KR20110081880A - 신규하고 강력한 타펜타돌 용량형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 이차 진통제를 갖거나 갖지 않는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형(dosage form)을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 본 발명은 또한, 이차 진통제를 갖거나 갖지 않는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 통증 및 통증 관련 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 통증 및 통증 관련 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다.

Description

신규하고 강력한 타펜타돌 용량형{Novel and potent tapentadol dosage forms}
관련 출원
본 출원은 2008년 10월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/197,625호, 2009년 1월 21일자로 출원된 제61/205,312호 및 2009년 6월 15일자로 출원된 제61/268,630호로부터 우선권을 주장하고, 상기 모든 특허문헌들은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은, 이차 진통제를 갖거나 갖지 않는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 약제학적 용량형에 관한 것으로, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시킨다. 당해 용량형은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제의 속방성 및 서방성 용량형을 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재한다.
타펜타돌, 즉, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀은 μ(mu)-오피오이드 수용체 작용(agonism) 및 노르아드레날린 재흡수 억제의 이중 작용 방식을 가진 중추 작용 진통제이다. 이의 이중 작용 방식은 하이드로코돈, 옥시코돈 및 모르핀과 같은 더 강력한 마약성 진통제에 비해 이들과 유사한 수준에서 더 허용가능한 부작용 프로파일을 가지면서 진통 효과를 제공한다. 타펜타돌은 유럽 특허 EP 제693,475호, US 특허 제6,248,737호 및 US 특허 제RE39,593호에서 최초로 기재 및 청구되었다. 타펜타돌의 속방성 약제학적 조성물은 미국 식품 의약청 승인 신약 신청 번호 22-304의 대상이다.
급성 및 만성 통증의 치료에 사용되는 다수의 진통성 화합물 부류들이 존재한다. 이에는 아세트아미노펜, NSAID(예: 나프록센, 멜록시캄 등), CINODS(예: 나프록시노드), OPIATES(예: 모르핀, 트라마돌, 타펜타돌, 옥시코돈 등), GABA 동족체(예: 프레가발린) 및 SNRI(예: 둘록세틴 등)가 포함된다.
GABA 동족체인 프레가발린은 신경병증성 통증에, 부분 발작을 위한 보조 요법으로서, 및 범불안 장애에 사용되는 항경련 약물이다. 프레가발린은 가바펜틴에 대한 더 강력한 대체물로서 고안되었고, 화이자(Pfizer)에 의해 상품명 Lyrica®로 시판되고 있다. 일반적으로, 프레가발린은 글루타메이트, 노르아드레날린 및 물질 P를 포함하는 수개의 신경전달 물질들의 방출을 감소시킨다. 가바펜틴은 프레가발린과 유사한 또 하나의 GABA 동족체이고, 원래는 신경전달 물질인 감마-아미노부티르산(GABA)의 화학적 구조를 모사하도록 합성되었으나, 동일한 뇌 수용체들에 작용하지 않는 것으로 여겨진다. 이의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않지만, 신경병증성 통증에 대한 이의 치료 작용은 전압 개폐성 N형 칼슘 이온 채널과 관련이 있는 것으로 사료된다. 중추 신경계 내에서 전압-의존성 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 결합하는 것으로 사료된다.
비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디클로페낙, 셀레콕시브, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜 및 케토롤락이 포함되고, 이들은 통증 치료에 사용된다.
세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)는 임상적 우울증, 불안 장애, 강박 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 만성 신경병증성 통증의 치료에 사용되는 항우울제의 한 부류이다. 이들은 기분에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 뇌 내의 두 가지 신경전달 물질, 즉, 세로토닌 및 노르에피네프린에 작용한다. SNRI의 예로는 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란 및 데스벤라팍신 등이 포함된다.
5-HT 수용체에 작용하는 약물은 일반적으로 5-HT 작용제로서 명시된다. 5 HT1 작용제들이 공지되어 있고 편두통을 포함하는 두통의 치료에 사용되고 있다. 이들은 1990년대에 최초로 도입되었다. 이들은 개개의 두통 치료에는 효과적이나, 예방약도 아니고 치유약도 아니다. 트립탄에는 수마트립탄(Imitrex, Imigran), 리자트립탄(Maxalt), 나라트립탄(Amerge, Naramig), 졸미트립탄(Zomig), 엘레트립탄(Relpax), 알모트립탄(Axert, Almogran) 및 프로바트립탄(Frova, Migard)이 포함된다.
사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제 또는 "CINOD"는 산화질소(NO)-방출 그룹을 가지고 있고 비-NSAID로도 명시된다. 이에는, 여러가지 중에서도, 나프록시노드가 비제한적으로 포함된다.
양성자 펌프 억제제("PPI")는 위산 생성을 장시간 동안 현저하게 감소시키는 약물 그룹이다. PPI는 구조적으로는 일반적으로 벤즈이미다졸 및 벤즈이미다졸-유사 유도체이다. 중요한 PPI로는 임상적으로 사용되는 양성자 펌프 억제제: 오메프라졸(상품명: Losec, Prilosec, Zegerid, ocid), 란소프라졸(상품명: Prevacid, Zoton, Inhibitol), 에소메프라졸(상품명: Nexium), 판토프라졸(FORMULA 15)(상품명: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) 및 라베프라졸(상품명: Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc, Dorafem)이 포함된다.
이들 통증 약물들로부터 수득되는 이점에도 불구하고, 이들 약물들에 의해 유발되는 원치않는 부작용들의 발생은 우려되는 하나의 부분이다. 따라서, 가능한 한 부작용을 최소화하면서 향상된 진통 특성을 가진 타펜타돌을 포함하는 약제학적 용량형의 개발이 여전히 요구되고 있다. 이러한 이유로, 통증 완화 정도를 약화시키지 않으면서 환자의 부작용을 경감시키도록 이들 약물들의 용량을 감소시킨 용량형을 개발하는 것이 바람직하다.
잠재적인 부작용과 남용의 문제를 다루기 위해 길항제를 사용하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 오피오이드 길항제는 오피오이드 수용체의 반응을 변화시키는 물질이다. 오피오이드 길항제로는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 날리네펜, 사이클라자신, 레발로르판, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
예를 들어, 미국 특허 제5,866,164호에는 오피오이드 진통제를 가진 복수 개의 층들 및 상기 오피오이드 진통제를 위한 길항제를 포함하는 동시에 압박 기능(push function)을 하는 제2 층을 포함하는 용량 시스템이 기재되어 있다. 크레인 등(Crain et al.)의 미국 특허 제5,472,943호에는 이중 작용 오피오이드 작용제를 오피오이드 길항제와 함께 투여함으로써 이중 작용 오피오이드 작용제의 진통 효능을 향상시키는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,277,384호는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제의 특정 비율의 병용물을 함유하는 용량형을 제공하는 것을 주장하는데, 이는 중독자에게 투여되었을 때 부정적 영향을 일으킨다. 미국 특허 제6,228,863호에는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제의 병용물을 함유하는 용량형이 기재되어 있는데, 이들 두 화합물은 각 경우 용량형으로부터 오직 함께만 추출될 수 있어서 이들을 분리하기 위한 추가의 과정들이 필요하다. 미국 특허 제6,765,010호는 트라마돌의 효능을 개선하기 위한 트라마돌 및 오피오이드 길항제의 조성물 및 방법에 관한 것이다. 미국 특허 출원 제2005/0191244호에는 오피오이드 작용제의 남용을 막기 위하여 오피오이드 작용제, 길항제 및 겔화제 또는 자극제를 포함하는 오피오이드 작용제 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,716,449호에는 오피오이드 작용제의 진통 효능을 향상시키기 위한 제어 방출성 오피오이드 작용제 및 제어 방출성 오피오이드 길항제의 병용물이 기재되어 있고, 미국 특허 제7,332,142호에는 남용을 줄이기 위하여 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제 및 자극제를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 캐롤 등(Carroll et al.)의 미국 특허 제6,559,159호에는 오피오이드 관련 중독증의 치료를 위한 카파(kappa) 수용체 길항제의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,309,668호에는 둘 이상의 층을 함유하고 당해 정제의 상기 개개의 층들 내에 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 겔화제를 포함하는 경구 투여용 정제가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,228,863호에는 특정한 오피오이드 작용제와 길항제의 짝 및 이의 농도를 선택하여 상기 길항제가 상기 작용제로부터 쉽게 추출될 수 없도록 함으로써 오피오이드 진통제 경구 용량형의 남용 가능성을 감소시키는 것이 교시되어 있다. 미국 특허 제6,277,384호, 제6,375,957호 및 제6,475,494호에는 경구 활성 오피오이드 작용제와 경구 활성 오피오이드 길항제의 병용물을 경구 전달 시 진통에 효과적인 비율로 포함하는 경구 용량형이 기재되어 있으나, 이는 신체적 의존성 대상자에게는 기피된다.
종래 기술에는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는, 용량형은 개시되어 있지 않다. 마찬가지로, 당업계에서는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 용량형을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 통증을 치료하는 방법에 대해서는 보고되어 있지 않다. 마찬가지로, 종래 기술에는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 용량형으로서, 사람 환자에게 경구 투여되었을 때 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 24시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공하는 용량형은 개시되어 있지 않다.
마찬가지로, 종래 기술에는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 치료적 유효량의 이차 진통제를 포함하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시키는, 용량형도 개시되어 있지 않고, 또한 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 치료적 유효량의 이차 약물을 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 용량형을 통증 및 통증 관련 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 통증 및 통증 관련 상태를 치료하는 방법도 개시되어 있지 않다. 상기 이차 진통제는 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 목적은, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형, 및 사람에서의 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 최소화하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제의 속방성 및 서방성 용량형을 포함하고, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재한다. 당해 용량형은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 작용제 및 치료적 유효량의 이차 진통제를 포함하는 것들을 포함하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 양으로 존재한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 양으로 존재한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 약 12시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 12시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
추가로, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 상기 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 효능을 개선하기에 효과적인 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 사람 대상자에게 투여함으로써 사람 대상자에서의 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 효능을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재한다. 바람직한 오피오이드 길항제로는 날트렉손, 날록손 또는 날메펜이 포함된다. 타펜타돌의 누적 1일 용량을 증가 또는 감소시키지 않고 하나 이상의 부작용을 최소화하면서도 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 효능을 유지할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 사람 대상자에게 투여함으로써 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 사람 대상자에의 투여와 관련된 부작용을 최소화하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 부작용을 최소화하기에 효과적인 양으로 존재한다. 부작용으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메스꺼움, 구토, 현기증, 두통, 졸음증 또는 소양증이 포함된다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 이차 진통제, 및 타펜타돌의 효능을 개선시키기에 효과적인 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 사람 대상자에게 투여함으로써 사람 대상자에서의 통증을 치료하는 방법, 뿐만 아니라, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 이차 진통제 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 사람 대상자에게 투여함으로써 사람 대상자에서의 타펜타돌의 부작용을 최소화하면서 적어도 하나의 형태의 타펜타돌로 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 부작용을 최소화하기에 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 약 12시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 12시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
본 발명의 한 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공한다.
추가로, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 사람 대상자에게 투여함으로써 사람 대상자에서의 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 효능을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재한다. 바람직한 오피오이드 길항제로는 날트렉손, 날록손 또는 날메펜이 포함된다. 타펜타돌의 누적 1일 용량을 증가 또는 감소시키지 않고 하나 이상의 부작용을 최소화하면서도 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 효능을 유지할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 사람 대상자에게 투여함으로써 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 사람 대상자에의 투여와 관련된 부작용을 최소화하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 타펜타돌은 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제는 부작용을 최소화하기에 효과적인 양으로 존재한다. 부작용으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메스꺼움, 구토, 현기증, 두통, 졸음증 또는 소양증이 포함된다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 이차 진통제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형의 투여로부터 수득되는 유해 사례 프로파일(adverse event profile) 보다 더 우수한 유해 사례 프로파일을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 오피오이드 길항제 및 적어도 하나의 추가적 약물과의 병용물에서의 타펜타돌의 진통 효능을 향상시키고/시키거나 타펜타돌의 부작용, 특히 사람에서의 타펜타돌의 부작용을 최소화하기 위한 용량형 및 방법을 제공하고, 활성제들 중의 하나는 서방성 형태를 가진다. 사람에서의 타펜타돌의 주요 부작용으로는 현기증, 메스꺼움, 변비, 두통, 졸음증, 구토, 소양증, CNS 자극, 발작, 무력증, 소화불량, 설사, 구강 건조증 및/또는 발한이 포함된다.
바람직한 특정 양태에서, 이차 약물은 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 또는 이들의 병용물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, 당해 용량형은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하고, 상기 용량형은 경피 전달 시스템, 경구 점막 전달 시스템, 비강내 투여에 적합한 용량형, 구강 전달 시스템, 주사용 용량형 및 고체 경구 용량형이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 당해 용량형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 과립, 스페로이드, 펠릿, 다중미립자, 에어로졸, 캡슐, 패치, 정제, 사쉐, 제어 방출성 현탁액, 또는 이러한 과립, 스페로이드, 펠릿 또는 다중미립자가 혼입되어 있는 임의의 기타 적합한 용량형을 포함한다.
본 발명을 하기 도면을 들어 예시한다. 도시된 도면들은 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌 50㎎에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR, Total Pain Relief Scores)를 나타낸 것이다.
도 2는 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌 50㎎에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 3은 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌 50㎎에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수의 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌 50㎎과 관련된 주요 부작용들의 비교를 보여주는 것이다.
도 5는 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 서방성 타펜타돌 100㎎, 및 서방성 타펜타돌 100㎎과 날트렉손 1㎎의 고정 용량 병용물에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 6은 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 서방성 타펜타돌 100㎎, 및 서방성 타펜타돌 100㎎과 날트렉손 1㎎의 고정 용량 병용물에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 7은 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 서방성 타펜타돌 100㎎, 및 서방성 타펜타돌 100㎎과 날트렉손 1㎎의 고정 용량 병용물에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수의 변화를 나타낸 것이다.
도 8은 날록손(0.1㎎), 날트렉손(0.1㎎) 및 날메펜(0.1㎎) 각각을 갖는 서방성 타펜타돌 100㎎, 및 서방성 타펜타돌 100㎎과 날트렉손 1㎎의 고정 용량 병용물과 관련된 주요 부작용들의 비교를 보여주는 것이다.
도 9는 날트렉손을 갖는 타펜타돌 100㎎ + 나프록센 250㎎에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 10은 날트렉손을 갖는 타펜타돌 100㎎ + 나프록센 250㎎에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 11은 날트렉손을 갖는 타펜타돌 100㎎ + 나프록센 250㎎에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수의 변화를 나타낸 것이다.
도 12는 날트렉손을 갖는 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎에 대한 평균 VAS 통증 점수 변화를 보여주는 것이다.
도 13은 날트렉손을 갖는 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎에 대한 △ 평균 VAS 통증 점수 변화를 보여주는 것이다.
도 14는 메틸날트렉손(0.01㎎), 메틸날트렉손(0.1㎎) 및 메틸날트렉손(1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌(50㎎)에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 15는 메틸날트렉손(0.01㎎), 메틸날트렉손(0.1㎎) 및 메틸날트렉손(1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌(50㎎)에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 16은 메틸날트렉손(0.01㎎), 메틸날트렉손(0.1㎎) 및 메틸날트렉손(1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌(50㎎)에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수의 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 메틸날트렉손(0.01㎎), 메틸날트렉손(0.1㎎) 및 메틸날트렉손(1㎎) 각각을 갖는 타펜타돌(50㎎)과 관련된 변비 정도의 비교를 보여주는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용된 용어 "이차 약물" 또는 "이차 진통제"란 통증을 완화시키는데 사용되는 임의의 약물을 포함하는 의미이고, 상기 약물은 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들 및 통상적으로는 진통제로 간주되지 않지만 신경병증성 통증 증후군의 치료에 사용되는 기타 각종 부류의 약물들(이에는 트리사이클릭 항우울제 및 항경련제가 포함된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적상, 용어 "밴드 범위(band range)"란, 피복된 생성물의 제조 완료 시 (저장 전) 제어 방출성 제형에 의해 수득된 용해 프로파일(곡선)과 상기 피복된 생성물이 가속화된 저장 조건에 노출된 후 수득된 용해 프로파일을 비교했을 때의 제어 방출성 제형의 시험관내 용해 측정값의 차이로서 정의되고, 이는 용해 곡선을 따르는 임의의 용해 시점에서 피복된 생성물로부터 방출된 활성제의 백분율 변화로서 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "항진통(antianalgesia)"이란 외인성 진통 약물의 효과를 저지하는 몇몇 내인성 반응의 능력을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "과다흥분"이란 약물의 비정상적이거나 과도한 흥분 효과가 존재하는 상태 또는 상황을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "신체적 의존성(physically dependence)"이란 약물의 만성적 사용으로 인해 초래된 상태를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "내성"이란 대상자가 약물로 치료될 때 통상적으로 일어나는 생리학적 내성 또는 약물 내성을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "개선하는"이란 해당 효능을 향상, 지지, 증진 및 촉진시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "감소시키는"이란 해당 부작용을 약화, 차단, 억제 및 방지하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "병용-투여"란 두 가지의 화합물을 24시간의 기간 내에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 상기 용어는 각각이 화합물들 중 하나를 함유하는 두 약제를 개별적으로 투여하는 것뿐 아니라, 두 화합물을 하나의 제형 내에 병용하거나 두 개의 개별 제형으로 하여 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "오피오이드 작용제 또는 오피오이드 작용제들"이란 오피오이드 수용체에 작용함으로써 생물학적 반응을 일으키는 임의의 실체를 의미한다. 이에는 본 발명에서 유용한 오피오이드 작용제가 비제한적으로 포함되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 악소마돌, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘, 타펜타돌, 악사마돌 및 트라마돌, 이들 중 임의의 것들의 혼합물들 또는 염들이 포함된다.
용어 "이중 작용 오피오이드 작용제"란 통증을 매개하는 침해수용성 뉴런 상에서 억제성 오피오이드 수용체와 흥분성 오피오이드 수용체 둘 다에 결합하고 이들을 활성화하는 오피오이드 작용제를 의미한다. 상기 작용제에 의한 억제성 수용체의 활성화는 진통을 유발한다. 상기 작용제에 의한 흥분성 수용체의 활성화는 항진통, 과다흥분, 통각과민, 뿐만 아니라, 신체적 의존성의 진행, 내성 및 기타의 원치않는 부작용을 초래한다.
용어 "흥분성 오피오이드 수용체 길항제"란 통증을 매개하는 침해수용성 뉴런 상에서 억제성 오피오이드 수용체에는 결합하지 않고 흥분성 오피오이드 수용체에 결합하여 길항제로서 작용하는 오피오이드를 의미한다. 즉, 흥분성 오피오이드 수용체 길항제는, 흥분성 오피오이드 수용체에 결합하고 침해수용성 타입의 DRG 뉴런에서 억제성 오피오이드 수용체 기능을 차단하는데 필요한 농도보다 1,000 내지 10,000배 더 낮은 농도에서 상기 뉴런의 흥분성 오피오이드 수용체 기능을 선택적으로 차단하는 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "용량형"이란 약제 또는 활성 약물의 용량을 포함하고 있는 약제학적 제제 또는 시스템을 의미한다. 용량형은 바람직하게는, 예를 들어, 속방성 용량형 또는, 삼투 제어-방출 용량형, 침식 제어-방출 용량형, 용해 제어-방출 용량형, 확산 제어-방출 용량형, 제어-방출 매트릭스 코어, 적어도 하나의 서방성 피복물로 피복된 제어-방출 매트릭스 코어, 장용 피복된 용량형, 지속성 용량형, 적어도 하나의 지연-방출 피복물로 둘러싸인 용량형, 캡슐, 소형 정제, 당의정, 피복되지 않은 미세입자, 서방성 피복물로 피복된 미세입자, 지연-방출 피복물로 피복된 미세입자 또는 이들의 임의의 배합물과 같은 각종 서방출 형태를 포함하는 서방성 용량형을 포함할 것이다. 본 출원의 문맥에서, 본원에 기술된 용량형은 이를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 타펜타돌의 유효량을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 용량형을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "최적미만의(suboptimal) 용량"이란 해당 화합물을 단일-화합물 요법에서 사용할 때의 최적 용량보다 낮은 용량을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "질환의 치료"란 진행된 질환, 상태 또는 장애를 가진 환자를 관리하고 보호하는 것을 의미한다. 치료의 목적은 질환, 상태 또는 장애를 제거하고자 하는 것이다. 치료는 질환, 상태 또는 장애를 없애거나 제어하기 위해서 뿐 아니라 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 완화시키기 위해서 활성 화합물들을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "삼투 용량형", "삼투 전달 장치", "제어-방출 삼투 용량형" 또는 "삼투-제어 연장-방출 시스템"이란 코어 내로의 체액의 삼투 또는 확산에 의해 생긴 압력에 의해 타펜타돌 전부 또는 일부를 강제로 분산시킴으로써 타펜타돌을 삼투 용량형으로부터 분산되게 만드는 용량형을 의미한다. 용어 "삼투 용량형", "삼투 전달 장치" 또는 "제어-방출 삼투 용량형"은 바람직하게는 상기 용량형을 적어도 하나의 "서방성 피복물"로 피복시킨 것들도 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질환의 예방"이란 질환의 임상적 발병 이전에 질환이 진행될 위험으로부터 개인을 관리하고 보호하는 것을 의미한다. 예방의 목적은 질환, 상태 또는 장애의 진행을 제거하고자 하는 것이고, 증상 또는 합병증의 발병을 방지 또는 지연시키고 관련 질환, 상태 또는 장애의 진행을 방지 또는 지연시키기 위해 활성 화합물들을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "통증 및 통증 관련 상태"란 신경병증성 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 섬유 근육통 및 요통, 근골격계 통증, 강직성 척추염, 소아형 류머티스성 관절염, 편두통, 치통, 복통, 허혈통, 수술후 통증 또는 마취 또는 수술 상태로 인한 통증을 포함하는 의학적 상태에 기인하는 임의의 통증을 의미한다.
내부 고체 미립자 상 및 외부 고체 연속 상 중에 존재하는 것과 같은 "연장 방출 재료"의 용어는 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 종류의 소수성 재료들, 예를 들면, 하나 이상의 왁스, 지방 알코올 및/또는 지방산 에스테르를 의미한다. 내부 고체 미립자 상 중에 존재하는 "연장 방출 재료"는 외부 고체 연속 상 중에 존재하는 "연장 방출 재료"와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "양성자 펌프 억제제"란 위벽 세포의 수소/칼륨 아데노신 트리포스파타제 효소 시스템(H+/K+ ATPase)을 차단하는 임의의 활성제를 의미하고, 오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "5-HT 작용제"란 5-HT 수용체 상에 작용하는 약물을 의미하고, 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄 및 프로바트립탄을 포함한다.
본원에서 용어 "서방성"은 활성 성분의 방출이 본질적으로 느린, 속방성이 아닌 제형으로부터의 모든 방출 형태에 적용된다. 이는 연장 방출, 지연 방출, 지속 방출, 제어 방출, 시간 지연 방출, 특이 방출, 장시간 방출 및 표적 방출 등을 포함하고, 이들 용어들은 약제학적 문맥에서 상호교환하여 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "속방성" 피복물이란 시험관내 또는 생체내에서 용량으로부터의 타펜타돌의 방출 속도에 실질적으로 또는 명백하게 영향을 미치지 않는 피복물을 의미한다. 속방성 피복물을 포함하는 부형제는 실질적인 제어-방출, 팽윤, 침식, 용해, 또는 침식과 팽윤 특성을 가지지 않는데, 이는 피복물의 조성물이 타펜타돌의 방출 속도에 실질적인 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "제어-방출"이란 처음의 1일 1회 제어-방출 용량형, 또는 생체내에서 단위 시간당 실질적으로 제어된 방식으로 제어가능하게 방출시키기 위한 적어도 하나의 수단에서의 실질적으로 점진적인 약물 방출 속도를 의미한다. 약물의 방출 속도는 용량형의 특징들에 의해 및/또는 생리적 조건 또는 환경적 조건 단독보다는 생리적 조건 또는 환경적 조건의 조합에 의해 제어된다.
본원에서 사용된 용어 "제어-방출 용량형" 또는 타펜타돌의 "제어-방출"을 나타내는 용량형은, 비교적 일정한 속도로 약물을 방출하고 약 24시간의 기간에 걸친 활성 약물의 치료 범위 내에서 활성 약물의 혈장 농도가 경시적으로 실질적으로 변함없이 보존되는 1일 1회 투여되는 용량형을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "지속-방출 용량형" 또는 약물의 "지속-방출"을 나타내는 용량형은, 투여 후 치료 용량을 제공하기에 충분한 약물의 방출을 제공한 후, 24시간의 기간에 걸쳐 치료 이익을 제공하도록 연장된 기간에 걸쳐 점진적 방출을 제공하는 1일 1회 투여되는 용량형을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "연장-방출 용량형" 또는 약물의 "연장 방출"을 나타내는 용량형은, 지속-방출 용량형이 24시간의 기간에 걸쳐 치료 이익을 제공하는 것과 같이, 연장된 기간 동안 약물의 혈장 농도가 치료 수준에서 유지되도록 약물을 서서히 방출시키는 1일 1회 투여되는 용량형을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "다중미립자" 또는 "미세입자"란, 예를 들어 미세구, 구형 입자, 미세캡슐, 입자, 미세입자, 과립, 스페로이드, 비드, 펠릿 또는 소구체와 같은 다수의 약물-함유 단위들을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "장시간-방출 용량형" 또는 약물의 "장시간 방출"을 나타내는 용량형은, 속방성 용량형보다 더 긴 기간에 걸쳐 약물의 흡수를 제공하고 24시간의 기간에 걸쳐 치료 이익을 제공하는 1일 1회 투여되는 용량형을 의미한다.
용어 "생물학적 등가"란, 표준 방법으로 측정된 타펜타돌의 생체이용율(AUC)이 동일 용량의 타펜타돌을 포함하는 두 번째 경구 투여 가능한 용량형의 약 80 내지 약 125%일 확률이 약 90% 이상 존재하고, 표준 방법으로 측정된 타펜타돌의 최대 혈장 농도(Cmax)가 두 번째 경구 투여 가능한 용량형의 약 80 내지 약 125%일 확률이 약 90% 이상 존재하는 것을 의미한다.
용어 "FDA 지침"이란 본 특허 출원의 출원 시점에서 미국 식품 의약청에 의해 승인된 산업 생체이용율 및 생물학적 등가 연구에 대한 지침을 가리킨다.
용어 "지속 방출을 위한 후보"란, 짧은 제거 반감기 및 이에 따른 1일 1회 이상의 용량, 더 우수한 임상 결과를 달성하고 속방출 등과 관련된 부작용을 피하기 위해 연장된 방식으로 제공되는 단일 용량 생성물과 같이, 약물을 연장된 방출 형태로 제형화하기 위한 후보가 되도록 하는 약물의 모든 특성들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "지연-방출 용량형" 또는 약물의 "지연-방출"을 나타내는 용량형은, 투여 직후에는 약물을 거의 방출하지 않고 나중에 방출하는 1일 1회 투여되는 용량형을 의미한다. 지연-방출 용량형은 약물-흡수가 시작되기 전에 시간 지연을 제공한다. 이러한 용량형은 바람직하게는 지연-방출성 피복물로 피복될 것이다. 상기 시간 지연은 잠복기를 나타내는 "개시 시간(onset time)"과는 다른 "지체 시간(lag time)"이라 불리우는데, 이는 약물이 최소 효과 농도에 도달하는데 필요한 시간을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "용량 덤핑"이란 약물 방출의 의도하지 않은 변동, 예를 들면, 원인에 무관한 단시간 내의 신속한 약물 방출을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "향상된 흡수 용량형" 또는 약물의 "향상된 흡수"를 나타내는 용량형은, 동일하거나 더 많은 양의 약물을 가진 다른 용량형에 비해 유사한 조건에 노출되었을 때 약물의 더 높은 방출 및/또는 더 높은 흡수를 나타내는 용량형을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "결합제"란 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올, 왁스 등과 같은 통상적으로 공지된 약제학적으로 허용되는 임의의 결합제를 의미한다. 상기된 결합제들의 혼합물도 사용될 수 있다. 바람직한 결합제는 중량 평균 분자량이 25,000 내지 3,000,000인 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성 재료이다. 결합제는 코어의 총 중량의 약 0 내지 약 40%, 바람직하게는 코어의 총 중량의 약 3 내지 약 15%로 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 코어에서의 결합제의 사용은 임의적이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"란 타펜타돌의 각종 약제학적 등가의 이성질체, 거울상이성질체, 염, 수화물, 다형체, 에스테르 등을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "개선-방출 용량형" 또는 약물의 "개선-방출"을 나타내는 용량형은, 시간별 추이(time course) 및/또는 위치의 약물 방출 특성들을 속방성 용량형에 의해서는 제공되지 않는 치료 또는 편의 목적을 달성하도록 고안한 용량형을 의미한다. 개선-방출 용량형 또는 용량형들은 전형적으로 적어도 24시간 동안의 약물 치료 범위 내에서 실질적으로 일정하게 유지되는 약물 혈장 농도의 신속한 증가를 제공하도록 고안된다. 대안적으로, 개선-방출 용량형은 바람직하게는 약물의 혈장 농도가 일정하게 유지될 수는 없더라도 적어도 24시간 동안의 치료 범위 내에서 남아있도록 하는 속도로 감소하는 약물 혈장 농도의 신속한 증가를 제공하도록 고안될 것이다.
용어 "치료적 유효량"이란 최적미만의 양을 포함하여 포유동물에서의 생물학적 반응을 도출해 내는 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "친수성 중합체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 암모늄 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산, 폴리비닐알코올, 포비돈, 카보머, 칼륨 펙테이트, 칼륨 펙티네이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "소수성 중합체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RL™ 또는 Eudragit RS™), 메타크릴산 공중합체(Eudragit L™ 또는 Eudragit S™), 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체(Eudragit L 100-5™), 메타크릴산 에스테르 중성 공중합체(Eudragit NE 30D™), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체(Eudragit E 100™), 비닐 메틸 에테르/말레산 무수물 공중합체, 이들의 염들 및 에스테르들(Gantrez™) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "타펜타돌"이란 타펜타돌 베이스(base), (+) 또는 (-) 형태의 타펜타돌과 같은 타펜타돌의 개별적 광학 활성 거울상이성질체들, 이들의 라세미 혼합물들, 활성 대사물들, 타펜타돌의 산 부가염들 또는 염기 부가염들과 같은 약제학적으로 허용되는 이들의 염들로부터 선택되는 적어도 하나의 형태의 타펜타돌을 의미한다. 산 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산이다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카네이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, g-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 있다. 염기 부가염으로는 무기 염기로부터 유도된 것들, 예를 들면, 암모늄 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등이 포함된다. 이에 따라, 본 발명의 염의 제조에 유용한 이러한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "속방성" 피복물이란 시험관내 또는 생체내에서 용량형으로부터의 약물의 방출 속도에 실질적으로 또는 명백하게 영향을 미치지 않는 피복물을 의미한다. 속방성 피복물을 포함하는 부형제는 실질적인 제어-방출, 팽윤, 침식, 용해, 또는 침식과 팽윤 특성을 가지지 않는데, 이는 피복물의 조성이 약물의 방출 속도에 실질적인 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "삼투 용량형", "삼투 전달 장치", "제어-방출 삼투 용량형" 또는 "삼투-제어 연장-방출 시스템"이란 코어 내로의 체액의 삼투 또는 확산에 의해 생긴 압력에 의해 약물 전부 또는 일부를 강제로 분산시킴으로써 약물을 삼투 용량형으로부터 분산되도록 만드는 용량형을 의미한다. 용어 "삼투 용량형", "삼투 전달 장치" 또는 "제어-방출 삼투 용량형"은 바람직하게는 적어도 하나의 "서방성 피복물"로 피복시킨 형태들도 포함한다.
내부 고체 미립자 상 및/또는 외부 고체 연속 상에 사용될 수 있는 기타의 소수성 재료로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 밀랍, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 미리스틸 알코올 등과 같은 지방 알코올; 및 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 말미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 피마자유 등과 같은 지방산 에스테르가 포함된다.
본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 경구 용량형을 제공하는 것으로, 상기 길항제는 상기 오피오이드 작용제의 효능을 개선시키고 상기 오피오이드 작용제의 부작용을 감소시킨다. 이는 타펜타돌의 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선시키기에 충분할 정도로만 생체이용될 수 있도록 타펜타돌의 하나 이상의 길항제를 활성제인 약제학적 생성물의 용량 제형 내에 배치시킴으로써 달성할 수 있다.
본 발명의 경구 용량형은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 길항제를 포함하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키고, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 약 12시간 동안의 효과적인 임상적 완화를 제공한다.
본 발명의 경구 용량형은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 길항제를 포함하고, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키고, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 이하 동안의 효과적인 임상적 완화를 제공한다.
본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 경구 용량형을 투여하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시킨다. 이는 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선시키기에 충분할 정도로만 생체이용될 수 있도록 타펜타돌의 적어도 하나의 길항제를 용량 제형 내에 배치시키거나 타펜타돌 및/또는 이차 진통제와 공동 투여함으로써 달성할 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 경구 용량형을 투여하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키고, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 약 12시간 동안의 효과적인 임상적 완화를 제공한다.
본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 경구 용량형을 투여하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키고, 상기 용량형은 사람 환자에게 투여되었을 때 약 24시간 이하 동안의 효과적인 임상적 완화를 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형의 투여로부터 수득되는 유해 사례 프로파일 보다 더 우수한 유해 사례 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하는 것으로, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여한 경우보다 현기증 또는 어지럼증의 발생이 더 적다.
하나의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하고, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여한 경우보다 메스꺼움의 발생이 더 적다.
하나의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하고, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여한 경우보다 구토의 발생이 더 적다.
하나의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하고, 상기 용량형은, 경구 투여되었을 때, 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여한 경우보다 두통의 발생이 더 적다.
하나의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 제공하고, 상기 용량형은 하나의 형태의 타펜타돌을 약 25 내지 약 800㎎으로 포함한다.
본 발명의 용량형으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경피 전달 시스템, 경구 점막 전달 시스템, 비강내 투여용 조성물, 주사용 조성물 및 고체 경구 조성물이 포함된다.
본 발명은, 오피오이드 길항제가 억제성 오피오이드 수용체에는 작용하지 않고 흥분성 오피오이드 수용체에 대한 선택적 길항 작용을 갖는 수준으로 타펜타돌이 존재하기 때문에 독특하다. 그러나, 본 발명의 용량형은 타펜타돌의 효능을 개선시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 이중적 역할을 수행하는 오피오이드 길항제를 가지기 때문에, 오피오이드 작용제가 감소된 용량으로 투여되었을 때, 다른 경우라면 이는 진통 역하(sub-analgesic)가 될 것이지만, 당해 용량형의 경우는 효과적이 된다. 본 발명의 흥분성 오피오이드 수용체 길항제를 가진 적어도 하나의 이중 작용 타펜타돌은 단독으로 투여된 타펜타돌에 비해 10 내지 100배 더 낮은 용량에서 진통 효과를 달성하는 것이 가능할 수 있다. 이는 흥분성 오피오이드 수용체 길항제가 타펜타돌의 항진통 흥분성 부작용을 감소시킴으로써 효능을 개선시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 당해 용량형에 포함된 타펜타돌은 진통 효과를 제공하기 위해 통상적으로 투여되고 있는 양보다 더 적은 양으로 전달된다. 본 발명의 특정 양태에서, 타펜타돌은 당해 용량형에 포함된 타펜타돌의 양이, 예를 들어, 투약 기간에 걸쳐 통상적으로 투약되는 타펜타돌의 양에 비해 약 10 내지 약 100배 더 적도록 전달된다.
사용될 수 있는 오피오이드 길항제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 날리네펜, 사이클라자신, 레발로르판, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 바람직한 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날록손 또는 날트렉손이다.
바람직한 하나의 양태에서, 타펜타돌과 같은 오피오이드 작용제 대 오피오이드 길항제의 비율은 1:3이다. 즉, 오피오이드 길항제의 양이 오피오이드 작용제의 양의 3배로 존재한다. 이 비율은, 당해 용량형이 조작될 때마다, 오피오이드 길항제가 타펜타돌과 같은 오피오이드 작용제의 진통 효능을 향상시키는 것과 타펜타돌의 부작용을 감소시키고 또한 이의 남용을 막는 것의 이중적 역할을 수행하도록 해준다.
또다른 바람직한 양태에서, 서방성 경구 용량형은, 당해 용량형이 사람에게 투여되었을 때 타펜타돌의 혈중 농도가 투약 기간 내내 치료적 유효 수준으로 유지되고 길항제가 타펜타돌과 관련된 부작용을 감소시키기에 충분한 수준으로, 그러나 타펜타돌의 진통 효과를 무효화할 정도로 충분하지는 않은 수준으로 유지되도록 일정 기간에 걸쳐 방출되는 타펜타돌 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제형을 제공한다. 타펜타돌과 길항제의 비율은 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 5,000:1, 더욱 바람직하게는 약 50:1 내지 1,000:1, 특히 더 바람직하게는 약 50:1 내지 약 500:1이다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, 투여되는 오피오이드 수용체 길항제의 양은 투여되는 오피오이드 작용제의 양에 비해 약 100 내지 약 10,000배 더 적다.
본 발명에 따른 서방성 경구 용량형은 당업자에게 이용될 수 있는 표준 방법들을 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 서방성 정제는 타펜타돌 및 길항제를 서방성 매트릭스 내에 포함한다. 본 발명의 서방성 매트릭스는 검, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 단백질 유도 재료와 같은 친수성 및/또는 소수성 재료(상기 목록은 배타적인 것을 의도하지 않는다)을 포함하고, 타펜타돌의 서방출을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 임의의 소수성 재료 또는 친수성 재료가 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서 소수성 재료로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 아크릴성 중합체가 포함된다. 목적하는 방출 프로파일을 달성하기 위해, 두 가지 공중합체들의 병용물을 사용할 필요가 있을 수 있다.
본 발명은 목적하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 알킬 셀룰로오스를 사용한다. 하나의 양태에서, 당해 제형에는 에틸 셀룰로오스가 사용되지만, 당업자들은 대안적 재료로 용이하게 교체할 수 있고 이러한 교체도 본 발명에 포함된다. 시판 중인 에틸셀룰로오스의 수성 분산액은 표준 기술에 따라 제조되는 Aquacoat® 또는 Surelease®이다. 이들은 피복물로 사용되기 전에 가소제와 임의로 혼합될 수 있다. 본 발명의 아크릴성 중합체에 적합한 가소제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트와 같은 시트르산 에스테르, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜이 포함된다. Eudragit® RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 형성된 필름의 탄성을 향상시키기에 적합한 것으로 증명된 기타의 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자유 및 트리아세틴이 포함된다. 수성 분산액 중의 본 발명의 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트이다.
본 발명은 목적하는 시험관내 방출 속도를 달성하기 위해, 필름 피복물을 다른 것들과 조합하여 사용하는 것을 예상한다. 본 발명의 서방성 피복 제형은 비독성 및 불활성의 태크-프리(tack-free) 피복 첨가제들과 같은 성분들도 포함할 수 있다.
타펜타돌 및 오피오이드 길항제를 포함하는 본 발명의 용량형은 오피오이드 작용제의 방출을 제어하기 위해 하나 이상의 재료로 임의로 피복되어 제형을 보호할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 당해 제형에는, 위액에 노출되었을 때 pH-의존성 또는 pH-비의존성 방출을 가능하도록 하기 위해 피복물이 제공된다. pH-민감성 피복물의 사용은 위장관의 표적 영역에서 타펜타돌을 방출시켜 흡수 프로파일이 적어도 약 8시간 내지 약 24시간 이하 동안 환자에게 임상 효과를 제공할 수 있도록 작용한다. 그러나, pH-비민감성 피복물이 사용되는 경우, 상기 피복물은 위장(GI)관 내에서 pH 변화에 상관없이 타펜타돌의 최적 방출을 촉진시키는 방식으로 제조된다. 용량의 일부가 GI관의 한 표적 영역에서 방출되고 나머지 용량은 소장과 같은 GI관의 또다른 표적 영역에서 방출되도록 본 발명을 제형화하는 것도 가능하다.
pH-민감성 피복물을 사용하는 본 발명에 따른 제형은, 여러가지 중에서도, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 제인 등과 같은 성분들을 사용할 수 있다. 롬 테크, 인코포레이티드(Rohm Tech, Inc.)로부터 Eudragit®로 시판되는, 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 기타의 중성 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체들의 부류가 존재한다. 상이한 pH에서 팽윤되는 수개의 상이한 타입의 Eudragit®가 존재하고, 물에 팽윤될 수는 있지만 용량형 내에서 pH-비민감성인 Eudragit® RL 및 Eudragit® RS와 같은 것들도 있다.
바람직한 특정 양태에서, 타펜타돌 및 오피오이드 길항제의 병용물을 함유하는 정제 코어 비드 또는 매트릭스 입자 중의 기재는 알킬 셀룰로오스 또는 아크릴성 중합체 또는 이들의 배합물과 같은 소수성 재료로 피복된다. 본 발명에 따른 피복물은 유기 또는 수성 용액 또는 분산액일 수 있고, 목적하는 지속 방출 프로파일을 달성하기 위해 기재 중량의 약 2 내지 약 25% 정도일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 예를 들면, 과립, 스페로이드(spheroid), 펠릿, 다중미립자, 캡슐, 패치, 정제, 사쉐, 제어 방출 현탁액, 또는 이러한 과립, 스페로이드, 펠릿 또는 다중미립자가 혼입되어 있는 임의의 기타 적합한 용량형으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 병용물 중의 하나 이상의 활성 성분은 적합하게는 매트릭스 내에 혼입될 수 있다. 이는, 적어도 12시간의 기간에 걸쳐 서방성 타펜타돌을 제공하고 바람직하게는 치료적 유효 범위 내의 타펜타돌의 시험관내 용해 속도 및 생체내 흡수 속도를 제공하는, 당업자에게 공지된 임의의 매트릭스일 수 있다. 본 발명에 따른 병용물은 바람직하게는 서방성 매트릭스를 사용할 수 있다. 대안적으로, 타펜타돌의 느린 방출을 제공하는 피복물을 가진 정상 방출 매트릭스를 사용할 수도 있다.
본 발명의 병용물 중에 사용되는 서방성 매트릭스는 또한 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 보조제, 착색제, 풍미제, 계면활성제, pH 조절제, 점착 방지제 및 활택제, 예를 들면, 디부틸 세바케이트, 수산화암모늄, 올레산 및 콜로이드성 실리카와 같은 제약 기술에서 통상적인 기타 약제학적으로 허용되는 성분들을 함유할 수 있다. 본 병용물을 제조하는데에는 임의의 공지된 희석제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 및 인산이칼슘을 사용할 수 있다. 적합한 윤활제는, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 적합한 결합제는, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비돈 및 메틸 셀룰로오스이다. 적합한 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스 나트륨이다.
본 발명에 적합한 표면 활성제는 Poloxamer 188™, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 라우릴 설페이트이다. 본 발명에 적합한 유동 보조제는 활석, 콜로이드성 무수 실리카이다. 마찬가지로, 매트릭스를 제조하는데 사용될 수 있는 적합한 수용성 중합체는 분자량이 1,000 내지 6,000 범위인 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 발명에 따른 서방성 타펜타돌을 포함하는 병용물은 용이하게는 제약 기술에서 통상적인 임의의 필름 피복 재료를 사용하여 피복된 필름일 수 있으나, 바람직하게는 수성 필름 피복물이 사용된다.
본 발명의 경구 용량형은, 타펜타돌 및 길항제 이외에도, 타펜타돌과 상승작용을 할 수 있거나 하지 못하는 이차 진통제를 추가로 포함할 수 있다. 이차 진통제는 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이에는 파라세타몰(아세트아미노펜), 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥시피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루니살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄 또는 이속시캄 등을 포함하는 통증 완화에 사용되는 임의의 약물이 포함된다. 이들 약물들의 유용한 용량은 당업자들에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로는 진통제로 고려되지 않는 다른 종류의 약물들이 신경병증성 통증 증후군의 치료에 사용된다. 이에는 트리사이클릭 항우울제 및 항경련제가 포함된다. 또다른 추가의 약물로는 진해제, 거담제, 충혈 완화제, 항히스타민 약물, 국소 마취제 등의 부류들이 포함된다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 서방성 경구 용량형은 타펜타돌 및 오피오이드 길항제를 아세트아미노펜과 병용하여 포함한다. 본 발명에 따라 제조되는 서방성 제형은 당업자가 용이하게 알 수 있는 광범위한 용량, 예를 들어 50 내지 650㎎ 용량의 아세트아미노펜을 포함하지만, 상기 용량은 8시간 이상의 보다 긴 투약 간격에 걸쳐 서방형 방식으로 방출될 것이다.
본 발명에 따른 병용물은 서방성 피복물을 가진 일반적인 방출 매트릭스를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 병용물은 활성 성분 및 스페로이드화제(spheronising agent)를 함유하는 필름 피복된 스페로이드를 포함한다. 스페로이드화제는 활성 성분과 함께 스페로이드화되어 스페로이드를 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 임의의 적합한 재료일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 스페로이드화제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 사용되는 미세결정성 셀룰로오스는 적합하게는, 예를 들어 Avicel PH 101 또는 Avicel PH 102(상품명, 제조원: FMC Corporation)이다. 스페로이드는 결합제, 증량제 및 착색제와 같은 제약 기술에서 통상적인 기타 약제학적으로 허용되는 성분들을 임의로 함유할 수 있다. 적합한 결합제로는 수용성 중합체, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 수불용성 중합체(이는 제어 방출 특성에도 기여할 수 있다), 예를 들어 에틸셀룰로오스와 같은 아크릴성 중합체 또는 공중합체가 포함될 수 있다. 적합한 증량제로는 락토오스가 포함된다.
스페로이드는 활성 성분을 수성 매질 중에서 느린 속도로 방출하도록 하는 재료로 피복된다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 서방성 피복 재료로는 폴리메틸아크릴레이트와 같은 수불용성 왁스 및 중합체(예를 들어, Eudragit 중합체) 또는 수불용성 셀룰로오스, 특히 에틸셀룰로오스가 포함된다. 임의로, 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오스가 포함될 수 있다. 임의로 폴리소르베이트 80과 같은 기타의 수용성 성분도 첨가될 수 있다.
또한, 대안적 양태에서, 멤브레인 또는 서방성 피복물 내에 유동 향상제(flux-enhancing agent)가 추가로 포함될 수 있고, 이에는 상기된 중합체들 중의 하나가 포함될 수 있다. 유동 향상제는 코어 내에 흡수되는 유체의 용적을 증가시켜서 당해 용량형이 실질적으로 모든 타펜타돌을 통로 및/또는 다공성 멤브레인을 통해 분산시킬 수 있도록 할 수 있다. 유동 향상제는 수용성 재료 또는 장용 재료일 수 있다. 유동 향상제로서 유용한 바람직한 재료의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 메타크릴산 공중합체, 폴록사머(예를 들어, LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108, 제조원: BASF) 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 유동 향상제는 PEG 400이다.
유동 향상제는 또한 타펜타돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염들과 같은 수혼화성/수용성 약물일 수 있거나, 유동 향상제는 장내 조건하에서 용해성인 약물일 수 있다. 유동 향상제가 약물인 경우, 당해 약제학적 조성물은 유동 향상제로서 선택되어진 약물의 속방출을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 유동 향상제는 멤브레인 또는 지속 방출 피복물로부터 용해 또는 침출되어 멤브레인 또는 지속 방출 피복물 내에 채널들을 형성함으로써 유체가 코어로 들어가 활성 성분을 용해시킬 수 있도록 한다. 바람직한 양태에서, 유동 향상제는 피복물의 총 중량의 약 0% 내지 약 40%, 가장 바람직하게는 피복물의 총 중량의 약 2% 내지 약 20%로 포함된다.
멤브레인 또는 서방성 피복물을 제조하는데 가소제와 같은 통상의 공지된 부형제도 사용될 수 있다. 통상의 공지된 몇몇 가소제로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 아젤레이트, 엔조에이트, 시트레이트, 스테아레이트, 이소에부케이트, 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 시트르산 에스테르, 및 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969), John Wiley & Sons 출판]에 기술된 것들 모두가 포함된다. 바람직한 가소제는 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브유, 참깨유, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸푸마레이트, 디부틸석시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트 등이다. 사용되는 정확한 양은 사용되는 가소제의 종류에 따라 달라지지만, 통상적으로는 멤브레인 또는 지속 방출 피복물의 총 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%의 양으로 사용된다.
일반적으로, 코어를 둘러싸고 있는 멤브레인 또는 서방성 피복물은 코어와 피복물의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 10%로 포함될 것이다.
코어를 둘러싸고 있는 멤브레인 또는 지속 방출 피복물은, 바람직한 양태에서, 코어로부터 약물의 제어 방출을 가능하게 할 통로를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 통로(passage)는 개구, 오리피스, 천공, 구멍, 약화된 영역 또는, 침식되어 용량형으로부터 타펜타돌의 방출을 위한 삼투성 통로를 형성하는 젤라틴 플러그와 같은 신뢰성 부재(credible element)를 포함한다. 본 발명에 따라 사용되는 통로는 주지되어 있고, 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,034,758호, 제4,077,407호, 제4,783,337호 및 제5,071,607호에 기술되어 있다.
하기 실시예들은, 1) 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형, 2) 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 용량형 및 3) 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 적어도 하나의 추가의 진통성 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 본 발명을 예시하기 위해 기재된다. 모든 제형들은 진통 효능을 향상시키고/시키거나 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위한 목적을 갖는다.
당해 실시예는, 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양 및 타펜타돌의 진통 효능을 향상시키고/시키거나 이의 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위한 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 통증 및 통증 관련 상태를 치료하는 방법과, 서방성 타펜타돌 및 이차 진통제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 통증 및 통증 관련 상태를 치료하는 방법을 추가로 예시한다. 당업자는 당업계에 공지되어 있는 기타 기술들을 사용하여 당해 용량형 및 투여 방법을 개선시킬 수 있는 방법을 알 것이다.
실시예 1
표 1　
서방성 타펜타돌 50㎎ 　
타펜타돌 HCl
Eudragit RSPO
에틸셀룰로오스
스테아릴 알코올		 50
88
4.5
35
총량 177.5
날트렉손 펠릿 　
날트렉손 HCl
Eudragit RSPO + Eudragit RLPO (6:1)
스테아르산		 1
80
50
총량 131
서방성 타펜타돌 및 서방성 날트렉손 용량형 　
타펜타돌 펠릿
날트렉손 펠릿		 177.5
131
총량 308.5
제조 공정:
타펜타돌 하이드로클로라이드, Eudragit 및 ETHOCEL을 블렌더에서 함께 블렌딩하였다. 잘 블렌딩된 혼합물에, 분쇄된 스테아릴 알코올을 첨가하고, 내용물들을 함께 잘 혼합하고, 압출기 및 이어서 펠릿화기에 공급하였다. 펠릿을 스크리닝하고 체질하여 필요한 타펜타돌 펠릿을 수득하였다. 이와 동시에, 날트렉손 펠릿을 유사한 공정에 따라 제조하였다. 필요한 양의 타펜타돌 펠릿 및 날트렉손 펠릿을 충전시킴으로써 타펜타돌 및 날트렉손을 포함하는 최종 캡슐을 제조하였다.
실시예 2
표 2　
서방성 타펜타돌 100㎎ 　
코어 함량 mg
타펜타돌 HCl 100.0
2.0
1.0
1.0
충분량
폴리비닐 알코올
콜로이드성 이산화규소 (Abrosil®200)
나트륨 스테아릴 푸마레이트
물*
코어 중량 104.0
피복물 　
에틸셀룰로오스 (Ethocel® PR 100)
폴리비닐피롤리돈 (Kollidon® 90F)
디부틸 세바케이트
변성 알코올* 		9.20
4.14
2.66
충분량
* 공정 동안 제거됨
제조 공정:
코어 제조: 타펜타돌 HCl 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 1.0㎜ 스크린에 통과시켰다. 폴리비닐 알코올을 정제수에 용해시켰다. 혼합된 타펜타돌 HCl 및 콜로이드성 이산화규소 분말을 유동층 과립화기 Glatt GPCGl 내에서 폴리비닐 알코올 수용액으로 과립화한 후 건조시켰다. 과립화한 후, 과립을 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩하고 1.0㎜ 스크린에 통과시켰다. 이후, 블렌드를 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress)를 사용하여 정제 코어로 압축시켰다.
피복물 제조: 에틸 알코올 및 이소프로판올 적정량을 칭량하고 함께 혼합하였다. 디부틸 세바케이트 및 에틸셀룰로오스를 첨가하고 프로펠러 교반기 Coframo RZR1로 일정하게 교반하면서 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올에 용해시키고, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하였다. 모든 성분들이 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 용액을 고압 균질화기에 통과시켰다.
정제 코어를 다공 피복 팬 오하라 랩코트 I11 36" 팬, 벡터 LCDS(O'Hara Labcoat I11 36" Pan, Vector LCDS)에서 피복 용액을 사용하여 피복하였다. 피복 파라미터들이 표 3에 열거되어 있다.
표 3　
피복 파라미터　
주입 온도:
배출 온도:
층 온도:
분무 속도:
분무용 공기/패턴:
분무기(gun)/층 거리:
분무기 사이의 거리:
팬 속도: 		48.5-49.5℃
38.5-39.5℃
37.5-38.5℃
300g/분
25/25 psi
6"
6"
12rpm
피복 직경:
두께:
컵 높이:
표면:
백분율:
양:		 6 mm
4.65 mm
1.02 mm
112 ㎟
16 mg
용해(dissolution) 연구
실시예 1에 따라 제형화된, 서방성 타펜타돌 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하는 정제에 대해 하기 표 4의 조건에 따른 10메쉬의 USP 바스킷(basket) 장치로 용해 프로파일을 평가하였다.
표 4　
용해 연구 조건　
장치:
용해 매질
용기 용적
온도
파장
유동 셀 측정
속도
실행 시간
시료수집 간격		 10메쉬의 USP 바스킷
0.1N 하이드로클로라이드
900 ml
37-38℃
271 nm
1 CM
75 RPM
900분
30분
본 발명의 조성물은, 2시간 후, 타펜타돌의 약 0% 내지 약 30%(중량기준)가 방출되고, 4시간 후, 타펜타돌의 약 5% 내지 약 55%(중량기준)가 방출되고, 12시간 후, 타펜타돌의 약 50%(중량기준) 이상이 방출되고, 24시간 후, 타펜타돌의 약 80%(중량기준) 이상이 방출되는 시험관내 용해 프로파일(37℃에서 0.1N HCl 900㎖ 중에 75rpm으로 USP 바스킷 방법을 사용하여 측정됨)을 나타낸다.
또한, 본 발명의 조성물은, 2시간 후, 타펜타돌의 약 0% 내지 약 30%(중량기준)가 방출되고, 4시간 후, 타펜타돌의 약 5% 내지 약 22%(중량기준)가 방출되고, 6시간 후, 타펜타돌의 약 15% 내지 약 38%(중량기준)가 방출되고, 8시간 후, 타펜타돌의 약 40%(중량기준) 이상이 방출되는 시험관내 용해 프로파일(37℃에서 0.1N HCl 900㎖ 중에 75rpm으로 USP 바스킷 방법을 사용하여 측정됨)을 나타낸다.
추가로, 본 발명의 조성물은, 2시간 후, 타펜타돌의 약 2% 내지 약 10%(중량기준)가 방출되고, 4시간 후, 타펜타돌의 약 12% 내지 약 20%(중량기준)가 방출되고, 6시간 후, 타펜타돌의 약 30% 내지 약 38%(중량기준)가 방출되고, 8시간 후, 타펜타돌의 약 48% 내지 약 56%(중량기준)가 방출되고, 10시간 후, 타펜타돌의 약 64% 내지 약 72%가 방출되고, 12시간 후, 타펜타돌의 약 76% 이상이 방출되는 시험관내 용해 프로파일(37℃에서 0.1N HCl 900㎖ 중에 75rpm으로 USP 바스킷 방법을 사용하여 측정됨)을 나타낸다.
실시예 3: 프레가발린 병용물
프레가발린 병용물　
제1 활성 성분 mg/정제 　
타펜타돌 하이드로클로라이드
락토오스
에틸 셀룰로오스
세토스테아릴 알코올
마그네슘 스테아레이트
활석
하이드록시에틸 셀룰로오스
물		 100
65
16
43
2
4

충분량
피복물
하이드로프로필메틸셀룰로오스
하이드록시메틸셀룰로오스
Opaspray
PEG 400
활석
물		 0.75
3.75
2.6
0.6
0.3
충분량
제2 활성 성분
프레가발린
포비돈 K 30 USP
락토오스
나트륨 전분 글리콜레이트
폴록사머 188
HPMC
PEG 8000
이산화티탄
왁스		 250
1
25
7.5
3
1.5
0.4
0.4
0.2
실시예 4: 나프록센 병용물
나프록센 병용물　
제1 활성 성분 mg/정제
타펜타돌 하이드로클로라이드
락토오스
에틸 셀룰로오스
세토스테아릴 알코올
마그네슘 스테아레이트
활석
하이드록시에틸 셀룰로오스
물		 100
65
16
43
2
4

충분량
피복물
하이드로프로필메틸셀룰로오스
하이드록시메틸셀룰로오스
Opaspray
PEG 400
활석
물　		 0.75
3.75
2.6
0.6
0.3
충분량
제2 활성 성분
나프록센
포비돈 K 30 USP
락토오스
나트륨 전분 글리콜레이트
폴록사머 188
HPMC
PEG 8000
이산화티탄
왁스		 250
1
25
7.5
3
1.5
0.4
0.4
0.2
제조 공정 1: 서방성 타펜타돌 하이드로클로라이드 및 나프록센
서방성 타펜타돌 하이드로클로라이드 및 나프록센을 포함하는 병용물을 표준 과립화 및 피복 공정을 사용하여 두 단계로 제조하였다. 단계 I에서, 타펜타돌 하이드로클로라이드를 코어로 제형화하고, 상기 코어를 서방성 피복물로 추가로 피복하여 서방성 타펜타돌 코어를 형성하였다. 단계 II에서, 상기 제조된 피복된 서방성 타펜타돌 하이드로클로라이드 코어를 나프록센을 포함하는 속방성 층으로 피복하였다. 아래에 상세하게 설명한다.
단계 I: 코어 제조: 타펜타돌 HCl을 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 하나의 충전제 또는 충전제 혼합물과 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올을 포함하는 결합제 용액을 사용하여 당업계에 공지되어 있는 적합한 방법에 의해 과립화하였다. 과립화된 타펜타돌 하이드로클로라이드를 건조시키고 스크리닝하였다. 이것을, 활택제와 함께 또는 활택제 없이, 수소화 식물성유를 사용하여 추가로 윤활화하였다. 윤활화된 블렌드를 압축 기기를 사용하여 정제로 압축하였다.
피복 용액 및 피복: 에틸셀룰로오스의 수불용성 수투과성 중합체와 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스의 수용성 중합체의 수성 분산액을 사용하여 피복 용액을 제조하였다. 폴리에틸렌 글리콜 혼합물을 프로펠러 교반기를 사용하여 제조하고, 이것을 적합한 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 오하라(O'Hara) 팬 피복기(팁 4"에 설정, 분무 속도 25㎖/분무기(gun)/분, 배출 온도 약 45℃, 분무 압력 10-35psi, 팬 속도 5-8rpm, 공기 유동 350 CFM 사용)와 같은 표준 피복기를 사용하여 코어 정제를 피복 용액으로 피복하였다.
단계 II: 단계 II에서, 당업계에 공지되어 있는 과립화 기술을 사용하여 나프록센 제형을 제조한 후, 붕해제 및 윤활제와 블렌딩하였다.
최종 제형: 단계 I에서 제조된 타펜타돌 서방성 정제를 압축 피복 기기를 사용하여 나프록센 제형의 윤활화된 블렌드로 피복하였는데, 여기서, 타펜타돌 서방성 정제는 코어로서 사용되고, 나프록센 제형의 속방성 층은 외부 층을 형성한다.
피복된 100㎎ 타펜타돌 하이드로클로라이드 정제에, 앞서 언급된 피복기를 사용하여 나프록센 피복물을 도포하였다. 100㎎ 타펜타돌 하이드로클로라이드 정제에 피복된 상기 나프록센 피복 씰(seal) 상에, 유사한 피복물을 사용하여 착색 피복을 수행하였다. 분무는 46 내지 47℃의 온도, 40 내지 60psi의 분무 압력, 180g/분/3개의 분무기의 분무 속도로 수행하였다. 팬 속도는 4 내지 8rpm이고, 공기 용적은 1,000±100이었다.
마지막으로, 임의로 착색 피복된 정제를 건조시키고, 신드렐라(Cindrella) 왁스를 사용하여 폴리싱하고, 완성된 최종 정제를 적합한 건조제와 함께 HDPE 병 안에 포장하고, 적절한 안정성 및 임상 연구를 수행하였다. 본 발명에서는 표 6에 열거된 조건에 따라 병용물 중의 타펜타돌 하이드로클로라이드의 시험관내 용해 프로파일을 측정하기 위해 시험관내 용해 연구를 수행하였다. 실시예 1에서, 본 발명자들은 서방성 타펜타돌 100㎎ 및 나프록센 250㎎을 포함하는 병용물을 사용하였다.
실시예 5
또다른 실시예에서, 본 발명은 통증 및 통증 관련 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 기재하고, 여기서, 이를 필요로 하는 환자에서의 치료적 유효량의 서방성 타펜타돌 및 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물은 또다른 방법으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 아래에 예시된 바와 같이, 서방성 타펜타돌 및 날트렉손 하이드로클로라이드와 같은 오피오이드 길항제를 포함하는 병용물을 2층 정제로 제조하였다.
층 1:
타펜타돌 HCl 100㎎
미세결정성 셀룰로오스 10 내지 25%
폴리비닐 알코올 3 내지 5%
에틸셀룰로오스 (5-20cp) 10 내지 20%
하이드록시에틸 셀룰로오스 5 내지 15%
콜로이드성 이산화규소 2 내지 5%
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 내지 2%
층 2:
날트렉손 하이드로클로라이드 1㎎
미세결정성 셀룰로오스 5 내지 20%
포비돈 10 내지 15%
크로스카멜로오스 나트륨 5 내지 10%
마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 2%
층 1의 제조: 타펜타돌 하이드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스 및 콜로이드성 이산화규소를 폴리비닐 알코올과 함께 과립화하고 건조시킨다. 건조된 과립을 에틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스와 혼합하고, 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활화한다.
층 2의 제조: 미세결정성 셀룰로오스와 혼합된 날트렉손 하이드로클로라이드를 포비돈과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 크로스카멜로오스 나트륨과 혼합하고, 마지막으로 마그네슘 스테아레이트로 윤활화하였다.
압축: 층 1과 층 2를 2층 회전 압축 기기의 호퍼(hopper) 내에 부하시키고, 목적하는 경도로 압축하였다.
실시예 6
표 7의 조성에 따라 타펜타돌 및 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 용량형을 제조하였다.
표 7　
모르핀 미셀형 제형 　
성분 함량 (g)
타펜타돌
날트렉손 하이드로클로라이드
폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르
글리세린
페놀
나트륨 라우릴 설페이트
나트륨 글리코콜레이트
무수 알코올
물* 		50
1
9
12
10
8
6
40
200
총 중량 136
*공정 동안 제거됨
제조 공정: 타펜타돌 하이드로클로라이드, 날트렉손 하이드로클로라이드, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리세린, 페놀, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 글리코콜레이트를 자동 진탕기 상에서 잘 진탕하면서 무수 알코올 중에서 모두 혼합하고, 물로 희석하여 미셀형 용액 200㎖를 제조하였다.
실시예 7
표 8 　
타펜타돌-날트렉손 층 　
타펜타돌 하이드로클로라이드
날트렉손 하이드로클로라이드
포비돈
트리아세틴
Eudragit RS30D
락토오스
활석
마그네슘 스테아레이트
스테아릴 알코올
물		 50
1
6
2
12
60
3
1.5
15
60
씰 피복물 　
Opadry White Y-5-7068
물		 2.5
15
최종 정제 중량 167.5
제조 공정: Eudragit 및 트리아세틴을 함께 혼합하여 용액을 제조하고, 여기에 날트렉손 하이드로클로라이드를 용해시켰다. 용액을 유동층 과립화기에서 옥시코돈 HCl, 락토오스 및 포비돈의 혼합물 상에 도포하고, 밀(mill)에서 분쇄하고, 이 과립에 스테아릴 알코올 용융물을 도포하였다. 과립을 냉각시키고, 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 혼합하고, 압축하였다. 타펜타돌 HCl 및 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 압축된 정제를 씰 피복물로 임의로 피복하였다.
실시예 8
표 9 　
타펜타돌 비드 　
타펜타돌 비드 단위 함량 (mg)
타펜타돌 HCl
폴리비닐피롤리돈
불활성 비드
Eudragit RS30
락토오스
Opadry II (Colorcon)
물		 50
4
20
2
15
5
35
서방성 피복물 　
Eudragit RS30 + Eudragit RL30D (9.5:1)
에틸 시트레이트 (Aldrich W308307)
활석
Opadry II (Colorcon)
물		 5.12
1.01
1.77
5.5
8
타펜타돌 비드 중량 125.4
날트렉손 비드 　
날트렉손 HCl
Sugar Spheres NF (Paulaur (Cranbury, NJ))
활석
폴리비닐피롤리돈 (Plasdone 28-32)
물
Opadry II (Colorcon)		 1
75
10
0.95
25
5
서방성 피복물 　
Eudragit RS30D
폴리소르베이트 20
아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC)
활석
Opadry II (Colorcon)
물		 14.1
0.05
3.38
12.5
5
45
날트렉손 비드 중량
타펜타돌 HCl 비드
날트렉손 HCl 비드		 125.4
127.98
총 중량 252.38
*공정 동안 제거됨
제조 공정: 표 1의 조성에 따라 타펜타돌 HCl 비드 및 향상용 날트렉손 HCl 비드를 제조하였다. 상세하게는, 타펜타돌 및 폴리비닐피롤리딘을 물에 용해시키고, 기타 성분들과 혼합한 후, 표준 방법을 사용하여 60℃에서 슈거 비드에 도포하였다. Eudragit, 에틸 시트레이트 및 활석 분산액을 포함하는 피복 용액으로 타펜타돌 비드를 피복하였다. 날트렉손 비드는 모드 성분들을 혼합기에서 혼합함으로써 제조하였다. 미분 혼합물을 물과 함께 과립화하고, 압출기에서 목적하는 크기로 압출시키고, 스크리닝 장치에 의해 분류하였다. 스크리닝된 날트렉손 하이드로클로라이드 비드를, Eudragit RS30D, 폴리소르베이트 20, 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC) 및 분산용 활석을 용해시켜서 제조한 피복 용액으로 피복하였다. 비드를 건조시키고, 타펜타돌 HCl 비드 및 향상용 날트렉손 비드와 함께 캡슐 내에 도입하여, 타펜타돌 및 타펜타돌의 진통 효능을 향상시키기에 효과적인 양의 오피오이드 길항제 및 타펜타돌의 남용을 감소시키기에 효과적인 양의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 용량형을 제조하였다. 날트렉손 하이드로클로라이드의 향상용 비드 및 남용 방지 비드는 다른 것과 구별되어 보이지 않도록 임의로 착색 피복될 수 있다.
실시예 9: 투여 방법
본 발명의 목적은 다섯 가지의 잘 제어된 사람 임상 시험을 사용하여 확립되었다. 시험은 1) 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 사람 대상자에게 병용-투여함으로써 상기 대상자에서의 통증을 치료하는 방법, 2) 적어도 하나의 형태의 서방성 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 고정 용량 병용물을 사람 대상자에게 투여함으로써 상기 사람 대상자에서의 통증을 치료하는 방법, 3) 서방성 타펜타돌 및 나프록센 또는 프레가발린과 같은 하나 이상의 추가적 약물 및 오피오이드 길항제를 포함하는 고정된 용량형을 사람 대상자에게 투여함으로써 상기 사람 대상자에서의 통증을 치료하는 방법, 4) 타펜타돌 및 날트렉손을 포함하는 병용물을 세 가지의 상이한 용량 농도에서 투여하여 날트렉손의 최적 농도를 확인하는 방법을 확립하였다. 모든 연구들은 타펜타돌의 진통 효능을 향상시키고 또한 부작용을 감소시키는 병용물의 유효성을 평가하기 위해 수행되었다.
연구 1: 날트렉손, 날록손 및 날메펜과 병용된 타펜타돌을 사용한 사람 치료
본 발명을 확립하기 위해, Nectid는 250명 이상의 통증 환자를 포함하는 사람 임상 연구를 수행하였다. 환자들에게 타펜타돌 단독 또는 세 가지의 상이한 오피오이드 길항제, 즉, 날트렉손, 날록손 및 날메펜과 병용된 타펜타돌을 투여하였다. 타펜타돌과 오피오이드 길항제의 병용-투여된 병용물의 진통 효능을 양성 및 음성 대조군과 비교하여 측정하였다. 현기증, 메스꺼움, 진정 등과 같은 부작용에 대한 상기 병용물의 효과도 측정하였다.
무작위, 이중 맹검, 활성제-제어 및 위약-제어, 병렬-그룹 연구의 본 연구에서, 하나의 목적은 날록손(이하, N1이라 부름), 날트렉손 하이드로클로라이드(이하, N2라 부름) 및 날메펜(이하, N3이라 부름)과 같은 오피오이드 길항제가 치과 수술 후 통증을 가진 사람 대상자/환자에서의 타펜타돌 하이드로클로라이드(이하, Tap라 부름)의 진통 특성을 향상시키는지를 측정하는 것이었다. 또다른 목적은 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제가 사람에서 타펜타돌에 의해 유도된 부작용을 감소시키는지를 평가하는 것이었다.
304명의 대상자가 연구에 실제로 참여하였고, 이들 중 254명이 연구를 완료하였다. 양성 대조군인 타펜타돌 및 음성 대조군(위약)을 사용하였고, 하기된 다섯 개의 처리 그룹 중 하나에 사람 대상자들을 무작위화하였다. 다섯 개의 처리 그룹에 실제로 할당된 대상자의 수는 다음과 같다:
그룹 약물 대상자의 수 (N)
그룹 1 위약 + 위약 51
그룹 2 Tap(50㎎) + 위약 50
그룹 3 Tap(50㎎) + 날록손(0.1㎎) 51
그룹 4 Tap(50㎎) + 날트렉손(0.1㎎) 52
그룹 5 Tap(50㎎) + 날메펜(0.1㎎) 50
양성 대조군(Tap, 그룹 2)은 임상적 종결 시점(clinical end point)의 민감도를 측정하기 위해 사용되었다. 음성 대조군(위약, 그룹 1)은 활성제 처리의 부재 시에 일어날 수 있는 임상적 종결 시점 변화의 빈도 및 크기를 확립하기 위해 사용되었다. 3개 또는 4개의 제3 대구치를 발치 수술한 후 중등도 내지 중증의 통증을 경험한 대상자에게 단일 경구 용량의 연구 약제를 투여하였다.
연구 2: 날트렉손, 날록손 및 날메펜과 병용된 서방성 타펜타돌을 사용한 사람 치료
무작위, 이중 맹검, 활성제-제어 및 위약-제어, 병렬-그룹 연구의 본 연구에서, 하나의 목적은 날록손(이하, N1이라 부름), 날트렉손 하이드로클로라이드(이하, N2라 부름) 및 날메펜(이하, N3이라 부름)과 같은 오피오이드 길항제가 사람 대상자/환자에서의 제어 방출성 타펜타돌 하이드로클로라이드의 진통 특성을 향상시키는지를 측정하는 것이었다. 서방성 타펜타돌(이하, 서방성 타펜타돌 또는 SRT라 부름)과 오피오이드 길항제의 병용물이 진통 효능에 미치는 효과를 측정하였다. 이러한 병용물이 현기증, 메스꺼움, 구토 등과 같은 부작용에 미치는 효과도 측정하였다. 서방성의 고정된 용량형은 실시예 4에 따라 제조하였고, 날트렉손, 날록손 및 날메펜과 병용하여 병용-투여되는, 실시예 2에 따라 제조된 서방성 타펜타돌을 본 연구에 사용하였다.
366명의 대상자가 연구에 실제로 참여하였고, 이들 중 307명이 연구를 완료하였다. 양성 대조군(ST) 및 음성 대조군(위약)을 사용하였고, 하기된 여섯 개의 처리 그룹 중 하나에 사람 대상자들을 무작위화하였다: 여섯 개의 처리 그룹에 실제로 할당된 대상자의 수는 다음과 같다:
그룹 약물 대상자의 수 (N)
그룹 1 위약 + 위약 51
그룹 2 SRT(100㎎) + 위약 49
그룹 3 SRT(100㎎) + 날록손(N1)(0.1㎎) 53
그룹 4 SRT(100㎎) + 날트렉손(N2)(0.1㎎) 50
그룹 5 SRT(100㎎) + 날메펜(N3)(0.1㎎) 52
그룹 6 실시예 7 (SRT(50㎎) + 날트렉손(N2)(1㎎)×2 52
양성 대조군(SRT, 그룹 2)은 임상적 종결 시점의 민감도를 측정하기 위해 사용되었다. 음성 대조군(위약, 그룹 1)은 활성제 처리의 부재 시에 일어날 수 있는 임상적 종결 시점 변화의 빈도 및 크기를 확립하기 위해 사용되었다. 3개 또는 4개의 제3 대구치를 발치 수술한 후 중등도 내지 중증의 통증을 경험한 대상자에게 단일 경구 용량의 연구 약제를 투여하였다.
연구 3: 날트렉손과 병용된 타펜타돌 + 나프록센을 사용한 사람 치료
서방성 타펜타돌 및 나프록센(실시예 4) 및, 타펜타돌의 진통 효능을 향상시키고 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양의 날트렉손(N2)을 포함하는 고정 용량 병용물을 사람 대상자에게 투여함으로써 상기 대상자에서의 통증을 치료하는 방법을 확립하기 위해 동일한 임상 시험 방법을 사용하였다. 본 시험에 처음에 참여한 182명의 사람 환자 중 158명이 연구를 완료하였다. 본 시험에 사용된 다섯 개의 처리 암(arms)을 아래에 열거한다.
그룹 1 (위약 + 위약); N=31
그룹 2 FDC-실시예 4 (SRT 50㎎ + N 250㎎) + 위약; N=30
그룹 3 FDC-실시예 4 (SRT 50㎎ + N 250㎎) + 날트렉손(N2)(0.01㎎); N=32
그룹 4 FDC-실시예 4 (SRT 50㎎ + N 250㎎) + 날트렉손(N2)(0.1㎎); N=33
그룹 5 FDC-실시예 4 (SRT 50㎎ + N 250㎎ 실시예 4) + 날트렉손(N2)(1㎎); N=32
양성 대조군 FDC(SRT+나프록센 250㎎, 그룹 2)는 임상적 종결 시점의 민감도를 측정하기 위해 사용되었다. 음성 대조군(위약, 위약 그룹 1)은 활성제 처리의 부재 시에 일어날 수 있는 임상적 종결 시점 변화의 빈도 및 크기를 확립하기 위해 사용되었다. 3개 또는 4개의 제3 대구치를 발치 수술한 후 중등도 내지 중증의 통증을 경험한 대상자에게 단일 경구 용량의 연구 약제를 투여하였다.
포함 기준: (1) 모든 인종 및 적어도 16세 연령의 남성 또는 여성(18세 이하의 대상자는 자립한 경우 또는 부모(또는 후견인)의 사전 서면 동의서가 있는 경우에만 참여한다); (2) 영어를 말하고 이해할 수 있고 의미가 있는 사전 서면 동의서를 제공할 수 있는 자; (3) 전반적으로 양호한 건강 상태를 가진 외래 환자(특히, 대상자는 간 또는 신장 질환의 병력이 없어야 한다); (4) 3개 또는 4개의 제3 대구치(적어도 하나의 치아는 하악골에 매복되어 있어야 한다)가 발치되고, 오피오이드 진통제를 사용할 만큼 충분히 중대한 수술을 받은 것으로 간주되는 대상자; (5) 무통, 경증, 중등도 또는 중증의 규모에서 초기의 분류별 통증 강도 점수가 중등도 이상이고, 대상자 평가를 자발적으로 완결할 수 있는 대상자; (6) 연구 약물 투약 후 적어도 8시간 동안 연구 장소에 남아있을 수 있는 자; 및 (7) 여성인 경우, 폐경기 후이거나, 신체적으로 출산이 불가능하거나, 허용된 피임법(IUD 또는 호르몬 또는 질격막 및 살정제 또는 금욕)을 실시한 자, 및 허용된 피임법을 실시한 경우, 연구 시작 전 3개월 동안 정상적인 월경 패턴을 유지하고 수술 전 7일 이내에 음성 뇨 임신 진단을 받은 자.
제외 기준: (1) 임신 또는 모유 수유 중인 자; (2) 간 또는 신장 질환의 병력이 있는 자; (3) 발작의 이력이 있는 자, 그러나, 소아형 열성 발작의 이력을 가진 대상자는 과거 10년 이내에 발작 이력이 없다면 포함될 수 있다; (4) 대상자가 사전 동의서를 제공하거나 연구 평가를 적절하게 완료할 수 없는 의학적 또는 정신의학적 상태에 있는 자; (5) 오피오이드, 타펜타돌, 트라마돌 또는 날트렉손 또는 날록손 또는 날메펜에 대해 공지의 알레르기 또는 중대한 반응을 나타내는 자; (6) 연구 전 6개월 이내에 만성적 오피오이드 사용 또는 오피오이드 남용의 이력을 가진 자; (7) 연구 시작 전 4주 이내에 항경련 약물 또는 트리사이클릭 항우울 약물[세로토닌 재흡수 억제제 및 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 1일 1,000㎎ 초과 용량 포함]을 사용한 자; (8) 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)를 현재 투약하고 있거나 연구 시작 전 2주 이내에 MAOI를 투약한 자; (9) 수술 12시간 전에 알코올을 섭취했거나 8시간의 관찰 기간 동안 알코올 또는 카페인 함유 제품을 섭취한 자; (10) 연구 종결 시까지 투약 전 적어도 4시간 전으로부터 하기 약물들 중 어느 하나를 섭취한 자: 아스피린, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS) 및 오피오이드(또는 오피오이드 병용물)를 포함하는 진통제; 신경 안정제(minor tranquilizer); 근육 이완제 및 항히스타민, 뿐만 아니라, 연구 관찰 종결 시까지 투약 전 12시간으로부터 장시간 작용성 진통제(예: 장시간 작용성 NSAID)를 섭취한 자; (11) 본 연구에 이미 참여했었던 자; 및 (12) 본 연구 전 30일 이내에 조사 약물 또는 장치의 연구에 참여했었던 자.
무작위화: 대상자를 처리 그룹에 할당함에 있어서의 편향을 피하고, 기지 및 미지의 대상자 속성(예: 인구통계적 특성 및 기저상태의 특성)이 처리 그룹들에 걸쳐서 고르게 균형을 이룰 가능성을 증가시키고, 처리 그룹들에 걸쳐서 통계학적 비교의 타당성을 향상시키기 위해, 무작위화를 사용하였다. 데이타 수집 및 임상적 종결 시점의 평가 동안 잠재적 편향을 줄이기 위해 맹검 처리를 사용하였다. 무작위화 전에, 다음을 달성하였다: (1) 사전 동의; (2) 의학적 이력 및 인구통계; (3) 포함 및 제외 기준; 및 (4) 이전 및 동시 약제.
연구 전에 제작된 컴퓨터 생성 무작위화 계획을 기초로 하여 대상들을 처리 그룹들에 할당하였다. 무작위화는 순열화 블록을 사용함으로써 균형을 이루도록 하였다. 각 대상자를 위한 연구 약물을 포장하고 상기 무작위화 코드에 따라 표지화하였다. 취면 통증(starting pain)에 관한 처리 그룹들 간의 균형을 달성하기 위해, 중등도의 취면 통증을 가진 대상자들을 가장 낮은 가용 번호(available number)를 가진 약제에 할당하였다(후속의 순차적 처리 번호는 오름차순임). 중증의 취면 통증을 가진 대상자들을 가장 높은 가용 번호를 가진 약제에 할당하였다.
약제: 모든 포함/제외 기준을 적용시킨 후, 중등도 내지 중증의 통증을 가진 모든 대상자들은 1회 용량의 연구 약제를 받았다. 대상자들은 2개의 캡슐을 받아서 경구로 복용하였는데, 하나는 타펜타돌 또는 위약이고 다른 하나는 날트렉손 또는 위약이다. 연구 약제는 대상자 1명에 대해 연구 약물 용기 내에 포장되었다. 연구 약제는, 대상자 번호에 의해 식별되고 각각 2개의 캡슐을 함유하는 단일-용량 병 안에 포장되었다. 당해 연구는 표지에 의해 PROTOCOL TA로서 식별되었다. 각각의 병에는 다음의 정보를 열거한 2원 약물 기재 표지가 부착되었다: 대상자 번호, 주의 사항 및 일반적 지시사항. 표지에는 "통증이 중등도 또는 중증인 경우에 내용물을 복용할 것"이라는 지시사항이 포함되어 있다. 연구 약물을 배분하기 전에 표지의 점선 아래 부분을 잘라 표지 페이지 증례 보고서 양식(Label Page Case Report Form)에 미개봉 상태로 부착하였다.
대상자가 수술 24시간 전에 복용한 임의의 약제(비타민, 티로이드 또는 기타 예방 약제 포함)는 기준 방문(baseline visit) 시에 동시 약제 증례 보고서 양식 상에 기록해야 한다. 치료에서 나타나는 유해 사례로 인해 임의의 동시 요법의 투여가 필요하게 된 경우, 이를 적절한 증례 보고서 양식 상에 기록해야 한다. 제외 기준에 따른 금지된 요법들이 투여되는 모든 경우에 앞서서(또는 이후에 가능한 한 빨리) 의료 감시 요원에게 고지해야 한다.
통증 평가 방법: 처리 전에 통증 평가를 수행하였다. 치과 수술 후, 훈련된 관찰자가 대상자의 통증 수준을 평가하였다. 대상자는, (1) 하나의 통증 범주를 말로서 표현하는 것(0=무통, 1=경증, 2=중등도 또는 3=중증)과, (2) 0-100mm의 시각적 아날로그 척도(VAS: Visual Analog Scale)(여기서, 0=통증이 없음 및 100=도저히 참을 수 없는 통증)를 사용하여 척도 상에 단일 슬래시(slash)를 삽입하는 것에 의해 초기 통증 강도를 기록하였다. 약제 제공에 대한 결정은 오로지 분류별 반응만을 기초로 하였다. 분류별 통증 수준이 중등도 또는 중증인 경우, 대상자는 연구 약제 용량을 복용하였다.
처리 후에도 통증 평가를 수행하였다. 투약 후, 통증 강도 및 통증 완화를 투약 후 30분, 60분 및 이후 12시간까지 매 시간 마다 기록하였다. 훈련된 관찰자의 질문에 응답하여 대상자가 모든 효능 평가를 메모장에 기록하였다. 관찰자는 모든 관찰 내용에 대해 대상자에게 질문하고, 필요에 따라 지시를 내렸다. "현재 통증 정도는 어떠한가"라는 질문에 대한 응답으로 (1) 대상자가 분류별 척도에 대해 무통, 경증, 중등도 및 중증을 선택한 응답과 (2) 100-mm VAS에 대한 표시에 의해 통증 강도를 측정하였다. "약제를 복용했을 때에 비해 현재 통증 완화 정도는 어떠한가"라는 질문에 대한 응답에 대해 없음, 거의 없음, 약간 있음, 많음 및 완전함을 선택한 대상자의 응답으로 기준선에 대한 통증 완화를 평가하였다. 통증 완화 평가를 위해, 대상자에게 스톱워치를 주고, 유의미한 통증 완화가 느껴졌을 때 이를 누르도록 요청하였다.
투약 후 8시간 동안 유해 사례를 비-지시적(non-directed) 질문에 의해 평가하고 기록하였다. 사람에서의 타펜타돌의 가장 흔한 부작용들(예: 현기증, 졸리움, 메스꺼움, 구토, 두통, 소양증)에 대해 증상 검사 목록도 사용하였다. 이들 평가는 투약 후 30분, 60분 및 이후 8시간까지 매 시간마다 대상자가 메모장에 직접 기록하였다.
8시간이 종료된 후, 또는 8시간보다 빠르다면 시간별 관찰이 종결되었을 때, "통증 완화에 대해 어떻게 등급을 매기겠는가"라는 질문에 대해 우수, 매우 양호, 양호, 보통 또는 불량을 선택한 응답으로 대상자와 관찰자가 전반적 평가를 하였다. 유해 사례의 평가는 구제 약제(rescue medication) 투여 후 적어도 1시간 동안 지속하였다. 적어도 1시간의 관찰 기간을 완료하지 못한 대상자는 효능을 평가할 수 없는 것으로 간주하고 교체시켰다.
본 연구는 평가 12시간 후 또는 구제 약제 투여 시에 완료되었다. 대상자들은 임의의 시점에서 본 연구를 중단할 수 있었다.
적절한 통증 완화를 갖지 못했던 대상자에게 최종 세트의 통증 관찰을 제공하였다. 이후 대상자에게 구제 약제를 제공하고 연구를 중단하였다. 구제 약제를 사용하기 전에 연구 약제 투여 후 적어도 2시간까지는 기다릴 것을 대상자에게 권고하였다. 1시간보다 더 일찍 재투약된 대상자는 효능 분석에 포함시키지 않았다. 8시간의 평가 동안 재투약되지 않은 대상자에게는 메모장을 제공하고 이들이 임상 연구를 중단한 후 재투약 시간을 기록하도록 요청하였다.
대상자들은 유해 사례 평가를 위해 구제 약제를 받은 후 적어도 1시간 동안 해당 유니트(unit)에 남아있도록 요구되었다. 그러나, 이들 대상자들은 연구 약물을 받은 후 총 8시간 동안에는 해당 장소에 남아있을 것이 강력하게 권고되었다.
효능 평가는 일차 및 이차 효능 파라미터를 사용하여 수행되었다. 일차 효능 파라미터로는: (1) 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)(후술됨); (2) 4시간의 통증 강도 차이의 합계(SPID)(분류별 척도 및 VAS)(후술됨); (3) 8시간 이내의 유의미한 통증 완화 개시 시간; 및 (4) 8시간 이내에 재투약된 대상자들의 백분율이 포함된다. 이차 효능 파라미터로는: (1) 6시간 및 8시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR); (2) 6시간 및 8시간의 통증 강도 차이의 합계(SPID)(분류별 척도 및 VAS); (3) 시간별 통증 완화 점수; (4) 시간별 통증 강도 차이 점수(분류별 척도 및 VAS); (5) 8시간 이내의 재투약 시간; 및 (6) 전반적 평가가 포함된다.
안전성 평가는 (1) 유해 사례(AE) 및 (2) 증상 검사 목록을 포함한다. 연구 중에 일어나는 모든 유해 사례는 증례 보고서 양식에 기록되어야 한다. 유해 사례는, 이것이 당해 연구와 관련된 것으로 고려되는지에 상관없이, 연구 동안 처리된 대상자와 관계되는 모든 부적절한 의학적 사건으로서 정의되었다. 모든 심각한 또는 예기치 못한 유해 사례들은, 이들이 연구 약제와 관련된 것으로 고려되는지에 상관없이, 윤리 및 규제 요건에 따라 즉시(조사자가 정보를 취득한 후 24시간 이내) 의료 감시 요원에게 전화로 보고되어야 한다. 사람에서의 타펜타돌의 가장 흔한 부작용을 기록하기 위해, 상술된 바와 같이, 증상 검사 목록이 사용되었다.
본 연구에서는, 표준 측정법 및 결정법을 사용하였다. 예를 들어, 진통제 연구에서의 표준 측정 수단들인 분류별 척도와 VAS를 둘 다 사용하여 통증 강도를 평가하였다. 분류별 척도를 사용하는 통증 완화의 전반적 평가 및 구제 약제에 대한 시간의 측정은 둘 다 표준 측정법이다. 안전성 측정(이력, 유해 사례 및 동시 약제)도 표준 결정법이다.
데이타 분석: 데이타 분석에 대해, 산출된 파라미터들은 다음과 같았다. 시험 기간에 걸친 통증 강도의 변화 정도를 전체 통증 완화 점수(TOTPAR) 및 통증 강도 차이의 합계(SPID)에 의해 측정하였다. TOTPAR은 4시간, 6시간 및 8시간의 관찰 기간에 걸친 통증 완화 점수(PAR)(0=없음, 1=거의 없음, 2=약간 있음, 3=많음, 4=완전함)의 합계로서 정의되었다. 각 시점에서의 통증 강도 차이(PID)를 0시간에서의 통증 강도 점수와 관찰 시점에서의 점수 사이의 차이로서 산출하였다(0=없음, 1=경증, 2=중등도, 3=중증). SPID는 4시간, 6시간 및 8시간의 관찰 기간에 걸친 PID의 합계로서 정의되었다. VAS-PID 및 VAS-SPID는 VAS 점수에 대해 유사하게 정의되었다. 구제 약제 제공 후 수행된 결측값(missing value) 및 평가는 최종 관찰 전방 분석(LOCF: Last Observation Carried Forward) 방법에 의해 귀속되었다.
주된 분석 집단은 무작위화된 모든 대상자들을 포함하는 처리 의향(ITT, Intent-To-Treat) 집단이었다. 모든 효능 분석은 ITT 집단에서 수행하였다. 또한, 무작위화되었고, 투약 후 통증 또는 완화 평가를 가졌으며, 적어도 1시간 동안 연구를 유지한 대상자들을 포함하는, 평가 가능 집단에서도 효능 분석을 수행하였다.
TOTPAR, SPID 및 VAS-SPID에 대해 일원 분산 분석(ANOVA)을 수행하였다. 계통적 1형 오류(family-wise type 1 error)를 조절하기 위해 호크버그 방법(Hochberg's procedure)[참조: Biometrik 75: 800 (1988)]을 사용하여, 피셔(Fisher)의 최소 유의차(LSD, least significant difference) 시험으로 각각의 병용물 처리를 타펜타돌 단독 처리와 비교하였다. 모든 쌍대 비교(pair wise comparison)를 위해, 모든 처리에 대한 전체 분산 분석으로부터의 오차 평균 제곱(error mean square)을 오차 분산의 추정치로 사용하였다. 이와 유사한 기술들을 통증 완화, PID 및 VAS-PID에 대해 사용하였다.
카플란-마이어 추정치(Kaplan-Meier estimate)를 사용하여 재투약(또는 구제 약제 제공) 시간을 분석하여 생존 분포 함수를 계산하였다. 상기 분포를 로그 순위 검정법(Log Rank Test)을 사용하여 처리 그룹들 사이에서 비교하였다. 재투약가 일어나지 않은 경우 8시간에서 대상자는 관찰중단된 것으로 간주되었다. LIFETEST 방법을 사용하여 쌍대 비교를 수행하였다. 계통적 1형 오류를 조절하기 위해 호크버그 방법을 사용하였다. (스톱워치로 측정된) 유의미한 완화 개시 시간을 유사하게 분석하였다. 유의미한 완화를 달성하지 않았거나 구제 약제를 제공받지 않은 대상자는 치료 실패로 간주하고, 8시간 또는 구제 약제가 투약되었을 때의 시간의 값을 할당하였다. 상기 모든 분석에서 기준선 통증 강도는 층화 인자(stratification factor)로서 사용될 수 있었다. 취면 통증 강도의 분포, 전반적 평가 및 부작용을 나타내었다. 시료 크기는 예상되는 측정 차이의 산출로부터가 아니라 이력 데이타로부터 및 실제적 고찰로부터 추정되었다.
2개의 집단, 즉, ITT 집단 및 평가 가능 집단에 대해 효능 분석을 수행하였다(표 1). ITT 집단은, 무작위화되었고, 연구 약물을 복용하였으며, 무작위화 후 데이타를 가진 모든 대상자들을 포함하였다. 평가 가능 집단은, 투약 후 통증 또는 완화 평가를 가졌고, 투약 후 처음 1시간 이내에 구제 약제를 복용하지 않은 ITT 대상자들만을 포함하였다.
연구 4: 날트렉손과 병용된 타펜타돌 + 프레가발린을 사용한 사람 치료
본 연구는 이중 맹검, 무작위, 위약-제어, 및 두 기간 교차 설계로 이루어졌다. 12시간 후, 170명의 당뇨병 환자(2형 당뇨를 가진 남성 90명과 여성 80명, 연령[평균±SE] 61.7±1.6세, 당뇨 지속기간 8.8±1.5년, 통증성 신경병 지속기간 2.2±0.4년)를 그룹 1(위약 + 위약), 그룹 2((Tap 100㎎ + P 250㎎)+ 위약), 그룹 3((Tap 100mg + P 250㎎)+ 날트렉손(N2)(0.01㎎)), 그룹 4((Tap 100㎎ + P 250㎎) + 날트렉손(N2)(0.1㎎)), 그룹 5((Tap 100㎎ + P 250㎎) + 날트렉손(N2)(1㎎)) 중의 어느 하나로 무작위화하였다. 참여한 환자들 중, 154명이 연구를 성공적으로 완료하였다. 두 시간마다 통증 및 기타의 감각 증상들을 시각적 아날로그 척도(VAS)를 사용하여 평가하였다. 환자의 특성들을 표 4에 나타낸다.
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모든 환자들은 치료가 어려운 통증성 신경병의 오랜 이력을 가지고 있었고, 아세트아미노펜, 둘록세틴, 아미트립틸린 또는 가바펜틴과 같은 각종 약물들을 시도했었고, 증상들이 무반응이기 때문에 또는 허용될 수 없는 부작용으로 인해 중단했었다. 적격의 대상자들은 이들의 신경병증성 통증에 대해 어떠한 다른 약제도 복용하지 않았고 안정하게 당뇨 조절된 1형 및 2형 당뇨 환자들을 포함한다. 제외 기준은 불규칙한 혈당 조절, 족부 맥박이 없는 말초 혈관 질환(PVD), 활성 족부 궤양의 존재, 설하 글리세릴 트리니트레이트 치료, 발기 부전 약물 환자, 환자의 통증 평가에 영향을 미치는 인자들, 및 말초 신경병의 기타 원인의 존재를 포함한다. 연구 기간 동안 당뇨병 치료에 대해 주요 변화는 없었다.
실행 시작 시에 환자들을 신경학적으로 평가하고, 이후 환자들을 그룹 1(위약 + 위약), 그룹 2((Tap 100㎎ + P 250㎎, 실시예 3)+ 위약), 그룹 3((Tap 100㎎ + P 250㎎, 실시예 3)+ 날트렉손(N2)(0.01㎎)), 그룹 4((Tap 100㎎ + P 250㎎, 실시예 3) + 날트렉손(N2)(0.1㎎)), 그룹 5((Tap 100㎎ + P 250㎎, 실시예 3) + 날트렉손(N2)(1㎎))의 어느 하나로 치료를 받도록 무작위로 할당하였다. 통증에 대한 10-cm 시각적 아날로그 척도(VAS)를 환자들에 의해 2주마다 기록하였는데, 여기서, 0은 통증이 전혀 없음을 의미하고, 10은 매우 중증의 통증을 경험했음을 의미한다. 각 처리 단계에 대한 리커트 척도(Lickert scale)에서의 최종 점수와 기준선 점수 사이의 차이를 치료 효과로 정의하였다.
본 발명의 목적들은, 당뇨병증성 신경병과 관련된 통증 강도에서의 일차 유효성 변수에 대해, 타펜타돌 + 프레가발린에 비해 통계적으로 유의한 및 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는 타펜타돌 및 프레가발린 및 날트렉손을 포함하는 고정 용량 병용물에 의해 충족된다. 본 발명자들은, 임상적으로 유의한 이점이 기타의 치료에 비해 통증 점수(VAS)가 적어도 15% 감소된 것으로 간주하였다.
연구 5: 타펜타돌 + 메틸날트렉손을 사용한 사람 치료
본 발명을 확립하기 위해, Nectid는 304명의 통증 환자를 포함하는 사람 임상 연구를 수행하였고, 이들 중 253명의 환자가 시험을 완료하였다. 환자들에게 타펜타돌 단독 또는 세 가지의 상이한 용량, 즉, 0.01㎎, 0.1㎎ 및 1.0㎎의 날트렉손과 병용된 타펜타돌을 투여하였다. 타펜타돌과 상이한 용량의 메틸날트렉손 하이드로클로라이드의 병용-투여된 병용물의 진통 효능을 양성 및 음성 대조군과 비교하여 측정하였다. 변비에 대한 상기 병용물의 효과도 측정하였다.
무작위, 이중 맹검, 활성제-제어 및 위약-제어, 병렬-그룹 연구의 본 연구에서, 하나의 목적은 메틸날트렉손 하이드로클로라이드(이하, MNTX라 부름)가 치과 수술 후 통증을 가진 사람 대상자/환자에서의 타펜타돌 하이드로클로라이드(이하, Tap라 부름)의 진통 특성을 향상시키는지를 측정하는 것이었다. 또다른 목적은 메틸날트렉손이 사람에서 타펜타돌에 의해 유도된 변비를 감소시키는지를 평가하는 것이었다.
304명의 대상자가 연구에 실제로 참여하였고, 이들 중 254명이 연구를 완료하였다. 양성 대조군인 타펜타돌 및 음성 대조군(위약)을 사용하였고, 하기된 다섯 개의 처리 그룹 중 하나에 사람 대상자들을 무작위화하였다. 다섯 개의 처리 그룹에 실제로 할당된 대상자의 수는 다음과 같다:
그룹 1: 위약 + 위약: 51
그룹 2: T(50㎎) + 위약: 50
그룹 3: T(50㎎) + 메틸날트렉손(0.01㎎): 51
그룹 4: T(50㎎) + 메틸날트렉손(0.1㎎): 52
그룹 5: T(50㎎) + 메틸날트렉손(1㎎): 50
양성 대조군(타펜타돌 50㎎, 그룹 2)은 임상적 종결 시점의 민감도를 측정하기 위해 사용되었다. 음성 대조군(위약, 그룹 1)은 활성제 처리의 부재 시에 일어날 수 있는 임상적 종결 시점 변화의 빈도 및 크기를 확립하기 위해 사용되었다. 3개 또는 4개의 제3 대구치를 발치 수술한 후 중등도 내지 중증의 통증을 경험한 대상자에게 단일 경구 용량의 연구 약제를 투여하였다.
결과
임상 연구들로부터의 하기 대표적 결과들에 의해 본 발명을 예시한다. 도시된 다이아그램은 단지 예시를 목적으로 하며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 당업자는 오피오이드 작용제 및 길항제를 사용하여 당해 연구들을 용이하게 변형시킬 수 있다.
도 1은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 날록손(0.1㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 날메펜(0.1㎎)에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 2는 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 날록손(0.1㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 날메펜(0.1㎎)에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 3은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 날록손(0.1㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 날메펜(0.1㎎)에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 타펜타돌 + 상이한 오피오이드 길항제들과 관련된 주요 부작용들의 비교를 보여주는 것이다.
도 5는 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 위약, 그룹 3: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날트렉손 N1(0.1㎎), 그룹 4: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날록손 N2(0.1㎎), 그룹 5: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날메펜 N3(0.1㎎) 및 그룹 6: FDC (SRT 100㎎ + 날트렉손 N1(1㎎, 실시예 7))에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 6은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 위약, 그룹 3: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날트렉손 N1(0.1㎎), 그룹 4: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날록손 N2(0.1㎎), 그룹 5: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날메펜 N3(0.1㎎) 및 그룹 6: FDC (SRT 100㎎ + 날트렉손 N1(1㎎, 실시예 7))에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 7은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 위약, 그룹 3: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날트렉손 N1(0.1㎎), 그룹 4: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날록손 N2(0.1㎎), 그룹 5: (SRT 100㎎, 실시예 2) + 날메펜 N3(0.1㎎) 및 그룹 6: FDC (SRT 100㎎ + 날트렉손 N1(1㎎, 실시예 7))에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수 변화를 나타낸 것이다.
도 8은 서방성 타펜타돌 + 상이한 길항제들과 관련된 주요 부작용들의 비교를 보여주는 것이다.
도 9는 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + 위약, 그룹 3: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.01㎎), 그룹 4: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.1㎎), 그룹 5: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(1㎎)에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 10은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + 위약, 그룹 3: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.01㎎), 그룹 4: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.1㎎), 그룹 5: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(1㎎)에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 11은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + 위약, 그룹 3: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.01㎎), 그룹 4: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(0.1㎎), 그룹 5: FDC-실시예 4(타펜타돌(100㎎) + 나프록센 250㎎) + N2(1㎎)에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수 변화를 나타낸 것이다.
도 12는 그룹 1(위약 + 위약), 그룹 2(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + 위약), 그룹 3(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎)+ N2(0.01㎎), 그룹 4(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + N2(0.1㎎), 그룹 5(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + N2(1㎎)에 대한 VAS 통증 점수에서의 평균 VAS 통증 점수 변화를 보여주는 것이다.
도 13은 그룹 1 (위약 + 위약), 그룹 2(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + 위약), 그룹 3(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + N2(0.01㎎), 그룹 4(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + N2(0.1㎎), 그룹 5(FDC-실시예 3, 타펜타돌 100㎎ + 프레가발린 250㎎) + N2(1㎎)에 대한 VAS 통증에서의 △ 평균 VAS 통증 점수 변화를 보여주는 것이다.
도 14는 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.01㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(1㎎)에 대한 4시간의 전체 통증 완화 점수(TOTPAR)를 나타낸 것이다.
도 15는 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.01㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(1㎎)에 대한 0 내지 12시간, 0 내지 8시간 및 0 내지 4시간으로부터의 시간별 통증 완화 점수를 나타낸 것이다.
도 16은 그룹 1: 위약 + 위약, 그룹 2: 타펜타돌(50㎎) + 위약, 그룹 3: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.01㎎), 그룹 4: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(0.1㎎), 그룹 5: 타펜타돌(50㎎) + 메틸날트렉손(1㎎)에 대한 4시간, 8시간 및 12시간에서의 △ 평균 통증 완화 점수 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 타펜타돌 유도된 부작용인 변비의 정도를 상이한 용량의 메틸날트렉손과 비교한 것을 보여주는 것이다.

Claims (21)

  1. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형(dosage forms)으로서, 상기 길항제는 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는, 용량형.
  2. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 용량형을 사람 대상자에게 투여함을 포함하는, 사람 대상자에서 통증을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 타펜타돌이 최적 또는 최적미만의 양으로 존재하고, 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용량형이 사람 환자에게 투여되었을 때 적어도 12시간 동안 효과적인 통증 완화를 제공하는, 용량형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 용량형이 사람 환자에게 투여되었을 때 24시간 이하 동안 효과적인 통증 완화를 제공하는, 용량형.
  6. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형은, USP 타입 II 패들 장치에서 SGF/SIF 혼합물 900㎖ 중에서 37℃에서 100rpm으로 측정되었을 때, 2시간 후에는 타펜타돌의 약 8%가 방출되고, 4시간 후에는 타펜타돌의 약 22%가 방출되고, 8시간 후에는 타펜타돌의 약 48%가 방출되고, 12시간 후에는 타펜타돌의 약 70%가 방출되고, 16시간 후에는 타펜타돌의 약 78%가 방출되고, 20시간 후에는 타펜타돌의 80% 이상이 방출되는 용해 프로파일(dissolution profile)을 나타내는, 용량형.
  7. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 용량형을 사람 대상자에게 투여함을 포함하는, 사람 대상자에서의 통증 치료 방법으로서, 상기 용량형은, USP 타입 II 패들 장치에서 SGF/SIF 혼합물 900㎖ 중에서 37℃에서 100rpm으로 측정되었을 때, 2시간 후에는 타펜타돌의 약 8%가 방출되고, 4시간 후에는 타펜타돌의 약 22%가 방출되고, 8시간 후에는 타펜타돌의 약 48%가 방출되고, 12시간 후에는 타펜타돌의 약 70%가 방출되고, 16시간 후에는 타펜타돌의 약 78%가 방출되고, 20시간 후에는 타펜타돌의 80% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 나타내는, 방법.
  8. 제1항 또는 제3항 또는 제5항 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 길항제가 날록손, 날트렉손, 날메펜, 메틸날트렉손, 날라이드, 날멕손, 날로르핀, 날루핀, 할로페리돌, 프로메타진, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용량형.
  9. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이, 투여되었을 때, 길항제를 포함하지 않는 용량형의 투여로부터 수득되는 유해 사례 프로파일(adverse event profile) 보다 더 우수한 유해 사례 프로파일을 나타내는, 용량형.
  10. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이, 투여되었을 때, 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여했을 때보다 현기증 또는 어지럼증의 발생이 더 적은, 용량형.
  11. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이, 투여되었을 때, 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여했을 때보다 메스꺼움의 발생이 더 적은, 용량형.
  12. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이, 투여되었을 때, 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여했을 때에 비해 구토의 발생이 더 적은, 용량형.
  13. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 길항제를 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이, 투여되었을 때, 길항제를 포함하지 않는 용량형을 투여했을 때에 비해 두통의 발생이 더 적은, 용량형.
  14. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌의 최적 또는 최적미만의 양을 포함하는 용량형으로서, 상기 용량형이 하나의 형태의 타펜타돌을 약 25 내지 약 800㎎으로 포함하는, 용량형.
  15. 제2항 또는 제4항 또는 제8항에 있어서, 상기 투여의 경로가 경구, 설하, 근육내, 피하, 구강, 정맥내 또는 경피인, 방법.
  16. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌 및 적어도 하나의 오피오이드 길항제를 포함하는 약제학적 키트.
  17. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 하나 이상의 추가적 약물을 포함하는 용량형으로서, 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는, 용량형.
  18. 적어도 하나의 형태의 타펜타돌, 적어도 하나의 오피오이드 길항제 및 하나 이상의 추가적 약물을 포함하는 용량형으로서, 상기 길항제가 타펜타돌의 효능을 개선하고/하거나 타펜타돌의 부작용을 감소시키는 용량형을 투여함을 포함하는, 사람 대상자에서 통증을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 이차 진통제가 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용량형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 이차 진통제가 NSAID, 아세트아미노펜, GABA 동족체, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 사이클로-옥시게나제-(COX)-억제성 산화질소 공여제, HT 작용제 및 양성자 펌프 억제제, 트라마돌, 하이드로모르폰, 하이드로모르폰, 팍셀라돌, 악소마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 모르핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 길항제가 날록손, 날트렉손, 날메펜, 메틸날트렉손, 날라이드, 날멕손, 날로르핀, 날루핀, 할로페리돌, 프로메타진, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9642801B2 (en) 2008-10-30 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh And potent tapentadol dosage forms

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170005189A (ko) * 2009-04-30 2017-01-11 그뤼넨탈 게엠베하 류마티스성 통증을 치료하기 위한 １―페닐―３―디메틸아미노프로판 화합물의 용도
US10363251B2 (en) 2009-07-16 2019-07-30 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
EP2566461A2 (de) * 2010-05-05 2013-03-13 Ratiopharm GmbH Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
EP2568965A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
ES2728701T3 (es) 2010-07-16 2019-10-28 Mallinckrodt Llc (+)-Morfinanos como antagonistas del receptor 9 de tipo Toll y aplicaciones terapéuticas de los mismos
MX341072B (es) * 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Sales o co-cristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-f enol.
WO2012051246A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP2680834B1 (en) 2011-03-04 2017-10-18 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
PL3287123T3 (pl) 2011-03-04 2020-11-02 Grünenthal GmbH Wodny preparat farmaceutyczny tapentadolu do podawania doustnego
US8895623B2 (en) * 2011-07-29 2014-11-25 Gruenenthal Gmbh Intrathecal or epidural administration of 3-[(1S,25)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol
EP2606879A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
PL2872126T3 (pl) * 2012-07-16 2018-06-29 Grünenthal GmbH Plaster farmaceutyczny do przezskórnego podawania tapentadolu
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20160193182A1 (en) * 2013-08-14 2016-07-07 Evonik Roehm Gmbh Coating composition
CN103432107A (zh) * 2013-08-20 2013-12-11 安徽省先锋制药有限公司 一种盐酸他喷他多对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103655523A (zh) * 2013-12-24 2014-03-26 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 他喷他多组合物
ES2809458T3 (es) 2014-07-17 2021-03-04 Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc Forma de dosificación llena de líquido, disuasoria del abuso y de liberación inmediata
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
PT3273953T (pt) 2015-03-27 2019-04-01 Gruenenthal Gmbh Formulação estável para administração parentérica de tapentadol
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
CN111346078B (zh) * 2018-12-21 2022-06-10 宜昌人福药业有限责任公司 一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用
WO2020252384A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Vorsanger Gary Treatment methods utilizing oxytocin receptor agonists
RS65074B1 (sr) 2020-03-02 2024-02-29 Gruenenthal Gmbh Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom
DE202021003994U1 (de) 2020-03-02 2022-04-12 Grünenthal GmbH Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5071607A (en) 1990-01-31 1991-12-10 Alza Corporatino Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
ES2168610T3 (es) 1996-03-12 2002-06-16 Alza Corp Composicion y forma galenica que contiene un antagonista opioide.
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
SI2266564T1 (sl) * 1997-12-22 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
BR9813826A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
SI1299104T1 (sl) 2000-02-08 2009-10-31 Euro Celtique Sa Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo
US20040024004A1 (en) * 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
US6559159B2 (en) 2001-02-01 2003-05-06 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
DK1414451T3 (da) * 2001-08-06 2009-08-10 Euro Celtique Sa Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10152469A1 (de) * 2001-10-24 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
EP3241550B1 (de) * 2002-11-22 2020-07-22 Grünenthal GmbH (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz
EP1633320A2 (en) 2003-05-02 2006-03-15 SurModics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
US7332142B2 (en) 2005-06-17 2008-02-19 Emcon Tehnologies Germany (Augsburg) Gmbh Method and apparatus for bubble injection of agent into exhaust gas for use with emission abatement device
EP1985292A1 (en) 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
AU2009340504A1 (en) 2008-10-30 2010-08-26 Grunenthal Gmbh Novel and potent tapentadol dosage forms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9642801B2 (en) 2008-10-30 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh And potent tapentadol dosage forms

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