KR20120022368A - 에스-시탈로프람의 경피흡수제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항우울제인 에스-시탈로프람을 유효성분으로 한 경피흡수제형에 관한 것으로서, 피부 투과 누적양이 높고, 약물을 일정하게 방출하는 에스-시탈로프람 경피흡수제를 제공한다.
Description
본 발명은 항우울제인 에스-시탈로프람을 유효성분으로 한 경피흡수제에 관한 것으로 경구로 복용하였을 때 초기의 높은 혈중농도로 생기는 부작용을 감소시키면서 피부 투과 누적양이 높고, 약물을 일정하게 방출하는 경피흡수제를 제공한다.
시탈로프람은 신경전달물질인 세로토닌 재흡수의 선택적인 저해제로서 우울증, 강박성 질환 및 공황 장애의 예방 및 치료제로 사용되고 있다.
현재 시판중인 경구용 제제인 경우, 라세믹 시탈로프람인 경우 그 함유양이 10, 20 및 40mg 이며, 에스-시탈로프람(구조식 1)인 경우 5, 10 및 20mg이다.
에스-시탈로프람은 라세믹 시탈로프람에 비해 장점을 지니고 있다. 우선, 약리학적 측면에서 에스-시탈로프람이 약리학적으로 활성을 나타내고, 반면에 알-시탈로프람은 약리학적으로 불활성이기 때문에 에스-시탈로프람은 라세믹 시탈로프람의 절반의 양으로도 같은 효력을 나타낸다.
제제학적 측면에서 볼 때 에스-시탈로프람은 절반의 용량으로도 제형화가 가능하고, 특히, 경피흡수제인 경우 동일한 크기(size)에 두배의 용량을 함유시킬 수 있어 치료학적 혈중농도에 보다 쉽게 접근할 수 있다. 반대로, 제제내에 에스-시탈로프람을 적은 용량으로 함유시킬 경우 제제내 약물의 결정 생성등을 막을 수 있어 제제의 안정성을 높일 수 있는 장점을 지닌다.
본 발명자들은 대한민국특허(출원번호 : 10-2008-0121786, 시탈로프람의 치료학적 혈중농도를 유지할 수 있는 경피흡수제형)에서 라세믹 시탈로프람의 경피흡수제형에 대해 개시한 바 있다.
이 발명에서는 에틸렌비닐아세테이트의 고무계 점착제를 사용하여 라세믹 시탈로프람을 함유시켰고 그 함유양은 건조 후의 두께가 450?550㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하여 경피흡수제 ㎠ 당 최저 0.2036mg에서 최대 0.7237mg이었다. 또한, 아크릴계 점착제를 사용한 경우, 라세믹 시탈로프람을 1.3105?1.6017mg을 함유시킨 방법을 기술하고 있다.
본 발명에서는 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하여 피부 투과 누적양이 높으면서 약물이 일정하게 방출되는 경피제를 제공하고자 한다.
따라서, 본 발명은 라세믹 시탈로프람의 절반의 용량으로도 동일한 효력을 나타내는 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하여 경피제제내의 약물이 일시에 방출되지 않게 하여 오심, 구토, 다한, 두통등의 부작용을 감소시킬 수 있는 에스-시탈로프람 경피흡수제를 제공하는 것이다.
이에, 본 발명자는 경구 투여로 복용하였을 때 초기 단계에서의 높은 혈중농도로 인해 나타나는 부작용을 감소시키는 방법으로 약물이 일정하게 방출되게 하는 에스-시탈로프람 경피흡수제형을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항우울제인 에스-시탈로프람을 유효성분으로 한 경피제로 라세믹 시탈로프람의 절반의 용량으로 동일한 효력을 유지하고 또한, 약물을 일정하게 방출되게 하여 경구 투여할 때의 부작용을 감소시켜 환자의 순응성을 개선하는 효과를 가진다.
도 1은 본 발명의 경피흡수제의 구성을 나타낸 것이며,
도 2는 실시 예 1, 2, 4, 5, 6, 7 및 8에서 제조된 경피흡수제로 부터 에스-시탈로프람의 24시간 누적량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시 예 1, 2, 4, 5, 6, 7 및 8에서 제조된 경피흡수제로 부터 에스-시탈로프람의 24시간 누적량을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 에스-시탈로프람을 유효성분으로 한 경피흡수제에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 경피흡수제의 구성은 도 1과 같이,
1) 지지체,
2) 약물층(에스-시탈로프람, 피부투과촉진제 및 점착제를 포함하는 약물층), 및
3) 이형필름으로 구성되어 있다.
도 1. 본 발명의 경피흡수제의 구성
본 발명의 에스-시탈로프람 경피흡수제에 있어서, 지지체는 피부에 부착 또는 보관하는 동안 에스-시탈로프람이 지지체로 전이되지 않는 재질을 사용하여야 한다. 지지체로는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름이 사용될 수 있으나, 본 발명에서는 지지체로 약물이 전이가 되지 않는 폴리에스테르 또는 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름을 사용하였다.
본 발명에서, 점착제는 어떠한 감압 점착제도 제한없이 사용될 수 있으나 본 연구자들이 점착제 탐색 결과, 히드록실기 작용기의 아크릴레이트계 점착제(hydroxyl group adhesive) 및 작용기가 없는 아크릴레이트계 점착제(non-functional group adhesive)를 사용함이 바람직하다. 예를 들어, 작용기가 없는 아크릴레이트계 점착제로는 National Starch 사의 듀로택(Duro-tak) 87-9301을 들 수 있고, 히드록실기 작용기의 아크릴레이트계 점착제는 듀로택(Duro-tak) 87-2516을 들 수 있다.
또한, 본 연구자들의 점착제 탐색 결과, 에스-시탈로프람은 작용기가 없는 아크릴레이트계 점착제보다 히드록실기 작용기의 아크릴레이트계 점착제에서 많은 누적양을 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명의 에스-시탈로프람 경피흡수제에 있어서, 에스-시탈로프람의 함량은
점착제의 중량에 대해 5 ? 70%중량인 것이 바람직하다. 만일, 에스-시탈로프람의 함량이 5.0중량% 미만일 경우에는 충분한 유효혈중농도에 도달하지 못하고, 반면에스-시탈로프람의 함량이 70중량%를 초과하는 경우에는 제제의 물성이 나빠져 피부 부착에 어려움이 있다.
본 발명에서, 피부투과촉진제는 지방산 에테르 , 비이온성계면활성제류, 이소프로필미리스테이트, 이소스테아릴글리세릴에테르, 트란스큐톨, 트리아세틴, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르류 및 가소제로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상의 선택된 종을 사용할 수 있다.
본 연구자들이 상기 피부투과촉진제중에서 구체적으로 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(상품명 : Transcutol), 이소프로필미리스테이트, 이소스테아릴글리세릴에테르, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(상품명 : Capryol 90), 폴리소르베이트 80(상품명 : Tween 80), 소르비탄 세스퀴올레이트(상품명 : Span 83), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(상품명 : Labrasol), 올레오일 마크로골글리세라이드(상품명 : Labrafil M 1944CS)를 사용하여 에스-시탈로프람의 피부투과도를 탐색해 본 결과, 이들 중, 이소프로필미리스테이트를 피부투과촉진제로 사용할 경우 에스-시탈로프람의 누적방출양이 높음을 알 수 있었다.
본 발명에서, 피부투과촉진제 및 점착제가 함께 첨가된 경피제를 탐색해 본 결과, 히드록실기 작용기를 가진 아크릴레이트계 점착제에 이소프로필미리스테이트가 첨가되었을 때에도 누적방출량이 상승됨을 알 수 있었고, 히드록실기 작용기의 아크릴레이트계는 피부투과촉진제를 사용하지 않아도 비교적 높은 누적방출량을 나타내었다.
본 발명에서 피부투과촉진제를 사용할 경우, 피부투과촉진제의 양은 점착제의 중량에 대하여 0.1 ~ 20 중량%가 되도록 조절하나, 더욱 바람직하게는 1 ~ 15 중량% 를 사용할 수 있다.
이하, 실시 예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 164.38mg(고형분으로서 60.00 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시 예 2
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 2.40 mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 157.81 mg(고형분으로서 57.60 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시예 3
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 4.00 mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 153.42 mg(고형분으로서 56.00 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시예 4
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 8.00 mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 142.47 mg(고형분으로서 52.00 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시예 5
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 2.40 mg 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 2.40mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 151.23 mg(고형분으로서 55.20 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시예 6
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 2.40 mg 및 폴리소르베이트 2.40mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301, 미국 National-Starch사) 151.23 mg(고형분으로서 55.20 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시예 7
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트점착제(Duro-Tak 87-2516, 미국 National-Starch사) 144.5783 mg(고형분으로서 60.00 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
실시 예 8
에칠아세테이트 40mg에 에스-시탈로프람 20mg, 이소프로필미리스테이트 2.40 mg을 녹인 후 폴리아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2516, 미국 National-Starch사) 138.80 mg(고형분으로서 57.60 mg) 에 가한 약물층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 80㎛가 되도록 이형 필름 위에 약물층을 도포하고 90℃에서 5분간 건조한 후 약물층 위에 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 필름의 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 10㎠ 크기(2mg/㎠)의 패치를 제조하였다.
시험 예 1 : 피부투과시험
실시 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 제조된 경피흡수제제의 약물 투과에 의한 누적양을 랫트의 등을 적출(3×3㎠)하여 평가하였다. 피부 투과도 시험은 1.77㎠의 확산 영역을 갖는 프란츠타입의 확산 셀(Franz type diffusion cell)을 사용하여 수행하였다. 수용실 용액의 부피는 12.5mL이었다. 실시 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 제조한 패치는 적출한 랫트 피부에 패치 제형을 맞대어 압착하고, 피부/패치 적층물은 수용실 용액에 피부면을 맞대어 프란츠 셀의 공급실과 수용실 사이를 클램프로 고정하였다. 프란츠 셀의 수용실은 인산염 완충용액(pH 7.4)을 넣고 확산 기구의 온도는 32℃로 유지시켰다. 리셉터의 완충용액은 600rpm의 일정한 속도로 교반시켜 주었으며, 각 시점에서 리셉터에서 0.2mL의 시료를 채취하였고, 싱크 조건을 유지하기 위하여 동일한 용적의 신선한 인산 완충 식염수를 채워 넣었다. 피부를 통해 투과된 에스-시탈로프람 누적량을 HPLC 조건으로 분석하고 도 2에 나타내었다.
HPLC 조작 조건
이동상 : 0.05M KH2PO4 수용액 : 메탄올 : 이소프로필알콜 = 62 : 28 : 10 (v/v/v)
유량: 1.2 mL/분
파장 : 229 nm
주입량 : 10 ul
컬럼 : 250mm X 4.6mm C18 5㎛ particles
온도 : 50 ℃
Claims (5)
- 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하는 경피흡수제.
- 제 1항에 있어서,
1) 지지체,
2) 약물층(유효 성분인 에스-시탈로프람, 피부투과촉진제 및 점착제를 포함 하는 약물층), 및
3) 이형필름으로 구성된 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하는 경피흡수제.
- 제 2항에 있어서, 약물층의 점착제의 중량에 대해 에스-시탈로프람을 5 ? 70%중량을 함유하는 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하는 경피흡수제.
- 제 2항에 있어서, 약물층의 피부투과촉진제는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 이소프로필미리스테이트, 이소스테아릴글리세릴에테르, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 세스퀴올레이트, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 올레오일 마크로골글리세라이드에서 선택된 1 종 또는 2종 이상의 피부투과촉진제를 함유하는 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하는 경피흡수제.
- 제 2항에 있어서, 약물층의 점착제는 작용기가 없는 아크릴레이트계 점착제, 히드록실기 작용기의 아크릴레이트계 점착제에서 선택된 점착제를 사용하여 제조한 에스-시탈로프람을 유효성분으로 하는 경피흡수제.
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| KR1020100085907A KR20120022368A (ko) | 2010-09-02 | 2010-09-02 | 에스-시탈로프람의 경피흡수제형 |
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| KR1020100085907A KR20120022368A (ko) | 2010-09-02 | 2010-09-02 | 에스-시탈로프람의 경피흡수제형 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20120022368A true KR20120022368A (ko) | 2012-03-12 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104840973A (zh) * | 2015-05-04 | 2015-08-19 | 沈阳药科大学 | 艾斯西酞普兰经皮贴剂及其制备方法 |
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2010
- 2010-09-02 KR KR1020100085907A patent/KR20120022368A/ko not_active Ceased
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