴리글리콜라이드) (PCL/PGA)의 90/10 중량비 용액 (미국 뉴저지주 소머빌 소재의 에티콘 인크.(Ethicon, Inc.))을 플라스크 내로 칭량하였다. 플라스크를 70℃에서 5 내지 6시간 교반하면서 수조에 넣어 두었다. 그 다음, 추출 골무인, 특별히 성긴 다공도(extra coarse porosity)의, 타입 ASTM 170-220 (EC)을 사용하여 용액을 여과하고 실온에서 플라스크 내에 보관하였다.
동역학 열 시스템 (FTS 듀라(Dura) 동결 건조기) (모델 # TD3B2T5100) (미국 뉴욕주 스톤 릿지 소재)을 사용하여 실험을 수행하였다. 선반을 12℃의 온도로 예비냉각하였다. 상기에서 제조된 중합체 용액을 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 6.4 ㎝ (2.5 인치) 금형에 부었다 (2.5 ㎝ 폼을 위해 330 ㎖의 용액을 사용하였다). 금형은 알루미늄으로 제조되고 테플론으로 코팅된 직사각형 트러프(trough)였다. 용액이 채워진 금형을 예비냉각된 선반 위에 놓았다. 표 1의 조건을 사용하여 사이클을 진행하였다.
Figure pct00001
젤화 단계에서는, 선반을 12℃의 온도에서 1440분 동안 유지하였고, 그 시간 동안 용액이 젤화되게 두었다. 선반 온도는 냉동 단계 동안 0.1℃/min의 냉각 속도(cooling ramp rate)로 15분 동안 -17℃로 설정하였다. 이 단계의 끝에, 온도를 -17℃에서 250분 동안 유지하여, 젤화된 용액이 확실하게 완전히 냉동되게 하였다. 냉동 단계의 끝에, 1,4-다이옥산의 승화를 위한 건조 단계를 시작하였다. 제1 단계에서는 133.3 ㎀ (1000 mTorr)로 진공을 인가하고, 선반 온도를 -17℃에서 유지하였다. 600분 동안 이러한 조건으로 설정하였다. 2차 건조를 4개의 단계로 수행하여 임의의 잔류 다이옥산을 제거하였다. 우선, 온도를 2.5 ℃/min의 가열 속도로 -7℃로 올리고, 13.3 ㎀ (100 mTorr)로 설정된 진공에서 300분 동안 유지하였다. 그 다음, 온도를 5℃로 올리고 13.3 ㎀ (100 mTorr)의 진공 수준에서 300분 동안 유지하였다. 세 번째 단계에서는, 13.3 ㎀ (100 mTorr)의 진공 수준에서 150분 동안 온도를 20℃로 올렸다. 2차 건조 단계의 마지막 단계에서는, 동결건조기가 실온이 되게 하고 13.3 ㎀ (100 mTorr)에서 150분 동안 유지하였다. 이 단계의 끝에서, 사이클을 중단하고 진공을 해제하였다. 두꺼운 폼을 금형으로부터 꺼내고 샘플을 주사 전자 현미경 검사(SEM)를 위해 제공하였다. 도 1, 도 2 및 도 3은 두꺼운 폼 샘플의 하부, 중간 및 상부 단면에 대한 SEM 이미지를 나타낸다. SEM 이미지는 스캐폴드의 단면 전반에 균일한 다공도가 달성되었음을 나타냈다. 동결건조 후에 얻어진 최종 두께는 약 2.2 ㎝였다. 기공 구조는 그의 형태 및 기공 크기의 관점에서 폼 구조체의 두께 전반에 걸쳐 균일하였다.
실시예 2
실시에 1에 기재된 바와 같이 35/65 PCL/PGA 및 1,4-다이옥산으로부터 열가역성 중합체 용액을 제조하였다. 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 6.4 ㎝ (2.5 인치) 금형 (테플론으로 코팅된 알루미늄 금형)을 330 ㎖의 중합체 용액으로 채워서 두께가 약 2.5 ㎝인 폼을 제조하고, 12℃의 온도로 예비냉각된 냉동 건조기 선반 (FTS 듀라 냉동 건조기) 위에 놓았다. 표 2는 동결건조 단계를 기술한다. 이러한 실시 형태에서, 건조 사이클의 제1 단계에서는, 선반의 온도를 0.1 ℃/min의 느린 속도로 -17℃로 내렸다.
Figure pct00002
두꺼운 건조 폼을 금형으로부터 꺼냈다. 기공들을 평가하기 위한 SEM에 의한 분석을 위해 이러한 폼으로부터 샘플을 절단하였다. 상부, 중간 및 하부 표면에 대한 SEM 이미지를 촬영하였다. SEM 이미지는 또한 실시예 1에서 제조된 두꺼운 폼과 유사한 균일한 기공 형태를 나타냈다.
실시예 3
실시예 1의 방법에 따라 95/5 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLA/PGA) 및 1,4-다이옥산을 사용하여 열가역성 중합체 용액을 제조하였다. 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 11.4 ㎝ (4.5 인치) × 6.4 ㎝ (2.5 인치) 금형 (테플론으로 코팅된 알루미늄 금형)을 330 ㎖의 중합체 용액으로 채워서 두께가 약 2.5 ㎝인 폼을 제조하고, 12℃의 온도로 예비냉각된 냉동 건조기 선반 (FTS 듀라 냉동 건조기) 위에 놓았다. 표 4는 동결건조 사이클을 기술한다. 이러한 실시 형태에서, 냉동 사이클의 제2 단계에서는, 선반의 온도를 0.1 ℃/min의 느린 속도로 -17℃로 내렸다.
Figure pct00003
두꺼운 건조 폼을 금형으로부터 꺼냈다. 기공들을 평가하기 위한 SEM 특성화를 위해 이러한 폼으로부터 샘플을 절단하였다. 스캐폴드에 대해 상부, 중간 및 하부 단면의 SEM 이미지를 촬영하였다. 폼 형태가 또한 실시예 1에서 제조된 폼과 유사하였다.
실시예 4
실시예 1에 기재된 바와 같이 35/65 PCL/PGA 및 1,4-다이옥산으로부터 열가역성 중합체 용액을 제조하였다. 5.1 ㎝ (2 인치) × 5.1 ㎝ (2 인치) × 1.9 ㎝ (3/4 인치) 금형 (테플론으로 코팅된 알루미늄 금형)을 330 ㎖의 중합체 용액으로 채워서 두께가 약 1 ㎝인 폼을 제조하고, 1 밀리미터 직경의 테플론 코팅된 핀들을 규칙적인 어레이(3×5)로 알루미늄 상부 금형에 삽입하였다. 핀들 사이의 간격은 2 ㎜였다.
용액이 채워진 금형을, 12℃의 온도로 예비냉각된 냉동 건조기 선반 (FTS 듀라 냉동 건조기) 위에 놓았다. 표 5는 동결건조 단계 사이클을 기술한다. 이러한 실시 형태에서, 냉동 사이클의 제2 단계에서는, 선반의 온도를 0.1 ℃/min의 느린 속도로 -17℃로 내렸다.
Figure pct00004
두꺼운 건조 폼을 금형으로부터 꺼냈다. 도 4, 도 5 및 도 6은 각각 두꺼운 폼의 평면도 및 저면도를 나타낸다. 유사하게는, 두께가 1 ㎝ 초과인 폼을 금형 인서트를 사용해 제조하여 다양한 폼 형상 및 윤곽뿐만 아니라 채널 등을 포함하는 2차 폼 구조를 생성할 수 있다.본 발명이 본 발명의 상세한 실시 형태에 대해 도시되고 설명되었지만, 형태에 있어서의 다양한 변경 및 그의 상세 사항이 청구되는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (18)

  1. 생체적합성, 생분해성 중합체 및 용매를 포함하는 열가역성 중합체 용액을 제공하는 단계;
    상기 용액이 젤화될 때까지 상기 용액을 냉각하는 단계; 및
    동결건조에 의해 상기 용매를 제거하여 상호 연결된 기공들을 갖는 두꺼운 폼 부재(thick foam member)를 얻는 단계를 포함하는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성, 생분해성 중합체는 락타이드, 락트산, 글리콜라이드, 글리콜산, ε-카프로락톤, p-다이옥사논 (1,4-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트 (1,3-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-다이옥세판-2-온, 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-다이온, 1,5-다이옥세판-2-온, 6,6-다이메틸-1,4-다이옥산-2-온의 단일중합체 및 공중합체 및 이들의 중합체 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용매는 1,4-다이옥산인, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용액은 냉각 전에 금형에 넣는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 동결건조는 제1 냉동 단계 및 제1 건조 단계와, 적어도 하나의 후속적인 추가 건조 단계를 포함하는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용액은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 타르타르산나트륨, 시트르산나트륨, 글루코스, 프럭토스, 덱스트로스, 말토스, 락토스, 수크로스 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출성(leachable) 고체를 추가로 포함하는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 용액은 항감염제, 호르몬, 진통제, 항염증제, 성장 인자, 화학요법제, 거부반응 방지제(anti-rejection agent), 프로스타글란딘, RDG 펩티드 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 폼 부재는 두께가 약 1 ㎝ 초과인, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 기공들은 균일한 형태(morphology)를 갖는, 두꺼운 중합체 폼을 제조하는 방법.
  10. 폼 부재로서,
    상기 폼 부재는 상호 연결된 기공들을 갖고, 상기 폼 부재는 두께가 약 1 ㎝ 초과이고,
    상기 폼 부재는
    생체적합성, 생분해성 중합체 및 용매를 포함하는 열가역성 중합체 용액을 제공하는 단계;
    상기 용액이 젤화될 때까지 상기 용액을 냉각하는 단계; 및
    동결건조에 의해 상기 용매를 제거하여 상호 연결된 기공들을 갖는 두꺼운 폼 부재를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조되는, 폼 부재.
  11. 제10항에 있어서, 상기 생체적합성, 생분해성 중합체는 락타이드, 락트산, 글리콜라이드, 글리콜산, ε-카프로락톤, p-다이옥사논 (1,4-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트 (1,3-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-다이옥세판-2-온, 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-다이온, 1,5-다이옥세판-2-온, 6,6-다이메틸-1,4-다이옥산-2-온의 단일중합체 및 공중합체 및 이들의 중합체 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는, 폼 부재.
  12. 제10항에 있어서, 상기 용매는 1,4-다이옥산인, 폼 부재.
  13. 제10항에 있어서, 상기 용액은 냉각 전에 금형에 넣는, 폼 부재.
  14. 제10항에 있어서, 상기 동결건조는 제1 냉동 단계 및 제1 건조 단계와, 적어도 하나의 후속적인 추가 건조 단계를 포함하는, 폼 부재.
  15. 제10항에 있어서, 상기 용액은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 타르타르산나트륨, 시트르산나트륨, 글루코스, 프럭토스, 덱스트로스, 말토스, 락토스, 수크로스 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 침출성 고체를 추가로 포함하는, 폼 부재.
  16. 제10항에 있어서, 상기 용액은 항감염제, 호르몬, 진통제, 항염증제, 성장 인자, 화학요법제, 거부반응 방지제, 프로스타글란딘, RDG 펩티드 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는, 폼 부재.
  17. 제10항에 있어서, 상기 기공은 균일한 형태를 갖는, 폼 부재.
  18. 제10항의 폼 부재를 제공하는 단계와;
    상기 폼 부재를 의료 기구(medical device)로 되도록 절단하는 단계를 포함하는, 의료 기구를 제조하는 방법.
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