KR20110111407A - (ｓ)-３-아미노메틸-７-(３-히드록시-프로폭시)-３ｈ-벤조〔ｃ〕〔１,２〕옥사보롤-１-올의 다형태 - Google Patents

(ｓ)-３-아미노메틸-７-(３-히드록시-프로폭시)-３ｈ-벤조〔ｃ〕〔１,２〕옥사보롤-１-올의 다형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공한다.

Description

(Ｓ)-３-아미노메틸-７-(３-히드록시-프로폭시)-３Ｈ-벤조〔Ｃ〕〔１,２〕옥사보롤-１-올의 다형태 {POLYMORPHS OF (S)-3-AMINOMETHYL-7-(3-HYDROXY-PROPOXY)-3H-BENZO[C][1,2]OXABOROL-1-OL}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2008년 12월 17일에 출원된 미국 가특허출원 번호 61/138,490호를 우선권으로 주장한다.
발명의 배경
하나 이상의 결정형으로 존재하는 물질의 능력은 다형성(polymorphism)으로 정의되며, 이러한 다양한 결정형은 "다형 변형(polymorph modifications)" 또는 "다형태(polymorphs)"로 언급된다. 일반적으로, 다형성은 형태를 변화시키거나 다양한 분자간 및 분자내 상호작용, 특히, 수소 결합을 형성하는 물질 분자의 능력에 의해 야기되며, 이는 다양한 다형태의 결정 격자에서의 다양한 원자 배열에서 반영된다.
물질의 다양한 다형태는 결정 격자의 다양한 에너지를 가지며, 이에 따라 이들은 약제에서 약학적 형태의 제조, 안정성, 용해 및 생체이용율, 및 이의 결과로서의 작용일 수 있는, 형태, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해 속도, 제분 용이성, 과립화, 치밀화 등과 같은 고체 상태의 다양한 물리적 특성을 나타낸다.
약제의 다형성은 학제적 전문 집단의 연구 목표이다[J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, etc.]. 다형성의 충분한 지식은 약제 개발의 전체 과정의 중요한 관찰에 대한 전제조건을 제공한다. 따라서, 고체 상태의 약학적 형태의 생성 및 용량 크기, 안정성, 용해 및 예측 작용과 관련한 결정에서, 모든 고체 상태 형태의 존재를 결정(일부 컴퓨터 프로그램, 예를 들어, >>Cerius2<< 프로그램의 모듈로서의 >>Polymorph<<(MSI Inc., USA)이 시판됨)하고, 모든 고체 상태 형태 각각의 물리-화학 특성을 결정하는 것이 중요하다. 상기 결정만을 기초로 하여, 요망되는 특성의 약학적 제형의 개발을 위해 가장 적절한 다형태가 선택될 수 있다.
화합물 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올은 미국 특허 출원 번호 12/142,692호에서 하이드로클로라이드 염의 형태로 기재되어 있으며, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올은 항균제, 특히 그람 음성 병원체에 대한 항균제로 유망한 것으로 밝혀졌다. 물리적 및/또는 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 상기 화합물의 고체 형태를 변경시키는 것은 동일 화합물의 덜 안정한 형태에 비해 유의한 장점을 제공한다. 본 발명은 유리하게는 하나 이상의 상기 장점을 제공하며, 추가의 관련된 장점을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 특히 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1A는 다형태 HCl1으로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 1B는 도 1A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 값을 나열한다.
도 2는 다형태 HCl2로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다. 다형태 HCl2는 라만 분광법 및 열 분석을 포함하는 추가 분석을 이용하여 2개의 다형태 HCl3 및 HCl4의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
도 2B는 도 2A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 값을 나열한다.
도 3은 다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 3B는 도 3A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 값을 나열한다.
도 4는 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4B는 도 4A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 값을 나열한다.
도 5는 다형태 HCl1 및 HCl4를 갖는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 유리 염기 형태의 비교를 도시한다.
도 6은 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 라만 분광법 분석을 도시한다.
도 7은 실시예 2의 방법 A에 따라 제조된 다형태 HCl4의 샘플을 이용하여 수득된, 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 또 다른 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8A는 실시예 2의 방법 B에 따라 제조된 다형태 HCl4의 샘플을 이용하여 수득된, 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 또 다른 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8B는 도 8A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 및 d-간격(d-spacing)을 나열한다.
도 9는 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 시차 주사 열량계(DCS) 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 10은 다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클라이드 염의 열중량 분석기(TGA) 써모그램을 도시한다.
도 11은 다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 라만 분광법 분석을 도시한다.
도 12A는 다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 제 2의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 12B는 도 12A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 및 d-간격을 나열한다.
도 13은 다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 시차 주사 열량계(DCS) 써모그램을 도시한다.
도 14는 다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 열중량 분석기(TGA) 써모그램을 도시한다.
도 15는 다형태 HCl2로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 라만 분광법 분석을 도시한다.
도 16A는 다형태 HCl2로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 제 2의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 16B는 도 16A의 XRPD 패턴에서의 피크에 대한 2θ 및 d-간격을 나열한다.
도 17은 다형태 HCl2로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 18은 다형태 HCl5로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 신규한 다형태의 푸리에 변환 적외선(Fourier transform Infrared, FT-IR) 분광법 분석을 도시한다.
발명의 상세한 설명
Ⅰ. 정의 및 약어
본원에서 사용되는 약어는 일반적으로 화학 및 생물학 분야에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
하기 약어가 사용되었다: aq.-수성; equiv-당량; Rt-실온; mp-융점; B2pin2-비스(피나콜레이토)디보론; O/N-밤새; sat.-포화; dppf-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; USP-미국 약전; MTBE-메틸 터트-부틸 에테르.
본원에서 사용되는 "본 발명의 다형태"는 본원에 논의된 다형태 뿐만 아니라 이러한 다형태의 결정성 용매화물 및 결정성 수화물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성인지 아닌지에 상관 없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 비히클"은 유효량의 본원에 정의된 활성제의 적절한 전달을 제공하고, 활성제의 생물학적 활성의 효과를 간섭하지 않고, 숙주 또는 환자에게 충분히 비독성인 임의의 제형 또는 담체 매질을 의미한다. 대표적 담체는 물, 식물성 및 광유 둘 모두의 오일, 크림 베이스(base), 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이러한 베이스는 현탁제, 증점제, 투과 향상제 등을 포함한다. 이들의 제형은 화장품 및 국소 약제 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 담체와 관련된 추가 정보는 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)]에서 발견될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 첨가제"는 약물 제형 분야에서 공지되거나 사용되고, 활성제의 생물학적 활성의 효과를 과도하게 간섭하지 않고, 숙주 또는 환자에게 충분히 비독성인 보존제, 항산화제, 방향제, 유화제, 염료 및 부형제를 의미한다. 국소 제형에 대한 첨가제는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 이는 이들이 약학적으로 허용되고 상피 세포 또는 이의 기능에 유해하지 않는 한 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 추가로, 이들은 조성물의 안정성에 유해하지 않아야 한다. 예를 들어, 비활성 충전제, 자극방지제, 첨착제, 부형제, 방향제, 유백제, 항산화제, 겔화 작용제, 안정화제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 보존제, 완충제, 다른 투과 향상제, 및 국소 또는 경피 전달 제형의 다른 통상적인 성분이 당 분야에 공지되어 있다.
용어 "부형제"는 요망되는 용도에 효과적인 약물 조성물을 제형화하는데 사용되는 담체, 희석제 및/또는 비히클을 의미하는 것으로 통상적으로 공지되어 있다.
Ⅱ. 서언
특정 다형태의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염이 하나 이상의 장점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 합성은 본원 뿐만 아니라 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 번호 12/142,692호에 기재되어 있다.
본 출원에 기재된 모든 다형태는 결정형으로 존재하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 '다형태' 및 '결정성 다형태'는 동등하다.
더욱이, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 합성 동안 적용될 수 있는 선택 조건에 따라, 하이드로클로라이드 염은 상이한 변형인 다형태 HCl1, HCl2, HCl3 및 HCl4로 발생하는 것으로 밝혀졌다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 다형태의 결정성 용매화물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 다형태의 결정성 수화물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 다형태 HCl4의 결정성 용매화물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 다형태 HCl4의 결정성 수화물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 2개의 다형태의 조합물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 3개의 다형태의 조합물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 4개의 다형태의 조합물을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 2개의 다형태의 조합물을 제공하며, 여기서 상기 다형태 중 하나는 다형태 HCl4이다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 3개의 다형태의 조합물을 제공하며, 여기서 상기 다형태 중 하나는 다형태 HCl4이다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 4개의 다형태의 조합물을 제공하며, 여기서 상기 다형태 중 하나는 다형태 HCl4이다.
다형태 HCl1, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 데이터는 실시예 5에 제공된 세부사항에 따라 수집되었다. 다형태 HCl1에 대한 XRPD 패턴, 및 이의 2-쎄타(2θ) 값이 도 1A 및 1B에 제시된다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 1A 및 1B에 제시된 피크 중 임의의 10개, 임의의 9개, 임의의 8개, 임의의 7개, 임의의 6개, 임의의 5개, 임의의 4개, 임의의 3개, 임의의 2개 또는 임의의 1개, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 갖는 다형태 HCl1을 제공한다.
다형태 HCl2로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 또 다른 다형태에 대한 XRPD 패턴, 및 이의 2-쎄타(2θ) 값이 도 2A 및 B에 제시된다. 다형태 HCl2에 대해 추가 분석이 수행된 후, 상기 다형태가 다형태 HCl3 및 다형태 HCl4의 혼합물인 것으로 결정되었다.
다형태 HCl3로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 또 다른 다형태에 대한 XRPD 패턴, 및 이의 2-쎄타(2θ) 값이 도 3A 및 3B에 제시된다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 3A 및 3B에 제시된 피크 중 임의의 10개, 임의의 9개, 임의의 8개, 임의의 7개, 임의의 6개, 임의의 5개, 임의의 4개, 임의의 3개, 임의의 2개 또는 임의의 1개, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 갖는 다형태 HCl3를 제공한다.
다형태 HCl4로 언급되는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 또 다른 다형태에 대한 XRPD 패턴, 및 이의 2-쎄타(2θ) 값이 도 4A 및 4B에 제시된다. 단일 결정형 스크린을 포함하는 추가 연구로 HCl4가 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 가장 안정한 다형태임을 확인하였다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 1A 및 1B에 제시된 피크 중 임의의 10개, 임의의 9개, 임의의 8개, 임의의 7개, 임의의 6개, 임의의 5개, 임의의 4개, 임의의 3개, 임의의 2개 또는 임의의 1개, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 10개, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 10개, ±1.0°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 10개, ±0.5°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 8개, ±1.0°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 8개, ±0.5°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 5개, ±1.0°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 3개, ±1.0°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 XRPD 분석시 도 4A 및 4B에 제시된 피크 중 임의의 3개, ±0.5°2θ를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다.
다형태 HCl1 및 HCl4를 갖는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 유리 염기 형태의 비교가 도 5에 제시된다. 다형태 HCl4의 라만 분광법(도 6), 추가 XRPD 분석(도 7, 8A 및 8B), 시차 주사 열량계(DCS)(도 9) 및 열중량 분석(TGA)(도 10)이 실시예 4 내지 8에 제시되고 논의된다. 상기 분석을 위한 다형태 HCl4를 실시예 2의 방법 A 및 B, 및 실시예 4에 따라 제조하였다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 본원에 기재된 것과 유사한 결정 파라미터를 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 사방정계(orthorhombic) 결정학적 시스템을 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 사방정계 결정학적 시스템을 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 P212121 공간군(space group)을 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 P212121 공간군을 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 a = 약 9.1045(2)Å, b = 약 10.3107(2)Å, c = 약 14.5988(3)Å, α = 약 90.00°, β = 약 90.00°, γ = 약 90.00°의 결정 치수를 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 a = 약 9.1045(2)Å, b = 약 10.3107(2)Å, c = 약 14.5988(3)Å, α = 약 90.00°, β = 약 90.00℃, γ = 약 90.00°의 결정 치수를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 1370.44(5)Å3의 결정 부피를 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 1370.44(5)Å3의 결정 부피를 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 Z 및 각각 약 4 및 약 1.326 g cm-3의 계산 밀도(calculated density) 값을 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 Z 및 각각 약 4 및 약 1.326 g cm-3의 계산 밀도 값을 갖는 다형태 HCl4를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 실질적으로 하기 값의 결정 파라미터를 갖는 다형태를 제공한다:
결정학적 시스템: 사방정계
공간군: P212121
결정 치수: a = 9.1045(2) Å, b = 10.3107(2) Å,
c = 14.5988(3) Å, α = 90.00°,
β = 90.00°, γ = 90.00°
부피: 1370.44(5) Å3
Z, 계산 밀도: 4, 1.326 g cm-3.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 라만 분광법 분석시 실질적으로 본원, 예를 들어, 도 6에 기재된 피크, Nd:YVO4 레이저(λ = 1064 nm)로부터의 여기로 니콜렛(Nicolet) NXR 9650 FT-라만 분광계를 이용하여 4 cm-1의 해상도로 수득된 푸리에-전환 적외선 스펙트럼을 갖는 다형태를 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명은 라만 분광법 분석시 실질적으로 3076.4, 3054.6, 2987.4, 2975.5, 2954.2, 2928.0, 2909.8, 2896.0, 1578.6, 1298.2, 1291.6, 1263.0, 1226.8, 1068.9, 694.9의 군으로부터 선택된 파수(cm-1), ±50 파수, ±45 파수, ±40 파수, ±35 파수, ±30 파수, ±25 파수, ±20 파수, ±15 파수, ±10 파수, 또는 ±5 파수를 갖는 피크 중 임의의 15개, 임의의 14개, 임의의 13개, 임의의 12개, 임의의 11개, 임의의 10개, 임의의 9개, 임의의 8개, 임의의 7개, 임의의 6개, 임의의 5개, 임의의 4개, 임의의 3개, 임의의 2개 또는 임의의 1개를 갖는 다형태를 제공한다. 관련 특정 구체예에서, 기재된 피크의 전체 목록, 또는 이의 임의의 서브셋이 다형태 HCl4를 특성짓기에 충분하다. 한 특정 구체예는 상기 목록 중 10개 이상의 피크의 라만 분광법 파수(cm-1)를 갖는 다형태를 제공한다. 또 다른 특정 구체예는 상기 목록 중 7개 이상의 피크의 라만 분광법 파수(cm-1)를 갖는 다형태를 제공한다. 또 다른 특정 구체예는 상기 목록 중 5개 이상의 피크의 라만 분광법 파수(cm-1)를 갖는 다형태를 제공한다. 또 다른 특정 구체예는 상기 목록 중 4개 이상의 피크의 라만 분광법 파수(cm-1)를 갖는 다형태를 제공한다.
또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 4A, 7 또는 8A 중 임의의 도에 도시된 XRPD 패턴을 갖는 다형태를 제공한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 8B에 나열된 피크, 및 상응하는 d-간격 값을 갖는 다형태를 제공한다. 특정 구체예에서, 실질적으로 12.1, 14.2, 18.2, 19.2, 20.1, 21.0, 21.9, 22.7, 24.3, 26.6, 27.6, 30.9, 31.5, 34.7, 또는 39.5의 군으로부터 선택된 2θ 값을 갖는 피크 중 임의의 15개, 임의의 14개, 임의의 13개, 임의의 12개, 임의의 11개, 임의의 10개, 임의의 9개, 임의의 8개, 임의의 7개, 임의의 6개, 임의의 5개, 임의의 3개, 임의의 2개 또는 임의의 1개로부터 선택된 XRPD 피크를 갖는 다형태가 제공된다. 더욱 특정한 한 구체예에서, 도 8B에 나열된 피크의 전체 목록 또는 이의 임의의 서브셋을 갖는 다형태가 제공된다. 또 다른 특정 구체예에서, 상기 나열되고/되거나 도 8A에 도시되거나, 도 8B에 나열된, 임의의 10개 이상의 피크, 또는 임의의 7개 이상의 피크, 또는 임의의 5개 이상의 피크, 또는 임의의 4개 이상의 피크의 XRPD 2θ 값을 갖는 다형태가 제공된다. 관련 특정 구체예에서, 다형태는 도 8B에 나열된 임의의 하나 이상의 d-간격을 가질 수 있다.
상기 다양한 변형이 반응 조건의 적절한 선택에 의해 신중히 생성될 수 있다.
한 예시적 구체예에서, 다형태는 약 11 mg/mL 이상의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도를 갖는 용액으로부터의 증발 및/또는 재결정화에 의해 생성된다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 15 mg/mL 이상이다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 20 mg/mL 이상이다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 22 mg/mL 이상이다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 11 mg/mL 내지 약 30 mg/mL이다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 15 mg/mL 내지 약 50 mg/mL이다. 한 예시적 구체예에서, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 농도는 약 15 mg/mL 내지 약 500 mg/mL이다. 한 예시적 구체예에서, 용액은 알코올을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 용액은 메탄올을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 용액은 에탄올을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 용액은 지방족 화합물을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 용액은 펜탄을 포함한다.
특정 반응 조건을 선택함으로써 결정형으로 수득될 수 있는 HCl4 다형태가 본원에 언급된 장점 중 하나 이상의 장점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태 HCl4에 관한 것이다. (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태 HCl4는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다른 다형태와 비교하는 경우 증가된 안정성을 나타낸다. 한 예시적 구체예에서, 안정성은 물리적 안정성이다. 한 예시적 구체예에서, 안정성은 화학적 안정성이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 HCl4 다형태의 정제된 형태를 생성시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 다형태를 동물에게 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는, 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 예시적 구체예에서, 질병은 박테리아와 관련된다. 한 예시적 구체예에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다. 한 예시적 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 나이세리아(Neisseria) 종, 에스케리키아(Escherichia) 종, 시겔라(Shigella) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 예르시니아(Yersinia) 종, 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 프로테우스(Proteus) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 비브리오(Vibrio) 종, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 헬리코박터(Helicobacter) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 박테로이데스(Bacteroides) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종, 보르데텔라(Bordetella) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 프란시셀라(Francisella) 종, 브루셀라(Brucella) 종, 파스퇴렐라(Pasteurella) 종, 가드네렐라(Gardnerella) 종, 스피로케테스(Spirochetes) 종, 클라미디아(Chlamydia) 종 및 리케차(Rickettsiae) 종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 예시적 구체예에서, 박테리아는 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae) 및 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum)이다. 한 예시적 구체예에서, 상기 질병은 수막염, 임질, 중이염, 와이염(otitis extema), 모낭염, 설사, 요로감염, 패혈증(sepsis), HAP, 세균혈증, 심내막염, 위창자염, 장티푸스, 부패증(supsis), 심내막염, 굴염, 가래톳흑사병(bubonic plague), 창자열, 원내감염(hospital-acquired infection), 피부 및 피부-구조 감염, 폐렴, 콜레라, 만성위염, 골수염, 화상-상처 감염, 각막 감염, 치주 질병, 흡인폐렴, 후두덮개염, 패혈성 관절염(septic arthritis), 무른궤양(chancroid), 질염, 백일해, 폰티악열, 야토병(tularemia), 브루셀라증, 매독, 라임병, 클라미디아, 록키산홍반열(Rocky Mountain spotted fever), 발진티푸스, 기관기관지염, 보행성 폐렴, 요도염, 신우신염(pyelonenephritis), 복부내감염(intra-abdominal infection), 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia), 골반 감염, 균혈증(bacteraemia), 및 패혈증(septicaemia)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 예시적 구체예에서, 상기 질병은 폐렴이다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태 HCl4이다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 결정학적 값을 갖는다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 라만 분광법 값을 갖는다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 추가 양태는, a) (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태, 및 b) 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태 HCl4이다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 결정학적 값을 갖는다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 라만 분광학 값을 갖는다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이러한 약학적 조성물은 박테리아와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 한 예시적 구체예에서, 다형태는 본원에 기재되어 있다. 한 예시적 구체예에서, 박테리아는 본원에 기재되어 있다. 한 예시적 구체예에서, 질병은 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 한 추가 양태는 박테리아의 류실 tRNA 신세타제(synthetase)에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 사용이 치료 이익을 가질 수 있는 박테리아 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 추가 양태는 약학적 조성물을 제조하기 위한 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 HCl4 다형태의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 본원에 기재된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 HCl4 다형태의 용도에 관한 것이다. 한 예시적 구체예에서, 질병은 그람 음성 박테리아와 관련된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 것은 본원에서 선택된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 HCl4 다형태의 용도이다.
본 발명의 한 추가 특징으로서, 활성 성분으로서 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태와 함께 하나 이상의 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 약학적 투여를 위해, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl의 다형태가 고체, 액체, 연고, 크림, 현탁액 또는 분무 형태로 통상적인 약학적 제조물로 혼입될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 경구, 직장, 비경구 투여 또는 비내 흡입에 적합한 형태로 제공될 수 있으며, 바람직한 형태는, 예를 들어, 캡슐, 정제, 코팅된 정제, 앰풀, 좌약 및 비내 분무를 포함한다. 활성 성분은 약학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 활석, 아라비아 검, 락토오스, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분, 수성 또는 비수성 비히클, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산의 반합성 글리세라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 소듐 포스페이트, EDTA, 폴리소르베이트 80에 혼입될 수 있다. 조성물은 유리하게는 각각의 투여량 단위가 단일 용량의 활성 성분을 공급하도록 적합된 투여량 단위에 제형화된다. 각각의 투여량 단위는 편리하게는 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg을 함유할 수 있다.
예시적 구체예가 본원의 하기에 요약된다.
한 특정 구체예는 하기 XRPD 패턴 (1)의 피크 중 임의의 피크를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공한다:
Figure pct00002
(XRPD 패턴 1).
또 다른 특정 구체예는 XRPD 패턴 1에 도시된 임의의 4개의 피크를 포함하는 다형태를 제공한다. 또 다른 예시적 구체예는 XRPD 패턴 1에 도시된 임의의 7개의 피크를 포함하는 다형태를 제공한다. 더욱 특정한 구체예는 XRPD 패턴 1에 도시된 임의의 10개의 피크를 포함하는 다형태를 제공한다. 또 다른 더욱 특정한 구체예는 XRPD 패턴 1에 도시된 모든 피크를 포함하는 다형태를 제공한다.
또 다른 예시적 구체예는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공하며, 상기 다형태는 표 1에 나열된 2θ 값의 임의의 값, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 가짐을 특징으로 한다:
Figure pct00003
(표 1).
또 다른 예시적 구체예는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공하며, 상기 다형태는 표 2에 나열된 2θ 값의 임의의 값, ±2°2θ, ±1.7°2θ, ±1.5°2θ, ±1.2°2θ, ±1.0°2θ, ±0.9°2θ, ±0.8°2θ, ±0.7°2θ, ±0.6°2θ, ±0.5°2θ, ±0.4°2θ, ±0.3°2θ, ±0.2°2θ, 또는 ±0.1°2θ를 가짐을 특징으로 한다:
Figure pct00004
(표 2).
또 다른 예시적 구체예는 X-선 결정학 분석시 실질적으로 하기 값의 결정 파라미터를 갖는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공한다:
결정학적 시스템: 사방정계
공간군: P212121
결정 치수: a = 9.1045(2) Å, b = 10.3107(2) Å,
c = 14.5988(3) Å, α = 90.00°,
β = 90.00°, γ = 90.00°
부피: 1370.44(5) Å3
Z, 계산 밀도: 4, 1.326 g cm-3.
또 다른 예시적 구체예는 하기 라만 스펙트럼 (1)의 피크 중 임의의 피크를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 다형태를 제공한다:
Figure pct00005
라만 스펙트럼 (1).
또 다른 예시적 구체예는 기재된 다형태 및 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 예시적 구체예는 치료학적 유효량의 본원에 기재된 다형태를 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 질명은 박테리아와 관련이 있다.
또 다른 예시적 구체예는 기재된 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.
또 다른 예시적 구체예에서, 상기 기재된 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 박테리아는 나이세리아 종, 에스케리키아 종, 시겔라 종, 살모넬라 종, 예르시니아 종, 클렙시엘라 종, 프로테우스 종, 엔테로박터 종, 세라티아 종, 비브리오 종, 캄필로박터 종, 헬리코박터 종, 슈도모나스 종, 박테로이데스 종, 헤모필루스 종, 보르데텔라 종, 레지오넬라 종, 프란시셀라 종, 브루셀라 종, 파스퇴렐라 종, 가드네렐라 종, 스피로케테스 종, 클라미디아 종 및 리케차 종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 예시적 구체예는 상기 기재된 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질병은 수막염, 임질, 중이염, 와이염, 모낭염, 설사, 요로감염, 패혈증(sepsis), HAP, 세균혈증, 심내막염, 위창자염, 장티푸스, 부패증, 심내막염, 굴염, 가래톳흑사병, 창자열, 원내감염, 피부 및 피부-구조 감염, 폐렴, 콜레라, 만성위염, 골수염, 화상-상처 감염, 각막 감염, 치주 질병, 흡인폐렴, 후두덮개염, 패혈성 관절염, 무른궤양, 질염, 백일해, 폰티악열, 야토병, 브루셀라증, 매독, 라임병, 클라미디아, 록키산홍반열, 발진티푸스, 기관기관지염, 보행성 폐렴, 요도염, 신우신염, 복부내감염, 발열성 호중구감소증, 골반 감염, 균혈증, 및 패혈증(septicaemia)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 예시적 구체예는 상기 기재된 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질병은 폐렴이다.
또 다른 예시적 구체예는 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4를 제공한다. 또 다른 예시적 구체예는 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl3을 제공한다. 또 다른 예시적 구체예는 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl2를 제공한다. 또 다른 예시적 구체예는 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl1을 제공한다. 또 다른 예시적 구체예는 상기 기재된 바와 같은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4, HCl3, HCl2, HCl1을 제조하는 방법을 제공한다.
추가의 예시적 구체예가 본원의 하기에 요약된다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 하기 표 1에 나열된 °2θ 값 중 임의의 값 ±0.2°2θ를 가짐을 특징으로 하는 결정성 다형태이다:
Figure pct00006
(표 1)
한 예시적 구체예에서, 상기 단락에 따르면, 표 1에 도시된 바와 같은 임의의 4개의 피크 ±0.2°2θ를 포함한다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 표 1에 도시된 바와 같은 임의의 7개의 피크 ±0.2°2θ를 포함한다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 표 1에 도시된 바와 같은 임의의 10개의 피크 ±0.2°2θ를 포함한다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 표 1에 도시된 바와 같은 모든 피크 ±0.2°2θ를 포함한다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 하기 XRPD 패턴 1의 피크 중 임의의 피크 ±0.2°2θ를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태이다:
Figure pct00007
(XRPD 패턴 1).
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 X-선 결정학적 분석시 실질적으로 하기 값의 결정 파라미터를 갖는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태이다:
결정학적 시스템: 사방정계
공간군: P212121
결정 치수: a = 9.1045(2) Å, b = 10.3107(2) Å,
c = 14.5988(3) Å, α = 90.00°,
β = 90.00°, γ = 90.00°
부피: 1370.44(5) Å3
Z, 계산 밀도: 4, 1.326 g cm-3.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 하기 라만 스펙트럼 (1)의 피크 중 임의의 피크, ±50 파수(cm-1)를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태이다:
Figure pct00008
라만 스펙트럼 (1).
한 예시적 구체예에서, 상기 단락에 따르면, 결정성 다형태는 약 2800 내지 약 3200 cm-1 사이의 피크의 멀티플렛(multiplet), ±50 파수, 및 약 1600 내지 약 600 cm-1 사이의 피크의 또 다른 멀티플렛, ±50 파수를 갖고, 본질적으로 약 1800 내지 약 2200 cm-1 사이의 피크, ±50 파수를 갖지 않는다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 결정성 다형태는 약 2800 내지 약 3200 cm-1 사이의 피크의 멀티플렛, ±50 파수, ±45 파수, ±40 파수, ±35 파수, ±30 파수, ±25 파수, ±20 파수, ±15 파수, ±10 파수, 및 ±5 파수를 갖는다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 결정성 다형태는 약 1600 내지 약 600 cm-1 사이의 피크의 멀티플렛, ±50 파수, ±45 파수, ±40 파수, ±35 파수, ±30 파수, ±25 파수, ±20 파수, ±15 파수, ±10 파수, 및 ±5 파수를 갖는다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 결정성 다형태는 본질적으로 약 1800 내지 약 2200 cm-1 사이의 피크, ±50 파수, ±45 파수, ±40 파수, ±35 파수, ±30 파수, ±25 파수, ±20 파수, ±15 파수, ±10 파수, 및 ±5 파수를 갖지 않는다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은, a) 상기 단락 중 임의의 단락에 따른 결정성 다형태, 및 b) 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 상기 단락 중 임의의 단락의 결정성 다형태를 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질병은 박테리아와 관련이 있다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락에 따르면, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 박테리아는 나이세리아 종, 에스케리키아 종, 시겔라 종, 살모넬라 종, 예르시니아 종, 클렙시엘라 종, 프로테우스 종, 엔테로박터 종, 세라티아 종, 비브리오 종, 캄필로박터 종, 헬리코박터 종, 슈도모나스 종, 박테로이데스 종, 헤모필루스 종, 보르데텔라 종, 레지오넬라 종, 프란시셀라 종, 브루셀라 종, 파스퇴렐라 종, 가드네렐라 종, 스피로케테스 종, 클라미디아 종 및 리케차 종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 상기 질병은 수막염, 임질, 중이염, 와이염, 모낭염, 설사, 요로감염, 패혈증(sepsis), HAP, 세균혈증, 심내막염, 위창자염, 장티푸스, 부패증, 심내막염, 굴염, 가래톳흑사병, 창자열, 원내감염, 피부 및 피부-구조 감염, 폐렴, 콜레라, 만성위염, 골수염, 화상-상처 감염, 각막 감염, 치주 질병, 흡인폐렴, 후두덮개염, 패혈성 관절염, 무른궤양, 질염, 백일해, 폰티악열, 야토병, 브루셀라증, 매독, 라임병, 클라미디아, 록키산홍반열, 발진티푸스, 기관기관지염, 보행성 폐렴, 요도염, 신우신염, 복부내감염, 발열성 호중구감소증, 골반 감염, 균혈증, 및 패혈증(septicaemia)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 예시적 구체예에서, 상기 단락 중 임의의 단락에 따르면, 질병은 폐렴이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl3이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl2이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl1이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4, HCl3, HCl2, HCl1을 제조하는 방법이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 상기 단락 중 임의의 단락에 기재된 바와 같은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4, HCl3, HCl2, HCl1을 제조하는 방법이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 본 발명의 범위를 한정하거나 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
사용된 모든 용매는 시판되었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 통상적으로 N2의 비활성 대기하에서 무수 용매를 이용하여 수행하였다.
워터스 717 플러스 오토샘플러(Waters 717 Plus Autosampler) 및 워터스 2996 광다이오드 어레이 디텍터(Waters 2996 Photodiode Array Detector)가 갖춰진 워터 600 콘트롤러(Water 600 Controller) 시스템에서 HPLC 분석을 수행하였다. 사용된 컬럼은 ACE C18, 5 ㎛, 4.6 X 150 mm였다. 6분에 걸쳐 95% A(A: 수중 0.1% H3PO4)에서 시작하여 90% B(B: MeCN)에서 종료하는 선형 구배를 적용시켰고, 10분 표시까지 90% B에서 유지시켰다. 이후, 컬럼을 95:5로 3분에 걸쳐 재평형화시켰고, 전체 작업 시간은 20분이었다. 컬럼 온도는 실온이었고, 유속은 1.0 mL/분이었다. 다이오드 어레이 디텍터는 200-400 nm로 스캐닝하였다. 기준선 공제를 필요로 하는 고순도 샘플에 대해, 15분에 걸쳐 99% A(A: 수중 0.1% H3PO4)에서 시작하여 90% B(B: MeCN)에서 종료하는 선형 구배를 적용시켰다. 이후, 컬럼을 3분에 걸쳐 99% A로 재평형화시켰고, 전체 작업 시간은 23분이었다. 컬럼 온도는 실온이었고, 유속은 1.0 mL/분이었다. 다이오드 어레이 디텍터는 200-400 nm로 스캐닝하였다. 블랭크 MeOH 샘플이 샘플의 순도가 결정되기 직전에 수행되었고, 기준선이 공제된 크로마토그램을 수득하기 위해 상기 블랭크 MeOH 샘플이 공제되었다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 맨체레이-나겔(Mancherey-Nagel)사의 알루그램®(Alugram®)(실리카 겔 60 F254)에서 수행하였고, UV는 통상적으로 스폿을 시각화시키기 위해 사용하였다. 일부 경우에 추가적인 시각화 방법을 또한 사용하였다. 이러한 경우, 화합물을 시각화시키기 위해 TLC 플레이트를 요오드(약 1 g의 I2를 10 g의 실리카 겔에 첨가하고, 충분히 혼합하여 생성됨), 바닐린(100 mL의 10% H2SO4 중에 약 1 g의 바닐린을 용해시켜 생성됨), 과망간산칼륨(1.25 mL NaOH 및 200 mL H2O 중에 1.5 g의 KMnO4 및 10 g의 K2CO3를 용해시켜 생성됨), 닌히드린(알드리치(Aldrich)사에서 시판됨), 또는 매직 스테인(Magic Stain)(450 mL H2O 및 50 mL 농축 H2SO4 중에 25 g의 (NH4)6Mo7O24·4H2O, 5 g의 (NH4)2Ce(IV)(NO3)6을 충분히 혼합하여 생성됨)로 발달시켰다. 스틸 등(Still et al)의 문헌에 기재된 것과 유사한 기술에 따라 실리사이클(Silicycle)로부터의 통상적으로 40-63 ㎛(230-400 메시)의 실리카 겔을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 통상적인 용매는 CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH, EtOAc/MeOH 및 헥산/EtOAc의 혼합물이었다. 바이오티지(Biotage) C18 카트리지 및 H2O/MeOH 구배를 이용하여 바이오티지®에서 역상 플래시 크로마토그래피를 수행하였다(통상적으로 5% MeOH/H2O로부터 90% MeOH/H2O로 용리시킴).
분취용 크로마토그래피를 워터스 2487 다이오드 어레이를 이용하는 워터스 프렙 LC 4000 시스템(Waters Prep LC 4000 System) 또는 워터스 LC 모듈 1 플러스(Waters LC Module 1 plus)에서 수행하였다. 사용된 컬럼은 워터스 X 테라 프렙 (Waters X Terra Prep) C18, 5 ㎛, 30 X 100 mm, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 5 ㎛, 21.6 X 250 mm, 또는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 5 ㎛, 100 X 30 mm였다. 약 20 mL/분의 유속 및 20 내지 30분의 전체 작업 시간으로 화합물을 용리시키기 위해 MeCN/H2O(0.1% TFA, 0.1% AcOH, 0.1% HCO2H 또는 0.1% NH4OAc를 함유하는 물)를 이용한 협소한 구배를 사용하였다.
사용된 시작 물질은 시판되거나, 문헌 절차에 따라 제조하였고, 이는 보고된 데이터에 따른 실험 데이터를 가졌다. 예를 들어, 6-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올( C50 )은 미국 특허 출원 번호 12/142,692호, 뿐만 아니라 미국 특허 공보 US20060234981호 및 US20070155699호에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
실시예 1
(S)-3- 아미노메틸 -7-(3-히드록시- 프로폭시 )-3H- 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1-올 및 이의 하이드로클로라이드 다형태의 합성
화합물 1에서 3으로의 전환
Figure pct00009
질소하에서 22L의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 870.0 g의 화합물 1, 636.0 g의 비스(피나콜레이토)디보론 2, 415.0 g의 KOAc, 94.0 g의 PdCl2(dppf)·DCM, 및 7.5 L의 THF를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 약 30분 동안 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 18℃의 최초 온도로부터 가열 환류시켰다. 1시간 15분에 환류 온도(63℃)에 도달하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 두었다. 환류 약 15시간 후, 혼합물의 샘플을 분리시키고, HPLC로 분석하여 반응 완료에 대해 확인하였다. 반응이 완료되지 않아, 환류를 지속시켰다. 약 4시간의 추가 시간 동안의 환류 후, HPLC에 의해 반응이 완료되었다(≤ 1% 1).
반응 혼합물이 실온(T~25℃)으로 냉각되도록 하고, 150 g의 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 갖는 세라믹 깔때기에서 여과시켰다. 고체를 3 x 1L THF로 세척(여과액이 투명해지고, 고체가 백색이거나 회백색이 될때까지)하였다. 고체는 대부분 반응 동안 형성된 KOAc 및 다른 불용성 염 부산물이었다. 요망되는 생성물을 여과액에 용해시켰다.
로타배프(Rotavap)(배쓰 온도 ≤45℃)를 이용하여, 진한 어두운 색의 오일이 남을때까지 용매를 여과액으로부터 제거하였다.
어두운 색의 오일을 약 600 mL의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 셀라이트(180 g)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 교반 혼합물에, 약 20-30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 8L 헥산을 첨가하였다. 흑색의 타르와 유사한 물질이 침전되었고, 이를 여과 효율을 향상시키는 셀라이트에 의해 흡착시켰다. 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후, GF 종이를 갖는 깔때기에서 여과시켰다. 고체를 3x100 mL의 90/10(vol/vol)의 헥산/에틸 아세테이트로 세척하였다.
여과액을 로타배프를 이용하여 오일을 남기고 제거하였고, 배쓰 온도를 40℃ 아래로 유지시켰다. 화합물 3의 수득량: 960 g. HPLC 순도는 76.8%였다.
화합물 3에서 5로의 전환
Figure pct00010
절차:
22L의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 86.0 g의 NaOH 및 2.75L의 USP 물을 충전하였다. 용액을 얼음 배쓰에서 10℃ 이하로 냉각시켰다. 15℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 니트로 메탄, 4 (384.0 g)를 천천히 첨가하였다. 화합물 4의 첨가는 약 20분을 소비하였다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 첨가 깔때기를 통해 화합물 3(960 g) 및 2.75L THF의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가는 약 1.5시간에 걸쳐 이루어졌다. 첨가 시작 시의 온도는 8℃였고, 첨가 종료 시의 온도는 10℃였다. 첨가가 완료된 경우, 혼합물을 얼음 배치로부터 분리시키고, 실온으로 가온되도록 하였다.
시작 물질 3의 첨가의 완료 후에 약 9시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, HPLC는 반응인 완료된 것(≤1% %5)을 나타내었다. 반응 혼합물을 15℃ 이하로 냉각시키고, 4.5L USP 물 및 이후 6L MTBE로 켄칭시켰다. 2M HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 pH~2로 조정하였다(pH 조정은 약 1200 mL의 2M HCl 용액을 필요로 하였다). 수성 및 유기 층을 분리할때까지 반응 혼합물을 방치시켰다. 유기층을 6x4L USP 물로 세척하여 피나콜 불순물을 제거하였다. 유기층을 약 500 g의 황산나트륨 상에서 밤새 건조시켰다. 혼합물을 여과시켜 황산나트륨을 제거하고, 용매를 제거하여 오일을 생성시켰다(로타배프 온도 ≤40℃). 미정제 화합물 5의 수득량: 815 g. HPLC 순도는 42.4%였다.
디클로로메탄 중의 10 kg 실리카 겔이 패킹된 6" 유리 컬럼(GGC-5)을 이용하여 미정제 물질을 크로마토그래피하였다. 컬럼을 다음과 같은 용매 구배로 용리시켰다: 100% 디클로로메탄(~40L) → 95:5 디클로로메탄/MTBE(65L). "양호한" 분획을 수거하고, 용매를 제거하여 오일을 생성시켜(로타배프 온도 ≤40℃) 710 g의 호박색 오일을 생성시켰다. HPLC 순도는 55.8%였다. 미정제 오일을 500 mL MTBE에 용해시켰다. 헥산(500 mL)을 용액에 첨가하고, 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 용액에서 생성물을 침전시킨 후, 여과시키고, 50:50의 MTBE/헥산(3x200 mL)으로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 수득량은 354 g이었다. HPLC 순도는 69%였다.
순도를 향상시키기 위해, 354 g을 MTBE로부터 재결정화시켰다. 화합물 5의 수득량인 첫번째 수확물은 176 g의 황색 고체였다. HPLC 순도는 98.6%였다. 물질의 두번째 수확물을 모액(mother liquor)으로부터 분리시켰다. 약 460 g의 모액을 디클로로메탄 중의 10 kg의 실리카 겔로 패킹된 6" 유리 컬럼에 로딩시켰다. 컬럼을 100% 디클로로메탄(~60L) → 97.5:2.5 디클로로메탄/MTBE(60L)로 용리시켰다. "양호한" 분획을 수거하고, 용매를 제거하여 오일/고체를 생성시켰다. 고체를 헥산 중에 재슬러리화시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 건조시켰다. 화합물 5의 수득량인 두번째 수확물은 155.6 g이었다. HPLC 순도는 95.2%였다.
화합물 7을 생성시키기 위한 화합물 5의 수소처리반응
Figure pct00011
25 갤런 반응기(ReactorR-21)에 331 g의 화합물 5, 144 g의 20% Pd(OH)2/C, 및 20L의 2M NH3/메탄올 용액을 충전시켰다. 상기 반응을 위한 용매의 부피는 25 갤런 반응기 중에서의 최소 교반 부피를 기초로 하였다. 반응기를 가압시키고, 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응기 재킷(jacket)을 통해 저온의 물을 순환시키면서 35-40 psi H2에서 혼합물을 수소처리하였다. 약 17시간 후에 HPLC 분석에 의해 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 카트리지(2 마이크론)를 통해 R-20(제 2의 25 갤런의 유리 라이닝(lining)된 반응기)로 여과시켰다. 이후, R-21을 약 5L의 메탄올로 헹구고, 이러한 헹군 물질을 필터 카트리지를 통해 R-20으로 옮겼다. 혼합물을 진공하에서 오일을 남기고 제거하였다(온도 ≤40℃). 잔여물을 3x10 L MTBE로 적정시키고, 각각 오일을 남기고 제거하여, 과량의 NH3를 제거하였다. 오일을 ~0.65M HCl/메탄올 용액에 재용해시켰다. 용액을 다시 R-21로 옮기고, 반응기에 72 g의 20% Pd(OH)2/C 촉매를 충전시켰다. 반응기를 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응기 재킷을 통해 저온의 물을 순환시키면서 혼합물을 35-40 psi H2에서 수소처리하였다. 약 3시간 후에 HPLC 분석에 의해 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 카트리지(2 마이크론)를 통해 R-20으로 여과시켰다. R-21을 약 5L의 메탄올로 헹구고, 헹구어진 메탄올을 필터 카트리지를 통해 R-20으로 보냈다. Pd 제거의 효과를 정확히 확인하고, 배치(batch)가 %Pd 명세를 통과하는 것을 확실하게 하기 위해 상기 절차 전체에 걸쳐 다양한 지점에서 %Pd에 대해 샘플을 제공하였다. 여과된 용액에 25 g의 티올 실리카를 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2 마이크론 필터 카트리지를 통해 20L 유리 카보이(carboy)로 여과시켰다.
여과된 용액을 로타배프(온도 ≤40℃)를 이용하여 오일을 남기고 제거하였다. 제거하면서 결정이 형성되기 시작하였다. 메탄올(300 mL)을 오일에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 결정화된 생성물의 진한 슬러리가 수득되었다. 약 2L의 MTBE를 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 약 10-15℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 3x750 mL MTBE로 세척하고, 물질이 수거되고 트레이에 배치될때까지 건조를 멈추게 하였다. 고체를 T=40℃에서 진공 건조시켰다. 첫번째 수확물의 양은 174.0 g이었다. HPLC 순도는 97.9%였다.
결정의 두번째 수확물을 모액으로부터 수득하였다. 두번째 수확물의 수득량은 23.8 g이었다. HPLC 순도는 87.9%였다.
화합물 10의 결정화에 의한 화합물 7의 S 이성질체의 분리
Figure pct00012
절차:
5L의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에서, 완전한 용해를 실시하기에 충분한 메탄올(약 2.5L)에 196.3 g의 라세믹 화합물 7 HCl을 용해시켰다. 용액을 교반하고, 티올 실리카(24 g)를 첨가하였다. 약 3시간 동안 실온에서의 교반을 지속시켰다. 혼합물을 GF 종이를 통해 여과시켜 실리카를 분리하였다. 실리카를 100 mL MeOH로 2회 세척하였다. %Pd을 위해 용액을 샘플링하였다. 여과된 용액을 약 10-15℃로 냉각시켰다. ≤25℃로 온도를 유지시키면서 2M NH3/메탄올 용액(740 mL)을 천천히 첨가하였다. 최종 혼합물의 pH는 약 12(리트머스 종이)였다. 용액을 로타배프(온도 ≤40℃)를 통해 진한 슬러리를 남기고 제거하였다. 남겨진 잔여물을 3x400 mL 에탄올 SDA-3A로 적정하여 과량의 NH3를 제거하였다. 에탄올의 각각의 첨가 후, 진한 슬러리를 남기고 용액을 제거하였다. EtOH SDA-3A(1200ml)를 생성된 슬러리에 첨가하고, 약 30분 동안 교반하였다. 추가 1500 mL의 메탄올을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 GF 종이를 통해 여과시켜 불용성의 염을 분리한 후, 3x300mL MeOH로 세척하였다. 염을 수거하고, 질량 균형(mass balance)(약 64.2 g)을 위해 건조시켰다. 투명한 여과액을 로타배프(온도 ≤40℃)을 이용하여 고체/슬러리를 남기고 제거하였다. 남겨진 화합물 7 유리 염기를 1850 mL 메탄올에 용해시켰다. 투명한 용액이 수득되었다.
400 ml의 메탄올 중의 108.8 g의 R-(-)-만델산의 용액을 화합물 7 유리 염기 용액에 첨가하였다. 온도는 약 25℃였다. 생성된 용액을 밤새 결정화되도록 두었다. 화합물 10의 수득량을 증가시키기 위해, 혼합물을 침전되도록 두고, 투명한 용액을 로타배프 플라스크로 옮기고, 본래 부피의 약 1/2을 남기고 제거하였다. 남겨진 용액을 침전된 결정을 담고 있는 본래의 플라스크로 다시 옮기고, 혼합물이 밤새 실온에서 교반되도록 하였다. 용액을 여과시키고, 3x300 mL 메탄올로 세척한 후, 40℃에서 진공 건조시켰다. 화합물 10의 수득량 : 40.0 g. HPLC 순도는 99.7%였다.
18.0 g의 두번째 수확물 및 51.9 g의 세번째 수확물이 수득되었다.
화합물 10에서 화합물 11로의 전환
HCl1 형태의 제조
Figure pct00013
절차:
1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 500 mL의 1M HCl 용액 및 39.6 g의 화합물 10을 충전하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반한 후, 350 mL의 MTBE를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해되고 2상(biphasic) 혼합물이 생성될때까지 강하게 교반하였다. 혼합물을 GF 종이를 통해 여과시켜 불용성 입자를 제거하였다. 층을 분리 깔때기 상에서 분리되도록 하고, 유기층을 폐기하였다. 수성층을 5x350 mL MTBE로 세척하여 모든 만델산을 제거하였다. 유기층을 폐기하였다. 수성층의 샘플을 HPLC로 확인하여 만델산의 제거를 확인하였다. 수성층을 동결 건조기(Freeze Dryer)(FD-1 Virtis Freezemobile 25ES)에 두었다. 최초 온도는 19℃였다. 약 2시간 후, 생성물을 동결시켰고, 온도는 약 -45℃였다. 선반 온도를 -20℃로 증가시켰다. 약 3일 후, 선반 온도를 0℃로 상승시켰다. 4시간 후, 선반 온도를 20℃로 상승시켰다. 추가 4.5시간 후, 선반 온도를 30℃로 증가시켰다. 약 16.5시간 후, 30℃의 선반 온도에서, 생성물을 동결 건조기에서 꺼내고, 날진(Nalgene) 병에 패킹하였다. 화합물 11의 수득량: 28.5 g.
(S)-3- 아미노메틸 -7-(3-히드록시- 프로폭시 )-3H- 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1-올의 유리 염기의 제조 방법
35.05 g의 앰버리스트(Amberlyst) A26 OH 수지(교환 용량: 4.4 meq./g 화합물)를 175 mL의 메탄올/물(95/5, v/v)에 첨가하고, 밤새 방치시켰다. 이후, 수지를 여과에 의해 회수하고, 175 mL 메탄올/물(95/5, v/v)로 세척하였다.
3.9 g (14.28 mmol) 양의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염을 70 mL 메탄올/물(95/5, v/v)에 용해시켰다. 이러한 용액을 39 g의 수지와 접촉하도록 두었다. HCl 염 및 수지를 1시간 동안 접촉하도록 두어 교환되도록 한 후, 수지를 여과시켰다.
회전-증발기를 이용하여 실온(RT)에서 진공하에서의 증발에 의해 상기 생성된 용액으로부터 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 유리 염기를 고체로 분리시켰다.
실시예 2
(S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl 염 형태 제조 방법
HCl2 형태의 제조
약 4 mg의 유리 염기 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올을 0.4 mL 메탄올/물(95/5, v/v)에 용해시켰다. 염산(37% 농도)의 수용액을 첨가하여, (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 대 염산의 몰비가 1:1.1이 되도록 하였다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(500 mbar에서 17.5시간 후, 200 mbar에서 72시간).
HCl2 형태의 재결정화
HCl2 형태의 에탄올/물(95/5, v/v)로부터의 재결정화에 의해 HCl2 형태를 또한 수득하였다. 이러한 방법에서, 약 4 mg의 양의 HCl2 염 형태를 약 1 mL의 에탄올/물(95/5, v/v)에 용해시켰다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(500 mbar에서 17.5시간 후, 200 mbar에서 72시간).
HCl3 형태의 제조
약 4 mg의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 HCl2 형태를 0.4 mL 펜탄에 용해시켰다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(500 mbar에서 17.5시간 후, 200 mbar에서 72시간).
HCl3 형태의 대안적 제조
약 4 mg의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 HCl2 형태를 0.4 mL 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(500 mbar에서 17.5시간 후, 200 mbar에서 72시간).
HCl3 형태의 대안적 제조
약 4 mg의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 HCl2 형태를 0.4 mL 아세톤에 용해시켰다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(500 mbar에서 17.5시간 후, 200 mbar에서 72시간).
HCl4 형태의 제조 - 방법 A
약 59 mg의 유리 염기 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올을 2.5 mL 메탄올/물(95/5, v/v)에 용해시켰다. 염산(37% 농도)의 수용액을 첨가하여 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 대 염산의 몰비가 1:1.1이 되도록 하였다. 이후, 시스템을 60℃로 가온(10℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 시스템을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(200 mbar에서 66.5시간 후, 1 mbar에서 7.3시간).
HCl4 형태의 재결정화 - 방법 A
HCl4 형태를 또한 HCl4 형태의 펜탄으로부터의 재결정화에 의해 수득하였다. 이러한 방법에서, 약 59 mg의 양의 HCl4 염 형태를 약 2.5 mL의 펜탄에 용해시켰다. 이후, 용액을 60℃로 가온(10 ℃/분)시키고, 1시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 이후, 용액을 5℃까지 20℃/h로 냉각시킨 후, 5℃에서 48시간 동안 숙성시켰다. 이후, 용매를 건조때까지 실온에서 진공하에서 증발시켰다(200 mbar에서 66.5시간 후, 1 mbar에서 7.3시간).
HCl4 형태의 제조 - 방법 B
이소프로판올(50.3kg)을 동결 건조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올(2.37kg)과 함께 깨끗한 반응기에 충전시켰다. 혼합물을 가열 환류(~82℃)시키고, 반응기에 30분의 과정에 걸쳐 물(5.85kg)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 55분 동안 환류하에서 교반시키고, 두번째 분취량의 물을 반응기에 충전(0.5kg)시켜, 투명한 용액을 생성시켰다. 고온의 용액을 0.2 마이크론 카트리지 필터를 통해 제 2 반응기로 여과시켰다. 여과된 용액을 가열 환류시키고, 용액을 대기 증류에 의해 이의 본래의 부피의 25%로 감소시켰다. 가열을 중지시키고, 혼합물을 25℃로 자연적으로 냉각시키고, 이후 이를 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 깔때기 여과에 의해 분리시키고, 이소프로판올(3.5kg)로 세척하고, 적어도 26 인치의 진공과 함께 40℃에서 선반 건조기를 통해 22시간 동안 건조시켰다.
실시예 3
안정성 연구
단단한 벌키(bulky) 물질인 HCl1 다형태를 밀폐된 호박색 병에 두고, 주위 조건하에서 저장하였다. 4개월 후, 병을 개봉하고, 단단한 벌키 물질은 이제 자유 유동 분말이 되었다. 이러한 자유 유동 분말에 대해 XRPD를 수행하였다. 자유 유동 분말의 XRPD의 HCl4 형태의 참조 XRPD와의 유사성은 자유 유동 분말은 HCl4 형태인 것을 나타낸다. 상기 결과는 최초 HCl1 형태가 저장 동안 HCl4 형태로 전환된 것을 나타낸다. 이러한 결과는 HCl4가 HCl1 보다 더욱 안정한 다형태인 것을 나타낸다. 유리 염기 형태, 다형태 HCl1 및 다형태 HCl4를 비교하는 XRPD 데이터가 도 5에 제공된다.
실시예 4
다형태 HCl1, 다형태 HCl2, 다형태 HCl4, 및 다형태 HCl5를 제조하는 대안적 방법은 형태 스크린 절차의 사용을 포함한다. 상기 스크린에 대한 투입 물질은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드의 용매화되지 않은 형태였다. 이는 스크린 내에서 생성된 우선적 형태였고, 이는 실온에서 가장 안정적인 형태이다. 스크리닝을 하기 나열된 4개의 상이한 결정화 모드를 이용하여 전체 48 용매/용매 혼합물에서 수행하였다. 용매는 물, 메탄올, 1-프로판올, 니트로메탄, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 아세톤, 2-부타논, 디클로로메탄, 메틸 아세테이트, 4-메틸-2-클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 시클로헥산, 헵탄, 1-부탄올, 2-프로판올, 트리플루오로에탄올, 디메틸 카보네이트, t-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 시클로헥산온, 디메틸 포름아미드, 2-메톡시에틸 에테르, 메탄올:5vol%H2O, 아세토니트릴:5vol%H2O, 아세톤:5vol%H2O, 테트라히드로푸란:5vol%H2O, 2-프로판올:5vol%H2O, 메탄올:10vol%H2O, 아세토니트릴:10vol%H2O, 아세톤:10vol%H2O, 테트라히드로푸란:10vol%H2O, 디옥산:10vol%H2O, 2-프로판올:10vol%H2O, 이소프로판올 + 10% 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 + 10% 디메틸술폭시드, 및 n-메틸 피롤리돈을 포함한다.
증기 확산을 또한 선택 용매에서 수행하였다. 사용된 4개의 결정화 모드는 하기와 같다:
·슬러리의 온도-주기의 성숙
·실온 용액의 신속한 냉각
·용액의 실온 증발
·용매/항-용매 조합물의 증발 확산
특성규명:
스크린으로부터의 모든 샘플을 분리시키고, 라만 분광학에 의해 분석하였다. 이후, 샘플을 라만 스펙트럼 일치를 기초로 하여 그룹화시켰다. 상기 그룹의 각각으로부터의 대표적 샘플을 적절한 추가 분석 기술에 의해 추가로 분석하였다(XRPD, DSC, TG-IR, PLM 등).
스크린 결과
온도-주기, 신속 냉각, 및 증기 확산 샘플은 라만 및 XRPD 분석을 기초로 하여 단일한 그룹(그룹 A/투입)을 형성하였다. 가장 증발성의 샘플이 또한 그룹 A를 형성하였다. 그러나, 5개의 추가 그룹(그룹 B, 그룹 C, 그룹 D, 그룹 E, 및 그룹 F)이 라만 분석을 기초로 하여 증발성 및 증발성 스케일-업(scale-up) 실험으로부터 생성되었다. 이러한 그룹이 추가 분석 및/또는 스케일-업에 대해 선택되었다.
그룹 B는 매우 낮은 수득량(<3 mg)으로 생성된 니트로메탄으로부터의 증발 실험이었다. 이러함 샘플을 라만, XRPD, 및 DSC에 의해 분석하였다. TG-IR(열중량-적외선 분광학)에 대해 불충분한 샘플이 존재하였다. 6개의 스케일-업 실험을 설정하였고, 각각은 무정형 또는 오일 고체를 생성하였다. XRPD 데이터는 임의의 공지된 형태와 일치하지 않았고, 매우 넓은 작은 각의 피크가 존재하였다. 투입물과 니트로메탄에서의 경쟁 성숙 실험에 나머지 시드(seed)를 이용하였다. 1주 후에 라만 분석은 그룹 A(다형태 HCl4)와 일치하였다.
그룹 C가 매우 낮은 수득량(<1 mg)으로 아세톤 및 2-부타논으로부터의 2개의 증발 실험으로부터 생성되었다. 이러한 샘플을 라만으로 분석하였고, 불충분한 샘플이 추가 분석에 존재하였다. 전체 14개의 스케일-업 실험을 설정하였고, 이중 7개는 아세톤이었고, 7개는 2-부타논이었다. 아세톤 실험은 그룹 A(다형태 HCl4) 또는 무정형/오일성 고체를 발생시켰다. 2-부타논 실험 대부분은 신규한 그룹인 그룹 E를 생성시켰다. 그룹 C에 대한 스케일-업 실험은 성공적이지 않았고, 투입물과 아세톤에서의 경쟁 성숙 실험에 나머지 시드를 사용하였다. 1주 후에 라만 분석은 그룹 A인 다형태 HCl4와 일치하였다.
다형태 HCl5로 언급되는 새로이 확인된 다형태인 그룹 D가 20% 물을 갖는 아세톤으로부터의 매우 느린 증발 실험으로부터 우수한 수득량(~20 mg)으로 생성되었다. 이러한 샘플을 라만으로 분석하였고, 이는 불안정하였고, 그룹 E(다형태 HCl3)로 전환되었다.
그룹 E를 라만, XRPD, DSC, 및 TG-IR로 분석하였다. TG-IR에 의해 6.4%의 물(1.0 당량)의 손실이 최초에 관찰되었고, 1주 후에, 반복 TG 실험은 4.9%의 물(0.8 당량)의 손실을 나타내었다. 아세톤/물 혼합물에서 그룹 D/E 형태를 재생하기 위한 3회의 시도는 성공적이지 못했고, 그룹 A(다형태 HCl4)를 생성시켰다.
그룹 F가 2-부타논에서의 여러 증발 스케일-업 실험으로부터 매우 낮은 수득량(<0.5 mg)으로 생성되었다. 이러한 샘플을 라만, XRPD, 및 DSC로 분석하였다. 불충분한 샘플이 TG-IR에 대해 존재하였다. 그러나, 라만, XRPD, 및 DSC 데이터의 보다 면밀한 분석은 그룹 F가 그룹 A(다형태 HCl4) 및 E(다형태 HCl3)의 혼합물임을 강하게 암시한다.
단일 결정 데이터는 HCl4 다형태가 용매화되지 않으며, 하기 제시되는 고리화되지 않은 구조로 결정화되는 것을 나타낸다.
Figure pct00014
실시예 5
X-선 분말 회절(XRPD) 수집 정보
고처리량의 XRPD 설정을 이용하여 XRPD 패턴을 수득하였다. 플레이트를 하이-스타(Hi-Star) 영역 검출기가 장비된 브루커(Bruker) GADDS 회절분석기에 마운팅시켰다. 긴 d-간격에 대해 실버 베헤네이트(Silver Behenate) 및 짧은 d-간격에 대해 코런덤(Corundum)을 이용하여 XRPD 플랫폼을 계산하였다.
1.5° 및 41.5°의 2θ 영역에서의 단색 CuKa 방사선을 이용하여 실온에서 데이터 수집을 수행하였다. 각각의 웰의 회절 패턴을 각각의 프레임에 대해 90 s의 노출 시간으로 수집하였다. XRPD 패턴에 백그라운드 공제 또는 곡선 평활화를 적용하지 않았다.
XRPD 분석 동안 사용된 담체 물질은 X-선에 대해 투명하였고, 백그라운드에 단지 약간만 영향을 미쳤다.
실시예 6
단일 결정 X-선
(S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 2개의 샘플을 단일 결정 구조 분석에 대해 제공하였다. 예비 실험 및 데이터 수집을 공초점 광학계(confocal optics)가 장비된 리가쿠 래피드 Ⅱ(Rigaku Rapid Ⅱ)에서 Cu K a 방사선(λ = 1.54184 Å)을 이용하여 수행하였다. 정밀화(refinement)를 SHELX97(Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112)을 이용하여 LINUX PC에서 수행하였다.
데이터 수집을 위한 셀(cell) 상수 및 배향 매트릭스를 7°<θ<66° 범위의 9176 반사(reflection)의 설정 각을 이용하여 최소 자승(least-squares) 정밀화로부터 수득하였다[CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation, ⓒ 1997-2002]. 프로그램 XPREP를 이용하여 공간군을 결정하였다[Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002].
구조 해명 및 정밀화
PLATON[Spek, A. L. PLATON . Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008. Spek, A. L, J. Appl . Cryst. 2003, 36, 7]에서의 차지 플리핑(Charge Flipping)[Oszlanyi G., Suto, A. Acta Cryst , 2004, A60, 134] 알고리즘을 이용하는 직접적인 방법에 의해 구조를 해명하였다.
"결정학을 위한 국제 표(International Tables for Crystallography)"[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4]로부터 산란 인자를 수득하였다.
결과 및 논의
사방정계 셀 파라미터 및 계산 부피는 다음과 같다: a = 9.1045(2)Å, b = 10.3107(2)Å, c = 14.5988(3)Å, α = 90.00°, β = 90.00°, γ = 90.00°, V = 1370.44(5)Å3. (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정 구조에서의 비대칭 유닛의 화학식량은 Z = 4를 갖는 273.53 amu·(비대칭 유닛)-1이며, 이는 1.326 g cm-3의 계산 밀도를 발생시켰다. 공간군은 P212121인 것으로 결정되었다. 수득된 구조의 품질은 0.027(2.7%)의 R-값으로 나타나는 바와 같이 높았다. 보통, 0.02 내지 0.06 범위의 R-값이 가장 확실히 결정된 구조로 언급된다[Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis : A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87].
(S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 파라미터가 하기 X-선 단일 결정 표에 제공된다:
화학식 C11H17BClNO4
화학식량 273.53
공간군 P212121 (No. 19)
a, Å 9.1045(2)
b, Å 10.3107(2)
c, Å 14.5988(3)
V, Å3 1370.44(5)
Z 4
dcalc, g cm-3 1.326
결정 치수, mm 0.22x0.14x0.12
온도, K 150.
방사선(파장, Å) Cu Ka (1.54184)
단색화장치 흑연
선형 abs coef, mm-1 2.552
적용된 흡수 교정 경험치a
투과율: min, max 0.481, 0.736
회절계 Nonius KappaCCD
h, k, l 범위 -10 내지 10 -12 내지 12
-17 내지 16
2θ 범위, deg 14.33-133.20
분산값(mosaicity), deg 1.25
사용된 프로그램 SHELXTL
F 000 576.0
가중치(weighting)
1/[σ2(F o 2)+(0.0405P)2+0.0000P], 여기서 P=(F o 2+2F c 2)/3
수집된 데이터 9176
유니크(unique) 데이터 2305
R int 0.054
정밀화에 사용된 데이터 2305
R-인자 계산에 사용된 컷오프(cutoff) F o 2>2.0σ(F o 2)
I>2.0σ(I)를 갖는 데이터 2233
변수의 수 183
최종 주기에서 가장 큰 시프트/esd 0.00
R(F o) 0.027
R w(F o 2) 0.072
적합도 1.090
절대 구조 결정 Flack 파라미터b(0.009(12))
Hooft 파라미터c(0.012(8))
Friedel 범위 92%
a CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation, ⓒ 1997-2002.
b. Flack,H. D. Acta Cryst ., 1983 A39, 876.
c Hooft,R.W.W., Straver,L.H., and Spek, A.L. J. Appl . Cryst., 2008, 41, 96.
실시예 7
단일 결정 샘플의 X-선 분말 회절(XRPD)
실시예 6에 기재된 X-선 단일 결정 샘플에서 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 120°의 2θ 범위를 갖는 CPS(곡선 위치 민감성(Curved Position Sensitive)) 검출기가 장비된 인텔(Intel) XRG-3000 회절장치를 사용하였다. 0.03°2θ의 해상도에서 약 4°2θ에서 시작하는 Cu-Kα 방사선을 이용하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류량을 각각 40 kV 및 30 mA으로 설정하였다. 단색화장치 슬릿을 160 ㎛에 의해 5 mm로 설정하였다. 패턴이 2.5-40°2θ로부터 제시된다. 얇은 벽의 유리 모세관으로 패킹하여 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 각각의 모세관을 데이터 획득 동안 모세관의 회전을 허용하도록 하기 위해 동력 설비된 측각기 헤드(goniometer head)에 마운팅시켰다. 300초 동안 샘플을 분석하였다. 실리콘 참조 기준을 이용하여 기계 교정을 수행하였다. cGMP 명세에 따라 SSCI, Inc.에서 실험 XRPD 패턴을 수집하였다.
형태 HCl4
도 7 및 8A는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 2개의 상이한 제조물에 대해 수집된 2개의 상이한 실험 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 실시예 2의 방법 A에 따라 제조된 다형태 HCl4의 샘플로부터 수집된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8A에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 실시예 2의 방법 B에 기재된 바와 같이 제조된 다형태 HCl4의 샘플을 이용하여 수득하였고, 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기를 이용하여 획득하였다. 샘플을 제로-백그라운드 실리콘 삽입 샘플 홀더에 천천히 편평화시켰다. 2 내지 40°의 연속 2θ 스캔 범위를 CuKα 방사선원 및 40 kV 및 45 mA의 발전기 전력과 함께 이용하였다. 20.0초의 단계 시간과 함께 0.017°/단계의 2θ 단계 크기를 이용하였다. 샘플을 30 rpm으로 회전시켰다. 실험을 실온 및 주위 습도에서 수행하였다. 도 8B에는 도 8A에 도시된 바와 같은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl4를 특성짓는 °2θ±0.2°2θ 및 d-간격 값의 피크가 나열되어 있다. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl4를 특정짓기에 충분할 것이다.
실시예 8
시차 주사 열량계
기계: TA 인스트루먼츠 써멀 어낼리시스 시스템( TA Instruments Thermal Analysis System) , 모델 DSC Q100
중요 작업 파라미터:
모듈- DSC 기준 셀(Standard Cell) FC
방법- 램프(Ramp)
팬(Pan): 밀폐 알루미늄
퍼지 가스: N2, 40 mL/분
셀# FC-00615
방법 1: 25.00℃에서 평형화
방법 2: 300.00℃까지 15.00℃/분으로 램핑(ramping).
형태 HCl4
도 9는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 샘플에 대한 DSC 써모그램을 도시한다.
상기 나타낸 바와 같이 TA 인스트루먼츠 Q100 시차 주사 열량계를 이용하여 DSC 써모그램을 획득하였다. 실시예 2의 방법 B에서 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl4의 샘플을 알루미늄 DSC 팬으로 직접 정확히 칭량하였다. 수작업으로 압력을 적용하고, 팬의 각각의 부분(루즈 리드(loose lid) 형태로도 공지됨)을 함께 밀어 팬을 밀봉시켰다. 온도를 15℃/분의 속도로 램핑시켰다. 178.1℃의 개시(onset)를 갖는 흡열 전이를 측정하였고, 이는 분해 이벤트와 관련이 있다.
도 10은 TA 인스트루먼츠 Q500 열중량 분석기를 이용하여 획득된 TGA 써모그램을 도시한다. 샘플 팬을 용기의 무게를 재고, 실시예 2의 방법 B에서 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl4의 샘플을 팬에 두었다. 온도를 15℃/분의 속도로 램핑하였다. 162 내지 214℃ 사이에서 6.4%의 단계적 중량 손실이 관찰되었고, 이는 가역적인 화학 변형으로 인한 물-손실과 관련이 있다. 214℃ 초과에서 추가 분해가 관찰되었다.
형태 HCl3
형태 HCl3은 수화된 결정형과 일치하는 특성을 나타내며, 이는 물의 방출과 일치하는 100℃ 아래에서의 중량 손실을 나타낸다.
제조 방법:
20 부피%의 물을 함유하는 이소프로판올의 용액을 약 25 mg의 다형태 HCl4를 함유하는 바이얼에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하였고, 온도가 48시간의 과정에 걸쳐 0 내지 40℃ 사이를 순환하였다. 여과에 의해 용액을 분리시키고, 증발 건조시켰다. 새로이 분리된 생성물이 형태 HCl5인 것으로 확인되었다. 형태 HCl5를 적어도 7일 동안 밀봉된 바이얼에 저장하였고, 이는 형태 HCl3으로 전환되었다.
도 11은 Nd:YVO4 레이저(λ = 1064 nm)로부터의 여기와 함께 4 cm-1의 해상도에서 니콜렛(Nicolet) NXR 9650 FT-라만 분광계에서 기록된 FT-라만 스펙트럼을 도시한다. 형태 HCl3은 다음과 같은 파수에서 피크를 나타내었다(cm-1): 33049.9, 2962.2, 2941.8, 2918.2, 1583.3, 1297.9, 1247.4, 1066.5, 870.4, 686.1, 530.5, 316.2, 228.5, 161.4, 137.1. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl3를 특성규명하기에 충분할 것이다.
또한, 실시예 2에서 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl3의 X-선 분말 회절 패턴을 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절분석기를 이용하여 획득하였다. 샘플을 제로-백그라운드 실리콘 삽입 샘플 홀더로 천천히 편평화시켰다. 2 내지 40°의 연속 2θ 스캔 범위를 CuKα 방사선원 및 40 kV 및 45 mA의 발전기 전력과 함께 이용하였다. 20.0초의 단계 시간과 함께 0.017°/단계의 2θ 단계 크기를 이용하였다. 샘플을 30 rpm으로 회전시켰다. 실험을 실온 및 주위 습도에서 수행하였다. 도 12B에는 도 12A의 XRPD 패턴에서 관찰될 수 있는 바와 같은 형태 HCl3를 특성짓는 °2θ±0.2°2θ 및 d-간격 값(옹스트롬)의 피크가 나열되어 있다. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl3를 특정짓기에 충분할 것이다.
TA 인스트루먼츠 Q100 시차 주사 열량계를 이용하여 DSC 써모그램을 획득하였다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl3의 샘플을 알루미늄 DSC 팬으로 직접 정확히 칭량하였다. 수작업으로 압력을 적용하고, 팬의 각각의 부분(루즈 리드 형태로도 공지됨)을 함께 밀어 팬을 밀봉시켰다. 온도를 15℃/분의 속도로 램핑시켰다. 75 내지 102℃에서 최소를 나타내는 광범위한 흡열 전이가 측정되었다. DSC 써모그램은 도 13에 제시되어 있다.
TA 인스트루먼츠 Q500 열중량 분석기를 이용하여 다형태 HCl3의 TGA 써모그램을 획득하였다. 샘플 팬의 용기의 무게를 재고, 상기 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl3의 샘플을 팬에 두었다. 온도를 15℃/분의 속도로 램핑시켰다. 27 내지 104℃ 사이에서 4.7%의 중량 손실이 관찰되었고, 이는 탈수로 인한 물-손실과 관련이 있다. 214℃ 초과에서 추가 분해가 관찰되었다. TGA 써모그램이 도 14에 제시되어 있다.
형태 HCl2
제조 방법:
2-부타논(10mL)의 용액을 형태 HCl4로 포화시켰다. 포화 용액을 20 mL 신틸레이션 바이얼로 옮기고, 내용물이 실험실 후드에서 주위 조건하에서 증발되도록 두었다. 증발은 오일의 존재하에서 미량의 백색 침전물을 형성시켰다. 진공 여과에 의해 백색 침전물을 분리시켰고, 이는 형태 HCl2와 일치하는 pXRD 패턴을 나타내었다. 도 15는 Nd:YVO4 레이저(λ = 1064 nm)로부터의 여기와 함께 4 cm-1의 해상도에서 니콜렛(Nicolet) NXR 9650 FT-라만 분광계에서 기록된 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다. 형태 HCl2는 다음과 같은 파수에서 피크를 나타내었다(cm-1): 3051.4, 2954.9, 2941.2, 2910.4, 1604.2, 1580.8, 1453.3, 1297.9, 1262.8, 1247.3, 1226.8, 1167.6, 1068.4, 686.7, 597.2. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl2를 특성짓기에 충분할 것이다. 도 16A는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절분석기를 이용하여 획득된 상기 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl2의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 샘플을 제로-백그라운드 실리콘 삽입 샘플 홀더로 천천히 편평화시켰다. 2 내지 40°의 연속 2θ 스캔 범위를 CuKα 방사선원 및 40 kV 및 45 mA의 발전기 전력과 함께 이용하였다. 20.0초의 단계 시간과 함께 0.017°/단계의 2θ 단계 크기를 이용하였다. 샘플을 30 rpm으로 회전시켰다. 실험을 실온 및 주위 습도에서 수행하였다. 도 16B에는 도 16A에서 관찰될 수 있는 바와 같은 형태 HCl2를 특성짓는 °2θ±0.2°2θ 및 d-간격 값의 피크가 나열되어 있다. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl2를 특정짓기에 충분할 것이다.
도 17은 TA 인스트루먼츠 Q100 시차 주사 열량계를 이용하여 획득된 DSC 써모그램을 도시한다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl2의 샘플을 알루미늄 DSC 팬으로 직접 정확히 칭량하였다. 수작업으로 압력을 적용하고, 팬의 각각의 부분(루즈 리드 형태로도 공지됨)을 함께 밀어 팬을 밀봉시켰다. 온도를 15℃/분의 속도로 램핑시켰다. 49.5℃의 개시 및 31.9 J/g의 엔탈피를 갖는 흡열 전이를 측정하였다. 135.8℃의 개시 및 156.4 J/g의 엔탈피를 갖는 추가 흡열을 측정하였다.
형태 HCl5
형태 HCl5는 실온에서 저장시 불안정하였고, 형태 HCl3로 전환되었다.
제조 방법:
10 부피%의 물을 함유하는 이소프로판올의 용액을 약 25 mg의 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl4를 함유하는 바이얼에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하였고, 온도가 48시간의 과정에 걸쳐 0 내지 40℃ 사이를 순환하였다. 여과에 의해 용액을 분리시키고, 증발 건조시켰다. 새로이 분리된 생성물이 새로운 결정형(형태 HCl5)인 것으로 확인되었다.
도 18은 Nd:YVO4 레이저(λ = 1064 nm)로부터의 여기와 함께 4 cm-1의 해상도에서 니콜렛(Nicolet) NXR 9650 FT-라만 분광계에서 기록된 다형태 HCl5의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다. 형태 HCl5는 다음과 같은 파수에서 피크를 나타내었다(cm-1): 2931.0, 2917.7, 2896.2, 1583.8, 1474.0, 1302.6, 1062.0, 685.6, 546.4, 493.3, 294.0, 262.2, 206.8, 180.9, 140.4. 예시적 구체예에서, 피크의 전체 목록, 또는 이의 서브셋은 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 다형태 HCl5를 특성짓기에 충분할 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 모든 다른 적합한 양태 및/또는 예시적 구체예와 함께 양태의 모든 조합을 포함하는 것이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시되고, 이는 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 본질적으로 하기 표 1에 기재된 °2θ 값 중 임의의 값 ± 0.2°2θ를 가짐을 특징으로 하는 결정성 다형태(crystalline polymorph):
    Figure pct00015

    (표 1).
  2. 제 1항에 있어서, 표 1에 기재된 임의의 4개의 피크 ± 0.2°2θ를 포함하는 결정성 다형태.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 표 1에 기재된 임의의 7개의 피크 ± 0.2°2θ를 포함하는 결정성 다형태.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 기재된 임의의 10개의 피크 ± 0.2°2θ를 포함하는 결정성 다형태.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 기재된 모든 피크 ± 0.2°2θ를 포함하는 결정성 다형태.
  6. 본질적으로 하기 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 1의 피크 중 임의의 피크 ± 0.2°2θ를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태:
    Figure pct00016

    (XRPD 패턴 1)
  7. X-선 결정학 분석시 실질적으로 하기 값의 결정 파라미터를 갖는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태:
    결정학적 시스템: 사방정계(orthorhombic)
    공간군(Space group): P212121
    결정 치수: a = 9.1045(2) Å, b = 10.3107(2) Å,
    c = 14.5988(3) Å, α = 90.00°,
    β = 90.00°, γ = 90.00°
    부피: 1370.44(5) Å3
    Z, 계산 밀도: 4, 1.326 g cm-3.
  8. 하기 라만 스펙트럼(1)의 피크 중 임의의 피크 ± 50 파수(cm-1)를 가짐을 특징으로 하는 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올의 하이드로클로라이드 염의 결정성 다형태:
    Figure pct00017

    라만 스펙트럼(1).
  9. 제 8항에 있어서, 약 2800 내지 약 3200 cm-1의 피크의 멀티플렛(multiplet) ± 50 파수, 및 약 1600 내지 약 600 cm-1의 피크의 또 다른 멀티플렛 ± 50 파수를 갖고, 본질적으로 약 1800 내지 약 2200 cm-1의 피크 ± 50 파수가 부재하는 결정성 다형태.
  10. a) 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 결정성 다형태; 및
    b) 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 결정성 다형태를 질병에 걸린 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병에 걸린 동물의 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 질병이 박테리아와 관련된 것인 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 박테리아가 그람 음성 박테리아인 방법.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 박테리아가 나이세리아(Neisseria) 종, 에스케리키아(Escherichia) 종, 시겔라(Shigella) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 예르시니아(Yersinia) 종, 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 프로테우스(Proteus) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 비브리오(Vibrio) 종, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 헬리코박터(Helicobacter) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 박테로이데스(Bacteroides) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종, 보르데텔라(Bordetella) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 프란시셀라(Francisella) 종, 브루셀라(Brucella) 종, 파스퇴렐라(Pasteurella) 종, 가드네렐라(Gardnerella) 종, 스피로케테스(Spirochetes) 종, 클라미디아(Chlamydia) 종 및 리케차(Rickettsiae) 종으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 10항에 있어서, 상기 질병이 수막염, 임질, 중이염, 와이염(otitis extema), 모낭염, 설사, 요로감염, 패혈증(sepsis), HAP, 세균혈증, 심내막염, 위창자염, 장티푸스, 부패증(supsis), 심내막염, 굴염, 가래톳흑사병(bubonic plague), 창자열, 원내감염(hospital-acquired infection), 피부 및 피부-구조 감염, 폐렴, 콜레라, 만성위염, 골수염, 화상-상처 감염, 각막 감염, 치주 질병, 흡인폐렴, 후두덮개염, 패혈성 관절염(septic arthritis), 무른궤양(chancroid), 질염, 백일해, 폰티악열, 야토병(tularemia), 브루셀라증, 매독, 라임병, 클라미디아, 록키산홍반열(Rocky Mountain spotted fever), 발진티푸스, 기관기관지염, 보행성 폐렴, 요도염, 신우신염(pyelonenephritis), 복부내감염(intra-abdominal infection), 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia), 골반 감염, 균혈증(bacteraemia), 및 패혈증(septicaemia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 10항에 있어서, 상기 질병이 폐렴인 방법.
  16. 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4.
  17. 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl3.
  18. 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl2.
  19. 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl1.
  20. 상기 기재된 바와 같은 결정성 (S)-3-아미노메틸-7-(3-히드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올·HCl, 형태 HCl4, HCl3, HCl2, HCl1을 제조하는 방법.
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