KR20110106446A - Ｇｌｙｔ1 억제제로서 아민 또는 아미노 알콜 - Google Patents

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사빈 콜체브스키
한스-페터 마르티
로버트 나르퀴지안
엠마누엘 피나르드
헨리 스탈더
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00143

상기 식에서,
치환기는 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같다.

Description

ＧＬＹＴ1 억제제로서 아민 또는 아미노 알콜{AMINE OR AMINO ALCOHOLS AS GLYT1 INHIBITORS}
본 발명은 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이되, 상기 저급 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (d) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (e) -NR11R12, (f) -S(O)2-저급 알킬, (g) -Si(저급 알킬)3, (h) -O-사이클로알킬, (i) -O-아릴, (j) -O-헤테로아릴, (k) -O-헤테로사이클릴, (l) 아릴, (m) 헤테로아릴, 또는 (n) 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, -NR11R12, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이되, 상기 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
(a) X는 N이고, Y는 C-R10이거나, (b) X는 C-R9이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R9이고, Y는 C-R10이고;
n은 0 또는 1이고;
R8은, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 저급 알콕시이고, R4가 저급 알콕시이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 헤테로사이클릴이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 할로겐이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬이다.
또한, 본 발명은
R1이 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R3이 할로겐, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R4가 (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
R4가, R10이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 수소이고,
R4가, R6이 저급 알킬인 경우, (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R5가 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R6이 수소 또는 저급 알킬이고;
R7이 수소 또는 저급 알킬이고;
R8이 수소 또는 저급 알킬이고;
R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R10이 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R11이 수소 또는 저급 알킬이고;
R12가 수소 또는 저급 알킬이고;
(a) X가 N이고, Y가 C-R10이거나, (b) X가 C-R9이고, Y가 N이거나, 또는 (c) X가 C-R9이고, Y가 C-R10이고;
n이 0 또는 1이고;
R8이, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 에틸이고, R9가 메틸이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 t-부틸이고, R4가 t-부틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 모폴리노이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 클로로이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (g) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (h) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 신경학 및 신경정신병학 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고, 이들이 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 양호한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 철수와 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경계 장애이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 수십년 동안, 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설상에 초점이 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A 및 Okuyama S et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]).
정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP)과 관련된 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 자원봉사자중에 증가적으로, PCP-유도된 정신병유사 작용이 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 유전자이식 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하고, 이와 같은 NMDA 수용체는 시냅스 형성성 및 기억 형성의 임계값을 판정하기 위한 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자이식 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 형성성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Nature: 401-63-69, 1999]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것이다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 감응성 글리신 수용체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 미치고, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와의 중요한 공-작용물질로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적인 방식으로 방출되면서, 글리신은 명백하게 더욱 일관적인 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정하고/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송체는 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
글리신 전달물질은, 신경전달물질 수송체의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 것으로, 후시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 흡수함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
두개의 구별되는 글리신 전달물질 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달물질을 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형체를 나타낸다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 동형체중 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에서 위치된 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가졌고 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 상응하는 영역에서 뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 여기서 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 전달물질의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1998: 15730-15734; Chen L et al., J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703, 2003]).
글리신 전달물질 억제제는 신경학 및 신경정신병학 장애의 치료를 위해 적절하다. 관련된 대부분의 질병의 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001]), 정신병적 기분 장애, 예를 들어 심각한 주요 우울증, 급성 열광증과 같은 정신병 장애와 관련된 기분 장애, 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol, 67: 173-202, 2002]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Transm. 105: 525-535, 1998]), 인지성 장애, 예를 들어 치매, 예를 들어 연령 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 사람을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001])이 있다.
따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 글리신 활성을 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약품을 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 정신병, 기억 또는 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 질병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 및/또는 호변이성질체, 및 이들의 수화물, 용매화물 및 동위원소-표지된 유사체를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥에서 명백히 달리 지시되지 않는 한, 복수 대상을 포함함을 유의한다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 잔기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환기 및 다수의 가능한 치환기를 가질 수 있는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정된 기가 어떠한 치환기도 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정된 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된 고리"는 각각의 고리 원자에 치환기를 개별적으로 가질 수 있는 고리를 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있고 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 가장 바람직하다.
용어 "할로겐-저급 알킬"은, 예를 들어 하기 기를 지칭한다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2 등. 바람직한 기는 CF3-, CHF2CF2- 및 CF3CH2CH2-이다.
용어 "저급 알콕시-저급 알킬"은, 예를 들어 하기 기를 지칭한다: MeO-Me-, EtO-Me, MeO-Et 등. 바람직한 기는 MeO-Me-이다.
용어 "저급 알콕시"는 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있고 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 "-O-알킬" 라디칼, 예를 들어, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 이소펜틸옥시가 가장 바람직하다.
용어 "할로겐-저급 알콕시", 예를 들어 하기 기를 지칭한다: 테트라플루오로-에톡시, 다이플루오로-에톡시, 다이플루오로-프로폭시, 다이플루오로-이소프로폭시, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시- 등. 바람직한 기는 테트라플루오로-에톡시, 다이플루오로-이소프로폭시, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-이다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리를 포함하는 방향족 카보사이클릭 기, 예를 들어 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬(이때, 저급 알킬는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환됨), 저급 알콕시(이때, 저급 알콕시는 할로겐, 저급 알킬 또는 -NRR'로 선택적으로 치환됨), -S(O)2-저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 다중 치환기로 치환되고 개별적으로 각각의 고리 원자에서의 치환이 가능한 아릴을 지칭한다. 바람직한 치환기는 F, Cl, Me, CF3, 트라이플루오로-MeO-, MeO, Me-S(O)2, 아세트아미딜, 이소프로폭시, F-이소프로폭시, Me2N, 나이트로 또는 아미도이다. 바람직한 "치환된 아릴"은 MeO-Ph-, Me-S(O)2-Ph-, 아세트아미딜-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, F-이소프로폭시-Ph-, F-Ph-, Cl-Ph-, Me-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph, CF3-Ph, Me2N-Ph-, 나이트로-Ph- 또는 아미도-Ph이다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
용어 "아미도"는 기 -(C=O)-NRR'(이때, R 및 R'는 본원에 구체적으로 정의된 잔기임)를 지칭하고, 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬일 수 있다. 바람직한 아미도 기는 잔기 R 및 R'가 수소인 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 4 내지 8-원 단일 고리, 또는 6 내지 14개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 다중 축합 고리를 갖고, 하나 이상의 고리내에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, N 원자의 수가 0, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수가 각각 0, 1 또는 2이고, 기내의 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리가 방향족인 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 피롤릴, 티엔일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티엔일 등을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피리미딘일, 티엔일 및 티아졸릴이다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬(이때, 저급 알킬는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환됨), 저급 알콕시(이때, 저급 알콕시는 할로겐, 저급 알킬 또는 -NRR'로 선택적으로 치환됨), -S(O)2-저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 다중 치환기로 치환되고 개별적으로 각각의 고리 원자에서의 치환이 가능한 헤테로아릴을 지칭한다. 바람직한 치환기는 F, Me, MeO, H2N, 아세틸 또는 Me-S(O)2이다. 바람직한 "치환된 헤테로아릴"은 F-피리딘일, MeO-피리딘일, H2N-피리딘일, Me-S(O)2-피리딘일, 다이메틸-티아졸릴이다.
용어 "사이클로헤테로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 함유하고, N 원자의 수가 0, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수가 0, 1 또는 2이고, 시스템이 조화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 다이하이드로방향족이고, 다중 축합 고리-시스템의 부분일 수 있는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 이러한 사이클로헤테로알킬 기의 예는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피릴, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등을 포함한다. 바람직한 사이클로헤테로알킬 기는 모폴린일, 옥사제판일, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드로피릴이다.
용어 "치환된 사이클로헤테로알킬"은 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬(이때, 저급 알킬는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환됨), 저급 알콕시(이때, 저급 알콕시는 할로겐, 저급 알킬 또는 -NRR'로 선택적으로 치환됨), -S(O)2-저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 다중 치환기로 치환되고 개별적으로 각각의 고리 원자에서의 치환이 가능한 사이클로헤테로알킬을 지칭한다. 바람직한 치환기는 아세틸, 또는 S 원자가 헤테로사이클릭 고리의 부분인 경우 S 원자에서의 다이옥소이다. 바람직한 "치환된 사이클로헤테로알킬"은 아세틸-피페리딘일 또는 다이옥소-테트라하이드로티오피란일이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8-원 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
하기 R4 치환기는 하기 표에 도시된 구조를 가질 수 있다.
[표 1]
가능한 R4 잔기의 화학적 구조
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉하도록 사용하는 경우에 적합하고, 합리적인 이익-위험 비에 적합한 화학식 I의 화합물의 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는, 비제한적으로, 염산, 질산, 황산, 인산, 황산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 바람직한 산은 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복실 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물로서, 에스터가 각각의 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생체내에서(유기체내에서) 상응하는 활성 카복실산으로 분해되는 화합물을 지칭한다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분해되는(이러한 경우는 가수분해되는) 에스터 기의 예는 분해된 수소가 헤테로사이클, 사이클로알킬 등으로 선택적으로 치환되는 저급 알킬로 대체되는 기이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환되는 에스터이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물로서, 에스터가 각각의 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생체내에서(유기체내에서) 상응하는 활성 카복실산으로 분해되는 화합물을 지칭한다. 하이드록시 화합물은 무기 또는 유기 산, 예컨대, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등, 살아있는 유기체에 비-독성인 산에 의해 상응하는 에스터로 전환될 수 있다.
카복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은, 예를 들어 적합한 카복시 기를 축합 시약, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로-보레이트(TPTU)를 사용하여 적합한 알콜로 처리하거나, 또는 산성 조건, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적합한 알콜과 직접 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 하이드록시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 사용하여 수행될 수 있다.
용어 "용매화물"은 구조내에 한정된 몰 비로 포함된, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하는 각각의 화합물의 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 포함된 용매가 물인 경우, "용매화물"은 "수화물"로서 지칭된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 수화물 및 용매화물이 또한 본 발명에 포합된다. 이의 예는 수화물, 다이하이드로클로라이드 이수화물 등을 포함한다.
단어 "포함한다" 및 이러한 단어의 변형, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하고"는 다른 보조제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하려는 의도는 아니다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능하고 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 비롯한 포유동물 강의 임의의 구성원을 지칭한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로, 새 등을 포함한다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 부가적인 비대칭 중심이 분자상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물내의 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 개질에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 약품에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별적인 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 양태에서, 용어 "광학적으로 순수한 거울상이성질체"는, 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로, 90 중량% 초과의 목적 이성질체, 바람직하게는 95 중량% 초과의 목적 이성질체, 더욱 바람직하게는 99 중량% 초과의 목적 이성질체를 함유한다. 키랄 순수한 또는 키랄 강화된 화합물은 키랄 선택적 합성 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물에서, 다르게는 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예컨대 PET 또는 SPECT에 검출가능하도록 동위원소-표지된 화합물이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이는 또한 수용체 결합 또는 대사 연구에 적합한 [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 다른 동위원소적으로 강화된 원자에 의해 표지된 화학식 I의 화합물에 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 비율의 특정 성분을 포함하는 제품, 및 특정 성분을 특정 비로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포괄한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 선택적인 담체를 포함하는 제품, 및 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 생성되는 임의의 제품을 포괄한다.
용어 "보호기"는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로, 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 적합한 아미노 보호기의 예는, 비제한적으로, 하기 열거된다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc이다.
[표 2]
가능한 N-보호기의 구조
Figure pct00011
본 발명의 한 양태는 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터의 용도이다:
화학식 I
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이되, 상기 저급 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (d) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (e) -NR11R12, (f) -S(O)2-저급 알킬, (g) -Si(저급 알킬)3, (h) -O-사이클로알킬, (i) -O-아릴, (j) -O-헤테로아릴, (k) -O-헤테로사이클릴, (l) 아릴, (m) 헤테로아릴, 또는 (n) 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, -NR11R12, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이되, 상기 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
(a) X는 N이고, Y는 C-R10이거나, (b) X는 C-R9이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R9이고, Y는 C-R10이고;
n은 0 또는 1이고;
R8은, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 저급 알콕시이고, R4가 저급 알콕시이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 헤테로사이클릴이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 할로겐이고, R10이 수소이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
화학식 I
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R4는 (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
R4는, R10이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 수소이고,
R4는, R6이 저급 알킬인 경우, (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R5는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
(a) X는 N이고, Y는 C-R10이거나, (b) X는 C-R9이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R9이고, Y는 C-R10이고;
n은 0 또는 1이고;
R8은, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 에틸이고, R9가 메틸이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 t-부틸이고, R4가 t-부틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 모폴리노이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 클로로이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (g) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (h) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R9이고, Y가 C-R10이고, R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R10이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 CH이고, Y가 C-R10이고, R10이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 N이고, Y가 C-R10이고, R10이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R9이고, Y가 N이고, R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R9이고, Y가 N이고, R9가 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R9이고, Y가 C-R10이고, R10이 수소, F, Me, MeO 또는 Me-SO2-Ph-이고, R9가 수소, F, Me 또는 MeO인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 N이고, Y가 C-H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 수소 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 수소 또는 F인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 F인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소, F, Cl 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소, 클로로 또는 플루오로인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 F인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 Cl인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 할로겐 또는 저급 알킬, 또는 할로겐-저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 할로겐 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 Cl, Me 또는 CF3인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 클로로 또는 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 Cl인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 할로겐-저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 CF3인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R5가 플루오로 또는 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R5가 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R5가 플루오로인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R5가 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R5가 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 수소, Me 또는 Et인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 Et인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 수소, 플루오로 또는 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 플루오로인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R9가 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R10이 수소 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R10이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R10이 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R10이 플루오로인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R10이 수소 또는 플루오로인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R11이 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R11이 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R11이 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R12가 수소인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R12가 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R12가 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 n이 0인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 n이 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 (a) 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) -O-사이클로알킬, (e) -O-아릴, (f) 아세틸로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환됨), (g) 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 아릴이거나, 또는
R4가, R11이 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 페닐인 경우, 수소이고,
R4가, R6이 저급 알킬인 경우, (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환됨), (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 (a) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (b) -O-아릴, 또는 (c) -O-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환됨)인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, -SiMe3, 아세트아미딜-Ph-, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph-, CF3-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, F-Ph-, F-피리딘일-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, 이소프로폭시,F-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, 다이메틸-티아졸릴-, Me-Ph-, Me-SO2-Ph-, Me-SO2-피리딘일-, 모폴리노-, N(Me)2-Ph-, NH2-피리딘일-, 나이트로-Ph-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, OMe-Me-Ph-, OMe-Ph-, OMe-피리딘일-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, 피리딘일-, 피리미딘일-, sec-부톡시-, t-부틸, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로푸란-에톡시-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로피란-O- 또는 티엔일-이거나, 또는
R4가, R11이 Me-SO2-Ph-인 경우, H이고,
R4가, R6이 Me인 경우, 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, -SiMe3, 아세트아미딜-Ph-, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph-, CF3-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, Ph, F-Ph-, F-피리딘일-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, 이소프로폭시,F-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, 다이메틸-티아졸릴-, Me-Ph-, Me-SO2-Ph-, Me-SO2-피리딘일-, 모폴리노-, N(Me)2-Ph-, NH2-피리딘일-, 나이트로-Ph-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, OMe-Me-Ph-, OMe-Ph-, OMe-피리딘일-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, 피리딘일-, 피리미딘일-, sec-부톡시-, t-부틸, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로푸란-에톡시-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로피란-O- 또는 티엔일-인
본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 -O-테트라하이드로피란일, -O-테트라하이드로푸란일, 이소프로폭시, 테트라하이드로푸란일-에톡시-, 4-클로로-2-하이드록시-부톡시-, 2-옥세탄일-프로폭시-, 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시-, 클로로-하이드록시-이소펜틸옥시-, -O-테트라하이드로티오피란일 이산화물, 테트라하이드로피란일-에톡시-, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시-, 2-사이클로프로필-에톡시-, -O-사이클로펜틸, -O-사이클로헥실, i-부톡시, sec-부톡시, 다이플루오로-이소프로폭시-, -O-페닐, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시- 또는 트라이플루오로-이소프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 H이고, R10이 Me-SO2-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Ph이고, R6이 Me인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라플루오로-에톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 -SiMe3인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 아세트아미딜-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 아세틸-피페리딘-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 아미도-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 트라이플루오로-MeO-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 CF3-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Cl,OH-부톡시-(즉, Cl 및 OH로 치환된 부톡시)인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Cl-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 사이클로헥실-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 사이클로펜틸-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 사이클로프로필-에톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 다이플루오로-이소프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 펜타플루오로-프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 트라이플루오로-이소프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 트라이플루오로-에톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 트라이플루오로-프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 F-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 F-피리딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 i-부톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 이소프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 이소프로폭시,F-Ph-(즉, 플루오로 및 이소프로폭시로 치환된 페닐)인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 이소프로폭시-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 다이메틸-티아졸릴-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Me-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Me-SO2-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Me-SO2-피리딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 모폴리노-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 N(Me)2-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 NH2-피리딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 나이트로-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 OH,Cl-이소펜틸옥시-(즉, Cl 및 OH로 치환된 이소펜틸옥시)인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 OMe-Me-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 OMe-Ph-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 OMe-피리딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 옥세탄일-프로폭시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 Ph-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 피리딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 피리미딘일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 sec-부톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 t-부틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라하이드로푸란-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라하이드로푸란-에톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라하이드로피란-에톡시-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라하이드로피란-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 티엔일-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 2,2,2-트라이플루오로-에톡시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 1-Me-2,2,2-트라이플루오로-에톡시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 2-플루오로-1-플루오로-Me-에톡시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 2-Cl-Me-2-HO-Me-프로폭시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 3,3,3-트라이플루오로-프로폭시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이플루오로-프로폭시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 4-Cl-2-OH-부톡시인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 (a) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (b) -O-사이클로알킬, (c) -O-아릴, 또는 (d) 아세틸로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, sec-부톡시-, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로푸란-에톡시- 또는 테트라하이드로피란-O-인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
R1이 수소 또는 F이고,
R2가 수소, F, Cl 또는 Me이고,
R3이 Cl, Me 또는 CF3이고,
R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, -SiMe3, 아세트아미딜-Ph-, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph-, CF3-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, F-Ph-, F-피리딘일-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, 이소프로폭시,F-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, 다이메틸-티아졸릴-, Me-Ph-, Me-SO2-Ph-, Me-SO2-피리딘일-, 모폴리노-, N(Me)2-Ph-, NH2-피리딘일-, 나이트로-Ph-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, OMe-Me-Ph-, OMe-Ph-, OMe-피리딘일-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, 피리딘일-, 피리미딘일-, sec-부톡시-, t-부틸, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로푸란-에톡시-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로피란-O- 또는 티엔일-이거나, 또는
R4가, R11이 Me-SO2-Ph-인 경우, H이고,
R4가, R6이 Me인 경우, Ph이고,
R6이 수소 또는 Me이고,
R7이 수소, Me 또는 Et이고,
R8이 수소 또는 Me이고,
X가 C-R9이고, Y가 C-R10(이때, R9는 수소, F, Me 또는 MeO이고, R10은 수소, F, Me, MeO 또는 Me-SO2-Ph-임)이거나, X가 N이고 Y가 CH이거나, 또는 X가 C-R9이고, Y가 N(이때, R9는 수소 또는 Me임)인
본원에 기술된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다.
본 발명의 추가의 양태는 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 M의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터의 용도이다:
[화학식 M]
Figure pct00014
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬(이때, 저급 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (d) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (e) -NR9R10, (f) -S(O)2-저급 알킬, (g) -Si(저급 알킬)3, (h) -O-사이클로알킬, (i) -O-아릴, (j) -O-헤테로아릴, (k) -O-헤테로사이클릴, (l) 아릴, (m) 헤테로아릴, 또는 (n) 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, -NR9R10, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐(이때, 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
(a) X는 N이고, Y는 C-R11이거나, (b) X는 C-R5이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R5이고, Y는 C-R11이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
R1이 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R3이 할로겐 또는 저급 알킬(이때, 저급 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환됨)이고;
R4가 (a) 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환됨), (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
R4가, R11이 페닐(이때, 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환됨)인 경우, 수소이고,
R4가, R6이 저급 알킬인 경우, 아릴일 수 있고;
R5가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6이 수소 또는 저급 알킬이고;
R7이 수소 또는 저급 알킬이고;
R8이 수소 또는 저급 알킬이고;
R9가 수소 또는 저급 알킬이고;
R10이 수소 또는 저급 알킬이고;
R11이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐(이때, 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
(a) X가 N이고, Y가 C-R11이거나, (b) X가 C-R5이고, Y가 N이거나, 또는 (c) X가 C-R5이고, Y가 C-R11이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R5이고, Y가 C-R11이고, R5가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R11이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R5이고, Y가 C-R11이고, R5가 수소, F, Me 또는 MeO이고, R11이 수소, F, Me, MeO 또는 Me-SO2-Ph-인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 N이고, Y가 CH인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가 C-R5이고, Y가 N이고, R5가 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 X가-C-R5이고, Y가 N이고, R5가 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 수소 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R1이 수소 또는 F인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R2가 수소, F, Cl 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 할로겐 또는 저급 알킬, 또는 할로겐-저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R3이 Cl, Me 또는 CF3인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R6이 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R7이 수소, Me 또는 Et인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 수소 또는 저급 알킬인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R8이 수소 또는 Me인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 (a) 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) -O-사이클로알킬, (e) -O-아릴, (e) 아세틸로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환됨), (f) 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR9R10 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 아릴이거나, 또는
R4가, R11이 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 페닐인 경우, 수소이고,
R4가, R6이 저급 알킬인 경우, 아릴일 수 있는
본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, -SiMe3, 아세트아미딜-Ph-, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph-, CF3-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, F-Ph-, F-피리딘일-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, 이소프로폭시,F-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, 다이메틸-티아졸릴-, Me-Ph-, Me-SO2-Ph-, Me-SO2-피리딘일-, 모폴리노-, N(Me)2-Ph-, NH2-피리딘일-, 나이트로-Ph-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, OMe-Me-Ph-, OMe-Ph-, OMe-피리딘일-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, 피리딘일-, 피리미딘일-, sec-부톡시-, t-부틸, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로푸란-에톡시-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로피란-O- 또는 티엔일-이거나, 또는
R4가, R11이 Me-SO2-Ph-인 경우, H이고,
R4가, R6이 Me인 경우, Ph일 수 있는
본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 (a) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (b) -O-사이클로알킬, (c) -O-아릴, 또는 (d) 아세틸로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 이산화물, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, sec-부톡시-, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로푸란-에톡시- 또는 테트라하이드로피란-O-인 본원에 기술된 화학식 M의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
R1이 수소 또는 F이고;
R2가 수소, F, Cl 또는 Me이고;
R3이 Cl, Me 또는 CF3이고;
R4가 테트라플루오로-에톡시-, -O-테트라하이드로티오피란 다이옥사이드, -SiMe3, 아세트아미딜-Ph-, 아세틸-피페리딘-O-, 아미도-Ph-, 트라이플루오로-MeO-Ph-, CF3-Ph-, Cl,OH-부톡시-, Cl-Ph-, 사이클로헥실-O-, 사이클로펜틸-O-, 사이클로프로필-에톡시-, 다이플루오로-이소프로폭시-, 펜타플루오로-프로폭시-, 트라이플루오로-이소프로폭시-, 트라이플루오로-에톡시-, 트라이플루오로-프로폭시-, F-Ph-, F-피리딘일-, i-부톡시-, 이소프로폭시-, 이소프로폭시,F-Ph-, 이소프로폭시-Ph-, 다이메틸-티아졸릴-, Me-Ph-, Me-SO2-Ph-, Me-SO2-피리딘일-, 모폴리노-, N(Me)2-Ph-, NH2-피리딘일-, 나이트로-Ph-, OH,Cl-이소펜틸옥시-, OMe-Me-Ph-, OMe-Ph-, OMe-피리딘일-, 옥세탄일-프로폭시-, Ph-O-, 피리딘일-, 피리미딘일-, sec-부톡시-, t-부틸, 테트라하이드로푸란-O-, 테트라하이드로푸란-에톡시-, 테트라하이드로피란-에톡시-, 테트라하이드로피란-O- 또는 티엔일-이거나, 또는
R4가, R11이 Me-SO2-Ph-인 경우, H이고,
R4가, R6이 Me인 경우, Ph이고;
R6이 수소 또는 Me이고;
R7이 수소, Me 또는 Et이고;
R8이 수소 또는 Me이고;
X가 C-R5이고 Y가 C-R11(이때, R5는 수소, F, Me 또는 MeO이고, R11은 수소, F, Me, MeO 또는 Me-SO2-Ph-임)이거나, X가 N이고, Y가 CH이거나, 또는 X가 C-R5이고, Y가 N인(이때, R5는 수소 또는 Me임)
본원에 기술된 화학식 M의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 하기 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 하기 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
(1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
(1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-에탄올 트라이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-페닐]-에탄올, 하이드로클로라이드 염,
rac-에리트로-[1-[4-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
rac-에리트로-[1-아미노-2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-tert-부틸-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-메틸아미노-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
(1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-N-[4'-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-일]-아세트아미드,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-(2'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-(3'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메톡시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸아민 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸아민 트라이플루오로아세테이트,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄올,
rac-에리트로-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올, 및
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-페닐]-에탄올, 하이드로클로라이드 염,
rac-에리트로-[1-[4-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
(1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올, 및
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
(1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드, 및
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 하기 화학식 XXXV의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 임의의 양태에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 XXXV]
Figure pct00017
화학식 I
Figure pct00018
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 임의의 양태에서 정의된 바와 같고;
W는 Boc, Fmoc, Cbz, 트라이플루오로아세틸, Bn, Ac, Tr 또는 Ts이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 상기 정의된 방법에 의해 제조된 임의의 양태에서 정의된 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 약제로서 사용하기 위한 임의의 양태에서 정의된 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 임의의 양태에서 정의된 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 임의의 양태에서 정의된 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 임의의 양태에서 정의된 화합물을 포함하는 약제이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 활성 성분으로서 임의의 양태에서 정의된 화합물, 및 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 임의의 양태에서 정의된 화합물을 포함하는, 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 임의의 양태에서 정의된 화합물을 포함하는, 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 임의의 양태에서 정의된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 임의의 양태에서 정의된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 임의의 양태에서 정의된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 임의의 양태에서 정의된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 추가 양태는 임의의 양태에서 정의된 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는, 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방, 특히 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 방법이다.
본 발명이 이의 특정 양태를 참고로 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고, 등가물이 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어남이 없이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 많은 개질이 수행되어 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범위로 변경할 수 있다. 이러한 모든 개질은 본원에 첨부된 특허청구범위의 범위내에 속하는 것으로 의도된다. 모든 개별적인 양태는 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 잔기 및 변수는, 달리 지시되지 않는 한, 상기 정의된 의미를 계속 갖는다.
[반응식 1]
웨인렙(Weinreb)-유형 아미드 IV(중간체 1-11)의 제조
Figure pct00019
웨인렙-유형 아미드를 당해 분야에 공지된 방법에 따라 상응하는 알데하이드(I')로부터 제조한다. 알데하이드를 테트라이소프로필 오르토티탄에이트의 존재하에 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올중 암모니아로 처리하고, 이어서 중간체를 시아나이드 유도체, 바람직하게는 트라이메틸실릴 시아나이드로 처리한다. 농축 무기 산, 바람직하게는 농축 염산의 용액을 가열 환류함으로써 아미노 나이트릴(II)을 가수분해하여 아미노산(III)을 제조한다. 통상적으로 tert-부틸옥시카보닐 기를 사용하여 아미노산을 N-보호하고, 최종적으로 N,O-다이메틸하이드록실아민과 축합시켜 웨인렙 아미드(IV)를 제조한다.
[반응식 2]
다이아릴 유도체 VII(중간체 12)의 제조
Figure pct00020
당해 분야에 공지된 과정에 따라서 스즈끼(Suzuki) 유형 반응에 의해 다이아릴 유도체(VII)를 제조한다.
[반응식 3]
알콕시(헤트)아렌 IX(중간체 13 내지 32)의 제조
Figure pct00021
이때, R3은 저급 알킬이다.
당해 분야에 공지된 과정에 따라서 미츠노부(Mitsunobu) 유형 반응에 의해 알콕시(헤트)아렌(IX)을 제조한다.
[반응식 4]
아미노 알콜 XIII 중간체 33
Figure pct00022
아미노 알콜(XIII)을 당해 분야에 공지된 과정에 따라서 알데하이드(X)의 시아노화 및 이어지는 그리냐드(Grignard) 시약(XII)과의 커플링에 의해 제조한다.
[반응식 5]
불화된 알콕시아렌 XVI(중간체 34 및 35)의 제조
Figure pct00023
이때, R13은 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 하이드록실; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 저급 알킬; 또는 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 저급 알킬이다.
염기, 통상적으로 칼륨 카본에이트의 존재하에, 용매, 예컨대 아세톤중에서 상응하는 페놀(XIV)을 활성화된 알콜(XV), 통상적으로 이의 트라이플레이트와 축합시킴으로써, 불화된 알콜로부터 유도된 알콕시-아렌(XVI)을 제조한다. 상기 과정은 당해 분야에 잘 기록되어 있다.
[반응식 6]
아미노-알콜 XX- 경로 1
Figure pct00024
아릴 리튬 또는 아릴 마그네슘 할라이드를 웨인렙 유형 아미드(IV)에 첨가하여 N-보호된 아미노 케톤(XVII)을 첨가함으로써, 아미노-알콜(XX)의 합성을 개시한다. 이를, 예를 들어 상온에서 메탄올중 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 라세미 에리트로 N-보호된 아미노 알콜(XIX)을 제조하고, 통상적으로 0℃ 내지 상온에서 다이클로로메탄중 트라이플루오로아세트산 또는 1,4-다이옥산중 수소 클로라이드를 사용하는 산성 조건하에 탈보호하여 최종 화합물(XX)을 제조하거나, 또는 에탄올 및/또는 메탄올중 수소 클로라이드(안정한 하이드로클로라이드로서 단리됨), 또는 다이클로로메탄중 트라이플루오로아세트산(안정한 트라이플레이트로서 단리됨)을 사용하여 케톤(XVII)을 탈보호하여 아미노 케톤(XVIII)을 제조하고, 이어서, 예를 들어 메탄올중 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 최종 생성물(XX)을 제조한다. 반응 순서는 당해 분야에 공지된 과정을 사용한다.
[반응식 7]
아미노-알콜 XX - 경로 2
Figure pct00025
최종 화합물(XX)을 제조하기 위한 다른 접근법은 -78℃에서 THF중에서 1,4-다이요오도벤젠 및 부틸 리튬의 반응에 의해 제조된 1-리티오-4-요오도아릴과 상응하는 웨인렙 유형 아미드(IV)의 반응에 의해 제조된 4-할로겐화된 아릴 케톤(XXI), 통상적으로 4-요오도아릴 케톤에 의해 개시된다. 이러한 중간체(XXI)로부터 최종 아미노-알콜(XX)이 3개의 경로를 통해 입수된다.
첫 번째로, N-보호된 아미노-케톤(XXI)을 환원시켜 N-보호된 아미노-알콜(XXIII)을 제조하고, 보론산 또는 이의 에스터 유도체와 스즈끼 유형 반응으로 반응시켜 바이아릴 화합물(XIX)을 제조하고, 이어서 탈보호하여 최종 화합물(XX)을 제조하거나, 또는 N-보호된 아미노-알콜(XXIII)을 탈보호하고, 생성된 4-요오도-아릴 아미노-알콜(XXIV)을 스즈끼 유형 아릴화시켜 최종 생성물(XX)을 제조한다.
두 번째로, N-보호된 아미노-케톤(XXI)을 탈보호하여 아미노-케톤(XXII)을 제조하고, 이의 하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세테이트로서 단리하고, 스즈끼 유형 반응시켜 바이아릴-아미노-케톤(XVIII)을 제조하고, 환원시켜 최종 생성물(XX)을 제조한다.
세 번째로, N-보호된 4-요오도-아릴 아미노-케톤(XXI)을 스즈끼 유형 반응시켜 N-보호된 바이아릴-아미노-케톤(XVII)을 제조하고, 환원시켜 N-보호된 아미노-알콜(XIX)(또한, 제 1 경로를 통해서 제조함)을 제조하거나, 또는 탈보호하여 바이아릴-아미노-케톤(XVIII)(또한, 제 2 경로를 통해서 제조함)을 제조한다. 중간체(XIX 또는 XVIII)의 탈보호 또는 환원은 최종적으로 표적 화합물(XX)을 야기한다.
[반응식 8]
알콕시(헤트)아릴 유도체의 제조
Figure pct00026
이때, R4는 -O-R13(반응식 5에 정의됨)이다.
하기 과정에 따라서, THF중 부틸 리튬을 사용하여 웨인렙 유형 아미드(IV)를 O-실릴 보호된 1-할로(헤트)아릴 페놀과 반응시켜 O-실릴화되고 N-보호된 아미노-아릴-케톤(XXV)을 제조하고, 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 선택적으로 탈보호하여 페놀(XXVI)을 제조하고, 미츠노부 유형 조건하에 알콜로 처리하여 상응하는 아릴 에터(XVII)를 제조한다. 상기 논의된 반응 순서에 따라서 아미노-알콜(XX)을 제조한다.
[반응식 9]
3급 알콜 및 N-알킬화된 아미노-알콜의 제조
Figure pct00027
N-보호된 아미노-케톤(XVII)을 당해 분야에 공지된 과정에 따라 테트라하이드로푸란중 저급 알킬-마그네슘 클로라이드, 저급 알킬-마그네슘 브로마이드 또는 저급 알킬-마그네슘 요오다이드와 반응시킴으로써, 3급 알콜(XXVIII)을 제조한다. 탈보호하여 최종 생성물(XXVIII)을 제조한다.
N-보호된 아미노-케톤(XVII)을 상온에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 N-보호된 아미노-알콜(XIX)을 제조한다. 이어서, 알콜 기를 실릴화에 의해, 바람직하게는 tert-부틸-다이메틸실릴 기로 보호하여 XXIX를 제조한다. 이중 보호된 아미노-알콜을 불활성 용매, 테트라하이드로푸란중에서 상온에서 강한 염기, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드로 탈보호하고, 이어서 알킬화제, 예컨대 저급 알킬 할라이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드 또는 에틸 요오다이드를 첨가한다. N-알킬화된 보호된 생성물(XXX)을 상온 내지 환류 온도에서 바람직하게는 50℃에서 2 내지 24시간 동안, 바람직하게는 20시간 동안 메탄올중 수소 클로라이드로 처리하여 N-알킬화된 아미노-알콜(XXXI)을 제조한다.
[반응식 10]
아미노-알콕시 화합물의 제조
Figure pct00028
N-보호된 아미노 알콜(XXIII)을 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 강한 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드, 및 알킬화제, 예컨대 저급 알킬 할라이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드 및 에틸 요오다이드로 처리하여 N-보호된 알콕시-아민(XXXII)을 제조한 후, 최종 아미노-알콕시 화합물(XXXIV)로 더욱 정립할 수 있다.
[반응식 11]
키랄 정지상상에서 크로마토그래피에 의해 입체이성질체 혼합물을 분리하는 예: 합성중 상이한 단계에서 가능함
Figure pct00029
정지상과 상용가능한 용리제, 예컨대 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알콜과 혼합된 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 탄화수소, 바람직하게는 헵탄/이소프로판올 또는 헵탄/에탄올 혼합물을 사용하는, 키랄 정지상, 예를 들어, 키랄셀(Chiralcel) OD 또는 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼상 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물의 분리를 수행한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기상에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다.
실험 부분
중간체의 제조
중간체 1
rac-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세토나이트릴
암모니아로 포화된 175㎖ 메탄올 및 130㎖ 메탄올중 25.0g(158mmol) 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드의 용액에 54.9㎖(52.7g, 185mmol) 테트라이소프로필 오르토티탄에이트를 첨가하고, 혼합물을 상온에서, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 20.35㎖(16.14g, 163mmol) 트라이메틸실릴 시아나이드를 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1,500㎖ 빙랭된 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 헵탄 및 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세토나이트릴을 주황색 오일로서 수득하였다: MS (ISN): 183.2 (M-H)-.
b) rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드
400㎖ 37% 수성 염산중 11.1g(60mmol) rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세토나이트릴의 혼합물을 20시간 동안 100℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 다시 증발시켰다: rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 수득하였다: MS (ISP): 202.2 (M+H)+.
c) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산
192㎖ 다이옥산 및 96㎖ 물중 14.4g(60mmol) rac-아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드의 용액에 120㎖(120mmol) 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 16.6g(90mmol) 다이-tert-부틸 다이카본에이트 및 5.04g(60mmol) 나트륨 바이카본에이트를 첨가한 후, 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 초기 부피의 50%까지 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1N 칼륨 수소 설페이트를 사용하여 pH를 2.5 내지 3까지 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다: 방치 시 결정화되는 오일성 잔사인 18.2g rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산을 수득하였다: MS (ISN): 302.2 (M-H)-.
d) rac-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
146㎖ 다이메틸폼아미드중 6.00g(19.76mmol) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산의 용액에 20.71㎖(118.6mmol) N-에틸-다이이소프로필아민, 2.07g(20.75mmol) N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 8.26g(24.70mmol) O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다: 무색 고체인 5.18g rac-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터: MS (ISP): 347.2 (M+H)+ 및 247.1 ((M-Boc)+H)+ (100%).
중간체 2
rac-[(4-클로로-3-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세토나이트릴
표제 화합물을 중간체 1a)와 유사하게 4-클로로-3-메틸-벤즈알데하이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 179.1 (M-H)-.
b) rac-아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드
표제 화합물 rac-아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드를 중간체 1b)와 유사하게 rac-아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세토나이트릴로부터 제조하였다: MS (ISN): 198.3 (M-H)-.
c) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세트산
표제 화합물을 중간체 1c)와 유사하게 rac-아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 298.1 (M-H)-.
d) rac-[(4-클로로-3-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-3-메틸-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 343.2 (M+H)+.
중간체 3
rac-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세토나이트릴
표제 화합물을 중간체 1a)와 유사하게 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 182.9 (M-H)-.
b) rac-아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간체 1b)와 유사하게 rac-아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세토나이트릴로부터 제조하였다: MS (ISN): 202.4 (M-H)-.
c) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트산
표제 화합물을 중간체 1c)와 유사하게 rac-아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 302.3 (M-H)-.
d) rac-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 347.3 (M+H)+.
중간체 4
rac-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세토나이트릴
표제 화합물을 중간체 1a)와 유사하게 4-클로로-3-메틸-벤즈알데하이드로부터 제조하였다: 주황색 고체.
b) rac-아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간체 1b)와 유사하게 rac-아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세토나이트릴로부터 제조하였다: 무색 고체.
c) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산
표제 화합물을 중간체 1c)와 유사하게 rac-아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 298.3 (M-H)-.
d) rac-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: 회백색 고체.
중간체 5
rac-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-아미노-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴
표제 화합물을 중간체 1a)와 유사하게 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 217.3 (M-H)-.
b) rac-아미노-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간체 1b)와 유사하게 rac-아미노-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴로부터 제조하였다: MS (ISN): 236.2 (M-H)-.
c) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산
표제 화합물을 중간체 화합물 1c)와 유사하게 rac-아미노-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 292.3 ((M-CO2)-H)-.
d) rac-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 381.1 (M+H)+.
중간체 7
rac-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
a) rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아세트산
표제 화합물을 중간체 1c)와 유사하게 rac-아미노-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISN): 282.0 (M-H)-.
b) rac-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 327.1 (M+H)+.
중간체 8
rac-[(4-클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-클로로-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 329.1 (M+H)+.
중간체 9
rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(3,4-다이클로로-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 363.1 (M+H)+.
중간체 10
rac-[(메톡시-메틸-카바모일)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 중간체 1d)와 유사하게 rac-tert-부톡시카보닐아미노-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 363.4 (M+H)+.
중간체 12
3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-5-플루오로-피리딘
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 5-브로모-2-요오도톨루엔 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 265.8 및 267.9 (M+H)+.
중간체 13
rac-3-브로모-2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 3-브로모-6-하이드록시-2-메틸피리딘 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 14
rac-3-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로푸란
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-3-플루오로페놀 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: MS (EI): 260 및 262 M+.
중간체 15
3-브로모-2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 3-브로모-6-하이드록시-2-메틸피리딘 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 16
4-(4-브로모-2-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-2-플루오로페놀 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (EI): 274 및 276 M+.
중간체 17
rac-5-브로모-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시피리딘 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 18
4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-2,6-다이플루오로페놀 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (EI): 292 및 294 M+.
중간체 19
5-브로모-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸피리딘 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 20
5-브로모-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시피리딘 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 21
rac-2-브로모-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 2-브로모-5-하이드록시피리딘 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: MS (EI): 243 및 245 M+.
중간체 22
rac-5-브로모-4-메틸-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸피리딘 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: 무색 액체.
중간체 23
2-브로모-5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-5-하이드록시피리딘 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (ISP): 258.0 및 259.9 (M+H)+.
중간체 24
5-브로모-3-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸피리딘 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 25
3-브로모-6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 3-브로모-6-하이드록시-2-메틸피리딘 및 이소프로판올로부터 제조하였다: 무색 액체.
중간체 26
rac-2-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-테트라하이드로푸란
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-3-플루오로페놀 및 rac-2-하이드록시메틸-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: MS (EI): 274 및 276 M+.
중간체 27
rac-2-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-옥세탄
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-3-플루오로페놀 및 rac-2-하이드록시메틸-옥세탄으로부터 제조하였다: MS (EI): 260 및 262 M+.
중간체 28
5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸피리딘 및 이소프로판올로부터 제조하였다: 무색 액체.
중간체 29
rac-5-브로모-3-메틸-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸피리딘 및 rac-3-하이드록시메틸-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: 무색 고체.
중간체 30
2-브로모-5-이소프로폭시-피리딘
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 2-브로모-5-하이드록시피리딘 및 이소프로판올로부터 제조하였다: MS (EI): 215 및 217 M+.
중간체 31
4-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-3-플루오로페놀 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (EI): 274 및 276 M+.
중간체 32
3-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-3-메틸-옥세탄
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 4-브로모-3-플루오로페놀 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올로부터 제조하였다: MS (EI): 274 및 276 M+.
중간체 33
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올
4-요오도-벤즈알데하이드(4.64g), 트라이메틸실릴 시아나이드(2.9㎖, 1.1당량) 및 아연 요오다이드(5mg, 0.1%)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다(발열 반응). 이어서, 반응 혼합물을 THF(40㎖)중에서 희석하고, 이어서, 다이에틸 에터(40㎖, 2당량)중 4-클로로페닐-마그네슘 브로마이드의 1M 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 메탄올(40㎖) 및 이어서 나트륨 보로하이드라이드(1.57g, 2당량)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 60㎖의 HCl(3M)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고, 수성 상을 다이에틸 에터로 2회 세척하였다. 이어서, 모든 유기 추출물을 물로 1회 이상 추출하고, 합한 수성 상을 NaOH(3N)로 중화시킨 후, 10% NaHCO3 용액으로 염기화시켰다. 최종적으로, 수용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 다이-이소프로필 에터로 마쇄하는 2회의 라운드 후, 표제 화합물을 백색 고체(7.47g, 12.6%)로서 단리할 수 있다.
중간체 34
1-브로모-2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤젠
상온에서 18시간 동안 4-브로모-3-플루오로페놀 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트라이플레이트를 아세톤중 칼륨 카본에이트와 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 무색 오일을 수득하였다(비등점 105 내지 110℃/12mbar).
중간체 35
rac-1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠
표제 화합물을 중간체 34와 유사하게 4-브로모페놀 및 rac-트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸로부터 제조하였다. 쿠켈로어 증류에 의해 무색 액체를 수득하였다(비등점 110 내지 130℃/11mbar).
실시예의 제조
실시예 1
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00030
a) rac-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
12㎖ 무수 테트라하이드로푸란중 1.75g(5.78mmol) 1-브로모-3-플루오로-4-요오도-벤젠의 교반된 용액에 -78℃에서 헥산중 1.6M 부틸 리튬 용액 3.61㎖(5.78mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 0.600g(1.65mmol) rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9)를 첨가하고, -78℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, 상온까지 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 순수한 헵탄으로부터 출발하는 헵탄/AcOEt 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다: rac-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다: MS (ISP): 476.0 및 477.9 (M+H)+.
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
10.5㎖ 톨루엔/에탄올 19:1중 0.450g(0.943mmol) rac-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 69mg(0.094mmol) PdCl2(dppf), 0.238g(2.83mmol) 나트륨 바이카본에이트, 5㎖ 물 및 212mg(1.04mmol) 3-메틸설포닐페닐보론산을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 다이칼라이트(Dicalite) 패드를 통해 여과하고, 여액을 3급 부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 10 내지 50% AcOEt를 갖는 헵탄/AcOEt 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다: rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 고체로서 수득하였다: MS (ISN): 550.2 및 552.2 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
2㎖ 테트라하이드로푸란 및 2㎖ 메탄올중 178mg(0.322mmol) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 13.4mg 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 10㎖ 물을 첨가함으로써, 반응물을 급랭시켰다. 침전물을 여과하고, 물, 펜탄으로 세척하고 건조하였다: rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 분말로서 수득하였다: MS (ISP): 554.4 (M+H)+ 및 571.5 (M+NH4)+ (100%).
d) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
3㎖ 다이클로로메탄중 97mg(0.175mmol) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 1.40g(12.25mmol) 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 다이에틸 에터중에서 마쇄하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트를 무색 분말로서 수득하였다: MS (ISP): 454.0 및 456.0 (M+H)+.
실시예 2
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00031
a) rac-[2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 5-브로모-2-요오도톨루엔으로부터 제조하였다: MS (ISP): 473.9 (M+H)+ 및 373.9 ((M-Boc)+H)+.
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 489.1 및 491.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[(1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-2-옥소-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 491.2 및 493.1 (M+H)+.
d) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을, 상온에서 16시간 동안 다이옥산중 4N HCl/다이옥산 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[(1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 391.0 및 392.9 (M+H)+.
실시예 3
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00032
a) rac-[2-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 2-브로모-5-요오도아니솔로부터 제조하였다: MS (ISN): 488.1 (M-H)-.
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산로부터 제조하였다: MS (ISN): 503.0 (M-H)- 및 429.0 1 ((M-tBuOH)-H)-.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 507.2 및 509.2 (M+H)+.
d) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시 -페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[(1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 407.1 및 409.1 (M+H)+.
실시예 4
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00033
a) rac-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 4-브로모-1-요오도-2-메톡시-벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 490.0 (M+H)+ 및 390.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 507.4 (M+H)+ (100%) 및 522.7 (M+NH4)+.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 507.2 및 509.2 (M+H)+.
d) rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(5- 플루오로 -피리딘-3-일)-2- 메톡시 - 페닐 ]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 407.1 및 409.0 (M+H)+.
실시예 5
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00034
a) rac-[2-(3-브로모-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-브로모-3-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 460.1 (M+H)+ 및 359.9 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(3-브로모-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-메틸설포닐페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 551.5 ((M+NH4)+, MS (ISN): 532.2 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 553.1 및 555.2 (M+NH4)+.
d) rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(3'- 메탄설포닐 - 바이페닐 -3-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 436.1 및 438.0 (M+H)+.
실시예 6
(1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00035
a) (-)-[(1S,2R)-1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 -3'- 메탄설포닐 - 바이페닐 -4-일)-2- 하이드록시 -에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터 및 (+)-[(1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 용리제 헵탄/이소프로판올 85:15를 사용하여 키랄셀 OD 칼럼상에서 크로마토그래피 분리함으로써, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다: 제 1 피크 (-)-회전: MS (ISP): 554.2 (M+H)+ 및 571.2 (M+NH4)+ (100%); 제 2 피크 (+)-회전: MS (ISP): 554.2 (M+H)+ 및 571.2 (M+NH4)+ (100%).
b) (1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 (-)-[(1S,2R 또는 1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 454.0 및 456.0 (M+H)+.
실시예 7
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00036
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 506.1 (M+H)+ 및 MS (ISN): 503.9 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 508.1 (M+H)+ 및 MS (ISN): 505.9 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-메틸설포닐페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 536.0 (M+H)+.
d) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 436.1 및 438.2 (M+H)+.
실시예 8
(1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00037
a) [(1S,2R 또는 1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 헵탄/이소프로판올 85:15를 사용하여 키랄팩 AD 칼럼상에서 크로마토그래피 분리함으로써, 표제 화합물을 제 1 피크, 무색 분말로서 수득하였다: MS (ISP): 508.0 (M+H)+ 및 433.9 ((M-tBuOH)+ H)+.
b) [(1S,2R 또는 1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 [(1S,2R 또는 1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 477.1 및 479.1 (M+H)+.
c) (1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(5- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 [(1S,2R 또는 1R,2S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 377.2 및 379.1 (M+H)+, 360.0 및 362.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 9
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00038
a) rac -[2-[4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 페닐 ]-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 8) 및 (4-브로모-펜옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 476.0 (M+H)+.
b) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
30㎖ 메탄올중 1.37g(2.88mmol) rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 테트라하이드로푸란중 3.45㎖(3.45mmol) 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 상온에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고, 용액을 나트륨 바이카본에이트 용액으로 2회 및 염수로 1회 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 0 내지 80% 에틸 아세테이트의 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 표제 화합물을 다이-이소프로필 에터중에서 마쇄하고, 여과하고, 건조하고, 무색 고체로서 수득하였다: MS (ISN): 360.2 (M-H)-.
c) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
8.5㎖ 테트라하이드로푸란중 250mg(0.691mmol) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터, 257mg(0.864mmol) 트라이페닐포스핀 및 84.7mg(0.829mmol) 테트라하이드로피란-3-올의 용액에 191mg(0.829mmol) 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다: MS (ISN): 444.2 (M-H)-.
d) rac -[2-아미노-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-( 테트라하이드로피란 -3- 일옥시 )-페닐]- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 346.1 및 348.2 (M+H)+.
e) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 348.2 (M+H)+, 330.1 ((M-H2O)+H)+.
실시예 10
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00039
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 이소프로판올로부터 제조하였다: MS (ISP): 404.4 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 404.3 (M-H)- 및 464.1 ((M+AcOH)-H)-.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 306.1 (M+H)+, 288.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 11
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트
Figure pct00040
a) rac-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
4.8㎖ 무수 테트라하이드로푸란중 0.705g(2.41mmol) 5-브로모-2-요오도피리딘의 용액에 테트라하이드로푸란중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 1.20㎖(2.41mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0.250g(0.688mmol) rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9)를 첨가하였다. 빙 욕을 제거하고, 상온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 7㎖ 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 5% 에틸 아세테이트로부터 시작하는 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다: MS (ISP): 459.1 및 461.1(M+H)+, 403.0 및 405.1 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-메틸설포닐페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 535.1 및 536.1 (M+H)+, 479.1 및 481.0 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 537.3 및 539.2 (M+H)+.
d) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 437.1 및 439.1 (M+H)+.
실시예 12
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-에탄올 트라이하이드로클로라이드
Figure pct00041
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 476.1 및 478.1 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 478.1 및 480.1 (M+H)+, 422.0 및 424.1 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-에탄올 트라이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 378.0 및 380.0 (M+H)+.
실시예 13
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00042
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 505.4 및 507.4 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 507.1 및 509.3 (M+H)+, 451.0 및 453.0 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 407.1 및 409.0 (M+H)+.
실시예 14
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트
Figure pct00043
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-5-플루오로-피리딘(중간체 12)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 489.2 및 491.1 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 491.2 및 493.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 391.0 및 392.9 (M+H)+.
실시예 15
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00044
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-3-브로모-2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘(중간체 13)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 481.2 (M+H)+ 및 483.2 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-에리트로-[rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 483.3 및 485.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 383.1 및 385.1 (M+H)+.
실시예 16
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00045
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-3-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로푸란(중간체 14)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 484.3 및 486.2 (M+H)+, 428.1 및 430.1 ((M-이소부텐)+H)+ (100%), 384.1 및 385.9 ((M-Boc)+H)+.
b) rac-에리트로-[rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 486.3 및 488.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 386.0 및 388.0 (M+H)+.
실시예 17
rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[2- 메틸 -6-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00046
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 3-브로모-2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘(중간체 15)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 493.1 및 495.3 (M-H)-.
b) rac - 에리트로 -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-[2- 메틸 -6-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 497.2 및 499.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 397.1 및 399.1 (M+H)+.
실시예 18
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00047
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 4-(4-브로모-2-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란(중간체 16)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 496.1 및 498.2 (M-H)-.
b) rac - 에리트로 -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-[3- 플루오로 -4-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 하이드록시 -에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 500.2 및 502.1 (M+H)+, 426.1 및 428.1 ((M-H2O-이소부텐)+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 400.2 및 402.1 (M+H)+.
실시예 19
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00048
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-5-브로모-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘(중간체 17)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 465.0 및 467.0 (M-H)-.
b) rac - 에리트로 -[ rac -1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-[6-( 테트라하이드로푸란-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 469.1 및 471.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 369.1 및 370.9 (M+H)+.
실시예 20
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00049
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란(중간체 18)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 516.1 및 518.1 (M+H)+, 416.2 및 418.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac - 에리트로 -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-[3,5- 다이플루오로 -4-( 테트라하이드로피란-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 하이드록시 -에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 518.2 및 520.1 (M+H)+, 535.4 및 537.3 (M+NH4)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 418.0 및 420.1 (M+H)+.
실시예 21
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00050
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 5-브로모-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘(중간체 19)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 493.1 및 495.3 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 497.4 및 499.3 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 397.1 및 399.1 (M+H)+.
실시예 22
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00051
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 5-브로모-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘(중간체 20)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 479.1 및 481.2 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 483.2 및 485.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 383.1 및 385.0 (M+H)+.
실시예 23
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00052
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-2-브로모-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘(중간체 21)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 465.0 및 467.0 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 469.1 및 471.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 369.1 및 371.0 (M+H)+.
실시예 24
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00053
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-5-브로모-4-메틸-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘(중간체 22)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 479.0 및 481.0 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 483.3 및 485.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 383.1 및 385.1 (M+H)+.
실시예 25
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00054
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 2-브로모-5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘(중간체 23)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 481.2 및 483.1 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 483.2 및 485.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 383.1 및 385.1 (M+H)+.
실시예 26
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00055
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 5-브로모-3-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘(중간체 24)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 493.1 및 495.2 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 497.2 및 499.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 397.1 및 399.1 (M+H)+.
실시예 27
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00056
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 3-브로모-6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘(중간체 25)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 453.2 및 455.2 (M+H)+.
b) rac - 에리트로 -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-(6- 이소프로폭시 -2-메틸-피리딘-3-일)-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 455.3 및 457.3 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 355.2 및 357.1 (M+H)+.
실시예 28
rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[2- 플루오로 -4-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-에탄올, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00057
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-2-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-테트라하이드로푸란(중간체 26)으로부터 제조하였다: 무색 검.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: 무색 검.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-페닐]-에탄올, 하이드로클로라이드 염
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 400.2 및 402.1 (M+H)+.
실시예 29
rac-에리트로-[1-[4-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드
Figure pct00058
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(옥세탄-2-일-메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-2-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-옥세탄(중간체 27)으로부터 제조하였다: 무색 검.
b) rac - 에리트로 -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-[2- 플루오로 -4-( 옥세탄 -2-일-메톡시)- 페닐 ]-2- 하이드록시 -에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(옥세탄-2-일-메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: 무색 검.
c) rac-에리트로-[1-[4-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(옥세탄-2-일-메톡시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 424.0 및 426.1 (M+H)+.
실시예 30
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00059
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-피리딘(중간체 28)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 453.1 및 455.2 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 455.3 및 457.3 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 355.1 및 357.1 (M+H)+.
실시예 31
rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00060
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 rac-5-브로모-3-메틸-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘(중간체 29)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 481.3 및 483.2 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 483.3 및 485.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[(rac)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 383.1 및 385.1 (M+H)+.
실시예 32
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
Figure pct00061
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 2-브로모-5-이소프로폭시-피리딘(중간체 30)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 439.2 및 441.1 (M+H)+, 383.2 및 385.1 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 441.2 및 443.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 340.9 및 343.0 (M+H)+.
실시예 33
rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[2- 플루오로 -4-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00062
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 4-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시)-테트라하이드로피란(중간체 31)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 498.1 및 500.2 (M+H)+, 442.2 및 444.0 ((M-이소부텐)+H)+ (100%).
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 500.2 및 502.2 (M+H)+, 482.3 및 484.2 ((M-H2O)+H)+, 426.1 및 428.0 ((M-(H2O + 이소부텐))+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 400.1 및 402.0 (M+H)+.
실시예 34
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올
Figure pct00063
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 3-(4-브로모-3-플루오로-펜옥시메틸)-3-메틸-옥세탄(중간체 32)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 498.3 및 500.2 (M+H)+, 398.2 및 400.0 ((M-Boc)+H)+ (100%); MS (ISN): 496.4 및 498.5 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 500.2 및 502.2 (M+H)+, 426.1 및 428.0 ((M-(H2O + 이소부텐))+H)+ (100%).
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올
다이클로로메탄/트라이플루오로아세트산 1:1중 출발 물질의 용액을 상온에서 5분 동안 교반함으로써, 표제 화합물을 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 감압하에 상온에서 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액으로 처리하였다. 에멀젼을 더 이상의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 상온에서 교반한 후(약 15분), 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 초음파 욕에서 처리하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 제조하였다: MS (ISP): 400.1 및 402.0 (M+H)+.
실시예 35
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00064
a) rac -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-옥소-2-(4- 트라이메틸실란일 - 페닐 )-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 n-부틸-리튬 대신에 tert-부틸-리튬을 사용하여 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-브로모-4-(트라이메틸실릴)벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 452.0 및 454.0 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 454.0 및 456.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 354.2 및 356.1 (M+H)+.
실시예 36
rac-에리트로-[1-아미노-2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00065
a) rac-[2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
10㎖ 무수 테트라하이드로푸란중 647mg(1.97mmol) rac-[(4-클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 8)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 3분내에 테트라하이드로푸란중 8.27㎖(4.13mmol) 0.5M 4-바이페닐마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란중 3.94㎖(1.97mmol) 0.5M 4-바이페닐마그네슘 브로마이드 용액을 추가로 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액상에 붓고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 헵탄 및 0% 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다: MS (ISN): 420.0 및 422.1 (M-H)-.
b) rac - 에리트로 -[2- 바이페닐 -4-일-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로필]- 카밤산 tert -부틸 에스터
2㎖ 무수 테트라하이드로푸란중 100mg(0.237mmol) rac-[2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액을 0℃까지 냉각하고, 3분내에 테트라하이드로푸란중 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 0.500mmol을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란중 0.5M 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 0.237mmol을 추가로 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액상에 붓고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 순수한 표제 화합물을 수득하였다: 무색 고체; MS (ISP): 438.2 (M+H)+ 및 364.0 ((M-tBuOH)+H)+.
c) rac-에리트로-[1-아미노-2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올 트라이플루오로-아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 338.2 (M+H)+.
실시예 37
rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-tert-부틸-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00066
a) rac-[2-(4-tert-부틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-브로모-4-tert-부틸벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 436.1 및 438.2 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[2-(4-tert-부틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-(4-tert-부틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 438.1 및 440.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-tert-부틸-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[2-(4-tert-부틸-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 338.0 및 340.1 (M+H)+.
실시예 38
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올
Figure pct00067
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-요오도-4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 494.1 및 496.2 (M-H).
b) rac -2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 에탄온 하이드로클로라이드
5㎖ 메탄올중 150mg(0.302mmol) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 에탄올중 포화 수소 클로라이드 용액 0.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 다이-이소프로필 에터중에서 조질 생성물을 마쇄하여 표제 화합물을 제공하였다: MS (ISP): 396.0 및 398.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 398.0 및 400.0 (M+H)+, 381.1 및 382.9 ((M-NH3)+H)+.
실시예 39
rac-에리트로-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-메틸아미노-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00068
a) rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
5㎖ N,N-다이메틸폼아미드중 200mg(0.394mmol) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 67.1mg(0.985mmol) 이미다졸 및 71.3mg(0.473mmol) tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 17.5mg(0.143mmol) 4-다이메틸아미노피리딘을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼상에 직접 붓고, 0 내지 25% 에틸 아세테이트에 의한 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
b) rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 상온에서 5분 동안 테트라하이드로푸란중 나트륨 하이드라이드로 처리한 후, 메틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반함으로써 제조하였다. 통상적으로 후처리하고, 플래쉬-크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다: MS (ISP): 635.9 및 637.8 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 605.1 (M+H)+.
d) rac-에리트로-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-메틸아미노-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 rac-에리트로-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 메탄올중 수소 클로라이드 용액과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반함으로써 제조하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 다이-이소프로필 에터중에서 조질 생성물을 마쇄하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다: MS (ISP): 391.2 및 393.1 (M+H)+.
실시예 40
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00069
a) rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 4-(4-요오도펜옥시)테트라하이드로피란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 480.2 및 482.1 (M+H)+, 424.1 및 426.0 ((M-이소부텐)+H)+ (100%), 380.1 및 382.0 ((M-Boc)+H)+ (94%).
b) rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 380.1 및 382.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 382.1 및 384.1 (M+H)+.
실시예 41
(1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00070
표제 화합물을 용리제 헵탄/에탄올 70:30을 사용하는 키랄팩 AD 칼럼상에서의 rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올의 크로마토그래피 분리에 의해 제 1 피크, 무색 분말로서 수득하였다: MS (ISP): 382.1 및 384.1 (M+H)+, 364.1 및 365.9 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 42
rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00071
a) rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 (4-브로모-펜옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 510.3 및 512.2 (M+H)+, 410.1 및 412.1 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9b)와 유사하게 rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 394.2 및 396.2 (M-H)-.
c) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 466.1 및 468.3 (M+H)+, 366.0 및 368.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
d) rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 366.0 및 368.0 (M+H)+.
e) rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 368.1 및 370.1 (M+H)+, 350.2 및 352.1 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 43
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드
Figure pct00072
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올로부터 제조하였다: MS (ISN): 478.1 (M-H)-.
b) rac -[2-아미노-1-[4-(3- 클로로 -2- 하이드록시메틸 -2- 메틸 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 415.0 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로 메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 418.2 및 420.0 (M+H)+, 400.2 및 402.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 44
rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(1,1- 다이옥소 - 헥사하이드로 -1-λ 6 - 티오 -피란-4- 일옥시 )- 페닐 ]-에탄올
Figure pct00073
a) rac -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일옥시)- 페닐 ]-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 테트라하이드로-2H-티오피란-4-올로부터 제조하였다: MS (ISP): 496.2 및 498.1 (M+H)+, 396.1 및 397.9 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-[4-(1,1- 다이옥소 - 헥사하이드로 -1-λ 6 -티오피란-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을, 상온에서 18시간 동안 다이클로로메탄중 m-클로로-퍼벤조산을 사용하는 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 산화에 의해 제조하였다: MS (ISN): 526.1 및 527.9 (M-H)-.
c) rac -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(1,1- 다이옥소 - 헥사하이드로 -1-λ 6 - 티오피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 428.2 및 430.2 (M+H)+.
d) rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-(1,1- 다이옥소 - 헥사하이드로 -1-λ 6 - 티오피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 430.2 및 432.1 (M+H)+, 412.0 및 414.1 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 45
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올
Figure pct00074
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄올로부터 제조하였다: MS (ISP): 494.2 및 496.1 (M+H)+.
b) rac -[2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[4-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 394.1 및 396.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 396.1 및 398.0 (M+H)+, 378.2 및 380.1 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 46
rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure pct00075
a) rac-[2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 제조하였다: MS (ISP): 521.2 및 523.2 (M+H)+; MS (ISN): 519.1 및 521.2 (M-H)-.
b) rac-[1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 421.0 및 423.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 423.2 및 425.0 (M+H)+, 405.2 및 407.4 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 47
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올
Figure pct00076
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 478.1 및 480.1 (M+H)+, 378.2 및 380.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 378.1 및 380.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 380.1 및 381.9 (M+H)+, 362.2 및 364.0 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 48
rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00077
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 사이클로펜탄올로부터 제조하였다: MS (ISP): 466.1 및 468.3 (M+H)+, 366.0 및 368.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-에리트로-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-하이드록시-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 430.3 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 332.1 및 314.0 (M+H)-.
실시예 49
rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올
Figure pct00078
a) rac-[2-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 사이클로프로필-메탄올로부터 제조하였다: MS (ISP): 450.2 및 452.0 (M+H)+, 350.2 및 352.2 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[2-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 350.2 및 352.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 352.2 (M+H)+, 334.2 및 336.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 50
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올
Figure pct00079
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-이소부톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 2-메틸-1-프로판올로부터 제조하였다: MS (ISP): 452.1 및 454.1 (M+H)+, 352.1 및 354.2 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac -2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 이소부톡시 - 페닐 )- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-이소부톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 352.2 및 354.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 336.3 및 338.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 51
rac-에리트로-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올
Figure pct00080
a) rac-[2-(4-sec-부톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 2-부탄올로부터 제조하였다: MS (ISP): 452.1 및 454.0 (M+H)+, 352.1 및 354.1 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[2-(4-sec-부톡시-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 352.1 및 354.1 (M+H)+.
c) rac - 에리트로 -2-아미노-1-(4- sec - 부톡시 - 페닐 )-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 336.2 및 338.0 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 52
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올
Figure pct00081
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3,3,3-트라이플루오로프로판올로부터 제조하였다: MS (ISP): 492.2 및 494.2 (M+H)+, 392.0 및 394.0 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 392.0 및 393.9 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 394.0 및 396.0 (M+H)+, 376.3 및 378.1 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 53
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올
Figure pct00082
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 사이클로헥산올로부터 제조하였다: MS (ISN): 442.3 (M-H)-; MS (ISP): 444.2 (M+H)+, 344.1 ((M-Boc)+H)+ (100%).
b) rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 344.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 346.2 (M+H)+, 328.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 54
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00083
a) rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 4) 및 (4-브로모-펜옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 374.3 ((M-Si(CH3)2C(CH3)3)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9b)와 유사하게 rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 374.3 (M-H)-.
c) rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (ISN): 458.5 (M-H)-.
d) rac-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 358.3 (M-H)-.
e) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 362.3 (M+H)+.
실시예 55
rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00084
a) rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다: MS (ISN): 444.3 (M-H)-.
b) rac-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 346.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 348.2 (M+H)+.
실시예 56
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올
Figure pct00085
a) rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 이소프로판올로부터 제조하였다: MS (ISN): 416.4 (M-H)-.
b) rac-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄온 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 318.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 320.1 (M+H)+.
실시예 57
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00086
a) rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 7) 및 (4-브로모-펜옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란으로부터 제조하였다: MS (ISP): 358.3 ((M-Si(CH3)2C(CH3)3)+H)+ (100%).
b) rac-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9b)와 유사하게 rac-[2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 358.3 (M-H)-.
c) rac-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (ISN): 442.4 (M-H)-.
d) rac-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 344.1 (M+H)+.
e) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 346.2 (M+H)+.
실시예 58
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐] -에탄올
Figure pct00087
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-2-옥소-에틸] -카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 1,3-다이플루오로-2-프로판올로부터 제조하였다: MS (ISN): 438.1 (M-H)-.
b) rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 340.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 342.1 (M+H)+, 324.9 ((M-NH3)+H)+ (100%).
실시예 59
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
Figure pct00088
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 9c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 제조하였다: MS (ISN): 444.3 (M-H)-.
b) rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 346.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 348.2 (M+H)+, 330.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 60
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드
THF(3.1㎖) 및 물(0.75㎖)중 rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올(중간체 33)(31mg)의 용액에 3-메톡시메틸페닐 보론산(16.5mg), 세슘 카본에이트(108mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (2.6mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다.
이어서, 물 및 에탄올(약 1:1) 및 차콜의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 여과 제거하였다. 이어서, 여액을 수집하고, 유기 상을 진공중에 증발시키고, 이어서, 잔류하는 검성 용액을 다시 여과하고, 에탄올에 용해시킴으로써, 검/고체를 단리하였다. 이어서, 마지막 용액을 에탄올중 HCl 포화 용액 0.2㎖로 처리한 후, 증발시켜 추가 정제 없이 사용하는 연갈색 고체로서 표제 화합물(9.3mg, 27%)을 수득하였다: MS (ISP): 374.1 (M+H)+ (85%).
실시예 61
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에탄올
Figure pct00090
THF(3.1㎖) 및 물(0.75㎖)중 rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올(중간체 33)(27.2mg)의 용액에 4-피리딘 보론산(10.7mg), 세슘 카본에이트(95mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(2.3mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에탄올(약 1:1) 및 차콜의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 여과 제거하였다. 이어서, 여액을 수집하고, 유기 상을 진공중에 천천히 증발시키고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 추가 정제 없이 사용하는 회백색 고체로서 표제 화합물(16.0mg, 67%)을 수득하였다. MS (ISP): 325.1 (M+H)+ (55%).
실시예 62
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 61과 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올(중간체 33) 및 3-메틸설포닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 402.0 (M+H)+ (35%).
실시예 63
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00092
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올을 4-피리딘 보론산 대신에 3-피리딘 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다. 다이클로로메탄에 생성된 화합물을 용해시키고, 0.1M HCl 메탄올계 용액을 첨가하여 상응하는 염을 제조함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 용액을 농축하고, 60℃에서 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다: MS (ISP): 325.2 (M+H)+ (62%).
실시예 64
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00093
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 355.3 (M+H)+ (48%).
실시예 65
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올
Figure pct00094
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 피리미딘-5-보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 326.1 (M+H)+.
실시예 66
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00095
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 343.1 (M+H)+.
실시예 67
rac-에리트로-N-[4'-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-일]-아세트아미드
Figure pct00096
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-아세트아미도벤젠보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 381.2 (M+H)+.
실시예 68
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00097
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 2-플루오로페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 342.2 (M+H)+.
실시예 69
rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-에탄올
Figure pct00098
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 340.2 (M+H)+.
실시예 70
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00099
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 330.1 (M+H)+.
실시예 71
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00100
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-메틸페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 338.2 (M+H)+.
실시예 72
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00101
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-메톡시페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 354.2 (M+H)+ (64%).
실시예 73
rac-에리트로-2-아미노-1-(2'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올
Figure pct00102
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 2-클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 360.1 (M+H)+.
실시예 74
rac-에리트로-2-아미노-1-(3'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올
Figure pct00103
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 360.1 (M+H)+.
실시예 75
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00104
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-티아졸을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 359.2 (M+H)+ (52%).
실시예 76
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00105
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 o-톨릴 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 338.2 (M+H)+.
실시예 77
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00106
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 355.2 (M+H)+ (35%).
실시예 78
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00107
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 408.2 (M+H)+.
실시예 79
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00108
표제 화합물을 4-피리딘 보론산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산을 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다: MS (ISP): 392.2 (M+H)+.
실시예 80
rac - 에리트로 -2-아미노-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)-에탄올
Figure pct00109
표제 화합물을 4-요오도-벤즈알데하이드 대신에 6-모폴린-4-일-피리딘-3-카브알데하이드를 사용하여 중간체 33과 유사한 방식으로 제조하였다: MS (ISP): 334.3 (M+H)+.
실시예 81
rac - 에리트로 -2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4-피리딘-3-일- 페닐 )-에탄올
Figure pct00110
a) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로-아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 408.0 및 410.0 (M+H)+.
b) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 359.2 및 361.1 (M+H)+.
실시예 82
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 5-(메틸설포닐)-3-피리딘 보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 437.1 및 339.0 (M+H)+, 420.0 및 421.9 ((M-NH3)+H)+.
실시예 83
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 377.2 및 379.2 (M+H)+, 360.1 및 362.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 84
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00113
a) rac-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 1) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 487.9 (M-H)- 및 413.9 ((M-tBuOH)-H)-.
b) rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 392.0 (M+H)+, 375.0 ((M-NH3)+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 343.2 (M+H)+, 326.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 85
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00114
a) rac-에리트로-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 489.9 (M-H)- 및 419.0 ((M-tBuOH)-H)-.
b) rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 392.0 (M+H)+, 375.0 ((M-NH3)+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 361.0 (M+H)+, 344.0 ((M-NH3)+H)+.
실시예 86
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
a) rac-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-3-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 2) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 484.1 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 546.1 (M+AcO)- (100%).
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 388.3 (M+H)+, 371.0 ((M-NH3)+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 339.1 (M+H)+, 322.3 ((M-NH3)+H)+.
실시예 88
rac-에리트로-2-아미노-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올
Figure pct00116
a) rac-[2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(메톡시-메틸-카바모일)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 10) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 504.0 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 505.9 (M-H)- 및 432.0 ((M-tBuOH)-H)-.
c) rac-에리트로-2-아미노-1-(4-요오도-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올 트라이플루오로 아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 408.1 (M+H)+, 390.1 ((M-H2O)+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-1-(4-요오도-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 359.2 (M+H)+, 342.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 89
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00117
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-(다이메틸아미노)페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 499.1 및 501.0 (M+H)+.
b) rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄온 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 399.2 및 401.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄온 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 401.1 및 403.4 (M+H)+, 384.0 및 386.0 ((M-NH3)+H)+.
실시예 91
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00118
a) rac -[1-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-2-(4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 7) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 470.0 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 472.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 423.2 (M+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 323.2 (M+H)+.
실시예 92
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00119
a) rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 4) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 484.2 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 488.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 439.2 (M+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 339.1 (M+H)+.
실시예 93
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00120
a) rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 457.3 (M+H)+.
b) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 357.1 (M+H)+.
실시예 94
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
Figure pct00121
a) rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 441.2 (M+H)+.
b) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 341.1 (M+H)+.
실시예 95
rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00122
a) rac -[1-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 5) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISN): 522.1 (M-H)-.
b) rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 524.1 (M-H)-.
c) rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 477.2 (M+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 377.3 (M+H)+.
실시예 96
rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올
Figure pct00123
a) rac-에리트로-[2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISN): 493.2 (M-H)-.
b) rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로-메틸-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 395.0 (M+H)+.
실시예 97
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
Figure pct00124
a) rac-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 3) 및 1,4-다이-요오도벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 489.9 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: (ISP): 491.9 (M+H)+.
c) rac - 에리트로 -[2-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(4- 요오도 - 페닐 )-에탄올 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 392.0 (M+H)+.
d) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 343.2 (M+H)+.
실시예 98
rac-에리트로-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메톡시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00125
a) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-메톡시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
4㎖ 무수 테트라하이드로푸란중 200mg(0.694mmol) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 17mg(0.414mmol) 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 246㎕ 요오도메탄을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 갖는 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래쉬-크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다: MS (ISP): 521.9 및 523.8 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-메톡시-에틸아민 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-메톡시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 421.9 및 423.9 (M+H)+, 405.1 및 407.0 ((M-NH3)+H)+.
c) rac-에리트로-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메톡시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸아민 다이하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-요오도-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트 및 피리딜-3-보론산으로부터 제조하였다. 화합물을 다이하이드로클로라이드로서 단리하였다: MS (ISP): 373.2 및 375.2 (M+H)+, 356.0 및 358.2 ((M-NH3)+H)+.
실시예 99
rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸아민 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00126
a) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1b)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 477.0 및 479.1 (M+H)+.
b) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 98a)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 에틸 요오다이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 505.1 및 507.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸아민 트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 1d)와 유사하게 rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 405.3 및 407.1 (M+H)+, 388.1 및 390.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 100
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄올
Figure pct00127
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-(4-펜옥시-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(3,4-다이클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 9) 및 1-브로모-4-펜옥시-벤젠으로부터 제조하였다: MS (ISP): 472.0 (M+H)+.
b) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-2-(4-펜옥시-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 372.0 및 374.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 374.1 및 376.4 (M+H)+, 356.1 및 358.2 ((M-H2O)+H)+ (100%).
실시예 101
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올
Figure pct00128
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 8) 및 1-브로모-2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤젠(중간체 34)으로부터 제조하였다: MS (ISN): 510.3 (M-H)-.
b) rac - 에리트로 -2-아미노-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[2- 플루오로 -4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로- 프로폭시 )- 페닐 ]- 에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 412.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 414.2 (M+H)+.
실시예 102
rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄올
Figure pct00129
a) rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사하게 rac-[(4-클로로-페닐)-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 8) 및 rac-1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(중간체 35)으로부터 제조하였다: MS (ISP): 458.2 (M+H)+.
b) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2d)와 유사하게 rac-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 358.1 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 360.1 (M+H)+.
실시예 103
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00130
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-나이트로벤젠-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISN): 499.1 (M-H)-.
b) rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 401.0 및 403.2 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 403.3 및 405.1 (M+H)+, 386.0 및 388.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 104
rac-에리트로-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드
Figure pct00131
a) rac-[2-(3'-카바모일-바이페닐-4-일)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-아미노카보닐페닐-보론산으로부터 제조하였다: MS (ISN): 497.2 및 499.2 (M-H)-.
b) rac-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[2-(3'-카바모일-바이페닐-4-일)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 399.1 및 401.0 (M+H)+.
c) rac-에리트로-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 401.2 및 403.3 (M+H)+, 384.1 및 385.9 ((M-NH3)+H)+.
실시예 105
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00132
a) rac -[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-(2'- 플루오로 -5'- 이소프로폭시 - 바이페닐 -4-일)-2-옥소-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 2-플루오로-5-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISP): 532.1 및 534.1 (M+H)+, 432.2 및 434.1 ((M-Boc)+H)+.
b) rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISN): 430.3 및 432.3 (M-H)-.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 434.2 및 436.1 (M+H)+, 417.2 및 418.1 ((M-NH3)+H)+.
실시예 106
rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
Figure pct00133
a) rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 3-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조하였다: MS (ISN): 512.3 및 514.3 (M-H)-.
b) rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 38b)와 유사하게 rac-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다: MS (ISP): 412.2 및 414.4 (M+H)+.
c) rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: MS (ISP): 416.1 및 418.2 (M+H)+, 399.0 및 401.1 ((M-NH3)+H)+.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 첨가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 글리신 수송체 I(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것이 밝혀졌다.
화합물을 하기 제공된 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지:
영양분 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지스).
흡수 완충액 ( UB ):
150mM NaCl, 10mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSo4, 10mM (+) D-글루코스. mGlyT1b로 안정적으로 형질감염된 cDNAFlp-in(상표)-CHO(인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 R758-07) 세포.
글리신 흡수 억제 분석(mGlyT-1b)
1일에, mGlyT-lb cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표)-CHO)를 96-웰 배양 접시에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지에서 40,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 2일에, 배지를 흡입하고 세포들을 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서 세포를 (i) 어떠한 잠재적인 경쟁자 없이, (ii) 10mM 비-방사활성 글리신, (iii) 소정 농도의 잠재적 억제제로, 22℃에서 20분 동안 배양하였다. 소정 범위의 농도의 잠재적인 억제제를 사용하여 억제제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 생성하고 결과적으로 50%의 효과를 야기하였다(예를 들어, IC50, 50%의 글리신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도). 이어서 [3H]-글리신 60nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사활성 글리신을 함유하는 용액을 바로 첨가하였다. 플레이트를 적절히 진탕하면서 배양하고 반응을 혼합물 흡입에 의해 중지하고 빙랭 UB로 세척하였다(3회). 세포를 섬광방출 액체로 용해하고 3시간 동안 진탕하고, 세포에서 방사활성을 섬광방출 계수기를 사용하면서 계수하였다.
제조된 화합물은 GlyT-1에서 0.006 내지 5.0의 IC50(μM)을 나타낸다. 실시예 1 내지 106에 기술된 화합물은 1.0μM 이하의 IC50 데이터를 갖는다. 선택된 실시예에 대한 바람직한 IC50 데이터(0.5μM 미만)는 하기 표에 제공된다.
[표 3]
선택된 실시예에 대한 GlyT-1에서의 IC50(μM)
Figure pct00134
약학 제제
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 수행되거나, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 약학 제제의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있으며, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체이다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 어떠한 담체도 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체는, 예를 들어 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적절한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는, 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은, 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예를 들어 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 다양한 범위 안에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞게 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물의 일일 당 약 0.01 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 게다가 상한치는 권고된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 투여 경로, 예컨대 경구, 설하, 구강, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 직장, 국소, 비강내 투여, 및 흡입 또는 주입을 통한 투여를 위해 제형화될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터를 임의의 약학적으로 적합한 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 비제한적으로 다음과 같다:
[표 4]
정제 제형(습윤 과립)
Figure pct00135
제조 과정
1. 품목 1, 2 및 3을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링 장치로 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압력으로 압축한다.
[표 5]
정제 제형(캡슐 제형)
Figure pct00136
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 30분 동안 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims (35)

  1. 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00137

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이되, 상기 저급 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (d) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (e) -NR11R12, (f) -S(O)2-저급 알킬, (g) -Si(저급 알킬)3, (h) -O-사이클로알킬, (i) -O-아릴, (j) -O-헤테로아릴, (k) -O-헤테로사이클릴, (l) 아릴, (m) 헤테로아릴, 또는 (n) 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, -NR11R12, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    R5는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이되, 상기 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
    (a) X는 N이고, Y는 C-R10이거나, (b) X는 C-R9이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R9이고, Y는 C-R10이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R8은, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 저급 알콕시이고, R4가 저급 알콕시이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 할로겐이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 헤테로사이클릴이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 할로겐이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 수소이고, R6이 저급 알킬이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R3은 할로겐, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
    R4는 (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
    R4는, R10이 할로겐, 저급 알킬 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 수소이고,
    R4는, R6이 저급 알킬인 경우, (a) 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, (b) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (c) -Si(저급 알킬)3, (d) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-사이클로알킬, (e) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-아릴, (f) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, (g) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴, (h) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (i) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 (j) 할로겐, 아미도, 나이트로, 아세틸, 아세트아미딜, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, -NR11R12 또는 -S(O)2-저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R5는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
    (a) X는 N이고, Y는 C-R10이거나, (b) X는 C-R9이고, Y는 N이거나, 또는 (c) X는 C-R9이고, Y는 C-R10이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R8은, (a) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (b) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, R6이 수소이고, R7이 에틸이고, R9가 메틸이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (c) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 t-부틸이고, R4가 t-부틸이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (d) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (e) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 모폴리노이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (f) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R9가 클로로이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 C-R10인 경우, (g) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R9가 수소이고, n이 0이고, X가 C-R9이고, Y가 N인 경우, 또는 (h) R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 클로로이고, R4가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R10이 수소이고, n이 0이고, X가 N이고, Y가 C-R10인 경우, 저급 알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 클로로 또는 메틸인 화합물.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 (a) 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, (b) -O-아릴, 또는 (c) 헤테로사이클릴의 부분인 각각의 S가 옥소로 선택적으로 치환된 -O-헤테로사이클릴인 화합물.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -O-테트라하이드로피란일, -O-테트라하이드로푸란일, 이소프로폭시, 테트라하이드로푸란일-에톡시-, 4-클로로-2-하이드록시-부톡시-, 2-옥세탄일-프로폭시-, 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시-, 클로로-하이드록시-이소펜틸옥시-, -O-테트라하이드로티오피란일 다이옥사이드, 테트라하이드로피란일-에톡시-, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시-, 2-사이클로프로필-에톡시-, -O-사이클로펜틸, -O-사이클로헥실, i-부톡시, sec-부톡시, 다이플루오로-이소프로폭시-, -O-페닐, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시- 또는 트라이플루오로-이소프로폭시-인 화합물.
  10. 제 2 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 플루오로 또는 메틸인 화합물.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  12. 제 2 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  13. 제 2 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  14. 제 2 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
  16. 제 2 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  17. 제 2 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  18. 제 2 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  19. 제 2 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  20. 제 2 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    화학식 Ia
    Figure pct00139

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 제 2 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  21. 제 2 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터:
    화학식 Ib
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 제 2 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제 2 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    (1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    (1R,2S 또는 1S,2R)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-[3,3']바이피리딘일-6-일)-에탄올 트라이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-에탄올 비스트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드 염,
    rac-에리트로-[1-[4-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이메틸실란일-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[1-아미노-2-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-tert-부틸-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-메틸아미노-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    (1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시메틸-바이페닐-4-일)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-N-[4'-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-일]-아세트아미드,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-(2'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-(3'-클로로-바이페닐-4-일)-2-(4-클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-다이메틸아미노-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메톡시-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-에틸아민 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-에톡시-2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸아민 트라이플루오로아세테이트,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-펜옥시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-나이트로-바이페닐-4-일)-에탄올,
    rac-에리트로-4'-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-바이페닐-3-카복실산 아미드,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-5'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올, 및
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3'-이소프로폭시-바이페닐-4-일)-에탄올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터.
  23. 제 22 항에 있어서,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-2-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드 염,
    rac-에리트로-[1-[4-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-3-플루오로-펜옥시]-4-클로로-부탄-2-올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이소프로폭시-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    (1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[1-(4-[4-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-피페리딘-1-일)-에탄온,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-1-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-이소부톡시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-1-(4-sec-부톡시-페닐)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-(4-사이클로헥실옥시-페닐)-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올, 및
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터.
  24. 제 23 항에 있어서,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    (1R,2S 또는 1S,2R)-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-펜옥시]-2-클로로메틸-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[rac-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-λ6-티오피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올,
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3,5-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-에탄올 하이드로클로라이드, 및
    rac-에리트로-[2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-에탄올 다이하이드로클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 에스터.
  25. 하기 화학식 XXXV의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 XXXV
    Figure pct00141

    화학식 I
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, X 및 Y는 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    W는 Boc, Fmoc, Cbz, 트라이플루오로아세틸, Bn, Ac, Tr 또는 Ts이다.
  26. 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 25 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  27. 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 제 27 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
  29. 활성 성분으로서 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
  30. 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료를 위한, 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제 2 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는, 글리신 수송체 1에 의해 매개되거나, 또는 글리신 수송체 1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방, 특히 정신병, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 방법.
  35. 상기한 바와 같은 발명.
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