KR20110061868A - 세사민을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제 - Google Patents

세사민을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈관신생 촉진제에 관한 것으로, 구체적으로 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제를 제공한다. 본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈관신생을 유도할 수 있으므로 허혈성 질환 및 지연성 상처 치유 등과 같은 혈관신생 의존성 질환의 치료에 이용할 수 있다.
흰털오갈피, 세사민, 혈관신생 촉진제, 혈관내피세포, eNOS, 허혈성 질환, 지연성 상처 치유

Description

세사민을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제{Pharmaceutical Composition for Angiogenesis Stimulation Comprising Sesamin As an Active Ingredient}
본 발명은 혈관신생 촉진제에 관한 것이다.
혈관신생은 신규 혈관을 형성하는 과정으로, 여러 종류의 촉진인자 및 억제인자 사이의 균형에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다(J Folkman, Annu . Rev . Med . 57:1-18, 2006). 상기 혈관신생 과정에는 혈관내피세포 증식, 이동 및 관 형성 등을 포함하는 일련의 상이한 단계들이 요구된다. 신생혈관은 혈액순환장애에 의한 저산소 상태 또는 허혈성 조직 및 기관에 대사에 필요한 영양소, 성장인자 및 산소 등을 공급하는 혈관을 제공하여, 허혈관련 조직 손상 및 상해를 기능적으로 개선하는 것으로 알려져 있다. 이에, 혈관신생을 촉진하는 약제 및 기술들은 허혈성 질환과 같은 혈관신생에 의존하는 질병을 치료하는 방법에 적용하려는 시도가 활발히 이루어지고 있다.
이미 잘 알려진 혈관신생 촉진인자인 혈관내피 성장인자(VEGF: vascular endotherlial growth factor)는 심근경색증(myocardial infarction), 대뇌 허혈손상(cerebral ischemic injury), 사지허혈(limb ischemia) 및 상처치유(wound healing) 같은 여러 인간 질환의 치료제로 사용되어왔다(J Folkman, Annu . Rev . Med . 57:1-18, 2006; J M Isner & T Asahara, J. Clin . Invest . 103:1231-1236, 1999). 또한 섬유아세포 성장인자, 표피 성장인자(epidermal growth factor) 및 혈소판 유래 표피 성장인자(platelet-derived epidermal growth factor) 등의 혈관신생 촉진인자들도 임상 치료를 위하여 연구되고 있다. 그러나 상기 인자들은 단백질로서 분리정제하기 어렵고, 고가이므로 임상 적용에 어려움이 있다. 이에, 최근 새로운 신생혈관 유도제의 개발 및 확립을 위한 연구에 대한 관심이 증가하였다.
강력한 항산화 활성이 있는 세사민(sesamin)은 참깨 종자유(sesame seed oil) 내에 가장 많이 함유된 리그난의 일종으로(D. Nakano et al ., J Pharmacol Exp Ther 318:328-335, 2006), 흰털오갈피 및 가시오가피(Acanthopanax senticosus) 등의 여러 약초에서도 발견된다(J Ryu et al., Arch Pharm Res 27:912-914, 2004). 세사민은 화학적 암예방작용(Chemoprevention), 항염증, 항고혈압(anti-hypertension) 및 간의 산화적 손상에 대한 보호 작용 등의 다양한 약리학적 효과를 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나 세사민의 혈관신생에 대한 효과가 연구된 적은 없다.
이에, 본 발명자들은 혈관신생 촉진제를 개발하고자 노력한 결과, 세사민이 eNOS를 직접적으로 활성화하여 혈관신생을 유도하고, 혈관신생과 관련된 혈관내피세포의 이동, 침윤 및 관 형성을 활성화시켜 혈관신생을 촉진한다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 세사민(sesamin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 세사민(sesamin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제를 제공한다.
또한, 본 발명은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법 을 제공한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈관신생을 유도할 수 있으므로 허혈성 질환 및 지연성 상처 치유 등과 같은 혈관신생 의존성 질환의 치료에 이용할 수 있다.
이하, 본 발명에서 사용한 용어를 설명한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 혈관신생을 촉진시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 혈관신생 의존성 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 조성물을 투여하여 혈관신생 의존성 질환이 호전될 수 있는 질환에 걸린 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 세사민(sesamin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제를 제공한다.
상기 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흰털오갈피(Acanthopnax divaricatus var.albeofructus), 가시오갈피(Acanthopanax senticosus), 참깨, 참기름, 참깨박(깻묵) 등 본 화합물을 함유한 그 밖의 식물에서도 분리정제가 가능하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112009074440215-PAT00001
본 발명의 구체적인 실시예에서, 흰털오갈피 및 참깨박으로부터 분리한 세사민(화학식 1)을 대상으로 혈관신생에 대한 영향을 HUVEC(human umbilical vein endothelial cells) 세포주를 이용하여 생체외에서 확인하였다. 그 결과, 혈관신생에 있어서 가장 기본적인 단계인 혈관내피세포의 증식 및 이동에 대해 세사민의 경우 농도의존적으로 세포의 증식을 유도하였고, 양성대조군인 VEGF보다 더 세포의 이동 효과가 높았다(도 1a 및 도 1b 참조). 또한, 상기 세사민은 대조군에 비해 높은 관형성 효과를 농도의존적으로 증가시키는 것을 확인하였다(도 1c 및 도 1d 참조).
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서 상기 세사민은 생체내 현미경 분석(Intravital microscopy assay) 결과에서도 대조군에 비하여 혈관 신생 효과가 있는 것으로 확인되었으며, 특히 세사민의 경우 양성대조군인 VEGF를 처리하였을 때보다 높은 효과를 나타내었다(도 1e 및 도 1f 참조).
아울러, 본 발명의 구체적인 실시예에서 세사민 처리에 의해, 시간 및 농도 의존적으로 혈관신생 신호전달경로에 포함된 eNOS의 활성이 증가하였고, 농도 의존적으로 NO 생산량이 증가하였으며, 이는 NOS(Nitric oxide synthase) 저해제인 1 mM NMA(N-methyl-L-arginine)에 의해 기저수준으로 억제되었다(도 2 참조).
이는, 본 발명의 흰털오갈피 추출물 및 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 혈관신생 촉진제로 이용될 수 있음을 나타낸 결과이다.
또한, 본 발명은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 흰털오갈피 추출물 및 세사민은 생체외 및 생체내에서 혈관신생을 촉진하는 효과를 나타내었으므로(도 1 및 도 2 참조), 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
상기 혈관신생 의존성 질환에는 허혈성 질환 및 지연성 상처 치유 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 허혈성 질환에는 궤양, 만성궤양, 허혈, 심근경색, 동맥경화, 협심증 또는 뇌혈관성 치매를 포함한다.
상기 세사민은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 부가염이 유용하다. 적합한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황 산 및 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 세사민은 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 조제될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 주사용 조성물과 혼합하여 포유동물의 혈관신생을 유도하고자 하는 부위에 주사 형태로 투여할 수 있고, 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하며, 상기 약학적 조성물은 멸균되거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제 또는 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 상기 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 조성물이 원료에 대하여 0.2 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.24 내지 10 중량%로 첨가한다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02~0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스 프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
아울러, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 흰털오갈피 추출물 및 세사민은 생체외 및 생체내에서 혈관신생을 촉진하는 것으로 나타내었으므로(도 1 및 도 2 참조), 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
상기 개체는 척추동물이고 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다.
상기 투여방법은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사, 자궁내 경막 주사, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학적으로 유효한 양이란 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여량은 특정 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여기간, 투여방법, 제거율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 반감기에 따라 일일 수회 내지 일주일에 1회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 세사민 정제
<1-1> 흰털오갈피에서 세사민 정제
흰털오갈피(Acanthopnax divaricatus var.albeofructus HS-70) 줄기(천안소재 (주) 수신오갈피 농장) 5 ㎏을 4 리터의 메탄올에 침지하여 잘 교반한 다음, 열을 가해 70℃를 유지하는 추출온도에서 5시간 동안 가열하면서 추출하고 여과지에 여과하였다. 상기 추출액을 50 내지 55℃에서 농축기를 사용하여 감압 농축한 후, 동결 건조시켜 추출물을 수득하였고, 메탄올 추출물 500 g을 CHCl3와 H2O로 분획하여 CHCl3 분획 100 g을 수득하였다. 헥산-EtOAc를 전개용매로 하여 기울기 시스템(20:1 - 100% EtOAc)으로 상기 CHCl3 분획으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Merck사 제품, Kiegelgel 60, 70~230 mesh)를 실시하여 4개의 분획을 얻었고, 이들 분획 3(23.5 g)으로부터 무색 프리즘의 세사민 512 ㎎을 얻었다. 녹는점(mp)은 122~124를 나타내었고 하기 1H-NMR ,13C-NMR 스펙트럼 결과로부터 세사민으로 동정하였다.
무색 프리즘, mp 122~124, 1H-NMR(300 MHz, CDCI3) d : 3.07(2H, m, H-1 및 H-5), 3.90(2H, dd, J = 9.2, 3.5 Hz, He-4 및 He-8), 4.25(2H, dd, J = 8.7, 7.0 Hz, Ha-4 및 Ha-8), 4.74(2H, d, J = 4.3 Hz, H-2 및 H-6), 5.96(4H, s, 2 x OCH2O), 6.80(4H, m, H-5', H-5, H-6' 및 H-6), 6.86(2H, m, H-2' 및 H-2). 13C-NMR(75 MHz, CDCI3) d : 148.3(s, C-3' 및 C-3), 147.5(s, C-4' 및 C-4), 135.5(s, C-1' 및 C-1), 119.7(s, C-6' 및 C-6), 108.5(s, C-5' 및 C-5), 106.8(s, C-2' 및 C-2), 101.4(t, O-CH2-O), 86.1(d, C-2 및 C-6), 72.1(t, C-4 및 C-8), 54.7(d, C-1 및 C-5).
<1-2> 참깨박(깻묵)에서 세사민 정제
참깨박(참깨에서 기름을 짜고 난 나머지 물질) 100 g을 1 리터의 물에 침지하여 잘 교반한 다음, 열을 가해 80℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 가열하면서 추출하고 여과지에 여과하였다. 상기 물 추출액은 버리고, 잔사를 80% 에탄올(0.6 리터)로 70에서 3시간 동안 2회 반복 추출하였다. 상기 추출액을 50 내지 55℃에서 농축기를 사용하여 감압 농축한 후, 상기 농축액을 100 ㎖ 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출액을 50 내지 55℃에서 농축기를 사용하여 감압 농축한 후, 동결 건조시켜 추출물을 수득하였고, 헥산-EtOAc를 전개용매로 하여 기울기 시스템(20:1 - 100% EtOAc)으로 상기 에틸아세테이트 추출물에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 4개의 분획을 얻었고, 이들 분획 3(23.5 g)으로부터 무색 프리즘의 세사민 130 ㎎을 얻었다.
< 실시예 2> 생체외 세포 증식에 대한 효과 조사
혈관신생에 있어서 가장 기본적인 단계인 세포의 증식에 대한 흰털오갈피 추출물 및 세사민이 미치는 영향을 확인하였다.
<2-1> 시약구입
헤파린, 스트렙토마이신, 페니실린 및 M199(medium 199)는 Invitrogen life technologies(USA)에서 구입하였고, VEGF 및 bFGF(basic Fibroblast Growth Factor)는 Upstate Biotechnology(USA)에서 구입하였고, NMA(NG-methyl-L-arginine)는 Calbiochem(USA)에서 구입하였고, 인산화-eNOS 및 eNOS에 특이적인 항체 및 성장인자가 감소된 마트리겔은 BD Bioscience(USA)에서 구입하였다. 다른 시약들은 Sigma(USA)에서 구입하였다.
<2-2> 세포배양
HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)은 인간 배꼽 정맥(umbilical vein)으로부터 공지의 방법으로 콜라게네이즈 분해법(collagenase digestion)에 따라 분리하여(Lee SJ et al., Am . J. Physiol. Heart . Circ . Physiol . 291:2836-2846, 2006) 배양한 후, 3-7 세대에 사용하였다. 세포는 20% 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 3 ng/㎖ bFGF 및 5 U/㎖ 헤파린이 첨가된 M199 배지에서, 37℃, 5% CO2의 습도가 조절되는 조건에서 배양하였다.
<2-3> 내피세포 증식 검사
MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] (Carmichael J et al. Cancer Res 47(1987) 943-946, 1987) 방법에 따라 내피세포 증식을 측정하였다. HUVEC을 젤라틴으로 코팅된 24웰 플레이트에 2 × 104 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 24시간 후, 세포를 M199로 두 번 세척하였고, 1% FBS를 포 함하는 M199에서 추가로 6시간 동안 배양하였다. VEGF(10 ng/㎖), 다양한 농도의 세사민(SE: 5, 10, 20 및 30 μM)을 24시간 처리한 후, 100 ㎕의 MTT 용액(5 ㎎/㎖)을 첨가하였고, 흡광도를 570 ㎚에서 측정하였다. 모든 데이터는 적어도 세 개의 독립적인 실험의 평균 ± SD로 기재하였다. 실험군 사이의 통계적 비교는 one-way ANOVA를 이용하여 스튜던스 t-검정에 의해 수행되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다.
그 결과, 도 1a에 나타난 바와 같이 SE의 경우 농도의존적으로 세포가 증식되는 것을 확인하였다.
< 실시예 3> 생체외 세포 이동에 대한 효과 조사
혈관신생에 있어서 가장 기본적인 단계인 세포의 이동에 대한 세사민이 미치는 영향을 공지의 방법대로 6.5-㎜ 직경의 폴리카보테네이트 필터(8-㎜ pore size)가 장착된 Transwell 플레이트(Corning Costar, USA)에서 분석하였다(Lee SJ et al., 2006). 간략하게, 10 ㎍ 젤라틴으로 필터의 하단면을 코팅하였다. 새로 만든 VEGF(10 ng/㎖), 다양한 농도의 세사민(SE: 5, 10, 20 및 30 μM)을 포함하는 M199(1% FBS)를 웰의 하단부에 배치하였다. 세포에 트립신을 처리한 후, 1% FBS를 포함하는 M199에 최종농도 1 × 106 세포/㎖로 현탁하였다. 다양한 농도의 세사민을 세포 접종 전에 실온에서 30분 동안 세포에 처리하였다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 웰의 상단부에 적재하였다. 상기 챔버를 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 상 기 세포를 헤마톡실린 및 에오신으로 고정 및 염색하였다. 필터의 상단면에 위치하는 이동되지 않은 세포는 면 스왑으로 제거하였고, 세포의 이동는 광학 현미경(200X)에서 필터의 하단면으로 이동한 세포의 수를 측정함으로써 정량하였다. 각 분석 당 열 개의 필드를 측정하였다.
그 결과, 도 1b에 나타난 바와 같이 SE의 경우 양성대조군인 VEGF에 비해 더 효과가 있었다.
< 실시예 4> 생체외 관 형성에 대한 효과 조사
생체외 관 유사 구조 형성에 대한 흰털오갈피 추출물 및 세사민이 미치는 영향을 결정하였다. 간략하게, 250 ㎕의 성장인자가 감소된 마트리겔을 16 ㎜ 직경의 배양 플레이트에 주입한 후, 30분 동안 37℃에서 고분자화하였다. HUVEC을 1% FBS를 포함하는 M199 배지에서 6시간 동안 배양한 후, 트립신을 처리하여 수확하였고, 1% FBS를 포함하는 M199에 현탁하였다. 상기 세포를 VEGF(10 ng/㎖), 다양한 농도의 세사민(SE: 10, 20 및 30 μM)과 30분 동안 실온에서 배양하였고, 2 × 105 세포/웰의 밀도로 마트리겔 층에 주입하였다. 36시간 후, 관유사 구조의 형성을 촬영(40×)하였다. 관 네트워크에 의해 덮인 영역은, 사진을 스캔하여 Image-Pro Plus(Media Cybermetics, USA)를 이용하여 정량하는 광학 촬영 기술을 이용하여 결정하였다.
그 결과, 도 1c에 나타난 바와 같이 SE에 의해 대조군에 비해 높은 관형성 효과를 확인하였고, 도 1d에 나타난 바와 같이 농도의존적으로 효과가 증가하는 것을 확인하였다.
< 실시예 5> 생체내 현미경 분석( Intravital microscopy assay )을 통한 혈관신생 측 정
생체내 혈관신생에 대한 흰털오갈피 추출물 및 세사민이 미치는 영향을 결정하였다. 수컷 BALB/c 마우스(6-8 주령)는 오리엔트사(한국)에서 수입하였고, 특정병원균제어(specific pathogen-free; SPF) 배양 시설에서 배양하였다. 상기 실험동물에 수행된 모든 절차는 대학 동물실험윤리위원회(University Animal Care and Use Committee)의 가이드라인에 따라 수행되었다. 생체내 현미경을 이용한 생체내 혈관신생의 측정을 위하여, 복벽구멍(abdominal wall windows)을 BALB/c 마우스에 공지의 방법대로 이식하였다(Lee SJ et al., 2006). VEGF(100 ng) 또는 세사민(SE: 20 nmoles; 7.08 ㎍)을 포함하는 마트리겔(100 ㎖)을 구멍의 내부 공간에 적용하였다. 4일 후, 상기 동물을 마취시켜서 꼬리 정맥에 25 ㎎/㎖의 FITC-표지된 덱스트란(MW 250,000) 50 ㎖을 정맥주사 하였다. 혈관신생은 100-W 수은등과 파란빛 필터 세트(여기는 440-475 ㎚; 방출은 530-550 ㎚)를 이용하여 Zeiss Axiovert 200M 현미경하에서 측정하였다. 형광 이미지는 MetaMorph 프로그램(Universal Imaging Corp., USA)을 이용하여 연속적인 오프라인 분석에 대해 디지털화하였다.
그 결과, 도 1e 및 도 1f에 나타난 바와 같이 SE는 대조군에 비하여 혈관 신 생 효과가 있는 것으로 확인되었으며, 특히 양성대조군인 VEGF를 처리하였을 때보다 높은 효과를 나타내었다.
< 실시예 6> eNOS 에 대한 활성의 측정
eNOS는 혈관신생 신호전달경로에 포함된 것으로 잘 알려져 있다. 이에, eNOS 활성에 세사민이 미치는 영향을 결정하였다. 30 μM의 SE로 지정 시간(10, 20, 30, 45 및 60분) 동안 처리한 HUVEC과 지정 농도의 SE (10, 20 및 30 μM)로 30분간 처리한 HUVEC에 세포용해완충액(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% Nonidet P-40, 0.5% deoxycholic acid, 0.1% SDS)으로 처리하여 세포 파쇄액을 만들었다. 세포 파쇄액(단백질 40 ㎍)을 SDS-PAGE에서 전기영동으로 분리한 후, PVDF 막으로 옮겨주었다. 상기 막을 BSA와 반응한 후 2시간 동안 표적 단백질에 대한 항체와 함께 배양하였다. 배양한 막은 세척한 후 표적단백질의 발현정도를 강화된 화학발광 시스템을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 2a에 나타난 바와 같이 세사민 처리에 의해, 시간 및 농도 의존적으로 eNOS의 활성이 증가하였다.
< 실시예 7> NO 생성량의 측정
세포 내 산화질소(NO; nitric oxide) 생성량은 DAF-FM(4-amino-5-methylamino-27-difluorofluorescein) 디아세테이트(Molecular Probes, USA)를 이용하여 in situ에서 공지의 방법대로 측정하였다(Lee SJ et al., 2006). 간략하 게, 1시간 동안 세사민(10, 20 및 30 μM) 및 NOS(Nitric oxide synthase) 저해제인 1 mM NMA(N-methyl-L-arginine)를 동시에 처리한 후, 상기 세포를 무혈청 M199로 두 번 세척한 후, 5 μM DAF-FM 디아세테이트로 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 과량의 프로브를 제거한 후, 세포내 NO의 상대량을 공초점 현미경을 이용하여 DAF-FM의 형광 광도로부터 결정하였다.
그 결과, 도 2b 및 도 2c에 나타난 바와 같이 세사민 처리에 의해, 농도 의존적으로 NO 생산량이 증가하였고, 이는 NOS(Nitric oxide synthase) 저해제인 NMA에 의해 기저수준으로 억제되었다.
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2> 식품의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20~95 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
3. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
4. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
< 제조예 3> 음료의 제조
1. 건강음료의 제조
본 발명의 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
도 1은 세사민에 의해 신생혈관생성이 촉진된 것을 나타낸 도이다:
a: 혈관내피세포 증식에 대한 SE 효능;
b: 혈관내피세포 이동에 대한 SE 효능;
c & d: 혈관내피세포 마트리겔에서 관형성에 대한 SE 효능(c)과 이의 정량값(d); 및,
e & f: 생체내 혈관형성에 대한 SE의 효능(e)과 이의 정량값(f).
도 2는 세사민에 의한 eNOS의 활성 및 세포내 NO 생산의 증가를 확인한 도이다:
a: 혈관내피세포 증식에 중요한 eNOS단백질의 활성화 대한 SE 효능;
- 왼쪽: 30 μM의 SE로 지정 시간 동안 처리;
- 오른쪽: 지정 농도의 SE로 30분간 처리;
b: SE(30 μM)의 혈관내피세포에서 산화질소 생성 유도효과; 및,
c: SE의 혈관내피세포에서 산화질소 생성 유도효과를 NOS 저해제가 억제.

Claims (11)

  1. 세사민(sesamin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 촉진제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 세사민은 흰털오갈피(Acanthopnax divaricatus var.albeofructus HS-70), 가시오갈피(Acanthopanax senticosus), 참깨, 참기름 및 참깨박(깻묵)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 식물로부터 분리가능한 것을 특징으로 하는 촉진제.
  3. 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 혈관신생 의존성 질환은 허혈성 질환 또는 지연성 상처 치유인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 궤양, 만성궤양, 허혈, 심근경색, 동맥경화, 협심증 및 뇌혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 세사민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 혈관신생 의존성 질환은 허혈성 질환 또는 지연성 상처 치유인 것을 특징으로 하는 건강식품.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 궤양, 만성궤양, 허혈, 심근경색, 동맥경화, 협심증 및 뇌혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강식품.
  9. 약학적으로 유효한 양의 제 3항의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 개체의 혈관신생 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 혈관신생 의존성 질환은 허혈성 질환 또는 지연성 상처 치유인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 궤양, 만성궤양, 허혈, 심근경색, 동맥경화, 협심증 및 뇌혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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