KR20120015874A - 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 또는, 기억손상 개선용 약학적 조성물 - Google Patents
일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 또는, 기억손상 개선용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 일렉스 라티폴리아 추출물이 뇌경색 유발 래트에서 일렉스 라티폴리아 추출물의 뇌경색 및 부종을 억제하고, 아밀로이드 베타 단백질[amyloid β protein; Aβ(25-35)]를 투여하여 신경독성을 유발한 마우스에서 기억손상을 억제하며, 과산화수소(H2O2)에 의해 유발된 산화스트레스, 흥분성 아미노산인 글루탐산, 신경독성을 유발하는 Aβ(25-35) 및, 저산소증에 의해 유도된 대뇌피질 신경세포의 세포사를 투여량 의존적으로 억제하는 것을 확인하였으므로 본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물은 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
허혈성 뇌졸중(cerebral apoplexy), 즉 뇌경색(cerebral infarction)은 혈관의 동맥경화증으로 인한 뇌동맥의 혈전이나 색전과 심장질환 등에 의한 심인성 색전이 주된 원인이다. 뇌혈관이 막혀서 발생하게 되는 뇌경색증은 다시 뇌혈전증과 뇌 색전증으로 구분하게 된다. 뇌혈전증은 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등에 의하여 동맥경화증이 초래되어 동맥의 벽이 두꺼워 지거나 딱딱해지게 된다. 이로 인해 혈관이 좁아지고 혈관의 안벽이 상처받기 쉬워 매끄럽지 못해서 피가 엉겨 붙으면서 막히게 되어 혈액의 공급이 현저히 감소하거나 중단되어 뇌세포로 가는 산소 및 영양공급이 부족하여 뇌기능의 장애가 초래된다. 뇌 색전증은 심장판막증 또는 심방세동 등의 질환에 의하여 심장 내의 피의 흐름에 이상이 생겨 혈액의 일부가 심장 내에 부분적으로 정체해 있게 되고 따라서 응고되어 피 찌꺼기가 생기게 되며, 이것이 떨어져 나가 뇌혈관을 막게 되어 뇌경색이 발생하게 된다.
혈관성 치매(vascular dementia)는 뇌혈관질환에 의한 뇌손상 때문에 발생하는 후천성 비가역적 인지기능의 저하를 의미한다. 뇌졸중 및 뇌경색에 의하여 발생하는 치매는 전체 치매의 약 1/3 정도를 차지하며, 알츠하이머성 치매 다음으로 많은 빈도를 보이고 있다. 일반적인 뇌졸중 및 뇌경색과 마찬가지로 고령, 흡연 등 혈관성 위험 인자를 갖고 있는 환자에서 뇌의 대혈관 혹은 소혈관 폐색이 발생하고, 이에 의해 대뇌 피질 혹은 피질하부의 연합 신경 섬유가 파괴되면서 혈관성 치매가 발생한다고 알려져 있다. 혈관성 치매는 원인이 되는 혈관병리나 치매를 일으킨 병변의 위치에 따라 다발성 뇌경색 치매(multi-infarct dementia), 피질하 허혈성 혈관성 치매(subcortical ischemic vascular dementia) 및 폐색에 의한 단일 병변에 의한 치매(strategic infarct dementia) 등으로 분류할 수 있다. 이 중 폐색에 의한 단일 병변에 의한 치매는 미상핵(caudate nucleus), 내측 전두엽(mesial frontal lobe), 내포 슬상부(genu of internal capsule) 등에 발생한 단일 병변으로 인하여 치매가 나타나는 것을 의미한다. 소혈관 질환에 의한 열공성 뇌경색 혹은 불완전 경색으로 인해 발생하는 백질변성(leukoaraiosis; white matter hyperintensity)은 주로 전전두엽-피질하 회로(prefrontal-subcortical circuit)를 손상시킨다. 이에 의해 기억 장애 등 전통적인 치매의 증상보다는 정신완서(bradyphrenia), 실행증(apraxia) 등의 피질하증상(subcorticaldysfunctio)이 나타날 수 있다.
알츠하이머병(AD; Alzheimer's disease)은 신경세포(neuron) 상실과, 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래된 39-43 아미노산 펩티드인 아밀로이드 β단백질(amyloid-beta;Aβ)을 주요 구성성분으로 하는 세포외 노인성 반(senile plaque)을 특징으로 한다. 시험관 내 및 생체 내 연구 결과 Aβ 또는 Aβ 펩티드 단편은 독성 효과를 갖는 것으로 보고되어 Aβ가 AD의 발병에 중요한 역할을 함을 시사한다(Butterfield et al ., Free Radical Biology and Medicine , 2002, 32:1050-1060 ; ButterfIeld et al.,Free Radical Biology and Medicine , 2007, 43:658-677). 배양시, Aβ는 신경세포 사멸을 직접적으로 유도하며 신경세포를 흥분 독성 및 산화성 손상에 취약하게 한다. NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor)수용체는 Aβ결합의 선택적 기질이나 Aβ-유발되는 글루타메이트 흥분 독성의 매개자로 작용한다. NMDA수용체는 특히 Ca2 +에 고도로 투과성인 리간드-게이트/볼티지-감수성 양이온 채널이다. [Ca2+]i의 광범위한 상승은 직접적으로 세포 기능부전, 과잉흥분 또는 사멸에 이르게 한다. 따라서 Aβ의 신경 독성 효과가 비-경쟁적 NMDA수용체 길항제인(5R.10S)-(+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5,10-이민 말레이트(MK-801)[5R.10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,b)cyclohepten-5,10-imine maleate]에 의해 감소된다는 보고에 의해 증명되는 바와 같이, Aβ노출에 의한 NMDA수용체를 통한 Ca2 +유입은 Aβ-유도된 신경 독성에서 결정적인 역할을 한다. 활성산소(Reactive Oxygen species; ROS)의 형성 또한 퇴행성 뇌질환의 발병에 관여하는 것으로 믿어진다. 몇몇 증거가 신경세포 항상성을 방해하는 광범위한 분자적 형상을 통해 신경퇴화를 촉발하거나 용이하게 함으로써, Aβ-매개 된 신경병에서 활성 인자로서 산화성 스트레스의 관여를 뒷받침한다. 그러나 NMDA수용체 길항제와 신경세포 채널의 직접적 차단제의 임상적 유익성은, 그들이 확인할만한 효능을 결여하고 있거나 심각한 부작용을 가지므로, 논란의 여지가 있다.
대부분의 퇴행성 뇌질환들은 치매, 특히 인지 장애와 기억장애(기억력 감퇴)를 수반한다. 따라서, 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 바람직한 치료제는 뇌세포의 파괴와 노화를 지연시켜 뇌세포를 보호하고, 인지기능을 회복시켜야 한다. 지금까지 개발된 약제로는 활성산소에 의한 뇌세포의 파괴를 억제하는 비타민 E와 셀레질린(selegiline)과 같은 항산화제, 타크린(Tacrine), 아리셉트(Aricept) 및 엑셀론(Exelon)과 같은 아세틸콜린 분해 효소 억제제(acetylcholinesterase-inhibiting drugs) 등이 있다. 그러나 이와 같은 약제들은 상당한 부작용을 유발하는 것으로 보고되고 있으며, 그 효능이 우수하지 못한 단점이 있다.
감탕나무과(Aquifoliaceae)에 속하는 일렉스 라티폴리아(I. latifolia)은 중국 및 베트남 등에 분포하며 주로남부 중국에서 많이 음용되는 고정차(Ku ding cha)의 주요 원료로 알려져 있다. 고정차는 전통의학에서 두통, 고혈압 등의 치료제로 사용되어 왔으며, 특히 일렉스 라티폴리아는 허혈성 심장질환 및 심근경색 등의 치료제로 이용되었다. 그러나 일렉스 라티폴리아가 퇴행성 뇌질환에 효능이 있음을 확인한 바는 없는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 뇌혈관질환 예방 및 치료효과를 갖는 천연물질 개발에 노력하던 중, 일렉스 라티폴리아 추출물이 뇌경색 유발 래트에서 뇌경색 및 부종을 억제하고, Aβ(25-35)를 투여하여 신경독성을 유발한 마우스에서 기억손상을 억제하며, 과산화수소(H2O2)에 의해 유발된 산화스트레스, 글루탐산 및 Aβ(25-35)와 같은 독성물질 및, 저산소증에 의해 유도된 대뇌피질 신경세포의 세포사를 투여량 의존적으로 억제하는 것을 확인하여, 본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물이 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및, 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 약학적 조성물 및, 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및, 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 약학적 조성물 및, 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물은 뇌경색 유발 래트에서 뇌경색 및 부종을 억제하고, Aβ(25-35)를 투여하여 신경독성을 유발한 마우스에서 기억손상을 억제하며, 과산화수소(H2O2)에 의해 유발된 산화스트레스, 글루탐산 및 Aβ(25-35)와 같은 독성물질 및, 저산소증에 의해 유도된 대뇌피질 신경세포의 세포사를 효과적으로 억제하므로 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 약학적 조성물 및, 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia)의 occlusion/reperfusion에 의한 뇌경색의 억제효과(조직학적 병변)를 확인한 도이다.
도 2는 뇌경색을 유발한 래트에서 일렉스 라티폴리아의 뇌경색 및 뇌부종 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 Aβ(25-35)에 의해 신경손상을 유발한 마우스에서 수동회피시험을 통해 기억손상 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 Aβ(25-35)에 의해 신경손상을 유발한 마우스에서 워터 메이즈 시험(Water maze test)을 통해 기억 손상 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 대뇌 신경 세포에 H2O2에 의해 유도된 산화 스트레스에 의한 세포사의 억제효과를 MTT 분석을 통해 나타낸 도이다.
도 6은 글루탐산에 의해 유도된 대뇌신경 세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
도 7은 Aβ(25-35)에 의해 유도된 대뇌신경세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
도 8은 저산소증(Hypoxia)에 의해 유도된 대뇌신경세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
도 2는 뇌경색을 유발한 래트에서 일렉스 라티폴리아의 뇌경색 및 뇌부종 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 Aβ(25-35)에 의해 신경손상을 유발한 마우스에서 수동회피시험을 통해 기억손상 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 Aβ(25-35)에 의해 신경손상을 유발한 마우스에서 워터 메이즈 시험(Water maze test)을 통해 기억 손상 억제효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 대뇌 신경 세포에 H2O2에 의해 유도된 산화 스트레스에 의한 세포사의 억제효과를 MTT 분석을 통해 나타낸 도이다.
도 6은 글루탐산에 의해 유도된 대뇌신경 세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
도 7은 Aβ(25-35)에 의해 유도된 대뇌신경세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
도 8은 저산소증(Hypoxia)에 의해 유도된 대뇌신경세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 MTT 분석을 통해 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
일렉스 라티폴리아는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 일렉스 라티폴리아 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
1) 일렉스 라티폴리아에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 식힌 후 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 환류 응축한 후 건조하는 단계를 차례로 수행하여 제조될 수 있다.
상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 에탄올을 이용하였을 경우 다른 용매를 사용한 경우보다 효과가 좋았기 때문에, 저급 알코올로는 에탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 일렉스 라티폴리아의 분량에 5 내지 15배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 10배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출온도는 40 내지 100℃ 인 것이 바람직하며, 60 내지 80℃인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 4 내지 24시간인 것이 바람직하며, 8 내지 15시간이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결건조 하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환은 뇌경색, 뇌 허열, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 뇌경색 유발 래트에서 일렉스 라티폴리아 추출물의 뇌경색 및 부종 억제 효과를 확인하였다(도 1 및 도 2, 표 1 참조). 또한, 아밀로이드 베타 단백질[amyloid β protein; Aβ(25-35)]를 투여하여 신경독성을 유발한 마우스에서 수동회피시험(passive avoidance test; Step through) 및 모리스 워터 메이즈(Morris water maze) 실험을 통해 일렉스 라티폴리아 추출물이 기억손상을 억제하는 것을 확인하였다(도 3 및 도4 참조).
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서 과산화수소(H2O2)에 의해 유발된 산화스트레스, 글루탐산 및 Aβ 단백질과 같은 독성물질에 의한 대뇌피질 신경세포의 세포사를 일렉스 라티폴리아 추출물이 투여량 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 5 내지 도 7 참조). 또한, 저산소증에 의해 유도된 대뇌피질 신경세포의 세포사가 일렉스 라티폴리아 추출물에 의해 투여량 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다(도 8 참조).
따라서 본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물은 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 또는, 기억손상 개선용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다.
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물을 함유하는 조성물은 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로 골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여 시 피하주사, 정맥주사 또는 근육 내 주사를 통할 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하고 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 10 g/㎏이고, 바람직하기로는 0.0001 g ~ 5 g/kg이며, 하루 1~6회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 뇌혈관질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 뇌경색 유발 래트에서 일렉스 라티폴리아 추출물의 뇌경색 및 부종 억제 효과를 확인하였고(도 1 및 도 2, 표 1 참조), 신경독성을 유발한 마우스에서 일렉스 라티폴리아 추출물이 기억손상을 억제하는 것을 확인하였다(도 3 및 도4 참조). 또한, 산화스트레스, 독성물질 및 저산소증에 의한 대뇌피질 신경세포의 세포사를 일렉스 라티폴리아 추출물이 투여량 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 5 내지 도 8 참조).
이에, 본 발명은 일렉스 라티폴리아추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 또는, 기억손상 개선용 건강기능식품에 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 일렉스 라티폴리아 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성 분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말 토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로 덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g이다.
상기 외에 본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물은 천연 과일 주스, 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.02~1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
일렉스
라티폴리아
(
Ilex
latifolia
) 추출물의 제조
<1-1> 에탄올 추출물의 제조
일렉스 라티폴리아를 서울 경동 한약재 시장에서 구입하여 세절하여 사용하였다. 일렉스 라티폴리아를 100 g을 준비한 후, 3시간 동안 3 L의 100% 에탄올로 환류 응축기에서 실온에서 3회 추출하였다. 상기 용액을 와트만 No.1 종이를 통해 여과하고 건조하여 최종적으로 에탄올 추출물 18.7 g을 수득하였다. 최종 수득한 일렉스 라티폴리아 추출물은 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide; DMSO)에 50 ㎎/㎖의 농도로 용해시켜 -20℃에서 보관하였다. 실험 시, 실험 완충액에 DMSO의 최종농도가 0.1%이하가 되도록 희석시켜 사용하였다.
<1-2> 물 추출물의 제조
추출용매로 100% 에탄올 대신 물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 <1-1>의 추출방법과 동일하게 추출하여 분말을 얻었다(수율 21.5%).
<1-3> 80% 에탄올 추출물의 제조
추출용매로 100% 에탄올 대신 80% 에탄올을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 <1-1>의 추출방법과 동일하게 추출하여 분말을 얻었다(수율 20.4%).
<1-4> 100 메탄올 추출물의 제조
추출용매로 100% 에탄올 대신 100% 메탄올을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 <1-1>의 추출방법과 동일하게 추출하여 분말을 얻었다(수율 19.1%).
<
실시예
2> 뇌경색 유발
래트에서
일렉스
라티폴리아
추출물의 뇌경색 및 부종 억제 효과 확인
본 발명자들은 뇌경색을 유발시킨 래트에서 일렉스 라티폴리아 추출물의 효능을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 우선, 300±5 g의 SD 랫트(샘타코, 경기도)를 1-2% isoflurane(N2:O2=4:1)으로 흡입마취한 후, 외과적 수술로 오른쪽 경동맥을 조심스럽게 노출시켰다. 상기 래트의 외경동맥에서 중앙부로 분지되는 서혜부 동맥(linguinal artery)과 외경동맥에서 내경동맥쪽으로 분지되는 갑상선 동맥(thyroid artery)를 전기소작하여 결찰하였다. 이때, 각 일렉스 라티폴리아 추출물(각 50, 100 또는 200 ㎎/kg) 또는 양성 대조군인 MK-801(1 mg/kg)을 동맥 결찰 전 30 분 및 결찰 후 1 시간, 및 결찰 제거 후 1 시간에 경구로 투여하였다. 음성 대조군으로서 아무것도 넣지 않은 실험완충액(생리식염주사액)을 투여한 래트를 사용하였다. 이후, 내경동맥의 위쪽으로 Y자 모양의 분지가 확인될 때까지 주변을 잘 정리한 후, 외경동맥의 머리쪽 부분을 실로 묶어 혈류 흐름을 차단하고 총경동맥과 내경동맥 사이의 혈류흐름을 방지하기 위해 위 아래를 클립으로 막았다. 이후 총경동맥에 작은 구멍을 내어 프로브를 삽입한 뒤 프로브와 외경동맥의 아래부분을 출혈이 되지 않을 정도로만 실로 살짝 묶은 후에 혈류를 막았던 클립을 제거하였다. 프로브를 삽입한 구멍과 외경동맥을 묶은 부분 사이를 자른 뒤 외경동맥에 삽입된 probe를 내경동맥 쪽으로 조심스럽게 삽입한 다음, 내경동맥 위쪽에서 Y자 모양으로 분지되는 혈관 중 안쪽 혈관으로 프로브를 삽입하였다. 이때, 프로브는 총경동맥 분지로부터 20 mm만 삽입하였다. 수술하자마자 직장체온을 재기 시작하여 이후 6시간동안 37±0.5℃로 유지시켜주었다. 결찰(occlusion) 2시간 후에 프로브를 제거하여 재관류(reperfusion)시킨 다음, 24 시간 후 랫트를 탈골치사 시킨 후 뇌를 분리하였다. 상기에서 분리한 뇌를 뇌 기질(Brain matrix)을 이용하여 2mm 두께로 자른 뒤 2% TTC 용액으로 37℃에서 30분간 염색하여 디지털카메라로 촬영한 후, Image analysis system(Optimas 6.1, Media Cybernetics, Silver Springs, 미국)을 이용하여 경색 용적 및 부종 용적을 측정하였다. 이때, 부형액(vehicle)을 처리한 군을 대조군으로 하여 각 추출물들의 경색 용적을 표 1에 나타내었고, 가장 효과가 좋은 에탄올 추출물의 뇌경색 용적 및 부종 용적을 도 1에 그래프로 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 일렉스 라티폴리아는 허혈/재환류(ischemia/reperfusion)법에 의하여 경색을 일으킨 랫트 뇌조직의 경색 용적 및 부종 용적을 현저히 감소시켰다. 첫 번째 라인의 뇌조직은 정상상태인 랫트의 뇌로, 허혈이 일어나지 않아 뇌가 모두 붉게 염색된 것을 볼 수 있다. 두 번째 라인은 아무것도 처리하지 않은 상태에서 뇌허혈을 유도하였을 때의 사진으로 뇌경색이 좌측 반구에 하얗게 생겼음을 알 수 있고, 이에 비해 세 번째 라인의 사진의 뇌는 일렉스 라티폴리아를 200 ㎎/kg을 동맥 결찰 전 30 분 및 결찰 후 1 시간, 및 결찰 제거 후 1 시간에 경구로 투여한 동물의 뇌로, 경동맥 결찰에 의하여 유발되는 뇌허혈로 인한 뇌경색을 현저히 억제하였다. 네 번째 라인은 양성 대조군으로 사용된 MK-801을 투여한 랫트의 뇌 사진이다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 음성대조군은 354.3 mm3의 경색 용적을 나타낸데 비하여 일렉스 라티폴리아 투여군은 50 ㎎/kg 투여군은 166.0 mm3, 100 ㎎/kg 투여군은 136.3 mm3, 200 ㎎/kg 투여군은 108.3 mm3로 투여량 의존적으로 경색을 억제하는 것을 알 수 있었다. 또한 부형액 투여군의 뇌부종 용적은 62.5 mm3인데 비하여, 일렉스 라티폴리아 투여군은 50 ㎎/kg 투여군은 40.6 mm3, 100 ㎎/kg 투여군은 28.3 mm3, 200 ㎎/kg 투여군은 21.8 mm3로 뇌부종을 현저히 줄였다. 이후 실험에서는 뇌경색 억제 효과가 가장 좋은 에탄올 수용액 추출물만으로 실험하였다.
| 투여량 | 에탄올 추출물 | 에탄올 수용액 추출물 | 물 추출물 | 메탄올 추출물 |
| 음성 대조군 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| 50 ㎎/kg | 170 | 192 | 220 | 230 |
| 100 ㎎/kg | 135 | 146 | 195 | 173 |
| 200 ㎎/kg | 103 | 111 | 150 | 132 |
<
실시예
3> 수동회피시험(
passive
avoidance
test
;
Step
through
)에 의한 기억 및 학습의 측정
동물은 ICR 마우스(BioLink Co. 대한민국)를 사용하였으며, 구입 후 일정기간 적응기간을 가진 후 실험첫날(0 day) 일렉스 라티폴리아(25 50 또는 100 mg/kg)을 경구투여하고, 30분 후에 27 게이지의 바늘이 장착된 미세주사기를 사용하여 1 mM Aβ(25-35)(Bachem, 스위스)를 15 μl(15 nmol)를 뇌실내에 천천히 주입하였다(Maurice T et al., Brain Reserch, 1996, 706:181-193). 그 후 1주일 간 각각 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 일렉스 라티폴리아 추출물을 1일 1회 경구투여하면서 동물을 수동회피 상자(Step through apparatus)(Gemini II avoidance system, Sandiego Instrument)의 밝은 상자에 놓아 양 구획에 적응하게 하는 적응시험을 3회 이상 하였다. 제 7일에 일렉스 라티폴리아 추출물(25, 50 또는 100 mg/kg)을 경구투여하고 30분후에 동물을 밝은 상자에 놓은 후 10초 후 door를 열고 동물이 어두운 상자로 들어오면 door가 닫히면서 전기자극(0.2 mA, 2sec)이 가해지도록 하여 상기 마우스를 단일-추적 단계통과 수동회피실험(One trail step through passive-task)을 숙달시켰다. 상기 수동회피 상자는 단두대형 문으로 격자 바닥 및 충격 생성기의 두 구획(각 25(W)×21(D)×19(H) cm)으로 나뉘어져 있다. 어둠 조건에서 마우스를 시작점에 둔 뒤, 50초 후 불을 켠 뒤 문을 열어주고, 마우스가 어두운 상자로 들어오면 문이 닫히면서 전기자극(0.2 mA, 2초)이 가해지도록 하여 동물이 어두운 상자 내에서의 전기쇼크 경험을 기억하게 하였다. 24시간 후에 동물을 밝은 상자에 넣어 같은 실험을 하면 전날의 쇼크를 기억하는 동물은 어두운 상자로 이동하지 않았다. 밝은 상자에서의 동물의 체류시간을 측정하여 기억형성의 지표로 삼았으며, 5분이상의 체류시간을 가지는 것은 5분으로 하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 Aβ(25-35)(15 nmol)을 뇌실내에 투여하고 1주일 후에 수동 회피 실험을 하면 투여하지 않은 군이 259초에 어두운 곳으로 가는 것에 비하여 Aβ(25-35)투여군은 30초에 어두운 방으로 이동하였다. 이는 기억이 형성되지 않았음을 뜻한다. 이에 비하여 일렉스 라티폴리아 추출물을 25, 50 및 100 mg/kg을 매일 1주일간 투여한 군들은 투여량 의존적으로 어두운 곳으로 들어가기까지의 시간이 증가하여, 25 mg/kg투여군은 70초, 50 mg/kg투여군은 197초, 100 mg/kg투여군은 238초로, 모든 그룹이 유의성 있게 증가하여 Aβ(25-35)에 의한 기억손상을 억제함을 알 수 있었다.
<
실시예
4> 모리스
워터
메이즈(Morris water maze)에
의한 기억 및 학습의 측정
직경 90 cm, 깊이 40 cm의 원형수조를 4등분하고 한 구획에 높이 20 cm의 플랫폼을 설치하였다. 물의 온도를 20℃로 하여 플랫폼보다 1.5 cm 높게 채운 후 전지분유로 불투명하게 하여 수면에서 플랫폼이 보이지 않게 하였다. 마우스를 군을 임의로 나누고 각 구획에서 한 번씩 수영을 시작하게 하여 플랫폼을 찾아가게 하는 실험(pretest)을 한 시간 간격으로 4구획에서 하여 그 시간을 측정하였으며(prevalue), 최대 수영시간을 2분으로 하여 플랫폼을 못 찾을 경우 인위적으로 플랫폼에 1분간 올려놓았다. 이튿날 수동 회피 실험에서와 마찬가지로 마우스의 뇌실내에 15 nmol의 Aβ(25-35)를 투여하였으며(0 day), 대조군은 멸균생리식염수를 투여하였다. 일렉스 라티폴리아 추출물은 Aβ(25-35)를 투여하는 날부터 시작하여 워터 메이즈 시험이 끝나는 날까지 매일 한 번씩 경구 투여하였다. Aβ(25-35)를 투여하고 제 4일째부터 매일 5일 동안(4 day-8 day) pretest와 같은 방법으로 각 마우스마다 한 시간 간격으로 4번을 플랫폼을 찾을 때까지의 시간을 측정하여 평균값(latency time)을 측정하여 메모리형성정도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 모든 군에 대하여 Aβ(25-35)(15 nmol)를 투여전 값(제 0일)과 투여 후 실험 제 5일째 값을 비교하면, 대조군이 116.2 ->27.9초로 메모리가 형성된 데 비하여, Aβ(25-35)만을 투여한 군은 114.8 ->116.1초로 메모리 형성이 안 되었음을 알 수 있다. 그에 비하여 일렉스 라티폴리아 추출물을 5일동안 경구투여한 군은 25 mg/kg투여군은 114.5 -> 76.5초, 50 mg/kg투여군은 113.2 -> 35초, 100 mg/kg투여군은 105.0 -> 62.5초로 모든 투여군에서 메모리가 형성되어 Aβ(25-35)에 의한 기억손상을 억제함을 알 수 있었으며, 50 mg/kg 투여군 에서의 억제 효과가 가장 뛰어났다.
<
실시예
5> 독성물질을 처리한 대뇌 피질 신경세포에서
일렉스
라티폴리아
추출물이 세포 생존율에 미치는 효과 확인
<5-1> 대뇌피질 신경세포의 배양
초대(Primary) 대뇌피질 신경세포는 15 내지 16일령의 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 랫트 태자로부터 공지의 방법을 통해 준비하였다(Ban JY et al., Life science, 2006, 79:2251-2259). 간략하면, 임신 15일의 랫트를 에테르 마취 하에서 태자를 꺼내고, 현미경하에서 대뇌피질만을 분리하였다. 이를 트립신(0.25 mg/ml)을 함유하는 JMEM(Joklik-modified Eagle's medium)에 넣고, 5 ml 파이펫에 의하여 기계적 분산을 한 후, 이를 37℃에서 10분간 배양하여 효소적 분리를 하였다. 상기 세포현탁액을 1,500 rpm으로 5분간 원심분리하여 얻은 세포를 함유하는 침전층에 중탄산소다 나트륨(sodium bicarbonate; 44 mM), 페니실린(40 U/ml), 겐타마이신(gentamicin; 50 g/ml), KCl(5 mM) 및 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 함유하는 DMEM를 가하여 세포농도를 2×106 cells/ml로 조정하여, 나일론 메쉬(nylon mesh; 35 μm)를 통과시킨 후, 미리 폴리-L-리신(poly-L-lysine)으로 코팅한 배양 용기에 심었다. 37℃, 5 % CO2/95 % 질소를 유지하는 조건의 CO2 배양기에서 배양하였다.
<5-2> 일렉스 라티폴리아 추출물의 신경세포 사멸 억제효과 측정
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 수득한 일렉스 라티폴리아의 혼합 추출물이 신경세포 사멸에 미치는 영향을 확인하기 위해 하기 실험을 수행하였다. 이때, 상기 실시예 5-2에서 준비한 대뇌피질 신경세포를 배양한 지 3-4 일째에 실험에 사용하였다. 상기 신경세포에 아무것도 처리하지 않거나, 상기 실시예 1에서 수득한 일렉스 라티폴리아 추출물을 10, 50 및 100 μg/ml로 처리하였다. 처리한 지 15분 후, 신경세포독성을 유도하기 위해서 상기 신경세포에 무혈청 둘베코 변형 이글스 배지(Serum free Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)에 용해시킨 10 μM Aβ(25-35)(Bachem, 스위스)를 처리하여 36시간 동안 37℃ 배양하였다(Aβ 단독처리군 및 Aβ+일렉스 라티폴리아 추출물 처리군). 이후, 공지의 방법으로 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일-2,5,디페닐테트라졸리움브로마이드)[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diplenyltetrazolium bromide; MTT)] 분석을 수행하였다(Ban JY et al., 2006).
이 방법은 세포의 생존, 증식을 양적으로 측정하는 매우 민감하고 안정된 방법으로서, 살아 있는 세포내에서 노란색의 수용성 기질 MTT를 진한 파란색의 포르마잔(formazan)으로 전환시키는 미토콘드리아의 활성을 근거로 하고 있다. 따라서 생성되는 포르마잔의 양은 살아있는 세포의 수와 비례한다. 흡광도가 높을수록 살아있는 세포수가 많은 것이다. 약물 처리후 24시간동안 배양한 세포의 배지를 제거한 후, MTT(0.5mg/ml)용액을 가하고 4시간동안 37℃에서 배양하였다. 이후 MTT용액을 제거하고 200 μl의 acid-isopropanol(0.04 N HCl in isopropanol)을 모든 웰에 가하여 형성된 진한 푸른색의 포르마잔 결정을 용해시킨 후, microelisa reader에 의하여 파장 570 nm(참조파장 630 nm)에 의하여 흡광도를 측정한다. 이 때 약물처리를 하지 않은 세포를 대조군(control)으로 하여 이를 100%로 하여 각 독성물질[hydrogen peroxide(H2O2), 흥분성 아미노산인 글루탐산 및 amyloid β protein) 단독 처리 및 독성물질과 일렉스 라티폴리아를 함께 처리한 세포군의 흡광도를 %로 나타냈다. 이때, H2O2는 Ischemia성 뇌손상을 설명하기 위하여 oxidative stress를 가하기 위하여 사용한 것이다.
그 결과, 도 5에 나타냈듯이 대조군(100%)에 비하여 H2O2를 가한 신경세포는 58.4%의 생존율을 보이는 세포사를 유발하였으며, 10 μg/ml 일렉스 라티폴리아에 의하여 67.4%, 50 μg/ml은 83.5%, 100 μg/ml은 105.9%의 세포생존율을 보였다. 이로서 일렉스 라티폴리아가 산화 스트레스성 뇌신경세포사를 억제함을 알 수 있었다.
또한, 도 6에 나타난 바와 같이 대뇌피질 뇌세포에 글루탐산(500 μM)를 가하고 나타나는 신경세포사에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 검토한 결과, 대조군(100%)에 비하여 글루탐산처치군은 67.7%의 생존율을 나타내었다. 이에 비하여 일렉스 라티폴리아 1 μg/ml에 의하여서는 72.0%, 10 μg/ml에서 79.1%, 50 μg/ml에서 80.54% 의 세포생존율을 보였다. 뇌경색들의 퇴행성 뇌질환에서는 흥분성 아미노산인 글루탐산가 다량 유리되어 신경세포사를 일으킴이 알려져 있다. 즉 일렉스 라티폴리아는 글루탐산에 의한 세포사를 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.
아울러, 도 7에 나타난 바와 같이 Aβ(25-35)를 마우스의 뇌실에 투여하여 기억손상을 야기하였을 때, 일렉스 라티폴리아를 경구로 만성투여하면 기억손상을 억제함을 위에서 알 수 있었다. 따라서 생화학적 기전을 밝히기 위한 실험으로 대뇌피질 신경세포를 배양하고, 10 μM Aβ(25-35)에 의한 세포사를 유발하며 이에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 검토한 결과, 10 μM Aβ(25-35)을 처치하면 대조군(100%)에 비하여 69.3%의 세포생존율을 보였고, 이에 대하여 일렉스 라티폴리아를 배양신경세포에 처리하면, 1, 10 및 50 μg/ml에 의하여 각각 84.3, 88.0 및 93.4%로 생존율을 회복시켰다.
<
실시예
6> 저산소증(
Hypoxia
)을 유발한 대뇌 피질 신경세포에서
일렉스
라티폴리아
추출물이 세포 생존율에 미치는 효과 확인
배양한 대뇌 피질 신경세포의 배양 제 3일에 배지를 glucose-free HEPES 완충액으로 갈아준 후 2% O2, 5% CO2를 유지하는 저산소성 챔버 웰 플레이트를 넣고, 챔버내에서 24시간 배양하였다. 그 후 배지를 serum-free DMEM으로 교환하고 5% CO2 배양기에서 6시간을 더 배양하고 MTT 분석을 통하여 세포 생존율를 측정하였다. 대조군으로는 Serum-free DMEM 및 glucose-free HEPES 완충액으로 치환한 세포를 5% CO2 배양기에 같은 시간동안 노출시킨 것으로 하였다. 또한 빈혈(ischemia)의 조건을 충족하기 위하여, 배양된 대뇌피질신경세포 저산소증(hypoxia)의 조건을 만드는 챔버에 배양하여 세포사를 유발하고 이에 대한 일렉스 라티폴리아의 억제효과를 검토하였다.
그 결과, 도 8에서 나타난 바와 같이 저산소증에 의하여 58.2%의 세포생존율을 보였으며, 이에 대하여 일렉스 라티폴리아 추출물을 10, 50 및 100 μg/ml으로 투여하였을 때 각각 82.3, 90.8 및 91.3%의 뇌세포생존율을 보여 저산소증에 의한 세포사를 투여량 의존적으로 억제함을 알 수 있었다.
<
제조예
1> : 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 300 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 50 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 50 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
<1-4> 주사제의 제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 50 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2 ㎖) 상기의 성분함량으로 제조한다.
<1-5>
액제의
제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 1,000 ㎎
설탕 20 g
이성화 당 20 g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색 병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
<
제조예
2> : 건강 식품의 제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 1,000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산 제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<
제조예
3> : 건강 음료의 제조
본 발명의 일렉스 라티폴리아 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동 안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강 음료 조성물 제조에 사용한다.
Claims (10)
- 일렉스 라티폴리아(Ilex latifolia) 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 추출물은 에탄올을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 뇌경색, 뇌 허열, 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 퇴행성 뇌질환은 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutz feld-Jakob) 병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억손상 개선용 건강기능식품.
- 제 6항 또는 제7항에 있어서, 상기 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 제 6항 또는 제7항에 있어서, 상기 추출물은 에탄올을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 뇌경색, 뇌 허열, 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 퇴행성 뇌질환은 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutz feld-Jakob) 병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100078374A KR20120015874A (ko) | 2010-08-13 | 2010-08-13 | 일렉스 라티폴리아 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 또는, 기억손상 개선용 약학적 조성물 |
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