KR20120017421A

KR20120017421A - 인지 장애의 치료를 위한 ５-ｈｔ₄ 수용체 아고니스트 화합물

Info

Publication number: KR20120017421A
Application number: KR1020117026729A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 비티; 페이 션; 재클린 에이. 엠. 스미쓰; 로버트 머리 맥키넬; 래이 창
Original assignee: 세라밴스 인코포레이티드
Priority date: 2009-04-13
Filing date: 2010-04-12
Publication date: 2012-02-28
Also published as: BRPI1013777A8; DK2419104T3; AU2010236734B2; AU2010236734A1; WO2010120695A3; CN105832735A; HUE038141T2; LT2419104T; RU2569056C2; US8404711B2; JP2012523437A; AU2010236734A8; US20140057939A1; PT2419104T; US20100261752A1; ZA201107490B; CN102395371A; WO2010120695A2; PL2419104T3; MX2011010782A

Abstract

본 발명은 인지 장애의 치료를 위한 특이적인 5-HT₄ 수용체 아고니스트(5-HT₄ receptor agonist) 화합물의 용도, 특히, 알츠하이머 질환 및 기타 인지 장애의 치료를 위한, 다른 작용제, 특히 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase) 억제제와 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

인지 장애의 치료를 위한 ５-ＨＴ₄ 수용체 아고니스트 화합물{5-HT₄ receptor agonist compounds for treatment of cognitive disorders}

본 발명은 인지 장애의 치료를 위한 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물의 용도, 특히 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 및 기타 인지 장애의 치료를 위한, 다른 작용제, 특히 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor)와 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

기대 수명이 세계적으로 증가함에 따라 치매를 발병할 위험이 있는 노년 인구의 수가 신속하게 증가하고 있다. 알츠하이머 질환은 노년층에서 치매의 가장 흔한 원인으로, 일부 전문가에 따르면 모든 증례의 50-60 %를 차지한다. 2008년에는, 미국에서만 65세 이상인 미국 인구의 13%를 차지하는, 520만 명의 추정 인구가 알츠하이머 질환을 앓고 있었다.

알츠하이머 질환은 진행성 인지 저하 및 정상적인 노화와는 다른 손상된 기능적 상태로 정의된다. 콜린성 시스템(cholinergic system)의 결핍은 알츠하이머 질환과 관련된 인지 증상의 주된 기여 인자인 것으로 생각되고 있다. 따라서, 알츠하이머 질환에 대한 지배적인(dominant) 약학적 치료는 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 사용을 통해 미소한(modest) 증상 완화를 제공한다. 이 작용제(agent)들은 아세틸콜린 분해의 속도를 감소시킴으로써, 뇌 내의 아세틸콜린 농도의 증가를 야기하는 것에 의해 작용하는 것으로 생각된다.

세로토닌 (5-히드록시트립타민(hydroxytryptamine), 5-HT)은 몸 전체에 걸쳐, 중추 신경계 및 말초계 모두에 광범위하게 분포된 신경전달물질이다. 세로토닌 수용체의 7가지 이상의 아형(subtype)들이 확인되었고, 세로토닌과 이 상이한 수용체들의 상호작용은 다양한 생리학적 기능과 연관된다. 뇌 내의 세로토닌성 시스템(serotonergic system)은 인지 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 5-HT₄ 수용체는 동물 모델에서, 기억력 향상 및 인지 과정의 신경 메커니즘(neuronal mechanism)에 기여하는 것으로 나타났다. 5-HT₄ 수용체의 활성화는 콜린성 뉴런으로부터 아세틸콜린의 방출을 촉진시키며, 그에 따라 뇌 내의 시냅스에서 아세틸콜린 농도를 유익하게 증가시키는 약리학적 중재(pharmacological intervention)에 대한 또다른 잠재적인 접근법을 제공한다 (Maillet 등, (2004) Current Alzheimer Research 1 :79-85). 따라서, 일부 5-HT₄ 수용체 아고니스트(agonist) 화합물들은 인지 장애(cognitive disorder), 행동 장애(behavioral disorder), 우울증 및 불안과 같은, 정동 장애(mood disorder), 및 자율 기능의 조절 장애(disorder of control of autonomic function)를 포함한, 중추 신경계 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것이 제안되었다.

5-HT₄ 수용체의 활성화는 또한, α-세크레타아제(secretase) 활성을 자극함으로써, 신경영양(neurotrophic) 및 신경보호(neuroprotective) 성질을 가지며, 및 전임상적으로 인지 향상과도 관련된, 가용성 아밀로이드 전구 단백질 알파(soluble amyloid precursor protein alpha, sAPPα) 수준의 증가를 초래한다. 베타 아밀로이드(beta amyloid, Aβ)는 알츠하이머 질환 환자들의 뇌에서 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 주요 성분으로 나타난, 39-43개의 아미노산으로 구성된 펩티드이다. Aβ는 β- 및 γ-세크레타아제에 의한 아밀로이드 전구 단백질의 분해 후에 생성된다. 5-HT₄ 수용체 아고니스트-유도성 α-세크레타아제의 활성화, 및 sAPPα의 생성은 Aβ의 수준을 감소시킨다. 그와 같은 Aβ 수준의 감소는 유익할 것으로 기대된다. 따라서, 5-HT₄ 수용체 아고니스트는 증상 및 질환-조절(disease-modifiying)의 이익을 모두 제공하기 위한 잠재력을 부여한다 (Lezoualc'h (2007) Experimental Neurology 205 :325-329).

지금까지, 인지 장애의 치료를 위한 5-HT₄ 메커니즘의 잠재적 유용성을 활용하는 치료법은 승인된 바 없다. 따라서, 아세틸콜린 농도의 증가의 이점, 및 5-HT₄ 수용체 아고니스트 작용제 사용으로부터 기대되는 다른 잠재적 이익을 취하는, 알츠하이머 질환을 앓는 사람들의 기억 기능장애(memory dysfunction)의 치료에 대한 요구가 남아 있다.

본 발명은 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위한, 특이적 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물의 용도 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합한 특이적 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 각각의 작용제가, 단독으로 사용되었을 때 유의한 효과가 관찰될 수 있는 농도 미만의 농도로 사용되는, 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 용도에 관한 것이다.

5-HT₄ 수용체 아고니스트인, 하기 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일}아미드 (l-isopropyl-2-oxo-l,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methanesulfonyl-methyl-amino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amide)(1)

및 그의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미국 등록특허 제7,375,114 B2호에서 개시된다. 화합물 1은 대안적으로, 1,2-디히드로-N-[(3-엔도)-8-[(2R)-2-히드록시-3-[메틸(메틸술포닐)아미노]프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-l-(l-메틸에틸)-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 (1,2-dihydro-N-[(3-endo)-8-[(2R)-2-hydroxy-3-[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(l-methylethyl)-2-oxo-3-quinolinecarboxamide)로 표시된다.

5-HT₄ 수용체 아고니스트인, 하기 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-l-일메틸)피페리딘-l-카르복시산 메틸 에스테르 (4-(4-{[(2-isopropyl-lH-benzoimidazole-4-carbonyl)amino]methyl}-piperidin-l-ylmethyl)piperidine-l-carboxylic acid methyl ester) (2)

및 그의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미국 등록특허 제7,256,294 B2호 및 미국 특허공개 제2006/0270652 Al호에서 개시된다. 화합물 2는 대안적으로, 4-[[4-[[[[2-(l-메틸에틸)-lH-벤즈이미다졸-7-일]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘카르복시산 메틸 에스테르 (4-[[4-[[[[2-(l-methylethyl)-lH-benzimidazol-7-yl]carbonyl]amino]methyl]-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester)로 표시된다.

화합물 1 및 2는 인 비트로(in vitro) 분석에서 중등도(moderate) 내지 고도의(high) 고유 활성(intrinsic activity)을 나타내는, 강력하고 선택적인 5-HT₄ 수용체 아고니스트이다. 상기 화합물 1 및 2 각각은 랫트의 모리스 수중 미로(rat Morris water maze) 전임상 인지 모델에서, 무스카린성 안타고니스트-유도성 기억력 결핍(muscarinic antagonist-induced memory deficit)을 약화시키는 것으로 입증되었다. 화합물 1과 아세틸콜린에스테라아제 억제제 도네페질(donepezil) 간, 및 화합물 2와 도네페질 간에, 이들 자체로는 거의 또는 전혀 효과를 갖지 않는 투여량에서, 상가적(additive) 또는 상승적(synergistic) 효과와 일치하는 결과가 관찰되었다. 화합물 1 및 2는 또한, 인 비트로 분석에서, sAPPα의 농도-의존적 증가를 야기하는 것으로 나타났다. 따라서 화합물 1 및 2는 기억 기능장애(memory dysfunction)의 치료에 유익할 것으로 기대된다.

일 양태에서, 본 발명은 환자에서의 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료 방법에 유용하며, 상기 방법은 환자에게, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 전술된 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 제공한다.

본 발명의 5-HT₄ 아고니스트 화합물은 유익하게는 체내에서 아세틸콜린에스테라아제의 작용을 억제하도록 작용하는 작용제와 조합되어 사용된다. 유용한 억제제들은, 도네페질 히드로클로라이드(donepezil hydrochloride) (Aricept^？로 상업적으로 이용가능), 갈란타민 히드로브로마이드(galantamine hydrobromide, 대안적으로는 galanthamine hydrobromide로 표기됨) (Razadyne^？, Reminyl^？), 리바스티그민 타르트레이트(rivastigmine tartrate) (Exelon^？), 및 타크린 히드로클로라이드(tacrine hydrochloride) (Cognex^？)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명은, 환자에서의 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료 방법에 유용하며, 상기 방법은 환자에게 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물, 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위해 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합하여 사용하기 위한, 본 발명의 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가적으로, 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료 목적으로 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 효과(effectiveness)를 증진시키기 위한 본 발명의 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에서, 전술된 방법에 있어서, 상기 5-HT₄ 아고니스트 화합물 및 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 각각, 단독으로 투여되었을 때 알츠하이머 질환 또는 인지 장애를 치료하기 위한 유효량 미만인(subefficacious) 투여량으로 투여된다.

특정한 양태에서, 상기 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 히드로클로라이드이고, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질이다.

또다른 특정한 양태에서, 상기 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물은 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르이고, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질이다.

본 발명은 또한, 기억력 결핍을 경험하는 환자에서 기억력을 증진시키는 방법에 유용하며, 상기 방법은 환자에게, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물, 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 상기 5-HT₄ 아고니스트 화합물 및 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 각각, 단독으로 투여되었을 때 기억력 결핍을 경험하는 환자에서 기억력을 증진시키기 위한 유효량 미만인 투여량으로 투여된다.

sAPPα 수준의 증가는 인지 향상(cognitive enhancement)과 연관되므로, 또다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 sAPPα 수준을 증가시키는 방법에 유용하며, 상기 방법은 (a) sAPPα 생성의 증가를 필요로 하는 환자, 즉, 인지 손상(cognitive impairment)을 앓는 환자를 확인하는 단계, 및 (b) 상기 환자에게 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물의 치료적 유효량(therapeutically-effective amount)을 투여하는 단계로, 상기 화합물은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물로서, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 화합물, 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물(pharmaceutical composition)을 제공한다.

본 발명의 다양한 양태가 첨부된 도면들을 참조하여 예시된다.
도 1 내지 6은 랫트의 모리스 수중 미로 인지 기능 모델(rat Morris water maze model of cognitive function)에서, 피험 동물들의 시험 3일차에서의 초(second) 단위 평균 회피 지연시간(escape latency)을 나타낸다.
도 1은 비히클(vehicle), 스코폴라민(scopolamine, Scop) (0.5 mg/kg), 도네페질 (0.3 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 도네페질 (1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 도네페질 (3 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg)의 투여에 대한 결과를 보여준다. * 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정(Bonferroni adjustment)을 사용한 스튜던트 t-검정(student t-test) p<0.025) # 스코폴라민(0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (스코폴라민(0.5 mg/kg), 및 전(all) 투여량의 도네페질과 스코폴라민 (0.5 mg/kg)에 대한 일원 분산분석(one-way ANOVA), 사후 더넷 검정(Dunnett's test) p < 0.05).
도 2는 비히클, 스코폴라민(Scop) (0.5 mg/kg), 도네페질 (3 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 1 (0.01 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 1 (0.03 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 1 (0.1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 화합물 1 (0.1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg)의 투여에 대한 결과를 보여준다. *** 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.0005) # 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (스코폴라민(0.5 mg/kg) 및 전 투여량의 화합물 1과 스코폴라민 (0.5 mg/kg)에 대한 일원 분산분석, 사후 더넷 검정 p < 0.05).
도 3은 비히클, 스코폴라민(Scop) (0.5 mg/kg), GR125487 (1 mg/kg), 화합물 1 (0.1 mg/kg)과 GR125487 (1 mg/kg) 및 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 화합물 1 (0.1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg)의 투여에 대한 결과를 보여준다. * 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.025) †† 화합물 1 (0.1 mg/kg)과 GR125487 (1 mg/kg) 및 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p< 0.005) # 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.025).
도 4는 비히클, 스코폴라민(Scop) (0.5 mg/kg), 도네페질 (0.1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 1 (0.01 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 화합물 1 (0.01 mg/kg)과 도네페질 (0.1 mg/kg) 및 스코폴라민 (0.5 mg/kg)의 투여에 대한 결과를 보여준다. * 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (스튜던트 t-검정 p<0.05)
도 5는 비히클, 스코폴라민(Scop) (0.5 mg/kg), 도네페질 (3 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 2 (0.01 mg/kg)와 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 2 (0.03 mg/kg)와 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 2 (0.1 mg/kg)와 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 화합물 2 (1 mg/kg)와 스코폴라민 (0.5 mg/kg)의 투여에 대한 결과를 보여준다. *** 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.0005) # 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 전 투여량의 화합물 2와 스코폴라민 (0.5 mg/kg)에 대한 일원 분산분석(one-way ANOVA), p=0.0096 사후 더넷 검정 p < 0.05).
도 6은 비히클, 스코폴라민(Scop) (0.5 mg/kg), 도네페질 (0.1 mg/kg)과 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 화합물 2 (0.01 mg/kg)와 스코폴라민 (0.5 mg/kg), 및 화합물 2 (0.01 mg/kg)와 도네페질 (0.1 mg/kg) 및 스코폴라민 (0.5 mg/kg) ** 비히클과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p <0.005) # 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적으로 유의함 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.025).

정의

본 발명의 조성물 및 방법을 기술함에 있어서, 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 경우 후술되는 의미를 갖는다.

용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우 치료를 야기하는데 충분한 양을 의미한다.

용어 "유효량 미만의 양(subefficacious amount)" 또는 동등하게는, "유효량 미만의 투여량(subefficacious dose)"은 치료적 유효량 또는 치료적 유효 투여량에 비해 낮은 양 또는 투여량을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treatment)"는 포유동물 (특히, 사람)과 같은 환자에서, 하기 중 하나 이상을 포함하는, 질환(disease), 장애(disorder), 또는 의학적 상태(medical condition)의 치료를 의미한다:

(a) 질환, 장애 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 방지하는 것, 즉, 환자의 예방적(prophylactic) 치료;

(b) 질환, 장애 또는 의학적 상태를 개선시키는 것, 즉, 다른 치료제의 효과를 상쇄(counteract)시키는 것을 포함하여, 환자에서 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 제거하거나 또는 그의 퇴행(regression)을 야기하는 것;

(c) 질환, 장애 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉, 환자에서 질환, 장애 또는 의학적 상태의 진행을 둔화시키거나 또는 중지(arrest)시키는 것; 또는

(d) 환자에서 질환, 장애 또는 의학적 상태의 증상을 완화(alleviate)시키는 것.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "조합 요법(combination therapy)"은 치료제(therapeutic agent)들의 결합된 작용으로부터 유익한 효과를 제공하는 것을 목적으로 하는 치료 프로토콜의 일부로서의, 2가지 이상의 치료제의 투여를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아세틸콜린에스테라아제 억제제(Acetycholinesterase inhibitor)"는 아세틸콜린에스테라아제의 작용을 억제하는 효과는 갖는 임의의 작용제를 의미한다. 상기 용어는 예를 들면, 부티릴콜린에스테라아제 억제제와 같이, 다른 활성을 추가적으로 가질 수 있는 콜린에스테라아제(acholinesterase) 억제제로 명명되는 작용제들을 포함한다.

용어 "도네페질(donepezil)"은 본 명세서에서 도네페질 히드로클로라이드(donepezil hydrochloride)에 대한 균등물로서 사용된다.

인 비보 인지 향상의 입증

하기 실시예에서 추가적으로 기술되는 바와 같이, 랫트에서의 무스카린성 안타고니스트-유도성 기억력 손상(muscarinic antagonist-induced memory impairment)의 반전에 있어서, 5-HT₄ 아고니스트, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 (1) 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르 (2)의 효능을 모리스 수중 미로 모델에서 평가하였다.

투여량 0.03, 0.1, 및 1 mg/kg의 화합물 1, 및 투여량 0.03 및 0.1 mg/kg의 화합물 2는 스코폴라민 주사에 의해 랫트에서 유도된 기억력 손상을 약화시켰다. 두 화합물 모두에 있어서, 0.1 mg/kg에서 통계적으로 유의한 반응이 관찰되었다. 두 5-HT₄ 아고니스트 화합물 모두의 효력(potency) 및 효능(efficacy)은 알츠하이머 질환의 증상적 치료(symptomatic treatment)용으로 시판되는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제인, 도네페질의 효력 및 효능과 유사한 것으로 나타났다. 화합물 1 및 화합물 2의 인지 향상 효과는 각각의 화합물을 선택적 5-HT₄ 안타고니스트와 공동 투여(coadministration)함으로써 저해되었으며, 이는 상기 관찰된 반응에 5-HT₄ 수용체가 관여한다는 것을 확인시킨다.

중요하게는, 각각 투여량 0.01 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 화합물 1과 도네페질, 및 각각 투여량 0.01 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 화합물 2와 도네페질 사이에서 상가적 또는 상승적 효과가 관찰되었으며, 상기 투여량은 단독으로 투여되는 경우에는, 스코폴라민-유도성 인지 저하를 반전시키는데 효과적이지 않았다.

인 비트로 sAPP α 방출의 입증

인간 5-HT₄ _(d) 수용체 및 인간 APP₆₉₅(아밀로이드 전구 단백질)로 안정하게 형질감염된(stably-transfected) HEK293 세포에서, sAPPα의 세포외 방출에 대한 화합물 1 및 2의 효과를 연구하였다. 두 화합물 모두는 sAPPα 방출의 농도-의존적 증가를 야기하였다. 상기 방출은 5-HT₄ 수용체-선택적 안타고니스트 GRl13808에 의해 저해되어, 관찰된 효과가 5-HT₄ 수용체의 아고니스트 작용(agonism)과 관련된다는 것을 시사했다.

치료 방법

본 발명의 5-HT₄ 아고니스트인, 화합물 1 및 2는, 경도 인지 손상(mild cognitive impairment)의 치료, 및 알츠하이머 질환과 관련된 기억 기능장애 및 알츠하이머형 치매(dementia of the Alzheimer's type)의 치료를 포함한, 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 상기 화합물들은 또한, 행동 장애, 우울증 및 불안과 같은 정동 장애, 자율 기능의 조절 장애(disorder of control of autonomic function)를 포함한, 추가적인 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 아세틸콜린 농도를 증가시키는 화합물들도, 파킨슨씨 병과 관련된 치매, 혈관성 메커니즘(vascular mechanism)에 기인한 치매, 및 루이체 치매(Lewy body dementia)와 같은, 다른 형태의 치매의 치료에 유용할 수 있다는 것이 제시되었다.

랫트 수중 미로 실험에서, 본 발명의 5-HT₄ 화합물들이 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 함께, 각각의 화합물이 단독으로 투여되었을 때 효과를 나타내지 않는 투여량으로 공동 투여된 경우, 상가적 또는 상승적 효과가 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 화합물들은, 도네페질 히드로클로라이드(Aricept^？), 갈란타민 히드로브로마이드 (Razadyne^？, Reminyl^？), 리바스티그민 타르트레이트 (Exelon^？), 또는 타크린 히드로클로라이드 (Cognex^？)와 같은 아세틸콜린 저해제와 조합되어 투여되는 경우, 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 서로 다른 보완적인 작용 메커니즘에 의해 작용하는 작용제의 이익을 제공하는 것 외에, 조합 요법은 각각의 사용되는 작용제들의 투여량을 감소시킴으로써 임의의 유해한 부작용에 노출되는 것을 제한하는, 추가적인 잠재적 이익을 제공한다.

나아가, 화합물 1 및 2는 다른 작용 메커니즘에 의해 알츠하이머 환자의 증상적 치료를 제공하도록 고안된 작용제들과 공동 투여되는 경우 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 NMDA 수용체 안타고니스트인, 메만틴(memantine) (Namenda^？)과 조합되는 경우 유용할 수 있다. 알츠하이머 질환의 치료 목적으로 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 작용제들은, DMXB-아나바세인(anabaseine), GSK-742457, SUVN-502, PRX-07034, 및 SAM-531 (WAY-262531)과 같은 5-HT₆ 안타고니스트; ABT-089, SSR-180711, AZD-0328, 및 EVP-6124와 같은 니코틴성 수용체 아고니스트(nicotinic receptor agonist); NGX-267, AF-102B (세비멜린(Cevimeline)), 및 WAL 2014 FU (탈사클리딘(talsaclidine))과 같은, 무스카린성 M₁ 아고니스트(muscarinic M₁ agonist); GSK-189254 및 PF-365474와 같은, 히스타민 H₃ 안타고니스트; 및 디메본(dimebon)을 포함한다. 또한, 5-HT₄ 아고니스트는 아밀로이드-베타와 타우 응집 억제제(tau aggregation inhibitor), 및 베타 세크레타아제 억제제 또는 BMS-708163과 같은 감마 세크레타아제 억제제와 같은, 기타 권장되는 질환 조절 요법(disease modifying therapy)과 조합하여 유익할 수 있다.

조합 요법에 사용되는 경우, 본 발명의 5-HT₄ 화합물들은 다른 치료제와 물리적으로 혼합되어 두 작용제들을 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제는, 환자에게 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 분리된 별개의 조성물 중에 존재한다. 조합 요법은 개별적으로 제제화(formulate)되는 경우에, 두 작용제들을 실질적으로 동시에 투여하는 것 및 각각의 작용제를 상이한 시간에 투여하는 것을 포함한다.

예를 들면, 본 발명의 5-HT₄ 화합물은 통상적인 방법 및 기기를 사용하여 제2 치료제와 배합(combine)되어, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 제2 치료제(therapeutic agent)를 포함하는 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 상기 치료제들은 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합되어, 화합물 1 또는 화합물 2, 제2 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 본 구체예에서, 상기 조성물의 구성 성분들은 일반적으로 혼합(mix) 또는 혼화(blend)되어 물리적 혼합물을 생성한다. 그 다음, 상기 물리적 혼합물은 후술되는 임의의 경로를 사용하여 치료적 유효량으로 투여된다.

대안적으로, 치료제들은 환자에게 투여되기 전에 분리된 별개의 상태로 존재할 수 있다. 본 구체예에서, 상기 작용제들은 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않으나, 분리된 조성물로서, 동시에 또는 별개의 시간에 투여된다. 그와 같은 조성물들은 별개로 패키징될 수 있거나, 또는 키트(kit)로서 함께 패키징될 수 있다. 키트 내의 두 가지 치료제는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.

알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 사용되는 경우, 화합물 1 또는 화합물 2는 일반적으로, 1일 1회 투여량(single daily dose) 또는 1일 다수회 투여량(multiple doses per day) 경구 투여될 것이나 다른 투여 형태가 이용될 수 있다. 특정한 상황에서는, 본 발명의 5-HT₄ 화합물을 경피로(transdermally) 투여하거나 또는 비경구로(parenterally) 투여하는 것이 유익할 수 있다. 투여 당 투여되는 활성제의 양 또는 1일당 투여되는 총량은 일반적으로, 치료되어야 할 상태의 중증도(severity), 선택된 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 및 그의 상대 활성(relative activity), 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응 등을 포함한, 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 적합한 투여량은 평균 70 kg 성인에 대하여, 예를 들면 1일 약 1 내지 약 50 mg의 화합물 1, 및 1일 약 0.5 내지 약 20 mg의 화합물 2를 포함한, 1일 약 0.1 내지 약 90 mg의 5-HT₄ 아고니스트 작용제일 것이다.

본 발명의 5-HT₄ 화합물이 아세틸콜린에스테라아제 억제제와의 조합 요법에 사용되는 경우, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 치료적 유효량, 즉, 화합물 1 또는 화합물 2와 공동-투여되었을 때 치료적으로 유익한 효과를 생성하는 임의의 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물과 조합되어 투여되는 아세틸콜린에스테라아제 억제제에 대한 적합한 투여량은, 일반적으로 약 1 mg/일 내지 약 30 mg/일의 범위 내이다. 전술된 바와 같이, 조합 요법의 일부로서 사용되는 경우, 각각의 개별적 작용제의 유효 투여량은 상기 작용제들이 독립적으로 사용되는 경우의 유효 투여량보다 더 낮을 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 5-HT₄ 아고니스트, 및 아세틸콜린 에스테라아제 억제제와 같은 다른 치료제들은 통상적으로 약제학적 조성물 또는 제제(formulation)의 형태로 환자에게 투여된다. 그와 같은 약제학적 조성물은 경구, 직장(rectal), 질(vaginal), 비강(nasal), 흡입(inhaled), 국소(topical) (경피 포함), 및 비경구 투여 방식을 포함하는, 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 통상적으로, 활성제들의 치료적 유효량을 포함한다. 그러나, 당업자들은 약제학적 조성물이 치료적 유효량 이상, 즉 벌크 조성물(bulk composition), 또는 치료적 유효량 미만, 즉 치료적 유효량을 달성하기 위한 다수회 투여 목적으로 고안된, 개별 단위 투여량(individual unit dose)을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

통상적으로, 그와 같은 약제학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%의 활성제; 바람직하게는, 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 활성제를 포함할 것이다.

임의의 통상적인 담체 또는 부형제(excipient)가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체와 부형제의 조합의 선택은 특정한 환자 또는 의학적 상태의 종류 또는 질환 상태를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정한 투여 방식에 적합한 약제학적 조성물의 제조는 약제학 분야의 당업자의 기술 범위 내이다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제들은 상업적으로 이용가능하다. 추가적이 예로서, 통상적인 제제화 기법이 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기술되어 있다.

약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예들은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 락토오스, 글루코오스, 수크로오스와 같은, 당(sugar); 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은, 전분(starch); 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 분말 트라가칸트(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아 버터 및 좌제용 왁스(suppository wax)와 같은, 부형제; 땅콩유, 면실유(cottonseed oil), 홍화유(safflower oil), 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 대두유와 같은, 오일; 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜(glycol); 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올(polyol); 에틸 올레이트(ethyl oleate) 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate)와 같은 에스테르; 아가(agar); 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은, 완충제(buffering agent); 알긴산(alginic acid); 발열성물질 제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수(isotonic saline); 링거 액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 조성물에 사용되는 기타 무독성(non-toxic)의 화합가능한(compatible) 물질.

약제학적 조성물은 일반적으로, 활성제와 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분들을 완전하고 긴밀하게(intimatedly) 혼합 또는 혼화시킴으로써 제조된다. 그 다음, 그로부터 얻어진 균질하게 혼화된 혼합물을 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 정제, 캡슐제, 환제(pill) 등으로 성형(shape)하거나 또는 적재(load)할 수 있다.

약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여 제형으로 패키징한다. 용어 "단위 투여 제형(unit dosage form)"은 환자에 투여하기에 적합한, 물리적으로 분리된 단위, 즉, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 조합되어, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된, 미리 정해진 양의 활성제를 함유하는 각각의 단위를 지칭한다. 예를 들면, 그와 같은 단위 투여 제형은 캡슐제, 정제, 환제 등이거나, 또는 비경구 투여에 적합한 단위 패키지(unit package)일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 카쉐(cachet), 드라제(dragee), 산제(powder), 과립제(granule)의 제형; 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현택액; 또는 수중유형(oil-in- water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼(liquid emulsion); 또는 엘릭서(elixir) 또는 시럽(syrup) 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 정해지 양의 치료 화합물(therapeutic compound)을 함유한다.

고체 투여 제형 (즉, 캡슐, 정제, 환제 등)으로서의 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 활성제 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 선택적 또는 대안적으로, 그와 같은 고체 투여 제형은 또한: 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid)와 같은, 충진제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수클로오스 및/또는 실리카와 같은, 결합제(binder); 글리세롤과 같은, 보습제(humectant); 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은, 붕해제(disintegrating agent); 파라핀과 같은, 용해 지연제(solution retarding agent); 4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compound)과 같은, 흡수 촉진제(absorption accelerator); 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제(wetting agent); 카올린(kaolin) 및/또는 벤토나이트 클레이(bentonite clay)와 같은, 흡수제(absorbent); 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및/또는 이들의 혼합물과 같은, 윤활제(lubricant); 착색제(coloring agent); 및 완충제를 포함할 수 있다.

이형제(release agent), 습윤제(wetting agent), 코팅제(coating agent), 감미제(sweetening agent), 향미제(flavoring) 및 방향제(perfuming agent), 보존제( preservative) 및 항산화제가 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트(sodium bisulfate), 소듐 메타비술페이트(sodium metabisulfate), 소듐 술파이트(sodium sulfite) 등과 같은, 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 레시틴, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 알파-토코페롤 등과 같은, 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산(tartaric acid), 인산 등과 같은, 금속 킬레이트화제(metal-chelating agent). 정제, 캡슐제, 환제 등을 위한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체(methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(cellulose acetate trimellitate), 카르복시메틸 에틸 ㅅ세셀룰로오스, 히드록시 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은 장용성 코팅(enteric coating)에 사용되는 코팅제를 포함한다. 코팅제는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 하이포멜로오스(hypomellose), 및 티타늄 디옥시드(titanium dioxide)를 또한 포함한다.

약제학적 조성물은 또한, 예를 들면, 다양한 비율의 히드로프로필 메티 셀룰로오스; 또는 다른 폴리머 매트릭스(polymer matrice), 리포좀 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여, 활성제의 느린 방출 또는 제어된(controlled) 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 활성화제를 위장관의 특정 부분에서만, 또는 상기 부분에서 우세하게(preferentially), 선택적으로는 지연된 방식(delayed manner)으로 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 내입형 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질(polymeric substance) 및 왁스를 포함한다. 또한 활성제는, 적절한 경우 전술된 부형제들 중 하나 이상을 포함하는, 마이크로캡슐화된 제형(micro-encapsulated form)일 수 있다.

경구 투여 목적에 적합한 액체 투여 제형은 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 제형은 일반적으로, 활성제, 및 예를 들면, 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수 기름, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유(castor oil) 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴(tetrahydrofuryl) 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 가용화제(solubilizing agent) 및 유화제(emulsifier)를 포함한다. 현탁액은, 활성 성분 외에, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메탈히드록시드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제(suspending agent)를 포함할 수 있다.

본 발명의 활성제는 또한 비경구로 (예를 들면, 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사 또는 복강내(intraperitoneal) 주사에 의해) 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성제는 일반적으로, 예를 들면, 멸균 수용액, 염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 젤라틴, 에틸 올레이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 비히클(vehicle)과 혼합된다. 비경구 제제는 또한, 하나 이상의 항산화제, 가용화제(solubilizer), 안정화제(stabilizer), 보존제, 습윤제, 유화제, 완충제 또는 분산제(dispersing agent)를 포함할 수 있다. 이 제제들은 멸균 주사용 매질(sterile injectable medium), 살균제(sterilizing agent), 여과, 방사선조사(irradiation) 또는 열을 사용하여 무균 상태로 만들 수 있다.

대안적으로, 상기 작용제들은 흡입에 의한 투여 목적으로 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물은 통상적으로 에어로졸(aerosol) 또는 분말의 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로, 정량식 흡입기(metered-dose inhaler), 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler), 분무기(nebulizer) 또는 그와 유사한 전달 장치와 같은, 주지된 전달 장치를 사용하여 투여된다.

가압된 용기(pressurized container)를 사용하여 흡입에 의해 투여하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 활성 성분 및 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스와 같은, 적합한 추진제(propellant)를 포함할 것이다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 분말 흡입기에 사용하기에 적합한 분말을 포함하는, 캡슐 또는 (예를 들면, 젤라틴으로 제조된) 카트리지(cartridge)의 제형일 수 있다. 적합한 분말 기제(base)는 예를 들면, 락토오스 또는 전분을 포함한다.

마지막으로, 활성제는 또한 공지된 경피 전달 시스템(transdermal delivery system) 및 부형제를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성제를 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온(azacycloalkan-2-one)과 같은, 투과 촉진제(permeation enhancer)와 혼합하고, 패취(patch) 또는 그와 유사한 전달 시스템 내에 내입시킬 수 있다. 바람직한 경우, 겔화제(gelling agent), 유화제, 및 완충제를 포함하는 추가적인 부형제들이 그와 같은 경피 조성물에 사용될 수 있다.

알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 유용한 대표적인 약제학적 조성물은, '본 발명의 화합물'이 화합물 1 또는 화합물 2를 나타내는 것인 하기 실시예들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물 1은 통상적으로 히드로클로라이드 염으로 공급되고, 화합물 2는 통상적으로 유리 염기(free base)로서 공급되나, 특정한 투여 방식에 적합한 상기 화합물들의 임의의 형태 (즉, 유리 염기 또는 약제학적 염)가 후술되는 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

제제예 ( Formulation Example ) A: 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐

본 발명의 화합물 (20 mg), 전분 (89 mg), 미정질 셀룰로오스 (89 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (2 mg)를 완전히 혼화시킨 다음, 제45호 메쉬 미국 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시킨다. 그로부터 얻은 조성물을 경질 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐 당 200 mg의 조성물).

제제예 B: 경구 투여용 젤라틴 캡슐

본 발명의 화합물 (10 mg), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (50 mg), 및 전분 분말 (250 mg)을 완전히 혼화시킨 다음, 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐 당 310 mg의 조성물).

제제예 C: 경구 투여용 정제

본 발명의 화합물 (5 mg), 미정질 셀룰로오스 (400 mg), 건식 이산화규소(fumed silicon dioxide) (10 mg), 및 스테아르산 (5 mg)을 완전히 혼화시킨 다음, 압축하여 정제를 제조한다 (정제 당 420 mg의 조성물).

제제예 D: 경구 투여용 정제

본 발명의 화합물 (2 mg), 미정질 셀룰로오스 (400 mg), 건식 이산화규소 (10 mg), 및 스테아르산 (5 mg)을 완전히 혼화시킨 다음, 압축하여 정제를 제조한다 (정제 당 417 mg의 조성물).

제제예 E: 경구 투여용 정제

본 발명의 화합물 (20 mg), 미정질 셀룰로오스 (400 mg), 건식 이산화규소 (10 mg), 및 스테아르산 (5 mg)을 완전히 혼화시킨 다음, 압축하여 정제를 제조한다 (정제 당 435 mg의 조성물).

제제예 F: 경구 투여용 단일-할선( single - scored ) 정제

본 발명의 화합물 (15 mg), 옥수수전분 (50 mg), 크로스카르멜로오스 소듐 (25 mg), 락토오스 (120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)를 완전히 혼화시킨 다음, 압축하여 단일-할선 정제를 제조한다 (정제 장 215 mg의 조성물).

제제예 G: 경구 투여용 현탁액

하기 성분들을 완전히 혼합하여, 현탁액 10 mL 당 활성 성분 20 mg을 포함하는 경구 투여용 현탁액을 생성한다: 본 발명의 화합물 (200 mg), 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트, 정제수 (10O mL까지 적량).

제제예 H: 주사용 제제( injectable formulation )

본 발명의 화합물 (20 mg)을 0.1 M 소듐 시트레이트 완충 용액 (15 mL)과 혼화시킨다. 얻어진 용액의 pH를 1 N 염산 수용액 또는 1 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6으로 맞춘다. 시트레이트 완충액 중 멸균 식염수를 첨가하여 총 부피 20 mL를 제공한다.

제제예 I: 경구 투여용 단일-할선 정제

본 발명의 화합물 (5 mg), 도네페질 히드로클로라이드 (5 mg), 옥수수전분 (50 mg), 미정질 셀룰로오스 (15 mg), 히드록시프로필 셀룰로오스 (10 mg), 락토오스 (120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)를 완전히 혼화시킨 다음, 압축하여 단일-할선 정제를 제조한다 (정제 당 210 mg의 조성물).

제제예 J: 경구 투여용 현탁액

하기 성분들을 완전히 혼합하여 현탁액 10 mL 당 각각의 작용제 5 mg을 포함하는 경구 투여용 현탁액을 생성한다: 본 발명의 화합물 (50 mg), 리바스티그민 타르트레이트(rivastigmine tartrate) (50 mg), 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트, 정제수 (100 mL까지 적량).

실시예

무스카린성 수용체 안타고니스트인, 스코폴라민(scopolamine)에 의해 유도된 공간 기억력 손상(spatial memory impairment)을 예방하기 위한, 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 도네페질(donepezil)과 조합되어 사용된, 5-HT₄ 아고니스트, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 (1) 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르 (2)의 능력을 랫트 모리스 수중 미로 동물 모델(rat Morris water maze animal model) (Morris (1984) Journal of Neuroscience Methods 11 :47-60.)에서 평가하였다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 모든 실험에서 사용하였다.

모리스 수중 미로 모델 방법

성체 수컷 Sprague-Dawley 랫트 (체중 범위 275-400 g)를 각각의 실험 하루 전날, 약 5분 동안 실험자가 다루도록(handle) 하였다. 실험 1일 차에, 각각의 랫트에 처음에 시험 화합물 또는 비히클을 복강내(i.p.) 투여하고, 그 후에 즉시 무스카린성 수용체 안타고니스트인, 스코폴라민 (0.5 mg/kg, 본 모델에서 최대에 근접한(near-maximal) 인지 저하를 야기하는 것으로 사전 확인된 투여량) 또는 비히클을 투여하였다. 투여 30분 후에, 랫트를 개별적으로 물로 채워진 원형의 암청색 폴리에틸렌 탱크 (직경 6 피트(feet)) (23°C± 1°C로 유지됨)에 두었다. 깨끗한 Perspex^？ 플랫폼(platform)을 물 표면 1 cm 아래 및 탱크 벽으로부터 34 cm의 고정된 위치에 위치시켰다. 4개의 시각 단서(visual cue) (상이한 흑색 및 백색 표식(symbol)의 A4-크기 사진)를 물 표면 바로 위의, 탱크 벽에 동등하게 배치시켰다. 흑색 커튼을 탱크 주변에 배치하고, 실험 전체에 걸쳐 백색 노이즈(noise)를 발생시켰다. 각각의 랫트를 지정된 출발 지점 (즉, 탱크의 북측)에서 탱크 벽을 마주하도록 물 속으로 풀어주고, 60초 동안, 각각의 배치 후 잠긴 플랫폼의 위치를 찾아내도록 하였다. 랫트의 물 속으로의 방출 및 그의 플랫폼 위치 발견 사이의 회피 지연시간(escape latency) (초 단위)을, 비디오 카메라 (San Diego Instrument, CA) 및 추적 소프트웨어(tracking software) (SMART 소프트웨어, San Diego Instrument, CA)에 의해 자동 기록하였다. 랫트가 60초 내에 플랫폼을 찾아내는데 실패하는 경우, 상기 랫트를 플랫폼을 향하도록 유도하고, (특정한 시각 단서를 마주하도록) 플랫폼 상에 위치시켰다. 랫트가 외부의 시각 단서를 관찰하도록 플랫폼 상에 30초 동안 머무르게 하고, 상기 외부 시각 단서들을 플랫폼의 상대적 위치와 짝짓도록 하였다. 그 다음, 랫트를 플랫폼으로부터 분리시키고, 종이 타월로 부드럽게 건조시킨 후, (남쪽, 그 다음 동쪽, 및 마지막으로 서쪽 출발 지점으로부터) 상기 시험을 3회 더 반복하였다. 4번째 시험 후에, 각각의 랫트를 가열 램프(heating lamp) 하에 5분 동안 위치시킨 후, 그의 사육 케이지(home cage)로 복구시켰다. 2일 차 및 3일 차에 상기 전체 과정을 반복하였다. 3일간의 시험에 걸쳐, 랫트는 잠긴 플랫폼의 위치 (및 물을 회피할 수 있는 그의 유일한 수단)와 시각 단서를 연관짓도록 학습되었다.

스코폴라민-유도성 인지 손상을 억제하는 시험 작용제(test agent)의 능력을 평가하였다. 4일 차에, 각각의 랫트에 앞에서와 같이 투약하고, 2분의 "프로브 실험(probe trial)"를 수행하였으며, 이를 위해 플랫폼을 탱크로부터 제거하였다. 이전 플랫폼 위치의 통과(crossing) 회수 및 각각의 사분면(quadrant)에서 랫트가 소요한 시간을 기록하였다. 플랫폼 위치를 학습한 동물들은 적절한 사분면에서 더 많은 시간을 소요했고, 상기 사분면을 반복적으로 통과하였다. 프로브 검사(probe test)를 수행함으로써, 상기 분석으로부터 위양성을 배제할 수 있었다 (즉, 다리가 플랫폼에 닿을 때까지 무작위적으로 수영하는 것과 같이, 시각 단서와 무관한(independent) 전략에 의해 앞에서 플랫폼의 위치를 찾아낸 랫트). 3일간의 시험과 프로브 검사 간의 상충된 데이터에 기반하여 배제된 동물은 없었다.

데이터 분석

개별 랫트에 대해 동일한 시험에서 4회의 실험(trial) 각각으로부터 평균 회피 지연시간을 계산한 다음, 이 데이터들을 취합하여 1일차, 2일차, 및 3일차에서의 각각의 처리군에 대한 평균(mean) 회피 지연시간을 결정하였다. 하기 통계학적 검사들을 데이터에 대해 수행하였다:

스튜던트 t-검정(Student's t-test)은 비히클/비히클 및 비히클/스코폴라민 군의 회피 지연시간을 비교하였다. α 값은 비히클/스코폴라민 군에 대해 스튜던트 t-검정 및 일원 분산분석(one-way ANOVA) 모두를 실시하여, 0.025로 본페로니 보정(Bonferroni adjusted)되었다.

더넷 사후 검정(Dunnett's post-hoc test)이 수반된, 일원 배치 분산분석은 비히클/스코폴라민 및 시험 화합물/스코폴라민 군의 회피 지연시간을 비교하기 위해 사용되었으며, p<0.05는 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.

본페로니 사후 검정이 수반된, 이원 반복측정 분산분석(two-way repeated-measures ANOVA)은 3일의 연속적인 시험일 각각에 대한 평균 회피 지연시간을 비교하기 위해 사용되었으며, p<0.05는 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.

재료

5-HT₄ 아고니스트 화합물 1 및 2를 각각 미국 등록특허 제7,375,114 B2호 및 미국 등록특허 제 7,256,294 B2호에 기술된 방법에 따라 제조하였으며, 이들의 개시 내용은 참조에 의해 본 명세서에 통합된다. 도네페질 히드로클로라이드를 Changzhou Dahua Imp. 및 Exp. Corp. Ltd. (Changzhou, Jiangsu, China)에서 구입하였으며, 스코폴라민 히드로클로라이드는 Sigma Aldrich (St. Louis, MO) 또는 Spectrum Chemical Mfg. Corp. (Gardena, CA)에서 구입하였다. GR125487 술파메이트(sulfamate)는 Tocris (Ellisville, MO)로부터 구입하였다. 화합물 1 및 2 및 도네페질을 5% 디메틸 술폭시드 및 95% 멸균 염수 중에서 제제화하였고, 스코폴라민 및 GR125487는 100% 멸균 염수 중에서 제조하였다. 투여량을 각각의 화합물의 ㅇ유유리 염기 중량에 대해 표시하였다.

모델 유효성 평가( model validation )

각각의 실험에서, 시험 30분 전에 랫트에 대한 비히클 투여(dosing) (i.p.)는 회피 지연시간의 점진적(progressive) 감소를 초래하였다. 1일 차에, 비히클-처리된 랫트는 일반적으로, 40-50초 범위의, 4회 실험으로부터 얻은 평균 지연시간으로 숨겨진 플랫폼을 찾아냈으며, 3일 차에 이 지연시간은 10-25초로 단축되었다. 스코폴라민 (0.5 mg/kg i.p.)은 비히클 처리 동물과 비교했을 때, 통계적으로 유의한 학습력의 약화를 야기하였다 (p<0.025, 본페로니 보정을 사용한, 스튜던트 t-검정). 아세틸콜린에스테라아제 억제제 도네페질 (3 mg/kg i.p.), 및 5-HT₄ 수용체 아고니스트, 화합물 1 (1 mg/kg i.p.) 및 화합물 2 (1 mg/kg i.p.)는 단독으로 투여한 경우, 즉, 스코폴라민에 노출시키지 않은 동물에 투여한 경우, 잠긴 플랫폼의 위치를 학습하는 랫트의 능력에 긍정적 또는 부정적 효과를 나타내지 않았다. 도네페질 (0.3-3 mg/kg i.p.)은 3일 차의 평균 회피 지연시간이 표시된 도 1에 나타난 바와 같이, 스코폴라민 (0.5 mg/kg i.p.)-유도성 인지 결핍을 투여량-의존적으로 반전(reverse)시켰다. 3 mg/kg의 도네페질 투여는 통계적으로 유의한 반전을 야기했다.

실시예 1: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한 화합물 1의 효과

랫트 모리스 수중 미로 모델에서, 화합물 1을 0.01, 0.03, 0.1, 및 1 mg/kg의 투여량으로 시험하였다. 시험 3일차에서의 평균 회피 지연시간이 표시된 도 2에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 0.5 mg/kg 스코폴라민에 의해 생성된 기억 손상의 반전과 관련이 있었다. 0.1 mg/kg의 투여량에서의 화합물 1의 효과는, 스코폴라민 (0.5 mg/kg)과 관련하여 통계적 유의성을 달성하였다. "U자형(U-shaped)" 투여량-반응 곡선이 분명하게 나타났다; 화합물 1의 최대 투여량, 1 mg/kg은 0.1 mg/kg에서와는 달리, 스코폴라민-유도성 반응에 효과를 보이지 않았다. 화합물 1 (0.1 mg/kg i.p.)은 3일 차에, 도네페질 (3 mg/kg i.p.)과 유사한 반전을 생성하였다 (즉, 50-60 %의 범위, 도 1 참조).

실시예 2: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한, 5- HT ₄ 수용체 안타고니스트 와 배합된 화합물 1의 효과

화합물 1의 관찰된 효과가 5-HT₄ 수용체에서의 아고니스트 작용에 기인한 것으로 판단할 수 있는지 조사하기 위해, 화합물 1을 선택적 5-HT₄ 수용체 안타고니스트 화합물인 GR125487과 함께 시험하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, GR125487 (1 mg/kg i.p.)은 단독으로 투여되는 경우 효과를 갖지 않았다. 그러나, 상기 안타고니스트 GR125487 (1 mg/kg i.p.)의 공동투여는 화합물 1 (0.1 mg/kg i.p.)의 스코폴라민-유도성 인지 손상의 반전 능력을 억제(abolish)하였다. 따라서, 화합물 1의 관찰된 효과는 5-HT₄ 수용체의 아고니스트 작용에 기인하는 것으로 결론짓는 것이 타당하다.

실시예 3: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 도네페질과 화합물 1의 공동투여의 효과

화합물 1과 도네페질의 공동-투여의 효과가 도 4에 설명되어 있다. 0.01 mg/kg 투여량의 화합물 1 및 0.1 mg/kg 투여량의 도네페질은 모두 단독으로 투여되는 경우 유의한 효과를 갖지 않는 것으로 나타났다. 그러나 화합물 1 및 도네페질의 동일한 투여량은, 5% DMSO 및 95% 멸균 염수(sterile saline) 중에 함께 제제화되었을 때, 스코폴라민-유도성 인지 저하의 주목할만한 약화를 초래했다.

실시예 4: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한 화합물 2의 효과

실시예 1에 기술된 바와 같이 화합물 2를 시험하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 0.1 mg/kg의 투여량에서 화합물 2의 효과는 스코폴라민과 관련하여 통계적 유의성을 달성하였다. "U자형" 투여량-반응 곡선이 분명하게 나타났다; 화합물 2의 최대 투여량, 1 mg/kg은 0.03 및 0.1 mg/kg 투여량에서와는 달리, 스코폴라민-유도성 반응에 효과를 갖지 않았다. 화합물 2 (0.1 mg/kg i.p.)는 3일 차에 도네페질 (3 mg/kg i.p.)과 유사한 반전을 생성시켰다 (즉, 50-60 %의 범위, 도 1 참조).

실시예 5: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한, 5- HT ₄ 수용체 안타고니스트와 배합된 화합물 2의 효과

화합물 2와 5-HT₄ 수용체 안타고니스트 GR125487의 공동-투여의 효과를 실시예 2에 기술된 바와 같이 조사하였다. GR125487 (1 mg/kg i.p.)의 첨가는 화합물 2 (0.1 mg/kg i.p.)의 스코폴라민-유도성 인지 손상의 반전 능력을 억제하였으며, 이는 화합물 2의 관찰된 효과가 5-HT₄ 수용체 아고니스트 작용에 기인한다는 것을 시사한다.

실시예 6: 스코폴라민 -유도성 인지 손상에 대한, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 도네페질과 화합물 2의 공동투여의 효과

화합물 2 및 도네페질의 공동-투여의 효과가 도 6에 도시된다. 0.01 mg/kg 투여량의 화합물 2 및 0.1 mg/kg 투여량의 도네페질은 모두, 단독으로 투여되는 경우 유의한 효과를 갖지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 화합물 2 및 도네페질의 동일한 투여량은, 5% DMSO 및 95% 멸균 염수 중에서 함께 제제화된 경우에, 스코폴라민-유도성 인지 저하의 통계적으로 유의한 반전 (본페로니 보정을 사용한 스튜던트 t-검정 p<0.025)을 초래했다.

실시예 7: HEK293 -5- HT ₄ _(d) - APP ₆₉₅ 세포에서 sAPP 의 세포외 방출에 대한, 화합물 1 및 화합물 2의 효과의 인 비트로 연구

세포 배양

인간 5-HT₄ _(d) 수용체 cDNA 및 인간 APP₆₉₅ cDNA (HEK293-5-HT₄ _(d)-APP₆₉₅)로 안정하게 형질감염(transfect)된 HEK-293 (인간 배아 신장(human embryonic kidney)) 세포를, 5% CO₂, 37 ℃의 가습 인큐베이터(humidified incubator)에서, 10% 태아 우혈청(fetal bovine serum), 2 mM GlutaMax-1 및 100 유닛 페니실린 (100 ㎍), 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 D-글루코오스를 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium, DMEM)에서 증식시켰다. 세포들을 G418 (500 ㎍/mL) 항생제를 첨가하여, 지속적인 선택 압력(selection pressure) 하에서 증식시켰다.

sAPP α 방출

HEK293 -5 -HT₄ _(d)- APP₆₉₅ 세포 (3 x lO⁵ 개의 세포/웰)들을 4시간 동안 혈청-결핍상태로(serum-starved) 유지한 후, 37 ℃에서 (달리 명시되지 않은 경우) 30분 동안 아고니스트와 함께 인큐베이션시켰다. 배양 배지를 흡입시키고, 원심분리시켜 세포 잔해(cellular debris)를 제거하고, 웨스턴 블롯(Western blot)에 의해 sAPPα 수준을 결정하였다. sAPPα를 항체 6E10 (Signet/Covance) 및 염소의 항-마우스 HRP-접합된 2차(2°) 항체를 사용하여 검출하였다. sAPPα에 해당하는 면역반응 밴드(immunoreactive band)를, ECL 기질 (Pierce) 및 FluorChem HD2 이미지 시스템 (Alpha Innotech)을 사용하여 가시화하고 정량하였다. 샘플의 웨스턴 블롯 분석을 2회 반복 수행하였다.

결과

효능 데이터를, EC₅₀ 값의 음성 상용로그값인, pEC₅₀으로 보고하며, 여기서 EC₅₀은 50% 최대 반응에 대한 유효 농도이다. 본 분석에서, 보다 높은 pEC₅₀ 값을 나타내는 시험 화합물들은 sAPPα 방출의 촉진에 있어 보다 높은 효능을 갖는다. EC₅₀ 값을 결정하기 위해, 독립적인 실험들로부터 얻은 데이터를 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 S자형(sigmoidal) 농도 반응 곡선으로 동시에 적합화(fit)하였다 (기울기를 단일화함(slope constrained to unity)). 화합물 1 및 화합물 2에 대한 효능 데이터, 및 1 μM 농도의 내인성(endogenous) 리간드 5-HT의 효과와 대비한 반응 백분율을 하기에 제시한다:

세포들을 1 μM GRl13808과 함께 10분 동안 인큐베이션시킨 후, 화합물들이 최대에 근접한, 또는 최대의 반응을 유발하는 100 nM 농도로, 화합물 1 또는 화합물 2와 인큐베이션시켜, 5-HT₄ 수용체-선택적 안타고니스트 GRl13808의 효과를 조사하였다. 이 안타고니스트는 화합물 1 및 화합물 2의 효과를 완전히 저해하였으며, 이는 상기 관찰된 sAPPα의 방출이 5-HT₄ 수용체의 아고니스트 작용과 관련된다는 것을 시사한다.

본 발명은 그의 특정한 구체예들을 참고하여 설명되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 개념(spirit) 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 균등물(equivalent)들이 치환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계를 본 발명의 목적, 개념 및 범위에 적합하게 하기 위해, 다수의 변형이 이루어질 수 있다. 그와 같은 모든 변형은 본 명세서에 첨부된 청구항들의 범위 내인 것으로 의도된다. 또한, 상기 본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 문헌들은 참조에 의해 개별적으로 통합되는 것과 같이, 전체로서 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.

Claims

환자에서 알츠하이머 질환 또는 인지 장애(cognitivedisorder)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 5-HT₄ 수용체 아고니스트(5-HT₄ receptor agonist) 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor)를 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 5-HT₄ 아고니스트 및 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는, 단독으로 투여되는 경우 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위한 유효량 미만인(subefficacious) 투여량으로 각각 존재하는 것인 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질 히드로클로라이드(donepezil hydrochloride)인 것인 방법.
기억력 결핍(memory deficit)을 경험하는 환자에서 기억력을 증진시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
환자에서, sAPPα의 수준을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) sAPPα 생성의 증가를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계; 및
(b) 상기 환자에게 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물을 투여하는 단계로, 상기 화합물은 sAPP 생성을 증가시키는데 유효한 양의, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 단계를 포함하는 것인 방법.
환자에서 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
제7항에 있어서, 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위하여 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합하여 사용하기 위한 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
제8항에 있어서, 상기 치료에서, 상기 5-HT₄ 아고니스트 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제는, 단독으로 투여되는 경우 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위한 유효량 미만인 투여량으로 각각 존재하는 것인 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질 히드로클로라이드인 것인 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위한 아세틸콜린에스테아제 억제제의 효과(effectiveness)를 증진시키는데 사용하기 위한, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
기억력 결핍을 경험하는 환자에서 기억력을 증진시키는데 사용하기 위한, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
제12항에 있어서, 기억력 결핍을 경험하는 환자의 기억력을 증진시키기 위한 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합하여 사용하기 위한, 5-HT₄ 아고니스트 화합물
제13항에 있어서, 상기 치료에서, 상기 5-HT₄ 아고니스트 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 단독으로 투여되는 경우 기억력 결핍을 경험하는 환자에서 기억력을 증진시키기 위한 유효량 미만인 투여량으로 각각 존재하는 것인 5-HT₄ 아고니스트 화합물.
아세틸콜린에스테라아제 억제제, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 아세틸콜렌에스테라아제 억제제는 도네페질 히드로클로라이드인 것인 약제학적 조성물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 5-HT₄ 수용체 아고니스트 화합물은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 약제학적 조성물.
환자에서, 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 및 4-(4-{[(2-이소프로필-lH-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 5-HT₄ 아고니스트 화합물의 용도.
제18항에 있어서, 상기 의약은 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 투여와 조합하여 사용하기 위한 것인 용도.
제19항에 있어서, 상기 의약은, 단독으로 투여되는 경우 알츠하이머 질환 또는 인지 장애의 치료를 위한 유효량 미만인, 5-HT₄ 아고니스트의 투여량 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 투여량으로 사용하기 위한 것인 용도.