CN102898656A - 壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，属于生物医用材料技术领域。该方法是采用乳液自组装合成的原理，首先在表面活性剂的作用下，将亲水性壳聚糖溶液和疏水性脂肪族聚酯溶液按照不同的比例混合，制备成油包水型混合乳液；进而利用缩合剂碳二亚胺活化羧基的原理，使混合乳液中的壳聚糖和聚酯发生分子间自组装反应，形成壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物。本发明得到的是一种新颖的生物医用材料，既具有细胞外基质聚糖材料良好的亲水性和细胞亲和力，又具有脂肪族聚酯材料良好的力学性能和可加工性，很有希望在药物控制释放和组织缺损修复领域得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，更确切地说，本发明涉及一种壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法。
背景技术
生物医用材料是组织工程和组织再生修复的重要组成部分，也是影响组织构建最为关键的因素之一。为了获得更好的生物医用材料，人们提出各种材料的设计策略，其中之一便是按照生物模拟或仿生的方法，利用体内可降解代谢的生物活性物质来改性高分子材料（Narayan R,Balakrishnan S,Nabar Y，et al.Starch-polyester biodegradable graft copolymers and a method of preparation thereof.US 7629405B2,2009;陈明清,倪忠斌,杨伟等.一种主、侧链长度均可控的亲水疏水性接枝聚合物的制备方法.CN 100418992C,2008）。近年来，以壳聚糖为代表的亲水性细胞外基质聚糖和以聚乳酸、聚羟基乙酸为代表的疏水性脂肪族聚酯，由于其优越的生物学性能，从而受到各国学者的青睐，尤其是二者组成的两亲共聚物（Narayan R,Dubois P，Krishnan M.Polysaccharides grafted with aliphatic polyesters derived from cyclic esters.US 5616671,1997），由于其良好的物理化学性质和两亲表面特性，因而在药物投递系统、诊断生物传感器以及组织工程等领域具有广阔的应用前景。
目前，合成壳聚糖/脂肪族聚酯两亲共聚物的方法主要有以下两种：
（1）采用溶液聚合的方法将壳聚糖和聚酯单体直接缩聚（郝红,李涛,刘荣杰.聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法.CN 101284883B,2011），或者是将壳聚糖和环状交酯进行开环接枝共聚（刘预,田丰,陈刚等.壳聚糖接枝聚乳酸溶致液晶的制备方法.CN 1176141C,2004;罗丙红,程松,周长忍.一种壳聚糖聚乳酸接枝共聚物及其制备方法和应用.CN 101628947B,2012）。考虑到脂肪族聚酯是油溶性高分子，只溶于一些有机溶剂，而壳聚糖是高度亲水性的，不溶于有机溶剂，只溶于一些稀酸溶液中，到目前为止，还没有发现能同时溶解这两类材料的溶剂，这就使得采用溶液聚合的工艺将二者进行共聚常常由于非均相反应而导致接枝效率较低。并且，由于现有的溶液聚合工艺采用的是将脂肪族聚酯单体或环状交酯与壳聚糖进行共聚，其结果是只能在壳聚糖分子上接枝一些低分子量的聚酯，并不会使壳聚糖的力学性能和加工特性发生显著变化，因而不能达到预期目的。
（2）采用表面修饰的方法在脂肪族聚酯表面接枝壳聚糖。该方法首先对聚酯表面进行羧基化处理，然后将处理后的材料浸泡在含碳二亚胺的溶液中使表面羧基活化，再将活化后的聚酯材料浸入壳聚糖溶液中，使二者发生酰胺化反应，从而形成所需产物（Wang X.H.,Li D.P.,Wang W.J.,et al.Covalent immobilization of chitosan and heparin on PLGA surface.International Journal of Biological Macromolecules,2003,33:95-100）。该接枝反应由于聚乳酸表面的羧基化处理是可量化的，因而壳聚糖的接枝量也是一定的，所以整个反应是可调控的。但是，其缺点是反应中存在一系列复杂的基团保护和去保护步骤，或者是表面化学改性步骤，从而导致实验过程变得相当复杂，可重复性较差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供具有两亲特性的壳聚糖/脂肪族聚酯接枝共聚物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物，其制备方法包括下列各步骤：
（1）将壳聚糖和助溶剂1-羟基苯并三唑溶解于去离子水溶液中，得水相；
（2）将脂肪族聚酯溶解于有机溶剂中，得油相；待聚酯完全溶解后，加入表面活性剂，用量为油相体积的1~5%，同时加入缩合剂碳二亚胺，用量为聚酯物质的量的2~5倍。
（3）在磁力搅拌的作用下，将水相滴加到油相溶液中，得到油包水型混合乳液；
（4）将混合乳液置于高速搅拌器中分散均匀，搅拌速度为1,000~10,000转/分，搅拌时间为1~10分钟，然后在磁力搅拌的状态下继续反应12~48小时；
（5）反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗；
（6）将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻6~12小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24~48小时，得到壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物。
上述方法中所用壳聚糖的重均分子量为1×104~1×106，脱乙酰度为50~95%。
上述方法中所用脂肪族聚酯是指聚乳酸、聚羟基乙酸或者聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物，聚酯的分子量为5,000~50,000kDa。
上述方法中所用有机溶剂是指二氯甲烷、三氯甲烷或苯。
上述方法中所用表面活性剂是指Span 60、Span 80、Span 65或Span 85。
上述方法中所用缩合剂碳二亚胺是指水溶性碳二亚胺或油溶性碳二亚胺，水溶性碳二亚胺是指N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、N-环己基-N’-吗啡啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸甲酯或N-环己基-N’-三甲胺丙基碳二亚胺碘化盐，油溶性碳二亚胺是指N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）或N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC）。
本发明与现有技术相比，其主要优点为：
（1）利用非均相液体制剂制备的原理来解决亲水性壳聚糖和疏水性脂肪族聚酯不易混合的问题，通过碳二亚胺实现了两种物质的接枝共聚。合成方法简单，反应条件温和，产物易于分离。
（2）共聚物的接枝率可以方便地根据水相和油相的体积比来调节，从而使接枝共聚物具有可控的亲/疏水性和生物降解性。
（3）本发明得到的是一种新颖的两亲接枝共聚物，既具有细胞外基质聚糖材料良好的亲水性和细胞亲和力，又具有脂肪族聚酯材料良好的力学性能和可加工性，很有希望在药物控制释放和组织缺损修复领域得到广泛应用。
附图说明
图1为壳聚糖与聚羟基乙酸反应所得两亲接枝共聚物的化学结构式。
图2为壳聚糖与聚乳酸反应所得两亲接枝共聚物的红外谱图。
图3为壳聚糖与聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物反应所得两亲接枝共聚物的红外谱图。
图4为壳聚糖与聚乳酸反应所得两亲接枝共聚物的氢核磁谱图。
图5为壳聚糖与聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物反应所得两亲接枝共聚物的氢核磁谱图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：壳聚糖/聚乳酸两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为70%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为10,000kDa的聚乳酸溶于30mL二氯甲烷中，配成浓度为100g/L的溶液，得油相。待聚乳酸完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散3min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应12小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻6小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥12小时，得到壳聚糖/聚乳酸两亲接枝共聚物。
实施例2：壳聚糖/聚乳酸两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为85%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为5,000kDa的聚乳酸溶于30mL三氯甲烷中，配成浓度为100g/L的溶液，得油相。待聚乳酸完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散5min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应24小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻12小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，得到壳聚糖/聚乳酸两亲接枝共聚物。
实施例3：壳聚糖/聚羟基乙酸两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为70%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为10,000kDa的聚羟基乙酸溶于30mL二氯甲烷中，配成浓度为100gL的溶液，得油相。待聚羟基乙酸完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散3min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应12小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻6小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥12小时，得到壳聚糖/聚羟基乙酸两亲接枝共聚物。
实施例4：壳聚糖/聚羟基乙酸两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为85%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为5,000kDa的聚羟基乙酸溶于30mL三氯甲烷中，配成浓度为100gL的溶液，得油相。待聚羟基乙酸完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散5min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应24小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻12小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，得到壳聚糖/聚羟基乙酸两亲接枝共聚物。
实施例5：壳聚糖/聚（乳酸-羟基乙酸）两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为70%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为10,000kDa的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物（50:50）溶于30mL二氯甲烷中，配成浓度为100gL的溶液，得油相。待聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散3min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应12小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻6小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥12小时，得到壳聚糖/聚（乳酸-羟基乙酸）两亲接枝共聚物。
实施例6：壳聚糖/聚（乳酸-羟基乙酸）两亲接枝共聚物的制备
分别称取0.05g分子量为1.0×105、脱乙酰度为85%的壳聚糖和0.04g 1-羟基苯并三唑，溶于10mL去离子水中，得水相。称取3.0g分子量为5,000kDa的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物（75:25）溶于30mL三氯甲烷中，配成浓度为100g/L的溶液，得油相。待聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物完全溶解后，加入0.6g乳化剂Span 80和0.17g缩合剂EDC。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，得到油包水型混合乳液。将混合乳液置于匀浆机中于10,000rpm高速乳化分散5min，后置于磁力搅拌器上于室温下继续反应24小时。反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗3次。将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻12小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，得到壳聚糖/聚（乳酸-羟基乙酸）两亲接枝共聚物。
Claims (8)
1.一种适用于药物控制释放和组织缺损修复的两亲接枝共聚物，其特征在于，所述接枝共聚物由亲水性壳聚糖和疏水性脂肪族聚酯组成。
2.一种壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于包括下列各步骤：
（1）将壳聚糖和助溶剂1-羟基苯并三唑溶解于去离子水溶液中，得水相；
（2）将脂肪族聚酯溶解于有机溶剂中，得油相；待聚酯完全溶解后，加入表面活性剂，用量为油相体积的1~5%，同时加入缩合剂碳二亚胺，用量为聚酯物质的量的2~5倍。
（3）在磁力搅拌的作用下，将水相滴加到油相溶液中，得到油包水型混合乳液；
（4）将混合乳液置于高速搅拌器中分散均匀，搅拌速度为1,000~10,000转/分，搅拌时间为1~10分钟，然后在磁力搅拌的状态下继续反应12~48小时；
（5）反应完毕，破乳，将水相溶液滴加到过量无水乙醇中，取沉淀，并用无水乙醇反复清洗；
（6）将沉淀置于-80℃冰箱中冷冻6~12小时，然后转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24~48小时，得到壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物。
3.根据权利要求1所述壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的重均分子量为1×104~1×106，脱乙酰度为50~95%。
4.根据权利要求1所述壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于，所述脂肪族聚酯是指聚乳酸、聚羟基乙酸或者聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物，聚酯的分子量为5,000~50,000kDa。
5.根据权利要求1所述壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是指二氯甲烷、三氯甲烷或苯。
6.根据权利要求1所述壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂是指Span 60、Span 80、Span 65或Span 85。
7.根据权利要求1所述壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂碳二亚胺是指水溶性碳二亚胺或油溶性碳二亚胺，水溶性碳二亚胺是指N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、N-环己基-N’-吗啡啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸甲酯或N-环己基-N’-三甲胺丙基碳二亚胺碘化盐，油溶性碳二亚胺是指N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）或N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC）。
8.根据权利要求2~7任一制备方法制备的壳聚糖/脂肪族聚酯两亲接枝共聚物。
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