KR20110043344A - 기체 생성과 생성된 기체의 함유가 가능한 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 측쇄에 카보네이트기가 있고, 주쇄에 에스터기 또는 카보네이트기가 있는 고분자, 상기 고분자를 함유하는 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고분자는 생분해성이고, 가수분해 시에 이산화탄소를 발생시킬 수 있으며, 고분자 입자 내의 다공성 구조는 가수분해 시에 발생되는 이산화탄소 기체를 보유할 수 있어, 수용액 또는 혈액 매질에 대한 이산화탄소 기체의 용해 또는 확산을 지연시킬 수 있으므로, 본 발명에 따른 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자는 혈관 영상 및 비침습적 질병 진단을 위한 초음파 조영제로서 응용될 수 있다.
초음파, 기포 생성, 다공성, 분자 영상, 질병 조기 진단, 마이크로 또는 나노 입자

Description

기체 생성과 생성된 기체의 함유가 가능한 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이의 제조 방법 및 용도{MICRO/NANOPARTICLES CAPABLE OF GENERATING AND BEARING GAS, AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 측쇄에 카보네이트기가 있고, 주쇄에 에스터기 또는 카보네이트기가 있는 고분자, 상기 고분자를 함유하는 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
현재 시판되고 있는 초음파 조영제는 기체 또는 기체 전구체와, 상기 기체 또는 기체 전구체를 캡슐화하는 물질로 이루어져 있는데, 상기 기체의 공급원으로는 공기(air), 이산화탄소 또는 질소가 사용되며, 기체 전구체로는 비점이 낮은 퍼플루오로 카본계 전구체가 사용된다. 캡슐화 물질로서는 단백질, 지질 또는 고분자가 사용된다.
1세대 초음파 조영제를 이용하는 초음파 영상에서는 변성 단백질로 기체 또는 기체 전구체를 캡슐화하여 공기 기포의 계면에서의 계면 장력을 줄임으로써, 기포가 일시적으로 안정화되면서 만들어지는 기포의 현탁액을 사용하였다.
2세대 조영제에서는 조영제로부터 수용액으로의 기체의 확산을 감소시키기 위하여 수용액에 대한 용해도가 상대적으로 낮은 퍼플루오로카본(perfluorocarbon)을 비롯하여, 비점이 낮은 고분자량의 기체 전구체를 사용한다. 또한 기체 전구체를 인지질, 지질 또는 고분자로 캡슐화하여 기체의 확산과 용해를 지연시키고, 매질로부터 기체를 분리시켜, 기체를 에멀전 내에 안정화하기도 한다. 기체가 안정화되면 영상이 가능한 시간이 연장되므로, 1회의 조영제 주입으로 오랜 시간 동안 초음파 영상이 가능하게 된다.
초음파 조영제의 초음파 신호는 조영제의 압축성 (compressibility)에 비례하는데, 고압축성을 가진 조영제는 초음파 적용 시에 진동하여 되돌아오는 초음파 신호를 향상시킨다. 또한, 초음파 조영제의 초음파 신호는 조영제 입자의 직경에, 구체적으로는 입자 직경의 6제곱에 비례한다. 조영제의 입자 크기가 1 내지 4 μm의 범위인 경우에 조영제가 초음파에 가장 민감한 것으로 알려져 있다.
초음파 시스템은 음향 압력에 정비례하고, 주파수의 제곱근에 반비례하는 기계 수치[mechanical index (MI)]로서 표시된다. 기계 수치가 낮은 경우 (MI < 0.1)에 미소 입자(microbubble) 조영제는 선형 반응(linear response)을 보일 때 기본적인 신호, 즉 본래의 것과 동일한 진동수의 신호를 되돌린다. 기계 수치가 0.1 내지 0.3인 경우에는 비선형 진동하여 미소 입자가 파괴되지 않고, 비선형 진동(harmonic) 신호가 발생한다. 그러나 비선형 진동 진동수에서 미소 입자로부터 생성되는 신호는 영상화하기에는 상대적으로 낮다. 한편, 고음향 압력 (MI > 0.7)에서는 강한 비선형 진동 신호가 발생하지만, 미소 입자가 파괴된다. 비선형 진동 신호는 미소 입자로부터는 강한 신호를 내지만 생체 조직으로부터는 상대적으로 낮 은 신호를 보내기 때문에 신호 처리의 영상 방법으로 사용된다. 따라서, 상대적으로 낮은 음향 압력에서 조영제가 파괴되지 않으면서, 강한 비선형 진동 신호를 내는 조영제의 개발이 중요하다.
초음파 영상은 경제적이며, 이용이 쉽고, 비침습적인 질병 진단이 가능하므로, 대중적으로 이용되고 있다. 초음파 조영제는 단순 거대 조직의 비특이성 영상이 아닌, 미세 혈관이나 미세 조직의 영상, 특정 질병의 영상을 가능하게 하므로, 이러한 영상을 가능하게 하는 조영제의 개발이 주요 관심이 되고 있다. 그리하여 화학적 개질, 새로운 물질의 사용, 제제 방법 등의 개발 및 역할은 매우 중요하다. 예로서, 초음파 조영제를 화학적으로 개질하여 혈관 내 죽종(atheroma)을 특이적으로 발견하는 진단 치료 등으로 개발되고 있다.
본 발명의 목적은 미세 혈관 및 미세 조직을 분자적 수준으로 실시간 및 비침습적으로 영상화하는 데에 적합한 생분해성 고분자, 상기 고분자를 함유하는 다공성 마이크로(micro) 또는 나노 입자, 이들의 제조 방법 및 상기 입자를 함유하는 초음파 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명은 측쇄에 카보네이트기가 있고 주쇄에 에스터기 또는 카보네이트기가 있는 다음 화학식 1로 표시되는 고분자 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00001
상기 화학식 1에 있어서, a, b, c 및 d는 각 단량체 사이의 상대적인 비율로서, 각각 0 내지 1의 수이고, a + b + c + d = 1이고, n은 중합도로서 1 내지 1000 사이의 정수이며,
A는 측쇄에 카보네이트기를 갖고, 주쇄에 알킬 에스터 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 2로 표현될 수 있는 것이고,
Figure 112009064579622-PAT00002
상기 B는 A와 마찬가지로 측쇄에 카보네이트 결합을 갖고, 주쇄에 알킬 에스터 결합을 제공하는 부분이지만, 측쇄의 카보네이트기의 R'는 R과 다른 구조를 갖는 것으로서 다음 화학식 3으로 표현될 수 있는 것이며,
Figure 112009064579622-PAT00003
상기 C는 주쇄에 에스터 결합 또는 이써 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 4로 표현될 수 있는 것이고,
Figure 112009064579622-PAT00004
상기 D는 주쇄에 아마이드 결합 또는 우레아 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 5로 표현될 수 있는 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00005
상기 화학식 2 내지 5에 있어서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기를 나타내는 것이고, e, f, h, i, j, m, o, p, r, s, t, w 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, g, k, l, q, u, v, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, X는 -CH(CH3)- 또는 -CH2-이다.
또한, 본 발명은 가수분해 시에 생성되는 이산화탄소 기체를 보유할 수 있는 다공성 구조를 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 고분자의 마이크로 또는 나노 입자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 고분자 또는 이를 함유하는 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 다공성 마이크로 또는 나노 입자를 함유하는, 정량 분석이 가능한 세포 및 조직 영상, 및 비침습적 질병 진단에 사용하기 위한 초음파 조영제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 미세 혈관 및 미세 조직을 분자적 수준으로 실시간 및 비침습적으로 영상화하는 데에 적합한 생분해성 고분자, 상기 고분자를 함유하는 다공성 마이크로 또는 나노 입자, 이들의 제조 방법 및 상기 입자를 함유하는 초음파 조영제가 제공되었다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자는 가수분해 시에 이산화탄소 기체를 발생시킬 수 있고, 상기 고분자를 함유하는 마이크로 입자의 다공성 구조 및 나노 입자에 코팅된 키토산은 상기 고분자의 가수분해에 의하여 발생되는 이산화탄소를 보유할 수 있으므로, 초음파 조영을 위한 기체를 첨가하지 않고도 초음파 영상을 위한 조영제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 다공성 고분자 입자를 실험동물 모델이나 인체의 조직이나 혈관 내에 주입하여 다양한 조직을 비침습적 방법으로 영상화할 수 있으므로, 골 관절염, 류마티스 관절염, 암을 비롯한 다양한 질병 및 난치병의 조기 진단에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 측쇄에 카보네이트기가 있고 주쇄에 에스터기 또는 카보네이트기가 있는 다음 화학식 1로 표시되는 고분자에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009064579622-PAT00006
상기 화학식 1에 있어서, a, b, c 및 d는 각 단량체 사이의 상대적인 비율로서, 각각 0 내지 1의 수이고, a + b + c + d = 1이고, n은 중합도로서 1 내지 1000 사이의 정수이고,
A는 측쇄에 카보네이트기를 갖고, 주쇄에 알킬 에스터 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 2로 표현될 수 있는 것이고,
[화학식 2]
Figure 112009064579622-PAT00007
상기 B는 A와 마찬가지로 측쇄에 카보네이트 결합을 갖고, 주쇄에 알킬 에스터 결합을 제공하는 부분이지만, 측쇄의 카보네이트기의 R'는 R과 다른 구조를 갖는 것으로서 다음 화학식 3으로 표현될 수 있는 것이며,
[화학식 3]
Figure 112009064579622-PAT00008
상기 C는 주쇄에 에스터 결합 또는 이써 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 4로 표현될 수 있는 것이고,
[화학식 4]
Figure 112009064579622-PAT00009
상기 D는 주쇄에 아마이드 결합 또는 우레아 결합을 제공하는 부분으로서, 다음 화학식 5로 표현될 수 있는 것이며,
[화학식 5]
Figure 112009064579622-PAT00010
상기 화학식 2 내지 5에 있어서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기를 나타내는 것이고, e, f, h, i, j, m, o, p, r, s, t, w 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, g, k, l, q, u, v, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, X는 -CH(CH3)- 또는 -CH2-이다.
상기 화학식 1로 표시되는 고분자는 바람직하게는 다음 화학식 6 내지 9로 표현되는 구조를 갖는 것을 포함한다.
Figure 112009064579622-PAT00011
Figure 112009064579622-PAT00012
Figure 112009064579622-PAT00013
Figure 112009064579622-PAT00014
상기 화학식 6 내지 9에 있어서, R, R', a, b, c 및 d는 각각 화학식 1에 대 하여 정의한 것과 동일한 것이다.
상기 화학식 6은 화학식 1에서 b 및 d가 각각 0인 고분자를 나타내는 것으로서, 가장 바람직하게는 상기 a:c의 비는 3:1이다. 상기 화학식 7은 화학식 1에서 d가 0인 고분자를 나타내는 것으로서, 가장 바람직하게는 a:b:c의 비는 1:2:1이다. 상기 화학식 8은 화학식 1에서 b가 0인 고분자를 나타내는 것으로서, 가장 바람직하게는 a:c:d의 비는 14:5:1이고, 상기 화학식 9는 b, c 및 d가 모두 0인 고분자이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 고분자에 있어서 측쇄의 카보네이트기는 고분자가 가수분해될 때 이산화탄소를 발생시킬 수 있다.
본 발명에서는 상기 카보네이트의 알킬기 또는 소수성기를 변화시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 고분자로부터 제조되는 입자의 열성, 기계적 성질, 소수성, 수용액이나 혈액 중에서의 가수분해 속도를 제어한다. 또한, 카보네이트기의 가수분해 속도는 이산화탄소의 생성 속도에 영향을 미치므로, 알킬기 또는 소수성기를 적절하게 선택하여 가수분해 속도를 제어하고, 이에 의하여 이산화탄소 생성 속도를 제어한다.
본 발명에 따른 고분자 마이크로 또는 나노 입자가 생체 내에서 초음파 조영제로 사용되기 위해서는 생분해성이어야 한다. 상기 화학식 1의 고분자 주쇄에 존재하는 에스터 또는 카보네이트기는 상기 고분자가 생체 내에서 가수분해 되도록 하므로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 고분자는 생분해성이다.
본 발명에서는 상기 고분자의 측쇄에 존재하는 카보네이트의 비율 조절 (바 람직하게는 10 내지 70 mol%로 조절), 또는 공중합 시에 주쇄를 구성하는 단량체와 측쇄에 카보네이트가 있는 단량체 사이의 비율 조절, 또는 주쇄를 구성하는 단량체와 측쇄에 카보네이트가 있는 단량체 이외에, 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 블록, 또는 폴리(락트산-글리콜산)(PLGA)과 같은 소수성 블록을 함께 중합시키는 것에 의하여 고분자의 열적 성질 및 물리적 성질을 조절한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표현되는 고분자의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조될 수 있는 화학식 10으로 표현되는 부티로락톤 단량체를 출발 물질로서 사용한다.
Figure 112009064579622-PAT00015
Figure 112009064579622-PAT00016
다음 반응식 2는 상기 화학식 10 화합물을 알킬렌 옥사이드 (예를 들면, 프로필렌 옥사이드)와 개환 중합시켜 화학식 6 화합물을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00017
다음 반응식 3은 상기 화학식 10으로 표현되는 화합물을 다음 화학식 11로 표현되는 화합물 및 알킬렌옥사이드와 개환 중합시켜 화학식 7로 표현되는 고분자를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00018
Figure 112009064579622-PAT00019
다음 반응식 4는 상기 화학식 10의 화합물을, 락타이드(lactide), 글라이콜라이드(glycolide) 및 테트라메틸렌우레아 (tetramethylene urea)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체와 공중합시켜 상기 화학식 8로 표현되는 고분자를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00020
본 발명에서는 상기 반응식 2 내지 4에 나타낸 바와 같이, 부티로락톤을, 프로필렌 옥사이드, 락타이드, 글리콜라이드 및 테트라메틸렌우레아로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체와 공중합시킴으로써, 고분자의 열성 및 물성을 조절할 수 있다. 예를 들면, 일반적으로 트리메틸렌 카보네이트를 호모 중합하는 경우 고분자의 유리 전이 온도(Tg)가 낮아 미소 입자 및 나노 입자를 제조하기 어렵지만, 본 발명에서는 카보네이트를 락타이드와 공중합시킴으로써 유리 전이 온도를 높일 수 있고, 이에 의하여 고분자의 물성을 조절할 수 있다 (참고문헌: Biomacromolecules 2005, 6, 439-446)
다음 반응식 5는 다음 화학식 12로 표시되는 카보네이트 측쇄를 갖는 숙신산과 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기를 갖는 디올(diol)을 축중합 반응시켜 화학식 9로 표현되는 고분자를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112009064579622-PAT00021
Figure 112009064579622-PAT00022
상기 화학식 10 내지 12 및 반응식 1 내지 5에서 R 및 R'는 각각 화학식 1에 대하여 정의한 것과 동일한 것이다.
또한, 본 발명은 가수분해 시에 생성되는 이산화탄소 기체를 보유할 수 있는 다공성 구조를 갖는, 상기 화학식 1로 표시되는 고분자의 마이크로 또는 나노 입자에 관한 것이다. 상기 마이크로 입자는 크기가 1 내지 8 μm 사이인 것을, 나노 입자는 입자 크기가 1 μm 이내인 것을 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자가 생체 내에서 가수 분해되면서 이산화탄소를 발생시키고, 발생된 이산화탄소가 입자의 기공 내에 포획되는 과정의 개념도이다. 본 발명에 따른 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자 내의 소수성의 다공성 구조는 다공성 구조의 계면에 장력을 형성하여 카보네이트기의 가수 분해에 의하여 생성되는 기체가 수용액이나 혈액 매질 내로 빠르게 확산 및 용해되는 것을 방지한다. 다공성 고분자 입자의 기공 내에 함유되어 안정화된 기체는 압축성을 유지함과 동시에, 고분자 입자를 오랜 시간 동안 초음파 영상을 위한 조영제로 사용할 수 있도록 한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 고분자를 함유하는 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (1) 화학식 1의 고분자의 유기 용액에, 수용성 염 또는 수용성 고분자의 수용액을 가하여 에멀전을 생성시키는 단계와, (2) 상기 에멀전으로부터 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자를 회수하는 단계를 포함한다.
상기 유기 용액을 위한 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 상기 수용성 염으로는 고분자 마이크로 또는 나노 입자가 에멀젼 내에서 침전될 때 물에 빠른 속도로 용해되는 염, 예를 들면, NaCl, NaCO3 등을 사용할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 키토산, 하이알루론산, 글루코오스, 말토오스, 갈락토오스 등의 당류, 인지질, 지질, 단백질, 플루로닉(pluronic), 폴리에틸렌글라이콜(polyehtylene glycol) 및 브리지 (Brij series)로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것이다. 상기 단계 (1)에서 수용성 고분자를 첨가하는 경우에는 표면에 수용성 고분자가 코팅된 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자를 얻을 수 있다.
상기 단계 (1)에서 수용성 염 또는 수용성 고분자 대신에 계면 활성제를 사용하는 경우, 표면에 계면 활성제가 코팅된 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자를 얻을 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 고분자의 가교에 의하여 형성된, 마이크로 또는 나노 입자를 제조하기 위한 하이드로젤을 포함한다.
또한, 본 발명에서는, 고분자 마이크로 또는 나노 입자의 표면을 개질하여 다공성 구조를 형성시키는 단계에서 질병 특이적 표적 인자, 예를 들면, 엽산, 질병 특이적 펩타이드, 항체 등을 첨가하여, 본 발명에 따른 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자가 질병 특이적 표적형 초음파 조영제로 사용되도록 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 고분자의 마이크로 또는 나노 입자의 화학적 개질, 예를 들면 무기 입자를 봉입하여 다양한 다중영상기법을 가진 조영제를 개발하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 고분자의 마이크로 또는 나노 입자에 약물을 봉입함으로써 상기 마이크로 또는 나노 입자를 영상 조영제로서의 기능과 함께 초음파를 이용한 약물전달을 위한 용도로 사용하는 것을 포함한다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 카보네이트 측쇄를 가진 폴리에스터의 제조
실시예 1-1: 개환 중합을 이용한 카보네이트 측쇄를 가진 폴리에스터의 제조
(a)α-콜레스테릴 카보네이트-γ-부티로락톤과 프로필렌 옥사이드를 3:1의 몰비로 사용하여 톨루엔 10 mL에 용해시켰다. 촉매 개시제인 SmI2/Sm를 전체 단분자에 대하여 몰비로 1/200을 넣은 다음, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 중합된 생성물을 차가운 에틸에테르에 침전시키고, 생성된 침전물을 진공 건조시켰다. 건조 후 85.4%의 수율로 생성물을 얻었고, 적외선 분광법으로 구조를 확인하여 그 결과를 도 7a에 나타내었다.
(b) 실시예 1-1의 (a)에 설명한 것과 동일한 절차에 따라 α-에틸 카보네이트-γ-부티로락톤, α-콜레스테릴 카보네이트-γ-부티로락톤 및 프로필렌 옥사이드를 1:2:1의 몰비로 중합하였다. 건조 후 68.2%의 수율로 생성물을 얻었다. 핵자기공명분석법을 이용하여 구조를 확인하고, 그 결과를 도 7b에 나타내었다.
(c) α-에틸 카보네이트-γ-부티로락톤, 락타이드 및 테트라메틸렌우레아를 14:5:1의 몰비로 사용하여 개환 중합시켰다. 단량체를 각각 5 mL의 톨루엔에 용해시켜 혼합하였다. SmI2/Sm 개시제를 단량체의 총량의 1/200 몰비로 단량체 희석 용액에 가하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 5 mL의 메틸렌클로라이드를 가하여 용해시키고, 차가운 에틸에테르에 침전시키고, 여과 후 진공 건조시켰다. 건조 후 61%의 수율로 생성물을 얻었고, 핵자기공명분석법을 이용하여 구조를 확인하고, 그 결과를 도 7c에 나타내었다.
실시예 1-2: 축중합을 이용한 카보네이트 측쇄를 가진 폴리에스터의 제조
2-브로모에틸 클로로포메이트와 알콜 (메탄올 또는 에탄올)의 1:1 (몰비) 혼합물에 피리딘 (몰비로 10배, 14.7g)을 0℃에서 천천히 첨가한 후, 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl, 포화 NaCO3 및 증류수로 차례로 세척하였다. MgSO4를 넣고, 교반, 여과, 농축 및 진공 건조시켜, 브로모에틸 알킬카보네이트를 얻었다.
머캅토숙신산(mercaptosuccinic acid)과 앞에서 제조한 브로모에틸알킬카보네이트의 1:1 (몰비) 혼합물과 탄산칼륨 (몰비로 단량체의 4배, 7.02g)을 DMF (50 ml)에 용해시킨 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여기서 얻어진 생성물 (0.3g, 1.06 mmol)과 에탄디올 (0.081g, 1.06 mmol)을 THF (2mL)에 용해시키고, 디사이클로헥실 카보다이이미드 (N,N'-dicyclohexyl carbodiimide, DCC) 0.875g, (4.24 mmol)과 디메틸아미노 피리딘 (4-dimethyl aminopyridine, DMAP) 0.518g (4.24 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 차가운 에틸에테르에 가하여 침전시키고, 생성된 침전물을 진공 건조시켰다. 건조 후 50%의 수율로 생성물을 얻었다. 핵자기공명분석법을 이용하여 구조를 확인하고, 그 결과를 도 7d에 나타내었다.
실시예 2: 다공성 고분자 마이크로 입자의 제조
실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자를 메틸렌클로라이드에 2.5 중량% 농도로 용해시켰다. 고분자 용액 1 ml에 플루로닉 용액 (10%, w/v) 0.4 mL를 천천히 첨가하면서 초음파 발생기(ultrasonicator)를 이용하여 1차 에멀전을 생성시켰다. 플루로닉이 10% 농도로 용해되어 있는 1 중량% 폴리비닐알콜 수용액 (20 mL)에, 상기 1차 에멀전을 첨가하면서 23000 rpm의 균질화기(homogenizer)로 균질화하여 2차 에멀젼을 생성시켰다. 3시간 동안 교반하여 잔류 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 증류수로 3회 이상 세척한 다음, 동결 건조시켰다. 도 2는 여기서 얻은 다공성 고분자 마이크로 입자의 표면 사진이다. 도 2의 (b)는 얻어진 입자가 외부뿐 아니라 내부 역시 다공성 구조를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 3: 다공성 고분자 나노 입자의 제조
실시예 1-1의 (b)에서 합성한 고분자를 메틸렌 클로라이드 1 mL에 6 중량%의 농도로 용해시켰다. 용해된 고분자를 0.2 중량% 농도의 소수성 가교 글라이콜 키토산 (hydrophobically modified glycol chitosan, HGC) 수용액 10 mL에 천천히 첨가하면서 초음파 발생기(ultrasonicator)를 이용하여 에멀젼을 형성시켰다. 잔여 메틸렌 클로라이드를 제거하기 위하여 2시간 동한 교반한 다음, 증류수로 3회 이상 세척하고, 0.5 중량% 트윈-20 (Tween
Figure 112009064579622-PAT00023
-20) 수용액 및 5 중량% 말토오즈(maltose) 수용액을 첨가하고, 동결 건조시켰다. 건조된 고분자 나노 입자를 증류수에 재분산시키고, 광산란법 (light scattering)으로 크기를 측정한 결과, 도 3에 나타난 것과 같이, 평균 입자 크기가 521 nm이었다.
실시예 4: 고분자 마이크로 입자의 초음파 영상
도 4는 고분자 마이크로 입자의 생체를 모방한 셀룰로오스 아세테이트 튜브 내에서의 초음파 영상으로서, (A)는 완충액 (phosphate buffered saline, PBS) 수용액의 초음파 영상이며 (B)는 다공성이 없는 폴리락트산-클리콜산 (PLGA) 입자 수용액, (C)는 다공성 폴리락트산-클리콜산 입자 수용액, (D)는 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자 (PBLPO)로부터 제조한 다공성이 없는 고분자 마이크로 입자 수용액, (E)는 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자 (PBLPO)로부터 제조한 다공성 고분자 마이크로 입자 수용액의 초음파 영상이다.
도 4에서 보는 바와 같이, 초음파 신호를 표준화하여 히스토그램으로 나타낸 결과, 기체를 생성시키는 작용기가 존재하지 않는 PLGA 마이크로 입자와 비교할 때, 실시예 2에서 제조한 다공성 고분자 마이크로 입자에서 초음파 신호가 향상되었다.
도 5에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에서 제조한 다공성 마이크로 입자 (BL(chol)-b-PO)의 초음파 신호가 상용화된 초음파 조영제인 소노뷰(sonovue)에 비하여 오래 지속되는 것으로 확인되었다.
실시예 5: 고분자 나노 입자의 생체 내 초음파 영상
실시예 3에서 제조한 고분자 나노 입자 분산 용액 (0.65% 중량/부피) 100㎕ 를 암덩어리에 직접 주사한 후에 얻은 초음파 영상을 도 6에 나타내었다. 도 6a는 나노 입자 투여 전의 영상이고, 도 6b는 나노 입자 투여 후의 영상이다.
나노 입자가 생체 내의 특정 부위에 집중되었을 때 초음파 신호가 강화되는데, 도 6은 고분자 나노 입자를 암세포에 주입한 경우, 암세포 혈관 영상이 가능하다는 것을 보여주는 것이고, 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 고분자 나노 입자에 표적 인자를 부여함으로써, 질병 특이적인 초음파 조영제로 사용할 수 있음이 확인되었다.
도 1은 본 발명에 따른 다공성 고분자의 구조적 특징 (a)과, 상기 고분자 나노 입자의 이산화탄소 생성 및 생성된 기체 보유 특징 (b)에 관한 개념도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자로부터 제조한 다공성 고분자 마이크로 입자의 표면 사진으로서, 도 2a는 다공성이 없는 구조의 고분자 마이크로 입자의 사진이고, 도 2b는 다공성 구조를 갖는 고분자 마이크로 입자의 사진이다.
도 3은 실시예 1-1의 (b)에서 합성한 고분자로부터 제조한 고분자 나노 입자의 크기를 나타내는 것이다.
도 4는 완충 (PBS) 수용액 (A)에서의 초음파 영상과 다공성이 없는 폴리락트산-글리콜산 (PLGA) 입자 수용액 (B) 및 다공성 폴리락트산-글리콜산 입자 수용액 (C), 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자 (PBLPO)로부터 제조한 다공성이 없는 고분자 마이크로 입자 수용액 (D), 다공성 고분자 마이크로 입자의 수용액 (E)의 초음파 영상을 비교하여 보여주는 것이다.
도 5는 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자로부터 제조한 다공성 고분자 마이크로 입자 (PBLPO) 수용액과, 상용화된 초음파 조영제 Sonovue의 시간에 따른 초음파 의 강도(MI)에 따른 조영 지속 시간을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1-1의 (b)에서 합성한 고분자로부터 제조한 다공성 고분자 나노 입자를 실험용 쥐에 이식된 암세포에 직접 주사하였을 때의 생체 내 초음파 영상을 나타낸 것이다. 도 6a는 나노 입자 투여 전의 영상이고, 도 6b는 나노 입자 투여 후의 영상이다.
도 7은 화학식 2 내지 5에서 합성한 고분자의 분석 결과 데이터를 나타낸 것으로서, 도 7a는 실시예 1-1의 (a)에서 합성한 고분자를 적외선 분광법으로 분석한 결과이고, 도 7b는 실시예 1-1의 (b), 도 7c는 실시예 1-1의 (c), 도 7d는 실시예 1-2에서 각각 합성한 고분자의 핵자기공명분광 (H-NMR) 분석 결과이다.

Claims (24)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 고분자:
    [화학식 1]
    Figure 112009064579622-PAT00024
    식 중에서, a, b, c 및 d는 각각 0 내지 1의 수이고, a + b + c + d = 1이며, n은 1 내지 1000 사이의 정수이고,
    A는 다음 화학식 2로 표현되는 반복 단위이고,
    [화학식 2]
    Figure 112009064579622-PAT00025
    B는 다음 화학식 3으로 표현되는 반복 단위이고,
    [화학식 3]
    Figure 112009064579622-PAT00026
    C는 다음 화학식 4로 표현되는 반복 단위이고,
    [화학식 4]
    Figure 112009064579622-PAT00027
    D는 다음 화학식 5로 표현되는 반복 단위이며,
    [화학식 5]
    Figure 112009064579622-PAT00028
    상기 화학식 2 내지 5에 있어서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기이고, e, f, h, i, j, m, o, p, r, s, t, w 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, g, k, l, q, u, v, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, X는 -CH(CH3)- 또는 -CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 6 내지 9 중 어느 하나로 표현되는 것인 고분자:
    [화학식 6]
    Figure 112009064579622-PAT00029
    [화학식 7]
    Figure 112009064579622-PAT00030
    [화학식 8]
    Figure 112009064579622-PAT00031
    [화학식 9]
    Figure 112009064579622-PAT00032
  3. 제1항에 있어서, b 및 d는 각각 0이고, a:c의 비는 3:1인 고분자.
  4. 제1항에 있어서, d는 0이고, a:b:c의 비는 1:2:1인 고분자.
  5. 제1항에 있어서, b는 0이고, a:c:d의 비는 14:5:1인 고분자.
  6. 제1항에 있어서, b, c 및 d는 0인 고분자.
  7. 제1항에 있어서, 표면에 키토산, 하이알루론산, 갈락토즈, 인지질 또는 지질이 코팅되어 있는 것인 고분자.
  8. 다음 화학식 10으로 표현되는 화합물을 락타이드, 글라이콜라이드, 알킬렌옥사이드 및 테트라메틸렌우레아로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체와 개환 중합시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 고분자의 제조 방법:
    [화학식 10]
    Figure 112009064579622-PAT00033
    식 중에서, R은 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기이다.
  9. 다음 화학식 10으로 표현되는 화합물을 화학식 11로 표현되는 화합물 및 탄소 수 2 내지 3개의 알킬렌 옥사이드와 함께 개환 중합시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 고분자의 제조 방법:
    [화학식 10]
    Figure 112009064579622-PAT00034
    [화학식 11]
    Figure 112009064579622-PAT00035
    식 중에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기이다.
  10. 다음 화학식 12로 표현되는 화합물을 탄소 수 1 내지 10개의 알킬기를 갖는 디올과 축중합 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 고분자의 제조 방법:
    [화학식 12]
    Figure 112009064579622-PAT00036
    식 중에서, R은 탄소수 1 내지 10개의 알킬기 또는 콜레스테릴기이다.
  11. 제1항에 따른 고분자를 포함하는, 입자 크기가 8 μm 이하인 다공성 입자.
  12. 제11항에 있어서, 표면이 계면 활성제로 개질되어 있는 것인 다공성 입자.
  13. 제11항에 있어서, 질병 특이적 표적 인자를 더 함유하는 것인 다공성 입자.
  14. 제11항에 있어서, 무기 나노 입자를 더 함유하는 것인 다공성 입자.
  15. 제11항에 있어서, 초음파 조영제로 사용되는 것인 다공성 입자.
  16. 제11항에 있어서, 약물을 더 함유하는 것인 다공성 입자.
  17. 제11항에 따른 다공성 입자를 함유하는, 혈관 영상 또는 비침습적 질병 진단을 위한 초음파 조영제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다공성 입자 내에 질병 특이적 표적 인자가 함유되어 있는 것인 초음파 조영제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 다공성 입자 내에 무기 입자가 함유되어 다중영상기법용으로 사용되는 것인 초음파 조영제.
  20. 제17항에 있어서, 상기 다공성 입자 내에 약물이 봉입되어 영상 조영 및 약물 전달을 동시에 수행하는 데에 사용되는 것인 초음파 조영제.
  21. (1) 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 고분자의 유기 용액에, 수용성 염 또는 수용성 고분자의 수용액을 가하여 에멀전을 생성시키는 단계와,
    (2) 상기 에멀전으로부터 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자를 회수하 는 단계를 포함하는, 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 단계 (1)의 유기 용액을 위한 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름인 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 수용성 염은 염화나트륨 또는 탄산나트륨인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 글루코오스, 말토오스, 갈락토오스, 인지질, 단백질, 플루로닉, 폴리에틸렌글리콜 및 브리지로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
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