KR20110076469A - 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체 - Google Patents

자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체에 관한 것으로서, 주인분자 또는 손님분자가 도입된 고분자 복합체를 쉽고 간단하게 합성할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 고분자 복합체에 주인분자와 손님분자간의 상호작용을 적용하여 유용 물질을 담지할 수 있다. 따라서, 유용 물질을 변성없이 타겟 개체 또는 부위에 효과적으로 전달할 수 있는 약효 지속형의 약물 전달 및 조직 공학 시스템으로서 유용하게 사용할 수 있다.
약물 및 세포 전달체, 매직 블릿

Description

자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체{PREPARATION METHOD OF SELF ASSEMBLING DRUG AND CELL DELIVERY SYSTEM, AND SELF ASSEMBLING DRUG AND CELL DELIVERY SYSTEM PREPRAED THEREFROM}
본 발명은 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 주인분자 또는 손님분자가 도입된 고분자 복합체에 주인분자와 손님분자간의 상호작용을 적용하여 유용 물질을 담지할 수 있는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법에 관한 것이다.
매직블릿(magic bullet)은 30년 전 ringsdorf에 의해 제안된 개념으로, 수용성 고분자에 바이오 이미징 물질, 타겟팅하기 위한 물질, 약물, 전달체의 물리화학적 성질을 조절하는 물질 등의 다양한 기능을 가진 물질들이 접합된 다기능 약물 전달체이다. 다양한 작용기(functional group)가 접합된 매직블릿은 접합시킬 바이오 물질을 선별하여 여러 단계의 화학 반응을 거쳐 제조한다. 이러한 복잡한 제조 과정 중에 다양한 바이오 물질들의 활성도가 감소될 위험이 있으며, 목적에 따라 도입되는 작용기에 따라 제조 과정과 물질들을 새롭게 디자인하여야 하는 문제점이 있다.
이를 응용하여 현재 상용화된 단백질 약물 전달 시스템으로는 생적합성 고분자 Poly(ethylene glycol)을 접합한 시스템인 PEGASYS®, PEG-INTRON®, Macugen®; 인간성장 호르몬 (hGH)의 서방성 제형 시스템으로 PLGA마이크로 입자를 이용한 Nutropin Depot®(PLGA의 분해 산물에 의한 단백질의 변성으로 2004년 시장에서 완전히 철수됨); 고분자량의 히알루론산을 이용한 hGH의 서방성 제형 시스템인 Declase®(LG 생명 과학)가 있다.
또한, 그물망 구조를 가진 수용성 고분자로서, 물에는 녹지 않으면서 높은 수분 함유량을 가져 조직과 비슷한 성질을 가지는 수화젤(hydrogel)에 대한 연구도 바이오 분야에서 활발히 진행되고 있다. 수화젤은 고분자에 활성을 가진 작용기를 도입한 후 수용액상에서 추가적인 화학적 처리나 외부 자극 처리를 통해 작용기들간의 공유 결합을 유도함으로써, 수화젤을 형성시키고, 수화젤의 내부에 약물 또는 세포 등을 담지하여 이를 약물 담지체 또는 조직 공학용 재료 등으로 사용할 수 있다. 그러나, 수화젤의 형성을 좌우하는 고분자에 도입된 작용기가 내부에 담지된 약물 또는 세포의 활성을 저해할 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 고분자에 작용기를 도입하지 않고 물리적인 상호작용만으로 수화젤을 형성하고자 하는 시도가 진행되고 있는데, 특히 최근, 변성 없이 약물이나 세포를 충진시킬 수 있으며, 최소한의 상처를 발생시키면서 인체 에 주입할 수 있는 주입형 수화젤에 대한 관심이 집중되고 있다. 주입형 수화젤로는 PLGA-PEG-PLGA의 3중 블록 공중합체를 이용한 온도 민감성 시스템인 ReGel®이라는 상품이 상용화되어 있으며, 그 외에도 저임계 용액 온도(Lower critical solution temperature: LCST) 현상을 보이는 다양한 고분자를 이용한 온도 민감성 수화젤도 활발히 연구되고 있다. 그러나, 온도 민감성 주입형 수화젤은 마이셀을 형성하는 물리적 결합으로 그물망 구조를 형성하고 있기 때문에, 초반 방출량도 많고 생체 내 분해 속도가 빨라 장기간 적정 약효를 유지하기 위한 항암제나 단백질 의약품의 약물전달 시스템에 적용하기엔 한계가 있다.
한편, 쿠커비투[n]릴(cucuribit[n]uril, CB[n])은 n개의 글리코우릴이 모여 형성된 호박 모양의 속이 빈 분자로, 글리코우릴의 수(n=4 ~ 12) 에 따라 다양한 크기의 쿠커비투릴이 만들어진다. 2000년에 김기문과 공동 연구자들은 기존의 쿠커비투[6]릴의 합성방법을 개선하여 쿠커비투[6]릴 뿐만 아니라 동족체인 쿠커비투[n]릴 (n = 5, 7, 8)들을 합성, 분리하고, 각각의 구조를 X-선 회절법으로 확인하였으며(J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 540), 한국특허 출원번호 2000-0033026과 논문(Acc. Chem. Res., 2003, 36, 621-630)을 통해 CB[n]의 화학식을 개시하였다.
다양한 쿠커비투릴은 내부의 소수성 공간을 이용하여, 다양한 손님분자들과 강하게 상호작용하며 복합체를 형성하는 특징을 가지고 있다. 이온성 물질과 극성이 큰 물질, 예를 들어 기체 화합물, 지방족 화합물, 방향족 화합물 등의 다양한 유기물질, 살충제, 제초제, 아미노산, 핵산, 이온 화합물, 금속 이온, 유기 금속 이온 등과 같은 다양한 종류의 화합물 등을 봉입할 수 있다(J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11316; 유럽특허 1094065; J. Org. Chem. 1986, 51, 1440). 특히 아미노기, 카르복실산 등의 작용기를 가진 화합물과는 매우 안정적인 비공유결합을 통한 복합체를 형성하는데, 이러한 특성을 다양한 약물 전달 시스템 개발에 적용하고자 하는 연구가 지속적으로 이루어지고 있다.
쿠커비투릴을 약물 전달 시스템에 사용한 예로는, 최근 FDA에서 인증 받은 항암제인 옥살리플라틴(Oxaliplatin)과 쿠커비투릴의 안정한 비공유결합을 통해 복합체를 형성한 경우가 있다(PCT/KR02/01755). 또한, 쿠커비투릴은 여기에 다양한 작용기를 도입할 수 있어, 다양한 특징을 가진 화합물들을 쿠커비투릴에 연결시킬 수 있으며(한국특허 출원번호 2002-0068362, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10186). 그 예로, 쿠커비투릴 주인 분자와 그 손님 분자들의 상호작용을 이용한 특허가(한국 특허 출원번호 2006-0018434) 있다.
본 발명자들은 전술한 종래 기술의 문제점을 극복하기 위한 기술을 연구하던 중, 각각의 고분자에 도입된 주인 분자와 손님 분자간의 비공유적 상호작용을 통한 상호 인지 및 자가 조립 특성을 이용하여, 자가 조립 전달체의 내부에 유용 물질을 담지할 수 있을 뿐만 아니라 이를 생체에 적용하여 유용 물질을 효과적으로 전달할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 제조 방법이 간단하며, 변성없이 다양한 유용 물질들을 담지할 수 있는, 서방성의 주입형 수화젤을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
(화학식 I)
[B]m-[H]n
상기 식 I에 있어서,
상기 H는 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투릴 유도체, 시클로덱스트린 유도체 또는 칼릭스아렌 유도체이거나 또는 이들의 조합이며;
상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 도입된 고분자 화합물의 단량체이며;
m은 1 내지 10,000의 정수이며;
n은 1 내지 10,000의 정수이다.
상기 화학식 I의 화합물에서, H는 바람직하게는 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐기, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투[n]릴(n = 6-12) 유도체이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II 표시되는 화합물을 제공한다.
(화학식 II)
[B]m-[G]n
상기 식 II에 있어서,
상기 G는 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5- C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합이며;
상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 연결된 고분자 화합물의 단량체이며;
m은 1 내지 10,000의 정수이며;
n은 1 내지 10,000의 정수이다.
또한, 본 발명은
용매 중에,
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물과,
(ii) 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질; 및
화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기가 연결된, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질 중 1종 이상을
1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하며,
상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기는, 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로 아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
용매 중에,
(i) 화학식 II로 표시되는 화합물과,
(ii) 화학식 II로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기 하나 이상이 연결된, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질 중 1종 이상을
1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하며,
상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기는 쿠커비투릴, 시클로덱스트린, 칼릭스아렌 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
용매 중에,
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물과,
(ii) 화학식 II로 표시되는 화합물을
1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법을 제공한다. 또한, 상기 방법은 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질, 이미징 물질 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 유용 물질을 혼합하는 단계를 더 포함한다. 이때 상기 유용 물질은 a) (i) 제1항에 따른 화합물과 유용 물질을 혼합한 후, 수득되는 혼합물에 (ii) 제3항에 따른 화합물을 혼합하거나; b) (i) 화학식 I로 표시되는 화합물과 (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물을 혼합한 후, 유용 물질을 혼합하거나; 또는 c) (i) 제1항에 따른 화합물, (ii) 제3항에 따른 화합물, 및 유용 물질을 동시에 첨가하여 혼합하는 방식으로 혼합하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 제조 방법들 중 어느 한가지 방법으로 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은
용매 중에,
(i) 식 I로 표시되는 화합물과 세포를 혼합하는 단계,
(ii) 수득되는 혼합물에 식 II로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 세포가 담지된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 주객화학(host-guest chemistry)을 응용한 자기 조립형 약물 및 세포 전달체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
주객 화학은 수소결합, 소수성-소수성 상호작용, 정전기적 상호작용, 반델 발스 상호작용등과 같은 비공유 결합법을 기반으로 한 상호작용을 이용해 주인분자와 손님분자간의 상호 작용을 연구하는 화학의 한 분야로, 주인분자는 손님분자를 비공유결합법으로 포집할 수 있는 분자이며, 손님분자는 주인분자에 포집되는 분자 혹은 포집되는 부분을 가진 분자이다. 대표적인 주인분자로는 크라운 에테르, 칼릭스아렌, 시클로덱스트린, 쿠커비투릴, 산화벤젠의 중합체, 2환식 아민(bicyclic amine) 등이 있으며, 손님분자는 각각의 주인분자의 형태나 화학적 성질에 따라 다양하다.
이러한 주객화학의 특성을 유용 물질의 생체내 전달 시스템에 적용하여, 본 발명의 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 제조하였다. 즉, 본 발명은 주객화학의 특성에 기초하여, 본 발명의 유용 물질을 단독으로 또는 주인분자나 손님분자에 연결시킨 형태로, 주인분자 또는 손님분자가 연결된 고분자와 비공유적인 상호작용으로 결합시켜 전달하는 시스템을 제공한다.
주인분자는 기존에 주인분자로서 공지된 모든 물질을 사용할 수 있으며, 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기가 연결된 물질을 사용할 수 있다. 그 예로는, 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투릴 유도체, 시클로덱스트린 유도체 및 칼릭스아렌 유도체 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 쿠커비투릴 유도체, 시클로덱스트린 유도체 및 칼릭스아렌 유도체는 단독으로 또는 이들을 조합하여 주인분자로서 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 쿠커비투[n]릴(n= 6-12) 유도체 또는 이의 조합이며, 보다 바람직하게는 쿠커비투[6]릴 유도체 및/또는 쿠커비투[7]릴 유도체이다. 쿠커비투릴 유도체는 당업계에 공지되어 있어, 공지된 방법으로 제조하거나 시판되는 화합물을 구입하여 사용할 수 있다.
손님분자는 상기 주인분자와 상호작용, 바람직하게는 비공유적 상호작용할 수 있는 모든 화합물, 작용기 등일 수 있으며, 그 예로는, 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클 등이 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 손님분자는 함께 사용하는 주인분자에 따라 적절하게 선택하여 사용하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 하나 이상의 아민기를 갖는 C1-C20 아미노알킬기, 하나 이상의 아민기를 갖는 C5-C20 헤테로아릴기, 메탈로센이 포함된 C1-C20 아미노알킬기 및 메탈로센이 포함된 C5-C20 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 주인분자나 손님분자와 연결되는 고분자 화합물을 제공한다. 상기 고분자 화합물은 바이오 소재로서 사용되고 있는 임의의 물질일 수 있으며, 고분자 화합물의 단량체 또는 다량체일 수 있다. 그 예로는 PEO(polyethylene glycol), PLA(Poly lactic acid), PGA(Poly glycolic acid), PLGA(Poly Lactic-co-Glycolic acid), 히알루론산, 키토산, 덱스트란 또는 셀루로스, 또는 이들의 유도체나 염일 수 있다. 이들 고분자 물질들은 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 고분자 물질은 단량체이거나, 용이하게 제조 또는 상업적으로 구입할 수 있는 다량체일 수 있다
특히, 히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 천연 또는 합성 히알루론산, 또는 이들의 개질물일 수 있으며, β-D-N-아세틸글루코사민과 β-D-글루쿠론산이 번갈아 결합된 직쇄상의 고분자 다당류를 말한다. 상기 히알루론산의 분자량에는 제한이 없으나, 바람직하게는 0.5 내지 1,000 kDa인 것을 사용할 수 있으나, 더 바람직하게는 분자량 5 kD 내지 200 kD인 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 고분자에 주인분자 또는 손님분자가 연결된 화합물을 제공한다.
본 발명의 고분자에 주인분자가 연결된 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
(화학식 I)
[B]m-[H]n
상기 식 I에 있어서,
상기 H는 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투릴 유도체, 시클로덱스트린 유도체 또는 칼릭스아렌 유도체이거나 또는 이들의 조합이며;
상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 도입된 고분자 화합물의 단량체이며;
m은 1 내지 10,000의 정수이며;
n은 1 내지 10,000의 정수이다.
상기 화학식 I에서, H가 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투릴 유도체인 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 I에서, m과 n은 각각 독립적으로 상이하거나 동일할 수 있으며, 바람직하게는 n이 m 보다 낮을 수 있으며, 보다 바람직하게는 n과 m은 각각 고분자 화합물의 단량체 및 주인분자의 몰수에 해당되며, n은 m의 수치의 0.2배 낮거나 내지 동일한 m 수치일 수 있다.
또한, 본 발명의 고분자에 손님분자가 연결된 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다.
(화학식 II)
[B]m-[G]n
상기 식 II에 있어서,
상기 G는 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또 는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합이며;
상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비 닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 도입된 고분자 화합물의 단량체이며;
m은 1 내지 10,000의 정수이며;
n은 1 내지 10,000의 정수이다.
상기 화학식 II의 화합물은, G가 하나 이상의 아민기를 갖는 C1-C20 아미노알킬기, 하나 이상의 아민기를 갖는 C5-C20 헤테로아릴기, 메탈로센이 포함된 C1-C20 아미노알킬기 및 메탈로센이 포함된 C5-C20 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다. 또한, 상기 메탈로센은 페로센이 바람직하다.
상기 화학식 II에서, m과 n은 각각 독립적으로 상이하거나 동일할 수 있으며, 바람직하게는 n이 m 보다 낮을 수 있으며, 보다 바람직하게는 n과 m은 각각 고분자 화합물의 단량체 및 손님분자의 몰수에 해당되며, n은 m의 수치의 20% 내지 동일한 m 수치일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I 및/또는 화학식 II에서, B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 도입되거나 도입되지 않은, PEO(polyethylene glycol), PLA(Poly lactic acid), PGA(Poly glycolic acid), PLGA(Poly Lactic-co-Glycolic acid), 히알루론산, 키토산, 덱스트란 및 셀루로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자의 단량체 또는 다량체일 수 있으며, 바람직하게는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으 로부터 선택되는 작용기가 도입되거나 도입되지 않은, 히알루론산 단량체 또는 다량체이다.
본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물은, 유기 화학 방법으로 합성할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 카르복실기 또는 하이드록시기를 가진 H를 아민기를 가진 B와, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]카르보디이민(1-ethyl-3- [3-(dimethylamino)-propyl]carbodiimide, EDC), N, N'-디사이클로헥실카보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide; DCC), 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide; DIC) 결합 방법으로 실시하여, 간단하게 고수율로 제조할 수 있으며, 화학식 II의 화합물은 카르복실기 또는 하이드록시기를 가진 B를 아민기를 가진 G와, EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide), 또는 DIC(N,N'-diisopropylcarbodiimide) 결합 방법을 수행하여, 간단하게 고수율로 제조할 수 있다.
또한, 티올기를 가진 H는 이중결합을 가진 B와, 또는 티올기를 가진 B는 이중결합을 가진 G와, 광 반응 또는 AIBN을 이용한 라디칼 티올-엔(thiol-ene) 반응을 통해 제조할 수 있다.
또한, 알데하이드기를 가진 H는 아민기를 가진 B와, 또는 알데하이드기를 가진 B는 아민기를 가진 G와 이민 결합시킨 후, NaBH4와 같은 환원제를 처리하여 2차 아민을 형성시킴으로써 두 화합물을 연결할 수 있다.
상기한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 일 예에 불과하 며, 당업자에게 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 이용한, 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법을 제공한다.
<자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 I>
제조 방법 I은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
용매 중에,
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물에 대해,
(ii) 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 유용 물질(예, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질), 및 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기가 연결된 유용 물질 중 1종 이상을, 1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계.
상기 제조 방법은 통상적인 실험실 조건, 예컨대 물 또는 완충액에서 실시할 수 있으며, 상기 혼합은 수분 내지 24시간 정도의 기간동안 실시할 수 있다.
상기 제조 방법에서, (i) 성분과 (ii)의 성분을 단순히 혼합하면, 수용액 상에서 (i)의 화학식 I로 표시되는 화합물이 주인분자로서, (ii)의 상기 화합물과 상호작용하는 유용 물질 또는 상기 상호작용하는 작용기가 연결된 유용 물질이 손님분자로서, 작용하여, 자발적인 상호작용이 이루어져, 자기 조립된 고분자 복합체가 형성된다. 이때, (i) 성분에 대해 (ii)의 성분을 1: 1당량 이하로 혼합하는 경우에는, 추가적인 정제 작업 없이 바로 이후의 용도로 사용할 수 있지만, (i) 성분에 대해 (ii)의 성분을 1: 1 당량 이상으로 혼합하는 경우에는, 투석, 여과, 크로 마토그래피 또는 이들의 조합된 정제 방법을 수행할 수 있다.
상기 투석시, 투석 용액으로 물, 완충용액, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 투석 막의 포어 크기는 손님분자의 크기에 따라 적절하게 조절하며, 통상 1000 ~ 10000일 수 있다. 크로마토그래피의 경우에는, GPC(gel permeable chromatograpy), HPLC(High performance chromatograpy)를 수행할 수 있으며, 고정상은 세파덱스, C18을 사용하고, 이동상은 물, 완충용액, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
상기에서, 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기는, 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기는, 하나 이상의 아민기를 갖는 C1-C20 아미노알킬기, 하나 이상의 아민기를 갖는 C5-C20 헤테로아릴기, 메탈로센이 포함된 C1-C20 아미노알킬기 및 메탈로센이 포함된 C5-C20 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 메탈로센은 페로센이 바람직하다.
<자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 II>
제조 방법 II는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
용매 중에,
(i) 화학식 II로 표시되는 화합물과,
(ii) 화학식 II로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기 하나 이상이 연결된 유용 물질(예, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질)들 중 1종 이상을, 1: 0.1 내지 10당량으로 혼합하는 단계.
상기 제조 방법은 통상적인 실험실 조건, 예컨대 물 또는 완충액에서 실시할 수 있으며, 상기 혼합은 수분 내지 24시간 정도의 기간동안 실시할 수 있다.
상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기는 쿠커비투릴, 시클로덱스트린, 칼릭스아렌, 이들의 유도체 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 상호작용하는 작용기 하나 이상이 연결된 유용 물질은, 기존의 문헌(Org. Biomol. Chem. , 2005, 3, 2122, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 267, Acc. Chem. Res., 2003, 36, 621, J. Inorg. Biochem. 2008, 102, 2060)에 기술된 내용을 참조하여 용이하게 제조할 수 있다.
상기 제조 방법에서, (i) 성분과 (ii)의 성분을 단순히 혼합하면, 수용액 상에서 (i)의 화학식 I로 표시되는 화합물이 손님분자로서, (ii)의 상기 화합물과 상호작용하는 작용기가 연결된 유용 물질이 주인분자로서, 작용하여 자발적인 상호작용이 이루어져, 자기 조립된 고분자 전달체가 형성된다. 이때, (i) 성분에 대해 (ii)의 성분을 1: 1당량 이하로 혼합하는 경우에는, 추가적인 정제 작업 없이 바로 이후의 용도로 사용할 수 있지만, (i) 성분에 대해 (ii)의 성분을 1: 1당량 이상 혼합하는 경우에는, 투석, 여과, 크로마토그래피 또는 이들의 조합된 정제 방법을 수행할 수 있다.
상기 투석시, 투석 용액으로 물, 완충용액, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 투석 막의 포어 크기는 손님분자의 크기에 따라 적절하게 조절하며, 통상 1000 ~ 10000일 수 있다. 크로마토그래피의 경우에는, GPC(gel permeable chromatograpy), HPLC(High performance chromatograpy)를 수행항 수 있으며, 고정상은 세파덱스, C18을 사용하고, 이동상은 물, 완충용액, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
<자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 III>
제조 방법 III은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
용매 중에,
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물과,
(ii) 화학식 II로 표시되는 화합물을
1: 0.1 내지 10 당량으로, 바람직하게는 1 당량 이하로 혼합하는 단계.
상기 제조 방법은 통상적인 실험실 조건, 예컨대 물 또는 완충액에서 실시할 수 있으며, 상기 혼합은 수분 내지 24시간 정도의 기간동안 실시할 수 있다. 또한, 상기 2가지 이상의 혼합물의 당량은 총 1당량이 넘지 않는 것이 바람직하다.
상기 제조 방법 III은 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질, 이미징 물질 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 유용 물질을 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 유용 물질은, 화학식 I로 표시되는 화합물과 화학식 II의 화합물을 혼합하기 전에 이들 화합물들 중 어느 하나 또는 둘다에 각 각 혼합한 다음 각각의 혼합물을 조합하거나, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 화학식 II로 표시되는 화합물을 혼합한 후에 유용 물질을 첨가할 수 있다. 유용 물질을 첨가하는 순서는 유용 물질, 화학식 I로 표시되는 화합물 및/또는 화학식 II로 표시되는 화합물의 종류, 특성, 함량, 그리고 투여 경로, 투여 목적, 투여 횟수 등의 일반적인 고려 사항에 따라 결정할 수 있다. 유용 물질의 첨가 비는 유용 물질의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 세포는 원핵, 진핵 동물 유래의 세포일 수 있으며, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간 유래 세포이다. 특히, 암세포, 장기의 조직 세포(예, 암세포, 골세포, 위세포, 장세포, 폐세포, 간세포, 뇌세포, 혈관 세포), 면역 세포, 적혈구, 백혈구, 림프구 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서, 상기 약물은 인간을 포함한 동물에서 질병 또는 증상을 저해, 억제, 경감, 완화, 지연, 예방 또는 치료할 수 있는 물질로서, 그 예로는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오레우라실(5-fluoreuracil), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 베르베린(berberine), 에피루비신(epirubicin), 독시사이클린(doxycycline), 겜시타빈(gemcitabine), 라파마이신(rapamycin), 타목시펜(tamoxifen), 헤르셉틴(herceptin), 아바스틴(avastin), 티사브리(tysabri), 에르비툭스(erbitux,) 캠패트(campath), 제발린(zevalin), 휴미라(humira), 밀로타르그(mylotarg), 졸레어(Xolair), 벡사르(bexxar), 랩티바(raptiva), 레미카데(remicade), siRNA, 앱타머(aptamer), 인터페론(interferon), 인슐린, 레오프 로(reopro), 리툭산(rituxan), 제나팍(zenapax), 시물렉트(simulect), 오르토클론(orthoclone), 시나기스(synagis), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 표피 성장 인자(EGF), 인간 성장 호르몬(hGH), 티오레독신(thioredoxin), Fel d1, Api m1, 마이엘린 염기성 단백질(myelin basic protein), Hsp60 및 dnaJ등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 상기 형광물질은 본 발명이 속하는 당업계에서 일반적으로 사용되는 형광 물질일 수 있으며, 그 예로는 플루오레세인(fluorescein), 로다민(rodamine), 단실(Dansyl), Cy 및 안트라센(antracene) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 상기 방사성 동위원소는 3H, 14C, 22Na, 35S, 33P, 32P 및 125I일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 상기 표적 지향성 물질은 특정 표적 물질을 선택적으로 인지, 결합 또는 전달할 수 있는 임의의 물질을 의미하며, 그 예로는 RGD(알지닌-루신-아스파틱산), TAT(트레오닌-알라닌-트레오닌) 및 MVm(메티오닌-발린-D메티오닌) 등의 펩티드, 특정 세포를 인지하는 펩티드, 항원, 항체. 엽산, 핵산, 앱타머, 또는 탄수화물(예, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 리보스 등)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 상기 이미징 물질은 NMR(Nuclear Resonance Spectrometer), MRI(자기공명이미지), PET(Positron Emission Tomography), CT(Nuclear Resonance Spectrometer)와 같은 스펙트로스코피나, 형광 현미경, 공촛점 레이져 주사 현미경 등의 현미경을 통해 감지할 수 있는 임의의 물질로서, 그 예로는 Ga-콤플렉스, 나노 입자 및 탄소 나노 재료 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 Ga-콤플렉스로는 Ga-DTPA, Ga-DTPA-BMA, Ga-DOT 및 Ga-cyclam등이 있으며, 상기 나노 입자로는 금, 은, 망간, 카드뮴, 셀레늄, 텔루륨 및 아연 등이 있으며, 바람직하게는 1~200 nm 크기의 나노 입자이며, 상기 탄소 나노 재료로는 단일벽 나노 튜브, 다중벽 나노 튜브, 플러린 및 그라핀 등이 있다.
본원에서, 상기 용매는 화학식 I 및/또는 화학식II로 표시되는 화합물, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질, 이미징 물질 및/또는 세포에 혼용 가능한 임의 용매일 수 있으며, 바람직하게는 인간을 포함한 동물에게 허용 가능한 용매일 수 있다. 그 예로는, 물, 생리식염수, 완충용액, 에탄올 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 용매에 혼합되는 물질의 종류 및 함량에 따라 적합한 용매를 선택할 수 있을 것이다.
본 발명은 다른 구현예에 따라, 상술한 방법으로 제조되는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 제공한다. 상기 자기 조립형 약물 및 세포 전달체는 인간을 포함한 동물에게 생체내 또는 시험관내로 유용 물질을 전달하기 위한 용도로 사용된다.
상기 제조방법 I 및/또는 II의 방법으로 제조된 자기 조립형 생체 전달체는 그대로 타겟 대상에 적용할 수 있다. 그러나, 제조방법 III의 방법으로 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체는, 제조한 후 그대로 타겟 대상에 적용할 수도 있지만, 인간을 포함한 동물이나 이로부터 유래된 조직, 장기 또는 세포의 내부 또는 표면에서 구성 성분을 순차 주사 및/또는 주입하여 전달체를 생체내에서 직접 제조할 수 있다.
구체적으로는,
(a) 타겟 부위에 (i) 화학식 I로 표시되는 화합물과 유용 물질의 혼합 용액을 처리한 다음 (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물의 용액을 동일 부위에 처리하는 방법;
(b) 타겟 부위에 (i) 화학식 I로 표시되는 화합물 및 유용 물질의 혼합 용액을 (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물의 용액과 동시에 처리하는 방법;
(c) (i) 화학식 I로 표시되는 화합물 및 유용 물질의 혼합 용액을, (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물에 첨가한 다음, 수화젤이 형성되기 전에, 타겟 부위에 처리하는 방법; 또는
(d) (i) 화학식 I로 표시되는 화합물 및 유용 물질의 혼합 용액을, (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물에 첨가한 다음, 수화젤이 형성된 후에, 타겟 부위에 처리하는 방법 등이 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 등이 추가로 포함될 수 있으며, 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 경구, 비경구 투여, 예컨대 주사, 주입, 이식될 수 있다. 비경구 경로의 예로는 혈관내, 종양내, 암 주변부, 경점막, 경피, 근 육내, 비내, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내(intraventricularly), 두개강내(intracranially), 질내, 흡입, 직장 등이 있다.
약제학적 조성물은 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체를 그대로 사용하거나, 또는 투여 경로에 적합한 형태, 즉, 고체 제제, 액체 제제, 또는 수화젤로 제형화하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따라, 주인분자 또는 손님분자가 도입된 고분자 복합체를 쉽고 간단하게 합성할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 고분자 복합체에 주인분자와 손님분자간의 상호작용을 적용하여 유용 물질을 담지할 수 있게 되었다. 따라서, 유용 물질을 변성 없이 타겟 개체 또는 부위에 전달할 수 있는 약효 지속형의 약물 전달 및 조직 공학 시스템으로서 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
( 실시예 1) 쿠커비투[6]릴이 연결된 히알루론산( CB [6]- HA )의 제조
주인분자 - 알릴옥시기가 있는 쿠커비투[6]릴 유도체
고분자 - 티올기가 있는 히알루론산
(알릴옥시)12CB[6] (83 mg), 티올기가 도입된 히알루론산 (60 mg), TECP (tris(2-carboxyethyl)phosphine) (40 mg)을 석영 튜브 내에서 DMSO (10 mL)에 용해한 후, 광반응기에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 이를 동결건조하여, 10 mg의 CB[6]가 도입된 히알루론산을 수득하였다.
얻어진 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 6%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다(도 1).
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 2.04(br, 3H), 3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.56 (br, 2H), 5.35-6.02 (br, 1.31H).
( 실시예 2) 쿠커비투[6]릴이 연결된 히알루론산 화합물의 제조
주인분자 - 하이드록시기가 있는 쿠커비투[6]릴 유도체
고분자 - 히알루론산
(하이드록시)12CB[6] (30 mg), 히알루론산 (60 mg), EDC (24 mg), Sulfo-NHS (18 mg)을 둥근 바닥 플라스크내에서, H2O (50 mL )에 용해시킨 다음, 상온에서 2일간 교반하였다. 이 후 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 이를 동결건조하여 50 mg의 CB[6]가 도입된 히알루론산을 수득하였다.
얻어진 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 9%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 2.04(br, 3H), 3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.56(br, 2H), 5.35-6.00(br, 2.1H).
( 실시예 3) 쿠커비투릴이 연결된 덱스트란 화합물의 제조
주인분자 - 아민기가 있는 쿠커비투[6]릴 유도체
고분자 - 알데하이드기가 있는 덱스트란 유도체
(H2NCH2CH2SCH2CH2CH2O-)12CB[6] (640 mg), 덱스트란(60 mg), EDC (24 mg), Sulfo-NHS (18 mg)을 둥근 바닥 플라스크내에서, H2O (50 mL )에 용해시킨 후, 상온에서 2일간 교반하였다. 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 동결건조하여, 50 mg의 CB[6]가 도입된 덱스트란을 수득하였다. 얻어진 화합물의 NMR측정을 통해 전체 덱스트란 단위 유닛의 약 4%에 CB[6] 유도체가 성공적으로 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 2.12 (br, 2H), 2.81 (br, 2H), 2.93 (br, 2H), 3.31 (br, 2H) 3.25 - 4.52 (br, 11H), 5.32 (br, 1H), 5.72 (br, 1H).
( 실시예 4) 쿠커비투[7]릴이 연결된 히알루론산의 제조
주인분자 - 하이드록시기가 있는 쿠커비투릴[7] 유도체
고분자 - 히알루론산
(하이드록시)6CB[7] (15 mg), 히알루론산 (60 mg), EDC (24 mg), Sulfo-NHS (18 mg)을 둥근 바닥 플라스크내에서 H2O (50 mL )에 용해시킨 후, 상온에서 2간 교반하였다. 수득되는 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 동결건조하여, 35 mg의 CB[7]이 도입된 히알루론산을 수득하였다. 수득된 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 7%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 2.04(br, 3H), 3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.56(br, 2H), 5.60- 6.40 (br, 2H)
( 실시예 5) 스퍼민이 연결된 히알루론산의 제조
손님분자 - 스퍼민
고분자 - 히알루론산
스퍼민 (300 mg), 히알루론산 (60 mg), EDC (24 mg), Sulfo-NHS (36 mg)을 둥근 바닥 플라스크내에서, H2O (50 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 2일간 교반하였다. 수득되는 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 동결건조하여, 65 mg의 스퍼민 도입된 히알루론산을 수득하였다. 수득된 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 50%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.78(br, 2H), 2.04(br, 4H), 3.14(br, 4H), 3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.52(br, 2H).
(실시예 6) HMDA가 연결된 히알루론산의 제조
손님분자 - HMDA (Hexamethylene Diamine)
고분자 - 히알루론산
HMDA (180 mg), 히알루론산 (60 mg), EDC (24 mg), Sulfo-NHS (36 mg)을 둥근 바닥 플라스크내에서, H2O (50 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 2일간 교반하였다. 수득되는 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 동결건조하여, 50 mg의 스퍼민 도입된 히알루론산을 수득하였다. 수득된 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 50%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.24(br, 2H), 1.41(br, 1H), 1.48(br, 1H), 2.03(br, 3H), 2.80 (br, 1H), 3.02 (br, 1H)3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.51(br, 2H).
( 실시예 7) 페로센메틸아민이 연결된 히알루론산의 제조
손님분자 - 페로센메틸아민
고분자 - 알데하이드기가 있는 히알루론산 유도체
페로센메틸아미노클로라이드(180 mg), 알데하이드기가 연결된 히알루론산 (60 mg) 을 둥근 바닥 플라스크내에서, H2O (50 mL)에 용해하여 상온에서 4시간 반응시킨 후, NaBH (10 mg)을 넣고 다시 2시간 교반하였다. 수득되는 반응물을 증류수에서 투석하여 정제하고, 동결건조하여, 70 mg의 페로센메틸아민 도입된 히알루론산을 수득하였다. 수득된 화합물의 NMR측정을 통해 전체 히알루론산 단위체의 약 25%에 CB[6] 유도체가 성공적인 도입된 것을 확인할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 2.03(br, 3H), 2.80 (br, 1H), 3.02 (br, 1H), 3.37 - 4.22 (br, 10H), 4.32 (s, 1.3H), 4. 48 (s, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 4.58 (s, 0.5H), 4.51(br, 2H).
( 실시예 8) 쿠커비투릴이 연결된 히알루론산과 FITC( fluorescein isothiocyanate)-스퍼미딘의 자기 조립형 약물 전달체의 제조
제 1 성분 - CB[6]가 도입된 히알루론산
제 2성분 - FITC-스퍼미딘 접합체
FITC-스퍼미딘 접합체는 Chem. Commun. 2009, 71.에 기재된 방법에 따라 연구소에 직접 제조하였다.
1 mL의 PBS 수용액에 실시예 1에서 제조한 CB[6]가 도입된 히알루론산 (10 mg)을 녹인 후, 제 1성분에 도입된 CB[6]에 대해 1당량으로 FITC-스퍼미딘을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이를 PBS 수용액에서 투석하여 정제한 시료를 형광방출 분석을 통해 확인하였다. 그 결과, FITC-스퍼미딘에 해당하는 형광 방출 피 크(FITC-spmd)에서 약 9 nm 이동된 위치에서 FITC-스퍼미딘과 쿠커비투릴이 연결된 히알루론산의 전달체(FITC-spmd@CB[6]HA)의 방출 피크가 관찰되어, 제 1 성분과 제 2성분 의 자기 조립형 전달체가 성공적으로 형성되었음을 알 수 있었다(도 2).
( 실시예 9) 쿠커비투릴 도입된 히알루론산과 FITC - 스퍼미딘의 자기 조립형 약물 전달체의 생체내 투여
실시예 8에서 제조한 0.2 mL의 전달체(1 X 10-4 M)를, 히알루론산에 대한 수용체가 존재하는 B16F1 세포가 있는 1.8 mL 에서 4시간 배양하였다. 배양 후, 세포내 FITC 형광을 공촛점 레이저 현미경과 유세포 분석으로 측정하여, 전달체가 세포내로 잘 도입되었는지를 확인하였다.
또한, 아무런 처리도 하지 않은 대조군과 시료를 처리하기 전에 과량의 히알루론산(HA)을 처리하여 세포의 HA 수용체를 블록킹한 실험군, SPMD-FTIC만 처리한 실험군도 함께 조사하였다.
그 결과는, 도 3 및 4로 나타낸다.
도 3은 B16f1 세포에 대한 무처리 대조군, SPMD-FITC 단독 처리군, HA 처리군 및 실시예 9의 자기 조립형 전달체 처리군의 공촛점 레이저 현미경 사진이며, 하단의 우측 사진은 공촛점 레이저 현미경 사진을 확대한 사진이고, 하단의 좌측 사진은 우측 사진을 세포 이미지와 겹친 것이다. 도 3에서, 본 실험에서 제조한 FITC-spmd/HA-CB가 세포내로 성공적으로 전달됨을 확인할 수 있었다.
도 4는 B16f1 세포에 대한 무처리 대조군, HA 처리군 및 실시예 9의 FITC-spmd/HA-CB 처리군의 유세포 분석 그래프이다.
상기한 결과를 통해, FITC-spmd/HA-CB 자기 조립형 전달체를 처리한 실험군이 다른 실험군들에 비해 세포내 유입율이 현저하게 우수하며(도 3 및 도 4), 이는 본 발명의 자기 조립형 전달체가 세포 내에 특정 물질을 전달하는 시스템으로써 유용함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 자기 조립형 전달체를 이용한 차세대 매직블릿의 가능성과 이의 효과적인 약물 전달체로서의 활용성을 확인할 수 있었다.
( 실시예 10) 쿠커비투릴 도입된 히알루론산과 펩타이드 ( DWKYMVm )- 스퍼미딘의 자기 조립형 약물 전달체의 제조
제 1 성분 - CB[6]가 도입된 히알루론산
제 2성분 - 펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 접합체
펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 접합체는 논문 Chem. Commun. 2009, 71에 기술된 방법에 따라 본 연구소에서 직접 제조하였다.
1 mL의 PBS 수용액에 실시예 1 에서 제조한 CB[6]가 도입된 히알루론산 (10 mg)을 녹인 후, 제 1성분에 도입된 CB[6]에 대해 1당량으로 펩타이드 (DWKYMVm)-스퍼미딘 접합체를 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. PBS에서 투석하여 정제한 시료를 278nm 에서의 펩타이드의 트립토판의 흡광 분석을 통해 확인하였다. 그 결과, 278nm에서 흡광 피크가 관찰되어, 제 1 성분과 제 2 성분으로 이루 어진 HA-CB/펩타이드 (DWKYMVm)-스퍼미딘이 성공적으로 형성되었음을 알 수 있었다.
( 실시예 11) 쿠커비투릴 도입된 히알루론산과 펩타이드 ( DWKYMVm )- 스퍼미딘 의 자기 조립형 약물 전달체의 생체내 투여
실시예 10에서 제조한 0.2 mL의 전달체(1 X 10-4 M)를, 펩타이드 (DWKYMVm)에 대한 수용체가 과발현 되어있는 MCF7 세포가 있는 1.8 mL 에서 4시간 배양하였다. 배양 후, 펩타이드와 펩타이드에 대한 수용체 사이의 결합에 의한 세포 내 신호전달 과정 중에 발생하는 세포 내 칼슘 이온의 증가를 공촛점 레이저 현미경을 이용하여 관찰함으로써, 쿠커비투릴 도입된 히알루론 산과 펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘의 자기 조립형 생체전달체의 효율을 확인하였다. 세포 내 칼슘 이온을 확인하기 위해서 칼슘과 결합하여 녹색 형광을 발하는 FLUO-3염색물질을 MCF7 세포와 30분동안 배양시킨 후, 아무런 처리도 하지 않은 대조군과 펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 만을 처리한 실험군도 함께 조사하였다(도 5).
도 5는 MCF7세포에 대한 무처리 대조군(A), 펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 단독 처리군(B) 및 실시예 10의 HA-CB/펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 처리군 (C)의 공촛점 레이저 현미경 사진으로, 스퍼미딘이 세포에 작용하는 활성을 유효하게 발휘하고 있음을 알 수 있다.
( 실시예 12) 쿠커비투릴 도입된 히알루론산, 펩타이드 ( DWKYMVm )- 스퍼미딘 및 FITC-스 퍼미 딘의 자기 조립형 약물 전달체의 제조
제 1 성분 - CB[6]가 도입된 히알루론산
제 2 성분 - DWKYMVm-스퍼미딘 접합체
제 3 성분 - FITC-스퍼미딘 접합체
1 mL의 PBS 수용액에 실시예 1 에서 제조한 CB[6]가 도입된 히알루론산 (10 mg)을 녹인 후, 제 1성분에 도입된 CB[6]에 대해 각각 0.5당량으로 펩타이드 (DWKYMVm)-스퍼미딘 접합체와 FITC-스퍼미딘 접합체를 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이를 PBS 수용액에서 투석하여 정제한 시료를 형광방출 분석 및 흡광도 분석을 통해 확인하였다.
그 결과는 도 6에 나타낸다. 도 6은 본 실험에서 제조된 HA-CB/ DWKYMVm-spmd/FITC-spmd 전달체에서, FITC-spmd에 해당하는 형광 방출 피크 (530 nm)(A)와 DWKYMVm-spmd에 해당하는 트립토판의 278nm에서의 흡광 피크(B)가 모두 관찰됨을 나타낸 것으로, 이로써, 하나의 주인 분자(제1 성분)에 2종의 손님 분자(제2 성분과 제3 성분)이 모두 콤플렉스를 이룬 전달체를 제조할 수 있다는 것이 확인되었다.
( 실시예 13) 수화젤의 제조
실시예 1에서 제조한 쿠커비투릴이 도입된 히알루론산 화합물 0.2 mL(30 mg/mL)과 실시예 6에서 제조한 HMDA가 도입된 히알루론산 화합물 0.2 mL(30 mg/mL) 을, 앞부분을 절단한 주사기에 넣어, 원기둥 형태의 수화젤을 제조하였다. 제조된 젤은 2 mL의 PBS가 들어있는 바이알에 밀어 넣었으나 풀리지 않아, 수화젤이 형성됨을 확인할 수 있었으며(도 7), 주사전자현미경으로 촬영하여 수화젤 상태를 확인하였다(도 8).
( 실시예 14) 약물이 담지된 수화젤의 제조
0.2 mL의 도세탁솔 (10 mg/mL) 수용액에, 실시예 1에서 제조한 쿠커비투릴이 도입된 히알루론산 화합물을 50 mg/mL 농도가 되도록 용해한 후, 실시예 6에서 제조한 HMDA가 도입된 히알루론산 화합물 (50 mg/mL) 0.2 mL를 첨가하여, 0.4 mL의 부피의 도세탁솔이 담지된 원기둥 모양의 수화젤을 1 mL의 주사기에서 제조하였다. 제조된 수화젤을 2 mL의 PBS 용액이 있는 바이알에 넣고, 시간에 따라 PBS 용액을 취하여 RP-HPLC로 수화젤에서 방출되는 약물의 양을 정량하였다.
도 9는 실시예 13의 수화젤의 시간에 따른 도세탁셀 방출량을 나타낸 그래프이다. 도 9에서, 히알루론산 분해 효소 무첨가 조건에서는 약물이 방출되지 않았으며, 약 26분 경에 히알루론산의 분해 효소를 첨가한 경우 약물이 방출됨을 알 수 있다. 즉, 약물이 포획된 수화젤을 생체내에 이식 또는 주사하였을 때, 생체내에 존재하는 히알루론산 분해 효소에 의해 히알루론산이 분해되면서 포획되어 있는 약물이 생체내에서 서서히 방출될 수 있음을 알 수 있다.
( 실시예 15) 동물내에서의 주입형 수화젤의 형성
쥐의 피하에, 실시예 1에서 제조한 쿠커비투릴이 도입된 히알루론산 화합물 0.2 mL(25 mg/mL)을 주사한 다음, 동일 위치에 실시예 6에서 제조한 HMDA가 도입된 히알루론산 화합물 0.2 mL(25 mg/mL)을 주사하였다. 그 후 10분 후, 주사한 부분을 절개하여, 수화젤의 형성 여부를 확인하였다.
도 10은 쥐의 피하에서 수화젤을 직접 형성하는 방법을 그림으로 나타낸 것으로, 제 1 성분과 제 2 성분을 각각 동일 위치에 연속 주사하였을 때, 체내에서 직접 수화젤이 형성된다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 수화젤을 생체에서 수화젤이 형성되는 주입형 수화젤로 사용가능함을 알 수 있다.
( 실시예 16) 세포가 담지된 수화젤의 제조
실시예 1에서 제조한 쿠커비투릴이 도입된 히알루론산 화합물 (15 mg/mL)을 0.5 mL의 PBS 용액에 녹인 후, 프리스테오블라스트(preosteoblast)와 혼합하였다. 이 후 실시예 6에서 제조한 HMDA가 도입된 히알루론산 화합물 (15 mg/mL)을 첨가하여, 세포가 포획된 수화젤을 제조하였다. 이를 현미경으로 관찰하였다.
도 11은 세포가 담지된 수화젤의 제조 직후(A) 및 제조 후 1주일 후(B)의 사진으로, 녹색 형광 푸른 부분은 카세인(cacein) AM으로 염색된 세포로 살아있는 세포를 표지한다. 도 11에서, 수화젤을 제조한 직후에는 세포와 수화젤이 각각 존재하였으나, 1주일 후에는 수화젤 내부에 세포가 담지되어 있음을 확인할 수 있었다. 세포의 생존율은 82%이상이었으며, 일주일간의 세포 배양에 따라 죽은 세포의 수는 늘었지만 클러스터를 형성하여 증식되고 있음을 확인할 수 있었다.
( 실시예 17) 동물내에서의 세포가 담지된 주입형 수화젤의 형성
실시예 1에서 제조한 쿠커비투릴이 도입된 히알루론산 화합물 (25 mg/mL)을 0.2 mL의 PBS 용액에 용해한 후, 1 X 106마리의 프리스테오블라스트(preosteoblast)와 혼합하고, 쥐의 피하에 주사하였다. 그런 후, 동일한 위치에 실시예 6에서 제조한 HMDA가 도입된 히알루론산 화합물 (25 mg/mL) 0.2 mL을 피하 주사하였다. 그 후 10분 후, 주사한 부분을 절개한 결과, 수화젤이 형성되어 있음을 관찰할 수 있었다(도 12).
따라서, 두 성분을 섞어 주는 과정에서 세포를 함께 섞어 한번에 주사하면 세포가 담지된 수화젤을 최소한의 상처로 생체에 주입할 수 있을 것으로 생각된다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 CB[6]-히알루론산(HA) 접합체의 합성방법(A) 및 1H NMR 분석결과(B)이다.
도 2는 실시예 8에서 제조한 FITC-스퍼미딘/CB[6]-HA의 형광 방출 그래프이다.
도 3은 B16f1 세포에 대한 무처리 대조군, SPMD-FTIC 처리군, HA 처리군 및 FITC-spmd/HA-CB의 공촛점 레이저 현미경 사진이고, 하단의 우측 사진의 확대 사진이며, 하단의 좌측은 하단 우측 사진을 세포 이미지 사진과 겹친 것이다.
도 4는 B16f1 세포에 대한 무처리 대조군, HA 처리군 및 실시예 9의 FITC-spmd/HA-CB의 유세포 분석 그래프이다.
도 5는 MCF7 세포에 대한 무처리 대조군(A), 펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 단독 처리군(B) 및 실시예 10의 HA-CB/펩타이드(DWKYMVm)-스퍼미딘 처리군 (C)의 공촛점 레이저 현미경 사진이다.
도 6은 실시예 12의 HA-CB/ DWKYMVm-spmd/FITC-spmd의 FITC-spmd 형광 방출 그래피(A) 및 DWKYMVm-spmd 흡광도 그래프(B)이다.
도 7은 실시예 13에서 제조한 수화젤 사진이다.
도 8은 실시예 13에서 제조한 수화젤의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 9는 실시예 14에 따른 약물이 담지된 수화젤로부터 경시적인 도세탁셀 방출을 나타낸 그래프이다.
도 10은 쥐의 피하에서 수화젤을 직접 형성하는 방법을 그림으로 나타낸 것이다.
도 11은 세포가 담지된 수화젤을 제조 직후(A) 및 제조 후 1주일 후(B)에 관찰한 사진이다.
도 12는 실시예 17에 따른 세포가 담지된 수화젤의 형성을 나타낸 것이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
    (화학식 I)
    [B]m-[H]n
    상기 식 I에 있어서,
    상기 H는 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투릴 유도체, 시클로덱스트린 유도체 또는 칼릭스아렌 유도체이거나 또는 이들의 조합이며;
    상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 도입된 고분자 화합물의 단량체이며;
    m은 1 내지 10,000의 정수이며;
    n은 1 내지 10,000의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, H가 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐기, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투[n]릴(n = 6-12) 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 하기 화학식 II 표시되는 화합물:
    (화학식 II)
    [B]m-[G]n
    상기 식 II에 있어서,
    상기 G는 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테 로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합이며;
    상기 B는 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 연결된 고분자 화합물의 단량체이며;
    m은 1 내지 10,000의 정수이며;
    n은 1 내지 10,000의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, G는 하나 이상의 아민기를 갖는 C1-C20 아미노알킬기, 하나 이상의 아민기를 갖는 C5-C20 헤테로아릴기, 메탈로센이 포함된 C1-C20 아미노알킬기 및 메탈로센이 포함된 C5-C20 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 메탈로센이 페로센인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, B가 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 연결된, PEO(polyethylene glycol), PLA(Poly lactic acid), PGA(Poly glycolic acid), PLGA(Poly Lactic-co-Glycolic acid), 히알루론산, 키토산, 덱스트란 또는 셀루로스인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, B가 카르복실기, 알데하이드기, 아민기, 하이드록시기, 티올기, 비닐, 알릴옥시 및 아크릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기가 연결된, 히알루론산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법으로서,
    용매 중에,
    (i) 제1항에 따른 화합물과,
    (ii) 제1항에 따른 화합물과 상호작용하는 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질; 및
    제1항에 따른 화합물과 상호작용하는 작용기가 연결된, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질 중 1종 이상을
    1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하며,
    상기 제1항에 따른 화합물과 상호작용하는 작용기는, 하나 이상의 아민기를 갖는, C1-C20 알킬기; C2-C20 알케닐기; C2-C20 알키닐기; C1-C20 알콕시기; C1-C20 아미노알킬기; C4-C20 시클로알킬기; C4-C7 헤테로아릴시클로기; C6-C20 아릴기; C5-C20 헤테로아릴기; C1-C20 알킬실릴기; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 아다만탄; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 페로센 또는 메탈로센; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 카르보레인; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 플러렌; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시클람 또는 크라운에테르; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 산소가 보호된 아미노산; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 펩티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 알칼로이드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 시스플라틴; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아 릴기를 갖는 올리고뉴클레오티드; 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 로다민; 및 C1-C20 알킬기, C6-C20 아릴기 또는 C5-C20 헤테로아릴기를 갖는 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, H가 아민기, 카복실기, 하이드록시기, 알데하이드기, 알릴옥시, 비닐기, 아크릴기, 티올기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기가 연결된, 쿠커비투[n]릴(n = 6-12) 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법으로서,
    용매 중에,
    (i) 제3항에 따른 화합물과,
    (ii) 제3항에 따른 화합물과 상호작용하는 작용기 하나 이상이 연결된, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질 또는 이미징 물질 중 1종 이상을
    1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하며,
    상기 제3항에 따른 화합물과 상호작용하는 작용기는 쿠커비투릴, 시클로덱스트린, 칼릭스아렌 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법으로서,
    용매 중에,
    (i) 제1항에 따른 화합물과,
    (ii) 제3항에 따른 화합물을
    1: 0.1 내지 10 당량으로 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약물, 형광물질, 방사성 동위원소, 표적 지향성 물질, 이미징 물질 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 유용 물질을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유용 물질은
    (i) 제1항에 따른 화합물과 유용 물질을 혼합한 후, 수득되는 혼합물에 (ii) 제3항에 따른 화합물을 혼합하거나;
    (i) 화학식 I로 표시되는 화합물과 (ii) 화학식 II로 표시되는 화합물을 혼합한 후, 유용 물질을 혼합하거나; 또는
    (i) 제1항에 따른 화합물, (ii) 제3항에 따른 화합물, 및 유용 물질을 동시에 첨가하여 혼합하는 방식으로
    혼합하는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방 법.
  14. 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 약물이 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오레우라실(5-fluoreuracil), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 베르베린(berberine), 에피루비신(epirubicin), 독시사이클린(doxycycline), 겜시타빈(gemcitabine), 라파마이신(rapamycin), 타목시펜(tamoxifen), 헤르셉틴(herceptin), 아바스틴(avastin), 티사브리(tysabri), 에르비툭스(erbitux,) 캠패트(campath), 제발린(zevalin), 휴미라(humira), 밀로타르그(mylotarg), 졸레어(Xolair), 벡사르(bexxar), 랩티바(raptiva), 레미카데(remicade), siRNA, 앱타머(aptamer), 인터페론(interferon), 인슐린, 레오프로(reopro), 리툭산(rituxan), 제나팍(zenapax), 시물렉트(simulect), 오르토클론(orthoclone), 시나기스(synagis), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 표피 성장 인자(EGF), 인간 성장 호르몬(hGH), 티오레독신(thioredoxin), Fel d1, Api m1, 마이엘린 염기성 단백질(myelin basic protein), Hsp60 및 dnaJ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  15. 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 형광물질이 플루오레세인(fluorescein), 로다민(rodamine), 단 실(Dansyl), Cy 및 안트라센(antracene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  16. 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 방사성 동위원소가 3H, 14C, 22Na, 35S, 33P, 32P 및 125I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  17. 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 표적 지향성 물질이 RGD(알지닌-루신-아스파틱산), TAT(트레오닌-알라닌-트레오닌) 또는 MVm(메티오닌-발린-D메티오닌) 을 포함하는 펩티드, 특정 세포를 인지하는 펩티드, 항원, 항체. 엽산, 핵산, 앱타머 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  18. 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 이미징 물질이 Ga-콤플렉스, 나노 입자 및 탄소 나노 재료로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 Ga-콤플렉스가 Ga-DTPA, Ga-DTPA-BMA, Ga-DOT 및 Ga-cyclam으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 나노 입자는 금, 은, 망간, 카드뮴, 셀레늄, 텔루륨 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속의 1 내지 200 nm 크기의 나노 입자이고;
    상기 탄소 나노 재료는 단일벽 나노 튜브, 다중벽 나노 튜브, 플러린 및 그라핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  20. 제8항에 있어서,
    상기 제1항에 따른 화합물과 상호작용하는 작용기는 하나 이상의 아민기를 갖는 C1-C20 아미노알킬기, 하나 이상의 아민기를 갖는 C5-C20 헤테로아릴기, 메탈로센이 포함된 C1-C20 아미노알킬기 및 메탈로센이 포함된 C5-C20 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 메탈로센이 페로센인 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 쿠커비투릴이 쿠커비투[n]릴(n = 6-12)인 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  23. 제12항에 있어서, 상기 세포는 암세포, 골세포, 위세포, 장세포, 폐세포, 간세포, 뇌세포, 혈관 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  24. 제8항, 제10항, 및 제11항 중 어느 한항에 있어서, 상기 용매는 물, 생리식염수, 완충용액 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법.
  25. 제8항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 한항에 따른 방법으로 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 자기 조립형 생체 전달체는 수화젤인 것을 특징으로 하는 자기 조립형 약물 및 세포 전달체.
  27. 세포가 담지된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법으로서, 용매 중에,
    (i) 제1항에 따른 화합물과 세포를 혼합하는 단계,
    (ii) 수득되는 혼합물에 제3항에 따른 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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