KR20110042030A - 에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제 - Google Patents

에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110042030A
KR20110042030A KR1020107024711A KR20107024711A KR20110042030A KR 20110042030 A KR20110042030 A KR 20110042030A KR 1020107024711 A KR1020107024711 A KR 1020107024711A KR 20107024711 A KR20107024711 A KR 20107024711A KR 20110042030 A KR20110042030 A KR 20110042030A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methyl
chlorophenyl
methanone
substituted
Prior art date
Application number
KR1020107024711A
Other languages
English (en)
Inventor
피어 지오반니 바랄디
알란 알. 무어맨
로메오 로마뇰리
Original Assignee
킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 filed Critical 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨
Publication of KR20110042030A publication Critical patent/KR20110042030A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 W, R1, R5 및 R6가 여기 명세서에서 정해진 대로의 의미를 갖는다는 점에서 화학식(I)의 화합물을 제공하는데에 있다. 화학식(I)의 화합물은 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제이고, 이는 A1 아데노신 수용체에 의해 중재된 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 통증, 특히 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증과 심부정맥, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색증 및 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수면 장애, 간질과 우울증과 같은 그러한 염증성 통증, 심장질환 또는 심장장애의 치료를 위하여 사용될 수 있다.

Description

에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제{ALLOSTERIC ENHANCERS OF THE A1 ADENOSINE RECEPTOR}
A1 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제
[001] 본 발명은 2-아미노티오펜 유도체를 포함하고 있는 약제학적 조성물인 2-아미노티오펜 유도체와 관련 있고, 상기 화합물을 이용함으로써 통증, 특히 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증과, 심부정맥, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색증 및 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수면 장애, 간질과 우울증과 같은 그러한 염증성 통증, 심장질환 또는 심장장애를 포함하고 있는 A1 아데노신 수용체에 의해 조정된 만성질환 처방의 방법과 관련 있다.
[002] 따라서, 본 발명은 하기의 화학식(I)
Figure pct00001
화합물이,
W가 아릴, 치환된아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6가 서로로부터 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 도는 치환된 헤테로시클릴이라는 점;
또는 그에 따른 약제학적으로 허용될만한 염이라는 점을 제공하고 있다.
[003] 본 발명의 화합물은 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭성의 개선제인 약리제를 제공하게 되고, 이로써 A1 아데노신 수용체에 의해 조정된 만성질환 치료를 위해 이용될 수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 통증, 특히, 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증과, 심부정맥, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색증 및 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수면 장애, 간질과 우울증과 같은 그러한 염증성 통증, 심장질환 또는 심장장애의 치료를 위해 이용될 수 있다.
[004] 본 발명의 화합물을 설명하곤 했던 다양한 용어의 정의들은 아래에 기술된다. 이러한 정의들은 반면에 예로서, 어떤 족(族)의 접점이 그 족 내의 특정 원자에 한정되는 점, 그 접점이 특정 원자에서의 화살에 의해 정해진다는 점에서의, 더 큰 족의 일부로서 또는 개별적으로 특정 예에서 한정되지 않는다면 명세서 곳곳에서 사용될 때 그 용어들에 적용한다.
[005] 여기에서 사용되는 용어 "A1 아데노신 수용체의 알로스테릭성의 개선제" 는 수용체-G-단백질 복합체의 고친화성 상태를 안정화함으로써 아데노신 A1 수용체 기능을 강화시키는 것 같아 보이는 화합물 종류를 의미하고 있다. 이러한 특성은 아데노신 A1 수용체에 작용제의 방사성 리간드 결합 시험에서의 증가로서 측정될 수 있다. 작용제 결합을 증대시키는 개선제는 수용체에 작용제의 회합을 촉진함으로써, 또는 "수용체-리간드" 복합체의 해리를 억제함으로써 그렇게 할 수 있고, 이리하여, 작용제 인식 부위로부터 다른 부위에 결합해야만 한다. 이 추정 부위는 알로스테릭성 부위로 일컬어지게 되고, 추정적으로는, 이 부위에 결합하고 "알로스테릭 개선제"로 일컬어지는 작용제 효능을 강화시키게 되는 화합물을 일컫게 된다.
[006] 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 연쇄를 의미한다. 탄화수소 연쇄는 헥실 또는 n-부틸 연쇄로서, 또는 분지로서, 예로는 t-부틸, 2-메틸-페닐, 3-프로필-헵틸로서, 연속적일 수 있다. 대표적인 알킬 족은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 기타 따위를 포함하고 있다.
[007] 용어 "치환된 알킬"은 아래에 나열된 다음 족의 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 1 내지 3족에 의해서 치환된 상기에서 설명된 대로의 그러한 알킬 족을 의미하고 있다. 다음의 족: 할로, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬티오, 알킬티오노, 설포닐, 설파모일, 카바모일, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아랄콕시, 임의적으로 치환된 아미노, 이미다졸릴을 포함한 헤테로시클릴, 퓨릴, 티에닐, 피페리디닐, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 기타 따위.
[008] 용어 " 저급 알킬"은, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기에서 설명된 대로의 그러한 알킬 족을 의미하고 있다.
[009] 용어 "알케닐"은 최소 두 개의 탄소 원자를 갖고 더욱이 접점에서의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함하고 있는 상기 알킬 족의 모두를 의미하고 있다. 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 족이다.
[010] 용어 "알키닐"은 최소한 두 개의 탄소 원자를 갖고 더욱이 접점에서의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 포함하고 있는 상기 알킬 족의 모두를 의미하고 있다. 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 족이다.
[011] 용어 "알킬렌"은 단일 결합, 예로서, -(CH2)x-,에 의해서 연결된 2 내지 5개 탄소 원자의 직쇄(直鎖) 교상결합을 의미하고 있고, 이는 x가 2 내 5개라는 점과, 하나 또는 그 이상의 메탈린 족이 O, S, S(O) 또는 S(O)2에 의해 대체될 수 있는 점과, 알킬렌은 더욱이 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 적절한 경우로 융합된 아릴을 포함한, 헤테로시클릴, 옥소, 할로겐, 히드록시, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 및 기타 따위로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있는 점이다.
[012] 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자의 단고리, 이중고리, 삼중 고리의 탄화수소 족을 의미하고, 이들의 각각은 하나 또는 그 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함할 수 있다.
[013] 그 용어 "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 설포닐, 헤테로시클릴, 및 기타 따위와 같은 그러한 하나 또는 그 이상의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개에 의해서 치환된 상기에서 설명된 대로의 그러한 시클로알킬 족을 의미하고 있다.
[014] 대표적인 단고리의 탄화수소 족은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 4,4-디메틸시클로헥스-1-일, 시클로옥테닐, 및 기타 따위를 포함하고 있지만, 그것들에 제한되지는 않는다.
[015] 대표적인 이중고리의 탄화수소 족은 보닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 기타 따위를 포함하고 있다.
[016] 대표적인 삼중고리의 타노하수소 족은 아다만틸 및 기타 따위를 포함하고 있다.
[017] 여기 나열된 정의에 있어서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 족에 대한 언급이 그 용어의 일부로서 이루어질 때, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐 족 또한 그러할 것이다.
[018] 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고 있다.
[019] 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O-를 의미하고 있다.
[020] 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 의미하고 있다.
[021] 용어 "시클로알카노일"은 시클로알킬-C(O)-를 의미하고 있다.
[022] 용어 "알케노일"은 알케닐-C(O)-을 의미하고 있다.
[023] 용어 "알키노일"은 일키닐-C(O)-을 의미하고 있다.
[024] 용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-을 의미하고 있다.
[025] 용어 "알킬아미노"와 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH-와 (알킬)2N-을 의미하고 있다.
[026] 용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 의미하고 있다.
[027] 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 의미하고 있다.
[028] 용어 "트리알킬실릴"은 (알킬)3SiO-를 의미하고 있다.
[029] 용어 "트리알킬실릴옥시"는 (알킬)3SiO-를 의미하고 있다.
[030] 용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 의미하고 있다.
[031] 용어 "알킬설포닐"은 알킬-S(O)2-를 의미하고 있다.
[032] 용어 "알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)-를 의미하고 있다.
[033] 용어 "알콕시카보닐옥시"는 알킬-O-C(O)O-를 의미하고 있다.
[034] 용어 "카바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아랄킬-NHC(O)-, 알킬(아랄킬)-NC(O)- 및 기타 따위를 의미하고 있다.
[035] 용어 "설파모일"은 N2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아랄킬-NHS(O)2-, 헤테로아랄킬-NHS(O)2- 및 기타 따위를 의미하고 있다.
[036] 용어 "설폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아랄킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아랄킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아랄킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아랄킬-S(O)2-N(알킬)- 및 기타 따위를 의미하고 있다.
[037] 용어 "설포닐"은 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아랄킬설포닐, 헤테로아랄킬설포닐 및 기타 따위를 의미하고 있다.
[038] 용어 "임의적으로 치환된 아미노"는 1급 또는 2급 아미노 족을 의미하는데 이는 임의적으로 아실, 설포닐, 알콕시카보닐, 시클로알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로알옥시카보닐, 아랄콕시카보닐, 헤테로아랄콕시카보닐, 카바모일, 기타 따위와 같은 그러한 치환기에 의해서 치환될 수 있다.
[039] 용어 "아릴"은 단고리의 또는 이중고리의 방향족 탄화수소 족을 의미하는데 이는 페닐, 비페닐, 나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐 및 테트라히드로나프틸과 같은 그러한, 고리 부위에서의 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다.
[040] 용어 "치환된 아릴"은 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 메틸렌디옥시, 아실, 알카노일옥시, 아릴옥시, 임의적으로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬티오노, 설포닐, 설폰아미도, 헤테로시클릴, 및 기타 따위와 같은 그러한, 각 고리 부위에서의 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환이 된 상기에서 설명된 대로의 그러한 아릴 족을 의미하고 있다.
[041] 용어 "단고리 아릴"은 아릴 하에서 상기에서 설명된 대로 임의적으로 치환된 페닐을 의미하고 있다. 바람직하게도, 단고리 아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로메틸을 구성하고 있는 족으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해서 치환된다.
[042] 여기 나열된 정의에 있어서, 아릴 족에 대한 언급이 용어의 일부로 이뤄질 때, 치환된 아릴 족 또한 그럴 것이다.
[043] 용어 "아랄킬"은 벤질과 같은 그러한, 알킬 족을 통하여 곧바로 결합된 아릴 족을 의미하고 있다.
[044] 용어 "아랄카노일"은 아랄킬-C(O)-을 의미하고 있다.
[045] 용어 "아랄킬티오"는 아랄킬-S-을 의미하고 있다.
[046] 용어 "아랄콕시"는 알콕시 족을 통하여 곧바로 결합된 아릴 족을 의미하고 있다.
[047] 용어 "아릴설포닐"은 아릴-S(O)2-을 의미하고 있다.
[048] 용어 "아릴티오"는 아릴-S-을 의미하고 있다.
[049] 용어 "아로일"은 아릴-C(O)-을 의미하고 있다.
[050] 용어 "아로일옥시"는 아릴-C(O)-O-을 의미하고 있다.
[051] 용어 "아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-을 의미하고 있다.
[052] 용어 "아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)-을 의미하고 있다.
[053] 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로" 는 충분히 포화된 또는 불포화된, 방향족의 또는 비방향족의 고리 족, 예로서, 이는 4개에서 7개로 구성된 단고리, 7개에서 12개로 구성된 이중고리 또는 10개에서 15개로 구성된 삼중고리의 환 체계이고, 최소한 하나의 탄소 원자-포함한 환에서의 최소 하나의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 포함한 헤테로고리족의 각 환은 질소와 황 헤테로원자 또한 임의적으로 산화될 수 있는 질소 원자, 산소 원자와 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로고리족은 헤테로원자 또는 탄소원자에 접전될 수 있다.
[054] 대표적인 단고리 헤테로고리족은 피롤리디닐, 피로일, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐(피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 몰포리닐, 티아몰포리닐, 티아몰포리닐 술폭시화물, 티아몰포리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1, 1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일, 및 기타 따위를 포함하고 있다.
[055] 대표적인 이중고리 헤테로고리족은 인돌릴, 디히드로이돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누크리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조퓨릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리디닐(퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐 또는 퓨로[2,3-b]피리디닐과 같은 그러한), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐(3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐, 기타 따위를 포함하고 있다.
[056] 대표적인 삼중고리 헤테로고리족은 카바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤진돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페날트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카볼리닐, 및 기타 따위를 포함하고 있다.
[057] 용어 "치환된 헤테로시클릴"은 아래 다음을 구성하고 있는 족으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 치환이 된 상기에서 설명된 그러한 헤테로고리족을 의미하고 있다:
(a) 알킬;
(b) 히드록실(또는 보호된 히드록실);
(c) 할로;
(d) 옥소, 예로서, =O;
(e) 임의적으로 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 불치환된 저급 알콕시카보닐과 같은 그러한, 알콕시카보닐;
(k) 티올;
(I) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일;
(o) 알카노일옥시;
(p) 아로일옥시;
(q) 아릴티오;
(r) 아릴옥시;
(s) 알킬티오;
(t) 포밀;
(u) 카바모일;
(v) 아랄킬; 및
(w) 임의적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환된 아릴.
[058] 용어 "헤테로시클로옥시"는 산소교상결합을 통하여 결합된 헤테로고리족을 나타내고 있다.
[059] 용어 "헤테로시클로알킬"은 상기에서 설명된 대로 비방향족 헤테로고리족을 의미하고 있다.
[060] 용어 "헤테로아릴"은 예로서, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조퓨릴 및 기타 따위와 같은 그러한 단고리 또는 이중고리인 비항향족 헤테로사이클을 의미하고 있고, 임의적으로 예로서, 할로겐, 시아노 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시에 의해서 치환된다.
[061] 용어 헤테로시클로알카노일"은 헤테로시클로알킬-C(O)-을 의미하고 있다.
[062] 용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-을 의미하고 있다.
[063] 용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-을 의미하고 있다.
[064] 용어 "헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴-C(O)NH-을 의미하고 있다.
[065] 용어 "헤테로아랄킬"은 알킬족을 통하여 결합된 헤테로아릴족을 의미하고 있다.
[066] 용어 "헤테로아랄카노일"은 헤테로아랄킬-C(O)-을 의미하고 있다.
[067] 용어 "헤테로아랄카노일아미노"는 헤테로아랄킬-C(O)-NH-을 의미하고 있다.
[068] 용어 "아실"은 알카노일, 시클로알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 헤테로시클로알카노일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 및 기타 따위를 의미하고 있다.
[069] 용어 "치환된 아실"은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬족이 각각 여기의 상기에서 설명된 대로 치환된다는 점에서 상기 설명된 그러한 아실족을 의미하고 있다.
[070] 용어 "아실아미노"는 알카노일아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, 아랄카노일아미노, 헤테로아랄카노일아미노, 및 기타 따위들을 의미하고 있다.
[071] 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 의미하고 있다.
[072] 약제학적으로 허용할만한 본 발명의 화합물은 무기산, 유기 카복실산과 유기 술폰산, 예로서, 각각, 염산, 말레산과 메탄술폰산과 같은 그러한, 즉 산 첨가 염인 산으로 형성된 염을 의미하고 있다.
[073] 유사하게도, 약제학적으로 허용할만한 본 발명의 화합물은 알카리 및 알카리성토금속염과 같은 그러한, 예로서, 염뿐만 아니라, 소듐, 리듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘, 예로서, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄과 트리스(히드록시메틸)-메틸-암모늄 염인, 염기로 형성된 염, 즉 양이온성 염을 의미하고, 산성의 족이 구조의 일부를 구성하고 있다면 아미노산으로 형성된 염을 의미하고 있다.
[074] 여기 상기에서 설명된 대로, 본 발명은 화학식(I)의 2-아미노티오펜 유도체, 그 유도체를 포함하고 있는 약제학적 조성물, 언급된 화합물을 제조하기 위한 방법과, 통증, 특히, 신경병증성 통증과 염증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증, 울혈성 심부전, 심부정맥, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색 및 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수명 장애, 간질, 우울증, 및 다양한 염증성 만성질환과 같은 그러한 심장질환 또는 장애를 포함하고 있지만 그것들에 한정되지 않는 A1 아데노신 수용체에 의해서, 본 발명의 치료적으로 효과적인 화합물 량의 투입, 또는 그것의 약제학적 조성물의 투입에 의해서, 조정된 만성질환을 치료하는 방법을 제공하고 있다.
[075] 다음 아래 화학식(IA)
Figure pct00002
을 갖는 화학식(I)의 화합물이 바람직함에 있어서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R2,R3, 및 R4는 각각으로부터 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이며; 또한,
화합된 R2 및 R3은 R2 및 R3이 각각 인접한 탄소원자에 부착된다면, 4에서 7개로 구성된 융합된 환(環)을 형성하고 있는 탄소원자와 함께인 알킬렌이고;
R5 및 R6는, 각각으로부터 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[076] 더욱이 아래 화학식(IB)
Figure pct00003
을 갖는 화학식(I)의 화합물이 바람직함에 있어,
R1는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R2, R3, 및 R4는, 각각으로부터 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이며;
R5 및 R6는, 각각으로부터 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이란 점에서 바람직하다.
[077] A 족으로 지정된, 화학식(IB)의 화합물은, R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[078] A 족에서의 화합물은, R1이 단고리 아릴, 또는 치환된 단고리 아릴이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[079] A 족에서의 화합물은, 또한 R5 및 R6가, 각각으로부터 독립적으로, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[080] B 족으로 지정된, A 족에서의 화합물은, 또한 R2 및 R4가 수소이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[081] B 족에서의 화합물은, R3이 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[082] C 족으로 지정된, A 족에서의 화합물은, R2 및 R3이 수소이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[083] C 족에서의 화합물은, R4가 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고; 또한 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이란 점에서 바람직하다.
[084] 치환기의 고유특성을 믿고 있는 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가실 수 있다. 그 결과의 부분입체이성질체, 광학이성질체, 예로서, 거울상이성질체, 및 기하이성질체, 및 그것들에 대한 혼합물은, 본 발명에 의해 포함된다.
[085] 발명의 상세한 구성은:
{2-아미노-4-[(디이소프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디에틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디알릴아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(t-부틸(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디메틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(부틸(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-5-(4-시아노페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-5-(4-t-부틸페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(2-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(3-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디부틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디이소부틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(시클로헥실(프로필)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{4-[(알릴(시클로헥실)아미노)메틸]-2-아미노-5-페닐티오펜-3-일)}(4-클로로페닐)메탄온;
{4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)메틸아미노)메틸]-2-아미노-5-페닐티오펜-3-일)}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디네오펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(1-아다만틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[((3,4-디클로로페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[((4-메틸페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-이소프로폭시페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(3,5-디플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-메틸페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디에틸아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디프로필아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디이소프로필아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(메틸(페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(에틸(페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(4-플루오로페닐(메틸)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(4-클로로페닐(메틸)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(메틸(4-트리플루오로메틸페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-메틸티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(퓨란-3-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(티오펜-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(퓨란-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{5-아미노-5'-클로로-3-[(디시클로헥실아미노)메틸]-2,2'-비티오펜-4-일}(4-클로로페닐)메탄온;
(E)-{2-아미노-5-(3-시클로헥실프롭-1-에닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
(E)-{2-아미노-5-[3-(4-클로로페닐)프롭-1-에닐]-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온; 그리고
{2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
또한 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이다.
[086] 화학식(I)의 화합물은 그 분야에서 잘 알려진 방법을 이용하면서, 또는 그것에 대한 변경을 이용하면서, 제조될 수 있고, 예로서, 밑줄친 아래의 도식 1에서 6에 나타나있다.
[087] 도식 1에서의 예증과 같이, 화학식(I)의 화합물은 R1이 수소이고, W, R5와 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이며, 예로서, 화학식(I')의 화합물은 화학식(II)의 화합물을 응축함으로써 조제될 수 있는 것이고 이는 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니는 점이며, 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIEA), N-메틸모르폴린(NMM) 또는 모르폴린과 같은 그러한 염기 존재에서, 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올(EtOH) 또는 이소프로판놀과 같은 그러한 유기성 용제로써, W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(III)의 화합물을 제공하기 위함이다.
도식 1 (방법 A):
Figure pct00004
[088] 화학식(II)의 화합물은 알려져 있고, 또한 그 화합물이 새로운 것이라면 그 분야에서 잘 알려진 방법을 이용하면서 제조될 수 있고, 또한 그것에 대한 변경을 이용하면서 제조될 수 있고, 예로서 미국특허번호 6,323,214에서 설명된 것과 같다.
[089] 결과치인 화학식(III)의 화합물은 그때 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점과, 아미노 족이 그 분야에서 잘 알려진 반응 상태하에서, 프탈리미도 족으로 보호되어 왔다는 점에서의 화학식(IV) 화합물로 변환되고, 예로서, 높은 온도에서, 아세틱 산과 같은 그러한, 산 하에서 화학식(III)의 화합물에 무수프탈산 처리를 함으로써 변환될 수 있다.
[090] 결과로 만들어진 화학식(IV)의 화합물은 그때 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점에서의 화학식(V) 화합물을 제공하기 위하여 티오펜 환의 5-위치에서 할로겐화되고, Hal1은 그 분야에서 잘 알려진 방법을 이용하면서 ,염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 나타내게 하고, 예로서, 화학식(IV)의 화학식 화합물은 과산화 벤조일과 같은 그러한 촉매제 하에서, 예로서, N-브로모숙신이미드(NBS), N-할로숙신이미드와 같은 그러한 할로겐화제로 처리될 수 있고, Hal1이, 예로서, 브롬화물이란 점에서의 화학식(V) 화합물을 제공하기 위하여, 예로서, 벤젠, 방향족 탄화수소와 같은 그러한, 비활성 유기 용액제로 처리될 수 있다.
[091] 예로서, 카본테트라클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄, 할로겐화된 탄화수소와 같은 그러한 유기 용액제와 과산화 벤조일과 같은 그러한 촉매제 하에서, 예로서, NBS, N-할로숙신이미드와 같은 그러한 할로겐화제로, 만들어진 화학식(V) 화합물의 연속적 반응은 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가지는 점에서 화학식(VI) 화합물을 제공하게 되고, Hal1 및 Hal2는, 각각으로부터 독립적으로, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 나타내고 있다.
[092] 결과로서 만들어진 화학식(VI)의 화합물은 W, R5, R6 및 Hal1가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가지는 점에서의 화학식(VII) 화합물을 제공하기 위하여, R5 및 R6가 TEA, DIEA, NMM, 또는 포타슘 또는 탄산 세슘과 같은 그러한, 염기와 디클로로메탄(DCM), 클로로폼(CHCl3) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 그러한, 적절한 유기 용액제 하에서, 상기 여기에서 설명된 대로의 의미를 가진다는 점에서의 화학식(VI') 아민으로 연결될 수 있다.
[093] 화학식(VI')의 아민들은 알려져 있거나, 또한 그 아민들이 새로운 것이라면 그 분야에서 잘 알려진 방법들, 또는 그 방법들에 대한 변경을 이용하면서 제조될 수 있다.
[094] 결과로서 만들어진 화학식(VII) 화합물은 그때 W, R5 및 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점에서의 화학식(VIII) 화합물을 제공하기 위하여, 환원제, 예로서, 분자수소 하에서, 탄소 상의 팔라듐과 같은 그러한 촉매제 하에서, 에틸 아세테이트(EtOAc), 저급 알코올, 예로서, EtOH와 메탄올(MeOH), 테트라히드로퓨란(THF) 또는 DMF와 같은 그러한, 유기 용액제 하에서, 탈할로겐화될 수 있다. 바람직하게도, 탈할로겐화는 외인성 염기, 예로서, TEA 하에서 수행된다.
[095] 최종적으로, 화학식(VIII) 화합물은 프탈리미도 보호 족을 제거함으로써, 예로서, 저급 알코올, 예로서, EtOH와 같은 그러한 유기 용액제에서 히드라진 또는 에틸렌다이아민으로 처리함으로써, W, R5 및 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점에서의 화학식(I') 화합물로 변환될 수 있다.
도식 2(방법 B):
Figure pct00005
[096] 도식 2에서 밑줄친 대로, W, R5 및 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니는 점에서의 화학식(VII) 화합물은, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 및 R' 및 R''이 수소 또는 저급 알킬, 또는 화합된 R' 및 R"가 촉매제, 바람직하게는 파라듐 촉매제, 예로서 파라듐(II) 아세테이트
[097] 화학식(V')의 화합물이 알려지고, 또한 그 화합물이 새로운 것이라면 그 분야에서, 예로서, 상기 여기에서 설명된 대로의 실례가 되는 예에서, 잘 알려진 방법을 이용하면서, 또한 그 방법에 대한 변경을 이용하면서, 제조될 수 있다.
[098] 도식 3에서 예가 되는 것처럼, R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 이란 점의 화학식(I) 화합물과, 상기 여기에서 설명된 대로의 의미를 가지는 W, R5, 및 R6는 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점에서의 화학식(II) 화합물의 반응에 의해서 제조될 수 있고, R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴, 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 가진다는 점에서의, 화학식(III') 화합물을 제공하기 위하여, 화학식(X)의 케톤으로서는 R1이 TEA, DIEA, NMM, 또는 모르폴린, 바람직하게도, 모르폴린과 같은 그러한, 적절한 염기와 원소황 하에서, 저급 알코올, 바람직하게도 EtOH와 같은 그러한, 유기 용액제 하에서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 이란 점이다.
도식 3(방법 C):
Figure pct00006
[099] 화학식(X) 화합물이 알려지거나, 또한 그 화합물이 새로운 것이라면 그 분야에서 잘 알려진 방법을 이용하거나, 또는 그 방법에 대한 변경을 이용하면서 제조될 수 있다.
[100] 결과로 만들어진 화학식(III') 화합물은 그때, 높은 온도에서, 아세틱 산과 같은 그러한, 산 하에서 화합물(III')을 무수프탈산 처리함으로써, W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니고, R1이 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이란 점에서의 화합물(IV')로 변환될 수 있다.
[101] 결과로 만들어진 화학식(IV') 화합물은 그때 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니고, R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이란 점에서의 화학식(XI) 화합물을 제공하기 위하여 티오펜 환의 4-위치에서 메틸족 상에서 할로겐화 되고, ACN, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예로서, 사염화탄소, 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 그러한, 유기 용액제 하에서와, 과산화벤조일과 같은 그러한 촉매제 하에서, N-할로숙신이미드, 예로서, NBS와 같은 그러한, 예로서, 할로겐화제와의 화학식(IV') 화합물 반응에 의해서, 그 분야에서 잘 알려진 방법들을 이용하게 되면서 Hal2가 염화물, 브롬화물, 또는 요오드화물을 대표하게 된다.
[102] 결과로 만들어진 화학식(XI) 화합물은 그때 화학식 아민과 결합될 수 있고 이는 W, R5 및 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니고, R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점에서의 화학식(IX) 화합물을 제공하기 위하여, DMF 및 DCM, CHCl3과 같은 그러한 적절한 유기 용액제 하에서와, TEA, DIEA, NMM, 또는 포타슘 또는 탄산세슘과 같은 그러한 염기 하에서, R5 및 R6가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이다.
[103] 최종적으로, 화학식(IX) 화합물은 화학식(I) 화합물로 변환될 수 있고 이는 R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점과, W, R5 및 R6가 상기 여기에서 설명된 대로의 프탈리미도 보호족을 제거함으로써, 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이다.
[104] 그렇지 않으면, 도식 4에서 예시된 것처럼, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점과, W가 상기 여기에서 설명된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(IV') 화합물은 화학식(V) 화합물을 결합함으로써 얻어질 수 있고, 이는 Ha1과 W가 촉매제 하에서, 바람직하게는 팔라듐 촉매제, 예로서, 팔라듐(II)아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 염화 메틸렌 착물, 또는 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0), 및 수산화나트륨(NaOH), 플루오르화세슘, 또는 나트륨, 칼륨 또는 탄산세슘 하에서, 적절한 용액제 하에서, 예로서, 그것들에 대한 용액제 혼합물 또는, 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 디메톡시에탄(DME), DMF, ACN 하에서, 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이고, 화학식(V') 화합물로서는 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점과, R' 및 R"은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 결합된 R' 및 R"은 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점에서의 화학식(IV') 화합물을 제공하기 위하여, 붕소 및 산소 원자가 5- 또는 6-로 구성된 환을 함께 형성하고 있는 알킬렌 이라는 점이다. 바람직하게도, R' 및 R"은 수소이고, 상기 커플링(짝지음) 반응, 예로서, 스즈키 반응은, 용액제의 끓는점에 가까운 온도에서 프루오르화세슘과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 염화 메틸렌 착물 하에서 톨루엔 또는 1,4-디옥산에서 수행된다.
도식 4(방법 D):
Figure pct00007
[105] 남아있는 단계는 그때 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점과, W, R5 및 R6는 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(I)의 화합물을 제공하기 위하여, 상기 여기에서의 도식 3에서 설명된 대로 수행된다.
[106] 마찬가지로, 도식 5에서의 예에서와 같이, Hal1 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(V) 화합물은, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점에서의 화학식(IV') 화합물로 변환될 수 있고, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점에서의 화학식(V") 화합물에 화학식(V) 화합물 반응을 함으로써, W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니고, R은 촉매제 하에서, 바람직하게는 팔라듐 촉매제, 예로서, 팔라듐(II)아세테이트, 디클로로팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 (디벤질리덴아세톤) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 및 임의적으로 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨, 플루오르화테트라부틸암모늄, 아이오딘화구리(I) 또는 염화리듐과 같은 그러한, 첨가제 하에서, 적절한 용액제 하에서, 예로서, 1,4-디옥산, DMF, THF, ACN 또는 헥사메틸포스포르아미드(HMPT), 또는 그것들에 대한 용액제의 혼합물에서, 저급 알킬을 대신한다. 바람직하게도, 화학식(V") 화합물에서의 R은 엔-부틸이고, 상기 설명된 커플링(짝지음) 반응, 예로서, 스틸레 커플링(Stille coupling)은, 용액제의 끓는점에 가까운 온도에서 디클로로팔라듐(II) 비스(트리페닐포스핀)과 염화리듐 하에서 1,4-디옥산에서 수행된다.
도식 5 (방법 E):
Figure pct00008
[107] 화학식(V") 화합물이 알려져 있거나, 또한 그 화합물이 새로운 것이라면 그 분야에서 잘 알려진 방법들을 이용하면서, 예로서, 여기에서 설명된 것처럼 실례가 되는 예들에서, 또는 그 방법들에 대한 변경을 이용하면서 제조될 수 있다.
[108] 또 다른 접근에 있어서, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점과 R5, R6, 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(IX) 화합물은, 도식 6에서 설명된 것과 같이, 얻어질 수 있다. Hal1, Hal2, 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(VI) 화합물은, Hal1 및 W가 상기 정의된 것과 같은 의미를 지니는 점에서의, 화학식(XII) 화합물을 제공하기 위하여, 물 혼합성 유기 용액제, 바람직하게는 THF 하에서, 수산화칼륨, 또는 NaOH, 탄산나트륨, 수분을 함유한 중탄산나트륨과 같은 그러한, 적당한 수분을 함유한 염기 처리에 의해서 가수분해될 수 있다.
[109] 결과로 만들어진 화학식(XII) 화합물은 그때 화학식(XIII) 화합물로 변환될 수 있고, 이는 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점과, W가 화학식(XII) 화합물을 화학식(V') 화합물로 결합함으로써, 상기 여기에서 정의된 것과 같은 의미를 지닌다는 점이며, 이는 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점, 그리고 R' 및 R"이 수소 또는 저급알킬 이란 점, 또는 화합된 R' 및 R"은 붕소와 산소 원자가 5- 또는 6-로 구성된 환을 함께 형성하고 있는 알킬렌이라는 점이다. 화학식(XII) 및 (V')의 화합물 결합은 촉매제 하에서, 바람직하게는 팔라듐 촉매제, 예로서, 팔라듐(II)아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 염화메틸렌 착물, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 그리고 NaOH, 플루오르화세슘, 또는 나트륨, 칼륨, 또는 탄산세슘과 같은 그러한 염기에서, ACN, DMF, DME, 1,4-디옥산, DCM, 또는 톨루엔, 또는 그것들에 대한 용액제의 혼합물과 같은 그러한, 적절한 용액제 하에서, 영향을 받을 수 있다.
도식 6 (방법 F):
Figure pct00009
[110] 결과로 만들어진 화학식(XIII) 화합물은 그때 화학식(XIV) 화합물로 변환될 수 있고 이는 R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 이라는 점이고, Lg가 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 또는 트리플루오르메탄설포네이트, 바람직하게는 메탄설포네이트 라는 점이며, W가 화학식(XIII') 화합물로 처리함으로써 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지니고, 이는 Lg가 DME, DCM, 1,4-디옥산, THF, 또는 CHCl3,과 같은 그러한, 적절한 용액제 하에서, TEA, 트리메틸아민, NMM, 디에틸이소프로필아민, DIEA, 트리이소프로필아민, 또는 N-메틸피페리딘과 같은 그러한 염기 하에서, 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이다.
[111] DCM, CHCl3, 또는 DMF와 같은 그러한, 적절한 용액제 하에서, 탄산세슘 또는 칼륨 또는 NMM, DIEA, TEA와 같은 그러한 염기 하에서, R5 및 R6가 상기 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(VI') 아민으로서, Lg 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점과, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이라는 점에서의 결과로 만들어진 화학식(XIV) 화합물의 연쇄적 반응은 화학식(IX) 호합물을 제공하게 되고 이는 R1, R5, R6 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점이다.
[112] 남아있는 탈보호 단계는 그때 상기 도식 1에서 3에서 설명된 것과 같이 수행될 수 있고, R1이 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴과, R5, R6 및 W가 상기 여기에서 정의된 대로의 의미를 지닌다는 점에서의 화학식(I) 화합물을 제공하게 된다.
[113] 상기 여기에서 설명된 과정들은 비활성 대기 하에서, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 대기 하에서, 수행될 수 있다.
[114] 초기 화합물들과 중간이온들은 여기에서 설명된 방식에서 본 발명의 화합물로 변환될 수 있고, 아미노, 티올, 카복실 및 히드록실 기들과 같은 그러한 작용기들 출현은, 임의적으로 예비적 유기 화학에서 일반적인 종래 보호기들에 의해서 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카복실 및 히드록실 기들은 온화한 반응 조건 하에서 파손 상태의 분자 체계 또는 부작용 반응 발생 없이 유리(遊離) 아미노, 티올, 카복실 및 히드록실 기들로 변환될 수 있다.
[115] 소개된 보호기의 목적은 바람직한 화학적 변형을 수행하기 위하여 사용된 조건 하에서 반응 요소들과의 바람직하지 못한 반응으로부터 작용기들을 보호하기 위함이다. 특정반응을 위한 보호기들의 선택과 필요는 그 분야에서 숙련된 자들에게 알려져 있고 보호가 되는(예로서, 히드록실기, 아미노기) 작용기의 고유특성에 달려 있다. 치환기는 분자의 구조 및 안전성의 일부이고 반응 상태의 일부이다.
[116] 이러한 만성질환과 그것의 소개 및 제거에 직면한 잘 알려진 보호기들은 예로서, McOmie의 "유기 화학에서의 보호기", Plenum Press, London, NY(1973)에서: 그리고 Greene와 Wuts의 "유기 합성에서의 보호기", 4th edition, John Wiley 및 Sons, Inc., NY(2007)에서 설명된다.
[117] 상기 언급된 반응들은 초-대기압 또는 대기압에서와, 이용된 용액제의 끓는점 근처 또는 바람직하게도 고온 또는 실온(RT), 저온에서, 비활성 대기와/또는 각각 개별적으로 언급된 다른 작용물질 또는 농축물질, 촉매제, 그것들에 대한 용액제인 것이고, 시약에 비활성인 것과 같이 그러한, 바람직하게도, 희석액의 유무 하에서, 표준적 방법들에 따라 수행된다. 바람직한 용액제, 촉매제와 반응 상태는 첨부된 설명적 실시 예에 나오게 된다.
[118] 발명은 더욱이 본 과정의 어떠한 변형도 포함하고 있고, 그것에 대한 어떠한 단계에서도 얻을 수 있는 중간 생성물에서 초기물질로서 이용이 되고 남은 단계는 수행되거나 또는 그 단계에서 반응요소들이 염 형성에 이용된다.
[119] 발명의 화합물과 중간물은 또한 각각 서로가 그 자체로 일반적으로 알려진 방법들에 따라 변환될 수 있다.
[120] 본 발명은 또한 새로운 초기물질, 중간물 및 그 물질 제조를 위한 과정들과 관련 있다.
[121] 초기 물질 및 방법의 선택에 달려, 그 새로운 화합물은 가능한 이성질체 또는 그것에 대한 혼합물 중의 하나를 형성함에 있을 수 있고, 예로서, 대체적으로 정제된 기하(cis 또는 trans) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 그것들에 대한 혼합물. 앞서 언급된 가능한 이성질체 또는 그것에 대한 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
[122] 결과로 만들어진 이성질체의 모든 혼합물은 구성의 물리화학적 차이의 기초하에서, 예로서, 분별결정과/또는 크로마토그래피에 의해서, 예로서 키랄 흡수제를 이용하면서 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해서, 정제된 기하학적 또는 광학 이성질체로 분리될 수 있다.
[123] 최종적으로, 본 발명의 화합물은 자유 형태상, 또는 그것에 대한 염 형태상, 바람직하게는, 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염 형태상으로 얻어질 수 있다.
[124] 특히, 염기성를 포함하고 있는 본 발명의 화합물은 산 첨가 염, 특히 약제학적으로 허용할만한 산 첨가 염으로 변환될 수 있다. 이러한 것들은 예로서, 무기산과 같은 그러한, 무기산류, 예로서, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 또는 할로겐에 의해서 치환된 또는 비치환된 예로서 (C1-C4)-알칸카복시산과 같은 그러한, 유기성 카복시산, 예로서, 포화된 또는 불포화된 디카복시산, 예로서, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 그러한, 아세틱산, 히드록시카복시산, 예로서, 글리콜산, 젖산, 말산, 타타르산 또는 구연산과 같은 그러한, 아미노산, 예로서, 아스파트산 또는 글루타민산, 또는 (C1-C4)-알킬설폰산과 같은 그러한, 유기성 설폰산, 예로서, 메탄설폰산; 또는 (예로서 할로겐에 의해) 불포화된 또는 포화된 아릴설폰산 같은 그러한 것들로 형성된다. 바람직하게도 염은 염산, 말레산과 메탄설폰산으로 형성된다. 염은 저급 알코올과 같은 그러한, 알콜성 용액제 또는 가벼운 용액제 하에서 유리하게 전통적 방법을 이용하면서 형성될 수 있다. 후자의 용액으로부터, 염은 에테르, 예로서 디에틸 에테르 또는 석유 에테르로 침전될 수 있다. 결과로서 만들어진 염은 적절한 염기 처리, 예로서, 수산화나트륨 처리에 의해서 유리화합물로 변환될 수 있다. 이들 또는 다른 염들은 또한 획득된 화합물의 정제를 위하여 사용될 수 있다.
[125] 유기 화합물과 화합물의 염 형성에 있어서 유기 화합물과 화합물 사이의 친밀한 관점에서, 화합물이 상응하는 염으로 여겨질 때마다, 그 상황하에서 가능하거나 또는 적절하다면, 또한 그렇게 여겨질 것이다.
[126] 그러한 염들을 포함한 화합물은 또한 그것들의 수화물 형성에서 얻어질 것이고, 다른 용액제를 포함하고 있는 화합물은 그것들의 결정화를 위해 사용되어질 것이다.
[127] 상기 여기에서 설명된 것과 같이, 본 발명의 화합물은 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제이다. 이와 같이, 본 발명은 화학식(I) 화합물의 치료학적으로 효율적 량에 대한 필요에 있어서, 포유류에게 투여하는 것을 포함한 방법에 있어 A1 아데노신 수용체의 조절을 위한 방법을 제공하고 있다.
[128] 더욱이 화학식(I) 화합물은 A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 만성질환의 처방을 위해서 사용될 수 있다. 이와 같이, 그러한 화합물은 통증, 특히 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증과, 심부정맥, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색증 및 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수면 장애, 간질과 우울증과 같은 그러한 염증성 통증, 심장질환 또는 심장장애의 처방을 위하여 치료학적으로 사용될 수 있다.
[129] 다시 말해서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적으로 효과적인 량에 대한 필요에 있어, 포유류에게 투여하는 것을 포함하고 있는, A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 만성질환의 처방(처리)을 위한 방법을 제공하고 있다.
[130] 명세서와 청구항 곳곳에서 사용된 것과 같이, 용어 "처방"은 그 분야의 관련 있는 자에게 알려진 것과 같이 처방의 모든 다른 형태 또는 양식을 포함하고 있고, 특히 예방을 위한, 치유력을 위한, 지연을 위한 과정과 일시적 처방을 포함하고 있다.
[131] 여기에서 사용된 대로 용어 "치료학적으로 효과적인 량"은 임상의 또는 연구자에 의해 구하여진 동물(사람을 포함함) 또는 체계, 조직의 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 수 있는 약의 량 또는 치료학적 작용제를 의미한다.
[132] 용어 "포유류" 또는 "환자"는 여기에서 호환 가능하게 사용되고 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 쥐 및 실험용 동물들을 포함하지만, 그것에 한정되지는 않는다. 바람직하게도 포유류는 인간이다.
[133] 바람직하게도, 본 발명의 방법들은 통증의 처방, 일반적으로 통증 관리를 포함하고, 특히 만성적 통증의 처방과 관리, 특별히 신경병증성 통증 처방과 관련 있다. 신경병증성 통증은 신경계와 관련된 만성질환 또는 병리학 손상의 몇 형태로부터 도출한 통증으로서 인식되어왔다. 신경병증성 통증의 다양한 형태들은 본 발명과 일치한, 예로서, 당뇨병성 신경병증과 대상포진 후 신경통과 일치하여 처방될 수 있다. 신경병증성 통증을 일으킬 수 있는 추가적 병리학적 만성질환은 삼차신경통, HIV 감염과/또는 처방에 기인한 신경병증과 연관된 AIDS, 암 처방, 편타성 통증, 환각지 통증, 외상성 손상 통증, 복합부위 통증 증후군과, 말초혈관질환에 기이한 통증을 포함하고 있는 본 발명에 일치하도록 하여 처방될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 방법들은 관리와 염증성의 처방과 수술 후 통증을 위하여 유용하게 사용될 것이다.
[134] 본 발명의 바람직한 방법은 또한 심장 질환 또는 장애의 처방과, 허혈유발손상들, 예로서, 심부정맥, 협심증, 심근경색증, 뇌경색과, 기타 따위 등의 처방을 포함하고 있다. 그러한 처방을 위한 전형적 대상으로는, 예로서, 예로서, 심근경색증, 뇌경색, 뇌 또는 척추손상환자들, 뇌허혈이 잠재적 합병증과, 기타 따위 등이 있을 수 있는 심장 수술과 같은 그러한 대수술을 경험한 환자들을 포함하고 있다.
[135] 마찬가지로, 본 발명은 상기 정의된 대로 예로서, 화학식(I) 화합물의 치료학적으로 효과적인 량, 또는 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염을, 연속적으로 또는 수반되게, 그리고 예로서 여기 아래에서 나타난 대로, 마취성 진통제 또는 항고혈압성제, 항염증성제, 고지혈증제 상태인 언급된 2차 약제 물질인, 2차 약제 물질을 연속적으로 투여하는 공동투여를 포함하고 있는 방법을 제공하고 잇다.
[136] 본 발명은 더욱이 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용할만한 병원매개체와 연합하거나 또는 단독으로, 본 발명의 화합물의 치료학적으로 효과적인 량을 포함하는 약제학적 조성물들을 제공하고 있다.
[137] 본 발명의 방법들을 수행함에 있어, 본 발명의 알로스테릭 아데노신 A1 수용체 개선제들은 A1 아데노신 수용체에 의해 조정되는 만성질환 처방을 위하여, 인간을 포함한, 포유류에게 예로서, 경구의 또는 직장의, 경피의, 척추강내의, 와 같은 그러한 장관(腸管)과 비경구 투여인, 다양한 통로를 통한 투여를 위하여 적절한 약제학적 조성물들로 만들어질 수 있다. 그러한 만성질환들은 통증, 특히 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증과, 염증성 통증, 심부정맥과 같은 그러한 심장질환 또는 장애, 예로서, 발작성 상심실성 빈맥, 협심증, 심근경색증과 뇌경색, 신경계 질환 또는 장애, 수면 장애, 간질과 우울증을 포함하지만 그것들에 한정되지는 않는다.
[138] 알로스테릭 아데노신 A1 수용체 개선제, 또는 그것에 대한 약제학적으로 허용할만한 염을 포함하고 있는 약제학적 조성물의 경구 투여를 위해서는, 용액제, 현탁액제, 정제, 알약, 캡슐제, 분말제, 극소유제, 1회복용패킷과 기타 따위 등의 형태를 취할 수 있다.
[139] 이와 함께, 본 발명의 화합물은 특히, 장관 또는 비경구 기구를 위하여, 다양한 통로를 통한 투여를 위하여 적당한 담체 또는 부형제(賦形劑)와의 혼합 또는 결합에 있어 조성물에 대한 치료학적으로 효과적인 량을 포함하고 있는 약제학적 조성물들의 제조에 사용될 수 있다. 바람직하게는 정제 그리고 견고하거나 또는 부드러운 껍질의 젤라틴 캡슐이고 이는 아래 성분들과 함께인 활성 성분을 포함한다:
a) 희석제, 예로서, 락토오스(젖당), 텍스트로오스(포도당 일종), 수크로스(자당), 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글리신 그리고/또는 식물성 오일;
b) 윤활제, 예로서, 실키카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 염과/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위한
c) 결합제, 예로서, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말풀, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 또는 폴리피닐피롤리돈; 그리고 바란다면
d) 붕해제, 예로서, 녹말, 한천, 알길산, 또는 그것의 나트륨염, 또는 기포성 혼합물들;과/또는
e) 흡착제, 염색제, 향료제와 감미료제.
[140] 주입가능한 조성물들은 바람직하게도 수분을 함유한 등장성 용제 또는 현탁액제인 것이고, 좌약제들은 유리하게 지방성 유탁액제, 또는 현탁액제로부터 제조된다.
[141] 언급된 조성물들은 붙여질 수 있고/또는 삼투압과/또는 완충제를 조절하기 위한 보존저장, 안정화, 습윤화, 유체화제, 용액 촉진제와 같은 그러한 보조제를 포함한다. 게다가, 그것들은 또한 다른 치료학적으로 가치가 있을 만한 물질을 포함할 수 있다. 언급된 조정물은 각각 전통적 혼합, 입화, 코팅 방법에 따라 조제된고 대략 0.1-75%, 바람직하게는 대략 활성 성분의 1-50%을 포함한다.
[142] 경피기구를 위한 적절한 제형은 담체로서 본 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물 량을 포함한다. 이로울만한 담체는 숙주의 피부를 통한 통로를 지원하기 위하여 약리학적으로 흡수할만한 허용할만한 용액들을 포함한다. 특징적으로, 경피 장치들은 장기간 시간을 초과하여 미리예정된 비율과 조절된 비율에 숙주의 피부에 화합물을 배달하기 위하여 배킹 부재를 포함하고 있는 붕대, 임의적으로 담체로 화합물을 함유하고 있는 저수지, 임의적으로 조절하는 장애물의 형태이고 그 피부에 장치를 안전화하도록 하기 위한 수단들의 형태이다.
[143] 대략 50-70kg의 포유류를 위한 복용량은 대략 0.005mg와 2000mg 사이를 포함할 수 있고, 유리하게는 대략 활성성분의 1-1000mg 사이를 포함할 수 있다. 그 활성 화합물의 치료학적으로 효과적인 복용량은 포유류의 종, 몸무게, 나이와 개별적 질환, 투여의 형태와 관련된 화합물에 의존하고 있다.
[144] 따라서, 본 발명은 상기에서 기술된 바와 같이 통증, 특히 신경병증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증, 염증성통증, 심장질환 또는 장애, 심부정맥, 예로서, 발작성상심실성빈맥, 협심증, 심근경색증, 및 뇌경색, 심경병증성 질환 또는 손상, 수면장애, 간질 및 우울증을 포함한 A1 아데노신 수용체에 의한 조정된 질환 치료를 위하여 약제학적 조성물을 제공한다.
[145] 약제학적 조성물은 예로서, 그 분야에서 알려진 대로의 효과적인 치료 복용량에 있어 각각의 단독 또는 다른 치료제와의 조합하에서 상기 정의된 바와 같이 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물 량을 포함할 수 있다. 그러한 치료제는 아래를 포함한다:
a) HMG-CoA(3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A) 환원효소 억제제, 스쿠알렌 신타아제 억제제, FXR(파네소이드 X 수용체)와 LXR(리버 X 수용체)리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코티닉산과 아스피린과 같은 그러한 고지혈증제;
b)항-염증제;
c)항-고지혈증제, 예로서, 루우프이뇨제, ACE(안지오텐신전환효소) 억제제, Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, NEP(뉴트럴 엔도펩티다제) 억제제, ACE/NEP 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 레닌 억제제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 수축력제, 칼슘통로차단제, 알도스테론 수용체 길항제, 및 알도스테론 신타아제 억제제; d) 오피오이드진통제.
[146] 상기에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 전 또는 후에 동일한 약제학적 제형에서 함께 또는 투여의 다른 루트 또는 동일한 루트에 의해 분리하여 동시에 투여될 수 있다.
[147] 치료제의 일반이름 또는 거래 이름에 의해서 알려진 치료상의 작용제 구성은 예로서, 표준적 개요 "The Merck Index"의 실제적 편집으로부터 또는 예로서 국제적 특허(예. IMS World Publications)인 데이타베이스로부터 취하여 진 것이다. 그 분야에서 기술이 숙련된 모든 사람은 이러한 참조문헌에 근거하고, 활성 작용제를 완전히 이해할 수 있고, 마찬가지로 생체외와 생체내 실험으 표준적 시험 모텔에서의 약제학적 표시와 특성을 실험할 수 있고 조제할 수도 있다.
[148] 따라서, 본 발명은 다른 치료상의 작용제, 바람직하게도 고지혈증제, 항-염증제, 항-고혈압제와 오피오이드진통제로부터 선택된 것과 조합하여 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물 량을 포함한 약제학적 조성물을 제공한다.
[149] 본 발명은 각각 따로 공동 투여될 수 있는 화합물의 조합으로의 처방과 관련이 있는 면을 지니고 있기 때문에, 발명은 또한 키트 형태에서 개별적 약제학적 조성물을 조합하는 것과 관련 있다. 키트는 두 가지의 분리 약제학적 조성물이다:(1) 화학식(I)의 화합물을 포함하고 있는 조성물, 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염, 더하여 약제학적으로 허용할만한 담체 또는 희석제; 그리고 (2) 고지혈증제, 항-염증제, 항-고혈압제, 또는 오피오이드진통제를 포함하고 있는 조성물, 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염, 더하여 약제학적으로 허용할만한 담체 또는 희석제. (1)과 (2)의 량은 각각 따로 공동투여될 때, 유익이 될만한 치료학적 효과가 달성되는 것과 그러하다. 키트는 분리된 병 또는 분리된 호일 팩과 같은 그러한 각각 개별적 조성물을 포함하기 위한 포함용기를 구성하고, 이는 각각의 보관용 칸이 복수의 복용 형태(예로서, 정제), (1) 또는 (2)를 포함한 것들을 포함한다는 점이다. 양자택일로, 활성 성분-용기 복용 형태를 분리하는 것보다는 차라리, 키트는 각각의 분리된 칸들이 전체 복용량을 포함할 수 있고 이 전체 복용량은 분리된 복용 형태를 포함한다. 키트의 이러한 타입의 예는 블리스터 팩인데 이는 각각의 개별 블리스터가 둘(또는 그 이상의) 정제, 하나(또는 그 이상의) 정제는 약제학적 조성물(1)을 포함하고 두번째(또는 그 이상의) 정제는 약제학적 조성물(2)를 포함한다. 전형적으로 키트는 개별적인 구성요소의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는 특히 개별적 구성성분들이 바람직하게도 다른 복용량 형태(예로서, 경구와 비경구의)에서 투여될 때, 다른 복용량 간격에서 투여될 때, 또한 개별적 구성요소의 적정 조합이 처방하는 의사에 의해 요구될 때에 유리하다. 본 발명의 경우에 있어 키트는 그러므로 다음 아래를 구성한다:
(1) 화학식(I)의 화합물을 포함한 치료학적으로 효과적인 조성물의 량, 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염과, 첫째 복용량 형태에 있어 약제학적으로 허용할만한 담체 또는 희석제;
(2) 고지혈증제, 항-염증제, 항고혈압제, 또는 오피오이드진통제를 포함한 조성물, 또는 투여에 이은 치료학적으로 이로울만한 효과가 달성될만한 그러한 량에서의 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염과, 둘째 복용량 형태에 있어 약제학적으로 허용할만한 담체 또는 희석제;와
(3) 언급된 첫째와 둘째 복용량 형태를 포함하기 위한 용기
[150] 본 발명은 더욱이 약제로서 사용하기 위하여 상기에서 설명된 바와 같이 약제학적 조성물을 의미하고 있다.
[151] 본 발명은 더욱이 통증, 특히, 신경병증성 통증과, 염증성 통증과 같은 그러한 만성적 통증, 심부정맥, 예로서 발작성상심실성빈맥, 협심증, 심근경색 및 뇌경색, 신경병증 질환 또는 손상, 수면장애, 간질 및 우울증과 같은 그러한 심장질환 또는 장애의 통증을 포함하고 있는 A1 아데노신 수용체에 의해 조정된 질환 치료를 위하여 약제의 조제를 위한 상기 설명된 바와 같이 약제학적 조성물 또는 조합의 사용을 의미하고 있다.
[152] 이와 같이, 본 발명은 또한 약제로서의 사용을 위한 화학식(I) 화합물을 의미하고, A1 아데노신 수용체에 의해 조정된 질환 치료를 위한 약제학적 조성물의 조제를 위한 화학식(I) 화합물의 사용법을 의미하고, 화학식(I) 화합물을 포함하고 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염을 포함한 A1 아데노신 수용체에 의해 조정된 질환에서의 사용을 위한 약제학적 조성물을 의미하고, 또한 약제학적으로 허용할만한 희석제 또는 담체와 연합하여 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염의 의미하고 있다.
[153] 최종적으로, 본 발명은 고지혈증제, 항-염증제, 항-고혈압제 또는 오피오이드진통제의 치료학적으로 효과적인 량을 조합하여 화학식(I) 화합물 투여를 포함하고 있는 방법 또는 사용법을 제공하고 있다.
[154] 궁극적으로, 본 발명은 여기에서 설명된 바와 같이 약제학적 조성물의 형태에 있어 화학식(I) 화합물 투여를 포함하는 방법 또는 사용법을 제공하고 있다.
[155] 상기 인용된 특성들은 유리하게도 포유류, 예로서, 쥐, 개, 원숭이 또는 고립된 장기들, 조직들과 그것들에 대한 조제를 이용한 증명할만한 생체외실험과 생체내실험이다. 언급된 화합물은 용액의 형태, 예로서, 바람직하게는 수성의 용액 형태로서 생체외 실험과, 장의, 장관외의, 유리하게도 척추강내의 또는 정맥주사의, 예로서, 현탁액 또는 수성 용액 형태로 생체내 실험에서 적용될 수 있다. 비동물실험에서의 복용량은 10-2 몰과 10-10 몰 농도 사이의 범위일 수 있다. 동물실험에서의 치료학적으로 효과적인 량은 투여의 루트에 달려 있고 대략 0.000001mg/kg와 1000mg/kg, 바람직하게는 대략 0.00001mg/kg와 100mg/kg, 더 바람직하게는 대략 0.001mg/kg와 10mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
[156] 발명에 따른 활성 화합물은 예로서,여기 아래에 기술된 바와 같이 그 분야에서 잘 설명된 방법을 이용하면서 평가될 수 있다
인간 재조합형 A1, A2A와 A3 아데노신 수용체로 감연된 CHO 세포로부터의 막 조제
[157] hCHO-A1, hCHO-A2A와 hCHO-A3 세포 복제들은 성장하게 되고 영양소 혼합물 F12와 함께 Dulbecco의 변조된 Eagle의 중간단계에서 지속되는데, 이는 10%의 소태아혈청, 페니실린(100U/ml), tmxmfoqxhakdltls, L-글루타민(2mM), 제네티신(G418)0.2mg/ml을 함유한다 (37도씨 이산화탄소 5%, 공기 95%. 37도씨에서 30분 동안 : Klotz et al. Naunyn-Schmied. ARch Pharm. 1998, 357, 1-9). 세포들은 일주일씩 1대5와 1대10 사이의 비율에서 둘 또는 3배로 쪼개진다. 막 조제를 위하여 배지는 제거된다. 세포들은 PBS로 세척이 되고 T75 플라스크로 벗겨지게 된다(얼음-찬 저장성 완충제(5mM 트리스 HCl, 2mM EDTA, pH 7.4).세포현탁액은 Polytron으로 균질화되고 그 균질제는 1000Xg에서 10분동안 휘저어지게 된다. 상청액은 그때 100,000xg에서 30분 동안 원심분리된다.
막 펠렛은 A1 아데노신 수용체를 위한 50mM 트리스 HCl 완충제 pH 7.4에서 재현탁되고, A2A 아데노신 수용체를 위한 50mM 트리스 HCl 완충제 7.4, 10mM MgCl2에서 재현탁되고 A3 아데노신 수용체를 위한 50mM트리스 HCl 완충제 pH 7.4, 10mM MgCl2, 1mM EDTA에서 재현탁되고 37℃에서 30분 동안 아데노신 탈아미노효소의 3Ul/mL로 배양된다. 단백질 농축은 Bio-Rad 방법(bradford,1976)에 따라 표준적 참조로서 소혈청 알부민으로 결정된다.
아데노신 수용체 결합 실험
[158] A1,A2A 그리고 A3 수용체에 결합함에 있어 본 발명의 효과적인 화합물을 결정하기 위하여는, hCHO-A1, hCHO-A2A, hCHO-A3으로부터으 막은 실험된 화합물의 유무에 있어서 완충제액에서 배양된다. 실험성 작용제는 DMSO에서 용해되고 DMSO에서의 100배 농축 용액으로부터의 분석에 첨가된다. 조절 인큐베이션은 또한 1% DMSO를 포함한다. 속박되거나 자유 방사성은 Micro-mate 196 cell Harvester(Packard Instrument Company)을 사용하면서 Whatman GF/B 컵 섬유 필터를 통하여 분석 혼합물을 여과함으로써 분리된다. 그 여과의 속박된 방사성은 Micro-Scint 20으로 Top Count Microplate Scintillation Counter(효험 57%) 상에 의존한다.
[3H] CCPA 에 hCHO -A1의 포화 결합
[159] CHO 막에서 드러난 인간 A1 수용체에 [3H]CCPA(0.05에서 20 nM)의 포화 결합 실험은 테스트된 화합물(10㎛) 유무하에서, 50mM 트리스-HCl, pH7.4에서의 1시간 동안 25℃에서 3번이나 수행된다. 비특이적 결합은 1㎛ R-PIA 존재하에서 결합으로서 정의된다.
[3H] CCPA 에 hCHO -A1의 경합 결합
[160] 경합실험은 25℃에서 90분 동안 1 nM에서 50 ㎛의 범위에서 테스트된 화합물의 최소한 6에서 8의 다른 농도와 100㎕의 희석된 막과 1 nM [3H]CCPA, 50mM 트리스-HCl, pH 7.4를포함하고 있는 테스트 튜브에서 250㎕의 최종적 량에서 3번이나 수행된다(Baral야et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 794-809). 비특이성 결합은 1㎛ R-PIA 존재 하에서 결합으로서 정의된다. 알로스테릭 길항제는 1 nM[3H]CCPA에 hCHO-A1 막의 특이성 결합을 증가시키기 위하여 테스트된 화합물의 다른 활성의 농축으로서 측정된다.
경합 결합 실험
[161] 1 nM [3H]DPCPX(Borea et al. Life Sciences 1996, 59, 1373-1388), 2 nM [3H]MRE 3008F20(Varani et al. Mol. Pharmacol. 2000, 57, 968-975)에 hCHO-A1, hCHO-A2A 및 hCHO-A3의 경합실험은 각각 개별적으로 25℃에서 90분 동안 4℃에서 60분 동안 그리고 4℃에서 150분 동안 배양하고 있는 막에서 수행된다(100㎍ 단백질/분석). 경합실험은 테스트 화합물의 최소한의 6에서 8의 다른 농도와 100㎕의 막과 50 mM 트리스 HCl 완중제(10mM MgCl2, A3을 위한 1 mM EDTA), pH7.4를 포함한 테스트 튜브에서의 최종적 100㎕ 량에서 중복으로 수행된다. 비특이성 결합은 각각 개별적으로 A1, A2A, 및 A3을 위한 1 ㎛ DPCPX, ZM 241385와 MRE 3008F20의 존재 하에서 결합으로서 정의되고 총 결합의 대략 30%에 이른다.
[162] [3H]DPCPX(특이성 활성, 120Ci/mmol)과 [3H]CCPA(특이성 활성, 55Ci/mmol)은 NEN Research Products(Boston, MA)으로부터 달성될 수 있다; [3H]ZM 241385(특이성 활성, 17Ci/mmol)은 Tocris Cookson(Bristol,UK)로부터 달성될 수 있다; [3H}MRE 3008F20(특이성 활성, 67Ci/mmol)은 Amersham International(Buckinghamshire, UK)로부터 달성될 수 있다.
CHO 세포에서의 cAMP 내용물의 측정(기능적 분석)
[163] 알로스테릭 길항제는 hCHO-A1 세포의 cAMP 내용물을 감소시키기 위하여 다른 농도(0.01, 0.1, 1과 10㎛)에서 테스트 화합물의 작용으로써 측정된다. 초기 실험에서, 배지는 12-웰 플레이트로부터 제거되고 세포는 따뜻한 Hank's buffered 염분으로 세척이 된다. 그 세척 용액은 그때 제거되고 신선한 Hank's 용액 이는 포스콜린(1㎛), 로리프램(20㎛), N6-시클로펜틸아데노신(CPA, 0.01 nM), 아데노신 탈아민화효소(2U/ml), 그리고 테스트 화합물을 포함한다. 포스콜린은 cAMP 포스포디에스테라아제를 억제하기 위해 아데닐닐 시클라아제, 로리프램의 활성 15를, 내인성 아데노신을 분해하기 위해 아데노신 탈아미노효소, 활성된 아데노신 수용체의 수를 소폭 증가시키기 위한 원인제공을 하기 위해 CPA를 자극하도록 하는데에 사용되곤 했다. 테스트 화합물의 존재 하에 36℃에서의 인큐베이션 6분 후에, 인큐베이션 용액은 제거되고 염산(최종 농도 50 mM)은 약제 활성을 종료하도록 첨가된다. 세포의 20 산성화 추출물에서 cAMP 내용물은 이전에 설명된 대로 방사면역측정법에 의해 결정된다(Kollias-baker et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768). hCHO-A1 세포상에 알로스테릭 길항제의 등급 효과가 미묘하게 통행 수로 변화고 세포의 다른 분취량 사이에서 다소 다르기 때문에, 테스트 화합물의 활동과 참고 화합물(PD 81,723)의 활동은 각각 25 실험에서 평가된다. cAMP 내용물 상에 각각 테스트 화합물의 효과는 약제(조절, 100%)의 부재 하에서 cAMP 내용물의 백분율 값으로 나타나게 된다.
만성적 염증성 통증 모델
[164] 지모산 유도된 기계적 통각과민증의 말초 주입은 만성적인 염증성 통증 모델로서 사용될 수 있다(Meller et al., Neuropharmacology, 33:1471-1478, 1994). 이러한 모델에 있어, 전형적으로 수컷 Sprague-Dawley 또는 Wistar 생쥐(200-250g)가 하나의 뒷발에 3mg/100㎕ 지모산의 말초 주입을 받아들인다. 표시된 염증은 이러한 뒷발에 발생한다. 약제들은 기계적 통각과민증이 완전히 느껴질 때, 염증 손상 후 24시간 효험의 전개를 위하여 부드럽게 투여된다.
만성적인 신경병증성 통증 모델
[165] 만성적인 신경병증성 통증에 이용될 수 있는 세 동물 모델은 말초 신경 손상의 몇 가지 형태를 포함한다. Seltzer 모델(Seltzer et al., Pain, 43: 205-218, 1990)에 있어서 Sprague-Dawley 또는 Wistar 생쥐(200-250g)들은 마취가 되고 좌골신경이 드러나도록 (대개 왼쪽) 한 다리의 중앙에 작은 절개가 이뤄진다. 그 신경은 조심스럽게 일반 말초신경에서 뻗어있는 후방의 이두근 반건양근 신경 지점에서 먼 대퇴골과 인접한 부위에 둘러싸인 채로 연결된 조직으로 세척된다. A 7-0 비단 봉합사가 3/8로 휘어진 채로 그 신경으로 주입되고, 미니 바늘침의 역 커팅, 그리고 묶임 내에서 신경 두께의 배면 1/3에서 1/2이 개구되도록 하기 위하여 단단히 묶는다. 근육과 피부는 봉합사와 클립으로 폐쇄되고 그 손상부위는 항생제분말로 칠한다. 가짜 동물에서 좌골 신경이 드러나지만 묶지는 않고 손상부위는 진짜 동물로서 폐쇄된다.
[166] 만성적 협착 손상(CCI) 모델(Bennett, G.J.와 Xie, Y.K. Pain, 33: 87-107, 1988) 쥐들은 마취가 되고 좌골신경이 드러나도록 (대개 왼쪽) 한 넙적다리 중앙에 절개가 이루어진다. 그 신경은 둘러싸인 채로 연결된 조직으로서 세척된다. 크로믹 장선 4/0의 네 개의 묶는 실이 느슨하게 대략적으로 각각 사이로 1mm로의 신경 주위로 묶여지는데 이는 묶는 실이 간신히 신경 표면을 협착하기 위해서이다. 손상부위는 상기 설명된 것과 같이 봉합사와 클립으로 폐쇄된다. 가짜 동물에서는 좌골신경이 드러나지만 묶지는 않고 그 손상부위는 진짜 동물로서만 폐쇄된다.
[167] Seltzer과 CCI 모델과 대조적으로, Chung 모델은 척추 신경의 묶는법을 포함한다(Kim, S.O와 Chung, J.M. Pain, 50: 355-363, 1992). 이러한 모델에 있어서, Sprague-Dawley 또는 Wistar 생쥐들(200-250g)은 마취가 되고 누울 위치로 옮겨지고 절개는 L4-S2 정도에 척추의 좌측에서 이루어지게 된다. 척추인접근육을 통한 깊은 해부와 L4-S2 정도에서의 척추 돌기로부터의 근육 분리는 L4, L5와 L6 척추 신경을 형성하도록 뻗어있는 것처럼 좌골 신경의 일부가 드러날 것이다. L6 횡돌기는 이러한 척추 신경계의 기관을 절개하여 노출할 수 있는 작은 론저로 조심스럽게 제거된다. L5 척추 신경은 고립되고 단단히 7-0 비단봉합사로 묶이게 된다. 손상부위는 단독 근육 봉합선(6-D 비단)으로 폐쇄되고 하나 또는 그 이상의 피부도 클립으로 폐쇄되며 항생제 분말로 칠하여진다. 가짜 동물에서는 L5 신경이 전과 같이 노출되지만 묶이지는 않고 손상부위는 전처럼 폐쇄된다.
행동에 관한 색인
[168] 모든 만성적 통증 모델(염증성과 신경병증성)에 있어서 기계적 통각과민은 무통각증제를 사용하면서 증가압력자극에 두 뒷발의 발 철퇴에 대한 역치를 측정함으로써 평가된다. 기계적 이질통은 두 뒷발의 표면에 von Frey hairs로 적용된 무해한 기계적 자극에 철퇴에 대한 역치를 측정함으로써 평가된다. 통각과민은 각각의 뒷발 밑면에 적용된 유해한 치료 자극에 철퇴에 대한 잠재성을 측정함으로써 평가된다. 모든 모델로서, 기계적 통각과민과 이질통 온기성 통각과민은 1-3일에 이어 수술 내에서 발전되고 최소 50일 동안 지속된다. 여기에서 설명된 분석을 위하여 약제는 전과 후 수술로 적용될 수 있는데 이는 통각과민의 발전에 대한 효과를 평가하기 위함이고, 통각과민을 뒤바뀌도록 하기 위하여 그 약제의 활용을 결정하기 위하여 대개는 14일 다음으로 수술이 된다.
[169] 통각과민의 역 백분율은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00010
[170] 상기 설명된 통증 모델에 있어, 모든 수술은 엔플루레인/O2 흡입마취제 하에서 수행될 수 있다. 모든 경우에 손상부위는 절차 후 폐쇄되고 동물은 회복하기 위해 허용된다. 모든 통증 모델에 있어 며칠 후, 가짜 수술된 동물을 제외한 모두에게서, 표시된 기계적인 것과 열적 통각과민과 이질통이 발전하게 되는데 이는 통증 역치의 낮음이 있고 감소 또는 열적 자극, 터치에 뒷발의 개선적 환류 철회 반응이 있는 것이다. 수술 후, 동물은 또한 영향을 받은 발에 특징적 변화들을 보일 수 있다. 대다수의 동물에 있어 영향을 받은 뒷발의 발가락들은 함께 잡으려들 것이고 그 발은 다소 한 측면이 변화되며, 몇몇의 쥐들에게서는 발가락들이 또한 돌돌 감겨 진다. 묶여진 쥐들의 걸음걸이는 다양하지만, 절름발이는 흔하지 않다. 몇몇의 쥐들은 우리 바닥으로부터 감염된 뒷발을 올리려고 하는 것이 보여지고 잡으려 할 때 뒷다리의 흔치않는 뻣뻣한 벌림을 증명하고 있다. 쥐들은 터치함에 있어 매우 예민한 경향이 있고 소리를 낼 수도 있다. 반면에 쥐들의 일반적 건강과 상태는 좋다.
[171] 발명의 예증적인 실시 예 2의 화합물, 실시 예 16-9와 실시 예 30은 작용제[3H}CCPA에 인간 CHO-A1 막에의 A1 특이성 결합을 증가시키고 그 막은 10 ㎛ 농도에 테스트될 때에 각각 개별적으로 4.4배, 5.5배와 4.2배로 상승한다. 마찬가지로 , 실시 예 2, 실시 예 16-9와 실시 예 30의 화합물은 10 ㎛ 농도에 테스트될 때에, 각각 개별적으로 작용제 [3H}CCPA의 BMax 값에서의 약 3.5배, 6.3배와 4.6배 증가를 보이고 있다.
[172] 다음 실시 예들은 발명을 설명하려한 의도이고 그것에 대한 한계 상태로서 이해가 되질 않는다. 마찬가지로 언급되지 않았다면, 모든 증발은 감소된 압력 하에서, 바람직하게는 대략 10mmHg와 100mmHg 사이다. 최종적 생성물, 중간물질과 초기 물질의 구성은 표준적 분석방법으로 확인되어 졌고, 예로서, 미량분석, 녹는점(m.p.)과 분광학적 특성, 예로서 MS, IR 및 NMR이다. 사용된 단축은 그 분야에서 전통적인 자들이다.
실시 예 1
{2-아미노-4-[( 디이소프로필아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 )메탄온, 방법 D
Figure pct00011
A. (2-아미노-4- 메틸티오펜 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메탄온
물/얼음(4℃)의 욕조에서 냉온된 순수 EtOH(10mL)에서의 3-(4-클로페닐)-3-옥소-프로피오노나이트릴(900mg, 5 mmol)의 현탁액과 2,5-디메틸-[1,4]디티안-2,5-디올(450mg, 2.5 mmol)에, TEA(5 mmol, 0.7mL)가 첨가된다. RT에서 10 분 동안 휘저은 후, 그 혼합물은 2시간 동안 환류된다. 유기상은 그 후에 1% w/v 수분을 함유한 HCl(5 mL), 포화된 욕액 NaHCO3(5 mL), 물(5 mL)와 소금물(5 mL)로, 세척이 되고 (Na2SO4)로 건조되며, 갈색 잔류물을 제공하기 위해 농축된다. 그 잔류물은 에틸에테르(15 mL)에서 현탁되고, 그 현탁액은 30분 동안 휘저어지게 되고 여과된다. 그 여과액은 농축되고, 석유에테르와 현탁되며 그 결과 현탁액은 30분 동안 휘저어지게 되고 여과된다. 그 여과액은 농축되고, 그 잔류물은 EtOAc의 혼합물을 사용한 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다: 오렌지 고형으로써, (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위하여 용리액으로써 석유에테르 - 2:8, 녹는점 : 148-150℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.66(s, 3H), 5.85(s, 1H), 6.61(br s, 2H), 7.38(d,J=6.4Hz,2H), 7.45(d,J=6.4Hz,2H); IR(KBr)cm-1: 3345,1589,1435, 1267.
B. 2-[3-(4- 클로로벤조일 )-4- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
표제 A 화합물(755 mg, 3 mmol)은 아세틱 산(20 mL)에서 용해되고, 그때 그 용액에 무수프탈산(3.6 mmol, 533mg)이 첨가되고 그 혼합물은 15시간 동안 환류 하에서 가열된다. 그 용제는 증발되고 그 잔류 물질은 EtOAc(20 mL)에서 용해된다. 그 유기성 용액은 포화된 용액 NaHCO3(5mL), 물(5mL)와 소금물(5mL),로 세척되고 (Na2SO4)로 건조되며, 농축된다. 그 잔류물은 석유에테르(20mL)로 1시간 동안 휘저어지게 되고, 그 고형물은 여과에 의해서 수거되며, 이는 갈색 분말로서 2-[3-(4-클로로벤조일)-4-메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위해서다. 갈색분말, 1H NMR(CDCl3): δ 2.24(s,3H), 7.02(s,1H), 7.22(d,J=7.2Hz,2H), 7.62-8.00(m,6H).
C. 2-[5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
벤젠(150mL)에서의 표제 B 화합물(20mmol,7.6g) 용액에 벤조일 과산화물(484mg,2mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 환류 하에서 가열된다. 환류 상태에서, NBS(20mmol,3.56g)와 벤조일 과산화물(484mg,2mmol)의 혼합물이 첨가되고 그 혼합물은 6시간 동안 더욱 환류된다. 그 용제는 감소된 압력하에서 제거되고, 그 잔류물은 EtOAc(330mL)에서 용해된다. 유기성 용액은 그 후에 포화된 용액 NaHCO3(200mL), 물(50ml)과, 소금물(50ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며 갈색 분말을 제공하기 위하여 농축된다. 그 분말은 석유에테르(200ml)와 현탁되고, 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되고 그 고형물은 여과에 의해서 수거되는데 이는 더 정제함 없이 다음 단계에서도 그렇게 사용이 되는 2-[5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 194-195℃ 1H NMR(CDCl3): δ 2.09(s,3H), 7.19(d,J=7.4Hz,2H), 7.62-7.71(m,6H); IR(KBr)cm-1: 1728,1664,1587,1368,717.
D. 2-[3-(4- 클로로벤조일 )-4- 메틸 -5- 페닐티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
표제 D 화합물은 다음의 Romagnoli et al. in J.Med. Chem. 2006, 49(13), 3906-3915(일반적 절차 D)에 의해 설명된 절차에서 나온 표제 C 화합물로부터 조제된다. 그 생성물은 칼럼크로마토그래피(용리액 EtOAc: 용리액으로써 석유에테르 - 1.5:8.5)에 의해서 정제되는데 이는 갈색 고형으로서 2-[3-(4-클로로벤조일)-4-메틸-5-페닐티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 223-225℃. 1H NMR(CDCl3): δ 2.24(s,3H), 7.24(d,J=8.4Hz,2H), 7.74(m,5H), 7.80(m,6H).
E. 2-[4- 브로모메틸 -3-(4- 클로로벤조일 )-5- 페닐티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
CCl4(10ml)에서의 표제 A 화합물(458mg,1mmol) 환류 현탁액에서, NBS(180mg,1mmol)과 벤조일 과산화물(14mg,0.06mmol)이 첨가되고, 그 혼합물은 1시간 동안 환류된다. 이 시간 후에, N-브로모숙신이미드(180mg,1mmol)와 벤조일 과산화물(14mg,0.06mmol) 혼합물이 첨가되고 그 혼합물은 다른 시간 동안 환류된다. 그리고 나서 노란 용액은 RT에서 냉온되고, 냉온 상에서 분리한 숙신이미드는 여과에 의해서 제거되고 그 필터케이크(여과입자층)는 5% NaHCO3 용액(5ml), 물(5ml), 소금물(50ml)로, 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 석유에테르(10ml)와 현탁된 노란색 고형물을 제공하기 위하여 농축된다. 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되고, 그 고형물은 여과에 의해서 수거되는데 이는 더 정제함 없이 다음 반응을 위하여 그렇게 유용하게 사용되어지는 2-[4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)-5-페닐티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 160-161℃. 1H NMR(CDCl3): δ 4.73(s,2H), 7.21(d,J=8.6Hz,2H), 7.48(d,J=8.6Hz,2H), 7.52(m,1H), 7.68(m,8H).
F. 2-{3-(4- 클로로벤조일 )-4-[( 디이소프로필아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -2-일} 이소인돌 -1,3- 디온
건조한 DMF(5ml)에서의 표제 E 화합물(265mg, 0.5mmol)의 휘저어진 용액에 K2CO3(70mg,0.5mmol)이 첨가된다. 그 혼합물은 얼음/물 욕조에서 냉온되고, 그리고 나서 디이소프로필아민(4 당량, 2mmol)이 첨가된다. 그 혼합물은 2시간 동안 RT에서 휘저어지게 된다. 이 시간 후에, 그 용제는 감소된 압력 하에서 제거되고, 그 잔류물은 EtOAc(15ml)와 물(5ml)의 혼합물에서 흡수된다. 그 유기상은 소금물(5ml)로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유에테르-3:7)에 의해서 정제되는 갈색 잔류물을 제공하기 위하여 진공 하에서 농축되는데 이는 흰 고형물로서 2-{3-(-4-클로로벤조일)-4-[(디이소프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 168-170℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.57(d,J=6.6Hz, 12H), 2.62(m, 2H), 3.71(s, 2H), 7.22(d,J=8.6Hz, 2H), 7.47(m, 2H), 7.74(m, 9H).
G. {2-아미노-4-[( 디이소프롤필아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
순수 EtOH(10ml)에서의 100% 하이드라진 모노하이드레이트(1.2담량, 0.6mmol, 29㎕)와 표제 F 화합물(0.5mmol)의 휘저어진 현탁액은 1시간 동안 환류된다. 이 시간 후, 그 용제는 증발되고 그 잔류물은 EtOAc(10ml)와 물(5ml). 사이에서 나누어진다. 분리된 유기상은 식염수(2ml)로 세척되고, 건조되며 칼럼크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc:석유에테르 - 7:3)에 의해서 정제되는 잔류물을 얻고자 진공하에서 농축되는데 이는 노란 고형물로서 {2-아미노-4-[(디이소프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 185-187℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.53(d,J=6.6Hz,12H), 2.39(m,2H), 3.43(s,2H), 5.33(br s, 2H), 7.39(d,J=8.2Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2Hz, 2H).
실시 예 2
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 )메탄온, 방법 D
Figure pct00012
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc:석유에테르 - 2:8)에 의해서 정제된다. 노란색 고형물, 녹는점 : 201-203℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.88(m,8H), 1.16(m,6H), 1.51(m,6H), 1.74(m,2H), 3.51(s,2H), 5.41(br s, 2H), 7.36(m,5H), 7.41(d,J=8.6Hz,2H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H).
실시예 3
{2-아미노-4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00013
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc: 석유에테르 - 7:3). 노란색 고형물, 녹는점 : 176-178℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.54(d,J=7.2Hz,6H), 2.02(d,J=7.2Hz,4H), 3.24(s,2H), 5.89(br s, 2H), 7.36(d,J=8.8Hz, 2H), 7.41(d,J=8.8Hz,2H), 7.55(m,4H).
실시 예 4
{2-아미노-4-[( 디알릴아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00014
표제 화합물은 실시예1에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc:석유에테르 -1.5:8.5)에 의해서 정제된다. 노란색 고형물, 녹는점 : 155-156℃. 1H NMR(CDCl3): δ 2.42(d,J=6.0Hz,4H), 3.21(s,2H), 4.85(m,4H), 5.22(m,2H), 5.72(br s, 2H), 7.39(m,7H), 7.70(d,J=8.4Hz,2H)
실시 예 5
{2-아미노-4-[( 디프로필아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00015
표제 화합물은 실시 예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다(용리로서 EtOAc:석유에테르-3:7). 노란색 오일, 1H NMR(CDCl3): δ 0.48(t,J=7.2Hz, 6H), 0.99(m, 4H), 1.73(t,J=7.2Hz, 4H), 3.21(s, 2H), 5.84(br s, 2H), 7.34(m, 5H), 7.43(d,J=7.8Hz, 2H), 7.67(d,J=7.6Hz, 2H).
실시 예 6
{2-아미노-4-[(t- 부틸(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 )메탄온, 방법 D
Figure pct00016
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조될 수 있고, 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다(용리로서 EtOAc:석유에테르-6:4). 노란색 오일, 녹는점 : 220-222℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.54(s, 9H), 1.63(m, 3H), 3.34(s, 2H), 5.30(br s, 2H), 7.37(m, 7H), 7.75(d,J=8.4Hz, 2H).
실시 예 7
{2-아미노-4-[(t- 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 )메탄온, 방법 D
Figure pct00017
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조될 수 있고, 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다(용리로서 EtOAc:석유에테르-4:6). 노란색 고형물, 녹는점 : 86-88℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.74(s, 3H), 3.23(m, 2H), 4.34(m, 2H), 5.78(br s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.25(m, 7H), 7.47(m,5H).
실시 예 8
{2-아미노-4-[(디메틸아미노) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00018
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조될 수 있고, 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다(용리로서 EtOAc). 노란색 오일, 1H NMR(CDCl3): δ 1.58(s, 6H), 2.96(s, 2H), 5.77(br s, 2H), 7.35(m, 7H), 7.61(d,J=8.4Hz, 2H).
실시 예 9
{2-아미노-4-[( 부틸(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 페닐티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00019
표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 대로 동일하게 제조될 수 있고, 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제된다(용리로서 EtOAc:석유에테르-7:3). 노란색 고형물,녹는점 : 84-88℃. 1H NMR(CDCl3): δ 0.78(t,J=7.2Hz,3H), 0.89(m, 4H), 1.82(m,3H), 2.03(t,J=7.2Hz,2H), 3.75(s,2H), 5.68(br s, 2H), 7.29(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.49(m, 4H).
실시 예 10
{2-아미노-5-(4- 시오노페닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4-클로로페닐) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00020
A. 2-[3-(4- 클로로벤조일 )-5-(4- 시아노페닐 )-4- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3-디온
1,4-디옥산(물 2방울 떨어트린 것을 포함한 15ml)에서의 4-시아노페닐-브론산(0.33g,2.25mmol)과 실시 예 1의 표제 C 화합물의 휘저어진 용액(0.691g, 1.5mmol)은 10분을 초과하여 질소의 줄기 하에서 가스가 제거되고, 그런 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로신]디클로로팔라듐(II)염화메틸렌착물(123mg, 0.15mmol) 과 플로오르화세슘(0.57g, 3.75mmol)으로 처리된다. 그 반응 혼합물은 30분 동안 45℃에서 질소 하에 가열되고, 그런 후 3시간 동안 65℃에서 가열된다. 그 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, DCM에 흡수되고, 실리카 겔의 짧은 칼럼상에 놓이게 되고 DCM에서의 EtOAc 5%로 용해되어 분리가 되는데 이는 엷은 노란색 고형물로서 2-[3-(4-클로로벤조일)-5-(4-시아노페닐)-4-메틸티오펜-2-일]이소인돌린-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 이 물질은 더 정제함 없이 사용된다.
B. 2-[4- 브로모메틸 -3-(4- 클로로벤조일 )-5-(4- 시아노페닐 )티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
표제 A 화합물은 1,2-디클로로에탄(10ml)에서 용해되고, NBS(0.32g, 1.8mmol)로 처리되며, 휘저음으로 질소 하에서 환류에서 가열된다. 1.5 시간(TLC에 의해서 불완전반응) 후, 부가적 NBS(0.178g,1.0mmol)가 첨가되고, 뒤이어 75% 과산화벤조일(26mg,0.08mmol)이 첨가되며, 환류에서 가열은 더욱이 1.5시간 동안 지속된다. 그 혼합물은 RT에서 냉온되고 실리카 겔의 칼럼에 곧바로 첨가된다. 그 칼럼은 DCM으로 녹여서 분리되고, 그런 후 DCM에서의 2% EtOAc로 녹여서 분리되는데 이는 옅은 황갈색 고형물로서 2-[4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)-5-(4-시아노페닐)티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 211-214℃. MS:584.9(M+Na). 1H-NMR(CDCl3): δ 7.83(m,2H), 7.79(m,2H), 7.71-7.76(m,4H), 7.69(d,2H,J=8.5Hz), 7.21(d,2H,J=8.5Hz), 4.68(s,2H).
C. 2-{3-(4- 클로로벤조일 )-5-(4- 시아노페닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 }티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
ACN의 2:1-혼합물에서의 표제 B 화합물의 휘저은 용액/현탁액(281mg, 0.50 mmol)과 질소 하에서의 THF(6ml)는 디시클로헥실아민(0.40ml, 2mmol)으로 처리되고, 그런 후 2시간 동안 60℃에서 가열된다. 그 혼합물은 농축되고, 용제들은 DCM(25ml)로 대체된다. 수분을 함유한 NaOH(0.1N, 6mL)는 첨가되고 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되며, 그런 후 분리된다. 유기성 용액은 물(2×15mL)과 식염수(15mL), 건조된 (Na2SO4)로 세척되고, 여과된다. 그 여과액은 곧바로 실리카 겔의 칼럼에 적용되고 그 칼럼은 DCM에서의 2% EtOAc로 녹여서 분리되고, 그런 후 헵탄의 3:1-혼합물과 EtOAc로 녹여 분리되는데 이는 밝은 자색 고형물로서 2-{3-(4-클로로벤조일)-5-(4-시아노페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 이 물질은 더 정제함 없이 사용된다.
D.{2-아미노-5-(4- 시오노페닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4-클 로로페닐 ) 메탄온
표제 C 화합물은 EtOH3(ml)에서 용해되고, 얼음욕조 상에서 냉온되며, EtOH(1mL)에서의 에틸렌디아민 용액(120mg,2mmol)으로 한방울 떨어트리면서 처리된다. 휘저어진 혼합물은 15분 동안을 초과하여 RT에서 데워지게 되고, 30분 동안 RT에서 지속되며, 1시간 동안 환류에서 가열되고, 그런 후 RT에서 냉각되다가, DCM(20mL)으로 희석된다. 유기성 용액은 물(10ml), 식염수(10ml), 건조된 (Na2SO4)로 세척되고, 진공하에서 농축된다. 잔류물은 최소한의 DCM에서 용해되고 그 용액은 실리카 겔 칼럼 상에 놓여지게 되고 EtOAc와 헵탄의 3:1 - 혼합물로 녹여서 분리가 되는데 이는 노란색 고형물로서 미정제 {2-아미노-5-(4-시아노페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이며, 상기 노란색 고형물은 ACN으로 분쇄되고 진공하에서 건조되고 노란색 고형물로서의 최종적 생성물로 제공된다. 녹는점 : 196-200℃. MS:532.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.66(d,2H,J=8.5Hz),7.47(d,2H,J=8.5Hz),7.44(d,2H,J=8.5Hz),5.48(br s,2H), .53(s,2H), 1.77(m,2H), 1.40-1.55(m,6H), 1.10-1.20(m,4H), 0.65-0.95(m, 10H).
실시 예 11
{2-아미노-5-(4-t- 부틸페닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4-클로로페닐) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00021
표제 화합물은 실시 예 10에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 180-184℃. MS: 563.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.78(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.38(d,2H,J=8.5Hz),7.28(d,2H,J=8.5Hz),5.35(brs,2H),3.51(s,2H), 1.77(m,2H), 1.40-1.54(m,6H), 1.11-1.19(m,4H), 0.67-0.97(m, 10H).
실시 예 12
{2-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4-클로로페닐) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00022
표제 화합물은 실시 예 10에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 200-204℃. MS: 541.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.76(d,2H,J=8Hz), 7.42(d,2H,J=8Hz),7.35(d,2H,J=8.5Hz),7.29(d,2H,J=8.5Hz),5.43(s,2H),3.48(s,2H), 1.76(m,2H), 1.40-1.55(m,6H), 1.10-1.20(m,4H), 0.65-0.95(m, 10H).
실시 예 13
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(2- 플루오르페닐 )티오펜-3-일}(4-클 로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00023
표제 화합물은 실시 예 10에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 223-225℃. MS: 525.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.76(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.29-7.36(m,2H),7.09-7.19(m,2H),5.46(brs,2H),3.47(s,2H), 1.77(m,2H), 1.47-1.55(m,4H), 1.39-1.47(m,2H), 1.10-1.20(m,4H), 0.67-0.98(m,10H).
실시 예 14
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(3- 플루오르페닐 )티오펜-3-일}(4-클 로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00024
표제 화합물은 실시 예 10에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 205-207℃. MS: 525.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d,2H,J=8.5Hz), 7.43(d,2H,J=8.5Hz),7.34(m,1H),7.14(m,1H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),5.40(br s,2H), 3.52(s,2H), 1.77(m,2H), 1.48-1.55(m,4H), 1.40-1.48(m,2H), 1.13-1.20(m,4H), 0.68-0.98(m,10H).
실시 예 15
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(4- 플루오르페닐 )티오펜-3-일}(4-클 로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00025
표제 화합물은 실시 예 10에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 222-224℃. MS: 525.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.33(dd,2H,J=9.0,5.5Hz),7.07(t,2H,J=9.0Hz),5.37(br s,2H), 3.47(s,2H), 1.76(m,2H), 1.47-1.55(m,4H), 1.40-1.47(m,2H), 1.11-1.19(m,4H), 0.67-0.97(m,10H).
실시 예 16
다음에 나오는 화합물들은 실시 예1과 10에서 설명된 대로 동일하게 제조될 수 있다(방법 D).
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시 예 17
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(3,5- 디플루오르페닐 )티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00029
A. 2-[5- 브로모 -4- 브로모메틸 -3-(4- 클로로벤조일 )티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3-디온
실시 예 1의 표제 C 화합물의 휘저어진 용액(9.16g,20mmol)과 1,2-디클로로에탄(100ml)에서의 NBS(3.92g,22mmol)는 질소 하에 80℃에서 가열되고, 그런 후 1.5시간 동안 휘저어지게 되면서, 과산화디벤조일(75%,0.65ㅎ,2mmol)로 처리되고, 그리고 나서 RT에서 냉각된다. 헵틴(150ml)이 첨가되고, 그 현탁액은 몇 분 동안 휘저어지게 되고서, 여과된다. 그 여과 퇴적층은 헵틴의 2:1-혼합물과 DCM으로 세척이 되고 그 결합된 여과액은 실리카 겔 칼럼 상에 곧바로 적제되고, 헵틴의 2:1 - 혼합물과 DCM으로 희석이 되는데 이는 노란색 고형물로서 2-[5-브로모-4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점. 173-175℃. 1H NMR(CDCl3): δ 4.65(s,2H), 7.20(d,J=6.6Hz,2H),7.66(d,J=6. 6Hz,2H),7.62-7.71(m,4H).IR(KBr)cm-1: 1727,1658,1348,1330,1084.
B. 2-{5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
표제 A 화합물(7.12g, 13.2mmol)은 THF(150ml)와 ACN의 2:1-혼합물에서 용해되고, 얼음에서 냉온되며, 디시클로헥실아민(120mg,2mmol)으로 한방울 떨어트리면서 처리된다. 휘저어진 용액제는 고형물이 형성되는 동안에 4시간 동안 60℃에서 가열되고, 그런 후 RT에서 냉각되고, 진공에서 농축된다. 유기성 용액은 물(10ml), 식염수(10ml), 건조된 (Na2SO4)로 세척되고, 진공하에서 농축된다. 잔류물은 DCM(200ml)에서 흡수가 되고, 얼음상에서 냉각되며, 0.25 N NaOH(60ml)로 처리되고, 몇 분 동안 휘저어지게 되면서, 나누어지게 된다. 유기성 용액제는 물(2×100ml), 식염수(100ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되고, 진공에서 농축된다. 그 잔류 고형물은 헵틱으로 분쇄되고 진공에서 건조되는데 이는 옅은 황갈색 고형(냉동실에 저장됨)으로서 2-{5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점: 173-5℃. MS:641.0(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.79(m,2H), 7.71(m,2H), 7.67(d,2H,J=8.5Hz), 7.24(d,2H,J=8.5Hz), 3.81(s,2H), 2.10-2.20(m,2H), 1.60-1.70(m,4H), 1.49-1.57(m,2H), 1.34-1.43(m,4H), 1.00-1.15(m, 10H).
C. {2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(3,5- 디플루오르페닐 )티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
표제 B 화합물의 휘저어진 혼합물(0.45g, 0.70mmol)과 톨루엔(7ml)에서의 3,5-디플루오르페닐브론산(0.166g, 1.05mmol)은 10분을 초과하여 질소 흐름 하에서 가스가 제거되고, 그런 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II)염화메틸렌 착물(57mg, 0.07mmol)과 플루오르화세슘(0.266g, 1.75mmol)으로 처리되고, 45분 동안 55℃에서 가열되며, 그런 후 20시간 동안 75℃에서 가열된다. RT에서 냉각한 후, 그 반응 혼합물은 DCM(20ml)로 희석되고 Celite®을 통하여 여과된다. 여과액은 진공에서 농축되고 잔류물은 하이드라진 하이드레이트(50mg, 1.0mmol)을 함유한 EtOH(10ml)에서 흡수되며, 3시간 동안 환류에서 가열되다가, 냉각되고 3시간 동안 더욱 RT에서 휘저어지게 된다. 용액제는 진공에서 농축되고, 잔류물은 DCM의 최소 량에서 용해되며, 그런 후 실리카 겔 칼럼 상에 놓여지게 되고, 노란색 고형물을 제공하기 위하여 EtOAc와 헵틴의 4:1-혼합물로 녹여서 분리가 되고, 이 고형물은 ACN으로 분쇄가 되는데 이는 노란색 고형물로서 {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(3,5-디플루오르페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 녹는점. 163-166℃. MS: 543.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.75(d,2H,J=8.5Hz), 7.43(d,2H,J=8.5Hz), 6.91(m,2H), 6.76(m,1H), 5.42(br s, 2H), 3.52(s,2H), 1.79(m,2H), 1.49-1.58(m,4H), 1.42-1.49(m,2H), 1.15-1.23(m,4H), 0.70-1.00(m,10H).
실시 예 18
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(4- 메틸페닐 )티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 B
Figure pct00030
표제 화합물은 실시 예 17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 191-194℃. MS: 521.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.78(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz), 7.24(d,2H,J=8Hz), 7.17(d,2H,J=8Hz), 5.39(br s,2H), 3.50(s,2H), 2.38(s,3H), 1.74(m,2H), 1.46-1.54(m,4H), 1.39-1.46(m,2H), 1.11-1.20(m,4H), 0.65-0.97(m, 10H).
실시 예 19
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(4- 메톡시페닐 )티오펜-3-일}(4-클로로페닐) 메탄온 , 방법 B
Figure pct00031
표제 화합물은 실시 예 17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 178-182℃. MS: 537.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.78(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz), 7.28(d,2H,J=8Hz), 6.91(d,2H,J=8Hz), 5.38(br s,2H), 3.84(s,3H), 3.47(s,2H), 1.75(m,2H), 1.47-1.55(m,4H), 1.40-1.47(m,2H), 1.11-1.20(m,4H), 0.66-0.98(m, 10H).
실시 예 20
{2-아미노-4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00032
A. (2-아미노-4- 메틸티오펜 -3-일)(4- 클로로페닐 ) 메탄온
물/얼음(4℃)의 욕조에서 냉온된, 3-(4-클로로페닐)-3-옥소-프로피온니트릴(900mg, 5mmol)과 순수 EtOH(10mL)에서의 2,5-디메틸-[1,4]디티안-2,5-디올(450mg, 2.5mmol)에서, TEA(5mmol, 0.7ml)가 첨가된다. RT에서 10분 동안 휘저은 후, 혼합물은 2시간 동안 환류된다. 결과로 만들어진 적갈색 용액제는 냉온되고 농축되며, 잔류물은 EtOAc(10ml)에서 용해된다. 유기상은 그 후에 1% w/v 수분을 함유한 HCl(5ml), 포화된 NaHCO3 용액(5ml), 물(5ml) 및 식염수(5ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 갈색 잔류물을 제공하기 위하여 농축된다. 잔류물은 에틸에테르(15ml)에서 현탁되고, 그 현탁액은 30분 동안 휘저어진 후 여과된다. 그 여과액은 농축되고, 석유에테르로 현탁되고 결과로 만들어진 현탁액은 30분 동안 휘어진 후 여과된다. 그 여과액은 농축되고, 잔류물은 용리액으로서 석유에테르 - 2:8인 EtOAc의 혼합물을 이용한 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제되는데 이는 노란색 고형물로서 (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 148-150℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.66(s,3H), 5.85(s,1H), 6.61(br s, 2H), 7.38(d,J=6.4Hz,2H), 7.45(d,J=6.4Hz,2H); IR(KBr)cm-1 : 3345, 1589, 1435, 1267.
B. 2-[3-(4- 클로로벤조일 )-4- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
표제 A 화합물(755mg, 3mmol)은 아세틱산(20ml)에서 용해되고, 그런 후 그 용액에 무수프탈산(3.6mmol,533mg)이 첨가되고, 그 혼합물은 15시간 동안 환류 하에서 가열된다. 그 용제는 증발되고 잔류물질은 EtOAc(20ml)에서 용해된다. 유기성 용액은 포화된 NaHCO3 용액(5ml), 물(5ml) 및 식염수(5ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며 농축된다. 잔류물은 석유에테르(20ml)로 1시간 동안 휘저어지게 되고, 그 고형물들은 여과에 의해서 수거되는데 이는 갈색 분말로서 2-[3-(4-클로로벤조일)-4-메틸티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 2.24(s,3H), 7.02(s,1H), 7.22(d,J=7.2Hz,2H), 7.62-8.00(m,6H).
C. 2-[5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
벤젠(150ml)에서의 표제 B 화합물 현탁액(20mmol,7.6g)에서 과산화벤조일(484mg, 2mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 환류 하에서 가열된다. 환류 상태에서, NBS의 혼합물(20mmol,3.56g)과 과산화벤조일(484mg,2mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 더욱 6시간 동안 환류된다. 용제는 감소된 압력하에서 제거되고, 잔류물은 EtOAc(330ml)에서 용해된다. 유기성 용액은 그 후에 포화된 NaHCO3 용액(200ml), 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 갈색 분말을 제공하기 위하여 농축된다. 분말은 석유에테르(200ml)로 현탁되고, 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되고 고형물들은 여과에 의해서 수거되는데 이는 2-[5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이고 이는 더 정제함 없이 다음 단계에서 그러함과 같이 사용된다. 녹는점 : 194-195℃. 1H NMR(CDCl3): δ 2.09(s,3H), 7.19(d,J=7.4Hz,2H), 7.62-7.71(m,6H); IR(KBr)cm-1: 1728, 1664, 1587, 1368, 717.
D. 2-[5- 브로모 -4- 브로모메틸 -3-(4- 클로로벤조일 )티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3-디온
CCl4(150ml)에서의 표제 C 화합물 현탁액(20mmol,9.2g)에서 과산화벤조일(242mg, 1mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 환류 하에서 가열된다. 환류 상태에서, NBS의 혼합물(20mmol,3.56g)과 과산화벤조일(242mg,1mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 더욱 1시간 동안 환류된다. 이 시간이 후, 반응이 완료되지 않는다면, NBS의 혼합물(2mmol,356mg)과 과산화벤조일(242mg,1mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 다른 시간 동안 환류된다. 결과로 만들어진 노란색 용액은 RT에서 냉각되고 침전된 숙신이미드는 여과에 의해서 제거되고 CCl4(25ml)로 세척된다. 그 여과액은 5% NaHCO3 용액(50ml), 물(50ml) 및 식염수(50ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며 노란색 분말을 제공하기 위해 농축된다. 그 분말은 석유에테르(100ml)로 현탁되고, 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되고 고형물들은 여과에 의해서 수거되는데 이는 노란색 고형물로서 2-[5-브로모-4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 173-175℃. 1H NMR(CDCl3): δ 4.65(s,2H), 7.20(d,J=6.6Hz,2H), 7.66(d,J=6.6Hz,2H), 7.62-7.71(m,4H). IR(KBr)cm-1: 1727, 1658, 1348, 1330, 1084.
E. 2-{5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
건조 DCM(5ml)에서의 표제 D 화합물의 휘저어진 용액(900mg,1.6mmol)에서 TEA(1.1 당량, 1.76mmol, 243mg)가 첨가된다. 그 혼합물은 얼음/물의 욕조로 냉온되고, 디에틸아민(3 당량, 5mmol, 366mg)이 첨가된다. 그 혼합물은 2시간 동안 RT에서 휘저어지게 되고, DCM(5ml)로 희석되며, 물(5ml)과 식염수(5ml)로 세척된다. 유기성 층은 (Na2SO4)로 건조되고 진공에서 농축되며, 잔류물은 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제되는데 이는 2-{5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-[(디에틸아미노)메틸]티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다.
F. 2-{3-(4- 클로로벤조일 )-4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]티오펜-2-일} 이소인돌린 -1,3-디온
TEA(0.3ml,2mmol,1당량)을 포함한 DMF(20ml)에서의 표제 E 화합물 용액(2mmol)은 3시간 동안 60 프사이에서 10% Pd/C의 120mg을 초과하여 수소화된다. 촉매제는 여과에 의해서 제거되고, 그 여과액은 농축된다. 잔류물은 DCM(20ml)에서 용해되고, 물(5ml) 및 식염수(5ml)로 세척되며, 건조된다(NA2SO4). 그 용제는 감소압력 하에서 제거되고 그 잔류물은 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제되는데 이는 2-{3-(4-클로로-벤조일)-4-[(디에틸아미노)메틸]티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다.
G. {2-아미노-4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
표제 F 화합물의 휘저어진 현탁액(0.5mmol)과 순수 EtOH(10ml)에서의 히드라진 모노하이드레이트(1.2당량, 0.6mmol, 29㎕)는 3시간 동안 환류에서 가열된다. 이 시간 후, 결과로 만들어진 용액제는 더욱 1시간 동안 RT에서 휘저어지게 된다. 그 반응물은 초기 물질의 완전 가용화 후 완료된다. 그 용제는 증발되고 그 잔류물은 EtOAc(10ml)와 물(5ml) 사이에서 나누어지게 된다. 유기상은 분리되고, 식염수(2ml)로 세척되며, 건조되고 진공에서 농축된다. 잔류물은 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제되는데 이는 노란색 고형물로서 {2-아미노-4-[(디에틸아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 78-80℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.26(t,J=7.0Hz,6H), 2.17(q,J=7.0Hz,4H), 3.08(s,2H), 5.99(br s,2H), 6.25(s,1H), 7.36(d,J=8.6Hz,2H), 7.52(d,J=8.6Hz,2H).
실시 예 21
{2-아미노-4-[( 디프로필아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00033
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유에테르-9.5:0.5)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 오일을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 0.69(t,J=7.0Hz,6H), 1.19(m,4H), 1.96(t,J=7.0Hz,4H), 3.01(s,2H), 6.07(br s, 2H), 6.19(s,1H), 7.34(d,J=8.4Hz,2H), 7.51(d,J=8.4Hz, 2H).
실시 예 22
{2-아미노-4-[( 디이소프로필아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00034
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유에테르-1:1)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 오일을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 0.86(d,J=6.6Hz,12H), 1.66(m,2H), 3.66(s,2H), 5.28(s,1H), 6.25(br s, 2H), 7.38(d,J=8.4Hz, 2H), 7.52(d,J=8.4Hz,2H).
실시 예 23
{2-아미노-4-[( 메틸(페닐)아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00035
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유 - 에테르 2:8)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 고형물을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 129-131℃. 1H NMR(CDCl3): δ 2.82(s,3H), 3.78(s,2H), 5.95(s,1H), 6.48(br s, 2H), 6.67(t,J=7.2Hz, 1H), 7.12(d,J=7.2Hz,2H),H), 7.18(d,J=7.2Hz,2H), 7.38(d,J=8.6Hz,2H), 7.49(d,J=8.6Hz ,2H).
실시 예 24
{2-아미노-4-[( 에틸(페닐)아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00036
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유 에테르 - 1.5:8.5)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 고형물을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 130-132℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.02(t,J=7.2Hz,3H), 3.26(q,J=7.2Hz,2H), 3.73(s,2H), 5.98(s,1H), 6.48(m,4H), 6.64(t,J=7.2Hz,1H), 7.14(t,J=7.6Hz,2H), 7.39(d,J=8.4Hz,2H), 7.51(d,J=8.4Hz ,2H).
실시 예 25
{2-아미노-4-[(4- 플루오르페닐(메틸)아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00037
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유 에테르 - 2:8)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 오일을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 2.74(s,3H), 3.75(s,2H), 5.97(s,1H), 6.40(m,4H), 6.84(t,J=8.4Hz,2H), 7.36(d,J=8.8Hz,2H), 7.49(d,J=8.6H z,2H).
실시 예 26
{2-아미노-4-[(4- 클로로페닐(메틸)아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 )메탄온, 방법 A
Figure pct00038
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유 에테르 - 1.5:8.5)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 오일을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 2.79(s,3H), 3.77(s,2H), 5.91(s,1H), 6.41(d,J=9.2Hz,2H), 6.46(br s,2H), 7.08(d,J=9.2Hz,2H), 7.36(d,J= 8.8Hz,2H), 7.51(d,J=8.8Hz,2H).
실시 예 27
{2-아미노-4-[( 메틸(4-트리플루오르메틸페닐)아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 A
Figure pct00039
표제 화합물은 실시 예 20에서 설명된 대로 동일하게 제조되고, 칼럼크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유 에테르 - 1.5:8.5)에 의해서 정제되는데 이는 노란색 오일을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 2.88(s,3H), 3.85(s,2H), 5.87(s,1H), 6.48(m,4H), 7.42(m,4H), 7.52(d,J=8.8Hz,2H).
실시 예 28
{2-아미노-4-[( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 메틸티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 C
Figure pct00040
A. 2-[3-(4- 클로로벤조일 )-4,5-디메틸티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
아세틱 산(15ml)에서의 (미국특허번호.6,323,214에서 설명된 대로 제조가 되는) (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메탄온의 용액(532mg,2mmol)에서 무수프탈산(360mg, 2.4mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 15시간 동안 환류에 가열된다. 용제는 진공에서 증발되고 잔류 물질은 EtOAc(20ml)에서 용해된다. 유기성 용액은 포화된 수분을 함유한 NaHCO3 용액(5ml), 물(5ml), 그런 후 식염수(5ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되고, 진공에서 농축된다. 미가공 생성물은 석유에테르(20ml)에서 1시간 동안 휘저어지게 되고, 그런 후 여과가 되는데, 이는 노란색 분말로서 (2-[3-(4-클로로벤조일)-4,5-디메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 2.10(s,3H), 2.43(s,3H), 7.24(d,J=8.4Hz,2H), 7.64(d,J=8.4Hz,2H), 7.78(m,4H).
B. 2-[4-( 브로모메틸 )-3-(4- 클로로벤조일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 이소인돌 -1,3-디온
ACN(10ml)에서의 표제 A 화합물(2mmol, 798mg)에 NBS(2mmol, 356mg)가 첨가되고 그 혼합물은 2시간 동안 환류에서 가열된다. 이 시간 후로, NBS의 다른 일부(2mmol, 356mg)가 첨가되고 그 환류는 다른 2시간 동안 지속이 된다. 용제는 그런 후 감소된 압력 하에서 제거되고, 잔류물은 DCM(15ml)에서 용해되고, 물(5ml), 식염수(5ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 암색 오일을 제공하기 위하여 농축된다. 이 잔류물은 그런 후 플래시 크로마토그래피(EtOAc: 용리액으로서 석유에테르 - 2:8)에 의해서 정제가 되는데 이는 노란색 고형물로서 화합물을 제공하기 위함이다. 분말은 석유에테르(10ml)에서 현탁되고, 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되며, 그리고 나서 2-[4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)-5-메틸티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위하여 여과된다. 녹는점 173-175℃. 1H NMR(CDCl3): δ 2.53(s,3H), 4.65(s,2H), 7.17(d,J=8.4Hz,2H), 7.63(d,J=8.4Hz,2H) , 7.63(m,2H), 7.73(m,2H).
C. 2-{3-(4- 클로로벤조일 )-4-[( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 메틸티오펜 -2-일}이소인돌-1,3- 디온
건조 DMF(5ml)에서의 표제 B 화합물의 휘저은 용액(900mg, 0.5mmol)에 K2CO3(0.6mmol, 83mg)가 첨가된다. 그 혼합물은 얼음/물 욕조로 냉각되고, 그리고 나서 벤질(메틸)아민(3당량, 1.5mmol, 182mg)이 첨가된다. 그 혼합물은 1시간 동안 실온에서 휘저어지게 되고, 용제는 그때 감소된 압력 하에서 제거되며, DCM의 혼합물(l5ml)과 물(5ml)이그 잔류물에 첨가된다. 유기상은 식염수(5ml)로 세척되고 (Na2SO4)로 건조되고, 여과되며, 그런 후 진공에서 농축된다. 그 잔류물은 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제가 되는데 이는 노란색 고형물로서 2-{3-(4-클로로벤조일)-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-메틸티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 197-199℃. 1H NMR(CDCl3): δ 1.76(s,3H), 2.47(s,3H), 2.47(s,3H), 3.25(s,2H), 3.40(s,2H), 6.69(m,2H), 7.14(m,3H), 7.27(m,2H), 7.72(m,4H).
D. {2-아미노-4-[( 벤질(메틸)아미노 ) 메틸 ]-5- 메틸티오펜 -3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
표제 C 화합물의 휘저어진 현탁액(0.5mmol)과 순수 EtOH(10ml)에서의 히드라진 모노하이드레이트(0.6mmol,29㎕)가 3시간 동안 환류에서 가열된다. 결과로 만들어진 용액은 RT에서 냉각되고 1시간 동안 더 휘저어지게 된다. 그 반응물은 초기 물질의 완전 가용화 후 완료된다. 그 용제는 증발되고 잔류물은 DCM(10ml)와 물(5ml) 사이에서 분리된다. 분리된 유기상은 식염수(2ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다가, 진공에서 농축된다. 잔류물은 칼럼크로마토그래피에 의해서 정제되는데 이는 {2-아미노-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-메틸티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 노란색 고형물, 녹는점 : 114-116℃ 1H NMR(CDCl3): δ 1.47(s,3H), 2.23(s,3H), 2.98(s,2H), 3.00(s,2H), 5.81(br s, 2H), 7.08(d,J=6.8Hz,1H), 7.24(m,2H), 7.33(d,J=6.8Hz,2H), 7.55(d,J=6.8Hz,2H).
실시 예 29
{2-아미노-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-( 퓨란 -3-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 B
Figure pct00041
표제 화합물은 실시 예17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 132-135℃. MS:497.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.74(d,2H,J=8.5Hz), 7.50(m,1H), 7.45(m,1H), 7.41(d,2H,J=8.5Hz), 6.47(m,1H), 5.38(br s, 2H), 3.50(s,2H), 1.78(m,2H), 1.50-1.58(m,4H), 1.40-1.50(m,2H), 1.20-1.28(m,4H), 0.73-0.98(m,10H).
실시 예 30
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-( 퓨란 -2-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 B
Figure pct00042
표제 화합물은 실시 예 17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 197-199℃. MS:513.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.75(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz), 7.30(m,1H), 7.00-7.06(m,2H), 5.42(br s, 2H), 3.62(s,2H), 1.77(m,2H), 1.49-1.57(m,4H), 1.40-1.48(m,2H), 1.19-1.28(m,4H), 0.72-0.99(m,10H).
실시 예 31
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-( 퓨란 -2-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 B
Figure pct00043
표제 화합물은 실시 예 17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 158-160℃. MS:497.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(m,1H), 7.41(d,2H,J=8.5Hz), 6.44(m,1H), 6.35(m,1H), 5.48(br s, 2H), 3.62(s,2H), 1.79(m,2H), 1.50-1.58(m,4H), 1.40-1.48(m,2H), 1.24-1.31(m,4H), 0.75-1.00(m,10H).
실시 예 32
{5-아미노-5'- 클로로 -3-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-2,2'- 비티오펜 -4-일}(4-클로로페닐) 메탄온 , 방법 D
Figure pct00044
표제 화합물은 실시 예 17에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 195-197℃. MS(M+H)547.1. 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(d,2H,J=8.5Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz), 6.85(d,1H,J=4Hz), 6.78(d,1H,J=4Hz), 5.42(br s, 2H), 3.58(s,2H), 1.78(m,2H), 1.51-1.59(m,4H), 1.42-1.49(m,2H), 1.21-1.29(m,4H), 0.74-0.98(m,10H).
실시 예 33
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 E
Figure pct00045
A. 4-( 메톡시에톡시 )-1-[(트리-n-부틸) 스타닐 ]벤젠
질소 하에서 무수 THF(12ml)에서의 4-(메톡시에톡시)-1-브로모벤젠의 냉각된(-70℃) 휘저어진 용액(1.155g, 5.0mmol)은 한방울 떨어트려 헥산(2.3ml, 5.5mmol)과 2.4 N n-부틸리튬으로 처리되고 45분 동안 -70℃에서 휘저어지게 된다. 트리-n-염화 부틸스타닐의 용액(1.82ml,6.7mmol)은 한방울 떨어트려 65℃ 하에서 온도점을 유지하기 위하여 첨가되고, 그 혼합물은 2.5시간 동안 -70℃에서 휘저어지게 되다가, 그런 후 RT에서 데워짐이 허용되며, 그 반응물은 물과 포화된 염화알루미늄(10ml)의 1:1 혼합물로 중단된다. 혼합물은 EtOAc(50ml)로 추출되고 그 유기성 용액은 분리되며, (MgSO4)로 건조되고, 여과되다가 진공에서 농축된다. 잔류 오일은 헵틴에서 용해되고 실리카 겔 칼럼 상에 놓여지게 되며 헵탄과 EtOAc의 9:1 혼합물에 0.1%의 TEA로 녹여서 분리가 되는데 이는 무색 오일로서 4-(2-메톡시에톡시)-1-[(트리-n-부틸)스타닐]벤젠을 제공하기 위함이다. MS:465.2(M=Na). 1H NMR(CDCl3): δ 7.35(d,2H,J=8.5Hz), 6.92(d,2H,J=8.5Hz), 4.12(t,2H,J=5Hz), 3.75(t,2H,J=5Hz), 3.45(s,3H), 1.51(m,6H), 1.32(m,6H), 1.02(m,6H), 0.88(t,9H,J=7.5Hz).
B. 2-{4- 브로모메틸 -3-(4- 클로로벤조일 )-5-[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]티오펜-2-일} 이소인돌 -1,3- 디온
1,4-디옥산(10ml)에서의 실시 예1의 표제 C 화합물의 휘저어진 용액(0.461g, 1.0mmol)과 표제 A 화합물(0.552g,1.25mmol)은 10분을 초과하여 질소 흐름 하에서 가스가 제거되고, 그런 후 디클로로팔라듐비스(트리페닐포스핀)(70mg, 0.1mmol)와 염화리튬(75mg, 1.8mmol)으로 처리되고 1.5시간 동안 100℃에서 질소 하에 가열되다가, 그런 후 RT에서 냉각된다. 반응혼합물은 DCM(40ml)로 희석이 되고, 몇 분 동안 휘저어지게 되며, Celite®을 통하여 여과되며, 그 여과액은 진공에서 농축되고, 잔류물은 DCM에서 용해되다가, 실리카 겔 칼럼에 놓여지게 되며 DCM으로 순차적으로 녹여서 분리가 되는데, 그때 DCM에서의 EtOAc 1%, 그런 후 DCM에서의 EtOAc2%가 되는데 이는 노란색 고체물로서 2-(3-(4-클로로벤조일)-5-(4-(메톡시에톡시)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이고 그 노란색 고형물은 더 정의함 없이 사용된다. 이러한 중간단계는 1,2-디클로로에탄(7ml)로 용해되고, NBS(0.267g, 1.5mmol)로 처리가 되며 휘저어짐과 함께 질소 하에서 환류에 가열된다. 과산화벤조일 75%(40mg, 0.124mmol)은 첨가되고 1.5시간 동안 더 환류에서 가열된다. 더욱이 NBS(0.134g, 0.75mmol)과 과산화벤조일(20mg, 0.062mmol)은 첨가되고, 그 휘저어짐은 1시간 동안 더 환류에서 계속된다. 혼합물은 RT에서 냉각되고 실리카 겔 칼럼에 곧바로 첨가되며, 칼럼은 DCM에서의 EtOAc 1%, DCM에서의 EtOAc2%, 로 순차적으로 하여 녹여서 분리가 되는데 이는 옅은 노란색 고형물로서 2-{4-브로모메틸-3-(4-클로로벤조일)-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 142-145℃. MS 633.8(M+Na). 1H NMR(CDCl3): δ 7.78(m,2H), 7.73(m,2H), 7.70(d,2H,J=8.5Hz), 7.52(d,2H,J=8.5Hz), 7.19(d,2H,J=8.5Hz), 7.06(d,2H,J=8.5Hz), 4.72(s,2H), 4.20(t,2H,J=5Hz), 3.80(t,2H,J=5Hz), 3.48(s,3H).
C. {2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
질소 하에서 THF(6ml)와 ACN의 2:1 혼합물에서의 표제 B 화합물의 휘저어진 용액(305.5mg, 0.50mmol)은 디시클로헥실아민(0.40ml, 2mmol)으로 처리되고, 그런 후 2시간 동안 60℃에서 가열된다. 그 혼합물은 농축되고 용제는 DCM(25ml)로 대체된다. 수분을 함유한 수산화나트륨(0.1N, 6ml)이 첨가되고, 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되고 그 층들은 분리된다. 유기성 용액은 물(2×15ml), 식염수(15ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다가, 진공에서 농축된다. 잔류물은 EtOH와 물(3ml)의 9:1 혼합물에서 용해되고, 얼음 욕조에서 냉각되며 EtOH(1ml)에서의 에틸렌디아민의 용액(120mg,2mmol)으로 한방울 떨어트려 처리된다. 휘저어진 혼합물은 15분을 초과하여 RT에서 데워지게 되고, 1시간 동안 RTdptj 지속되며, DCM(20ml)로 희석이 된다. 용액은 실리카 겔의 패드에 첨가되고, EtOAc로 녹여서 분리가 되며, 여과액은 진공에서 농축된다. 그 잔류물은 최소한의 DCM에서 용해되고 그 용액은 실리카 겔 칼럼 상에 놓이게 되고 EtOAcdhk 헵틴의 4:1 혼합물로 희석이 되는데 이는 노란-오렌지색 고형물을 제공하기 위함이고, 노란 오렌지색 고형물은 ACN으로부터 재결정화되는데 이는 노란-오렌지 크리스탈로서 {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 162-164℃. MS: 581.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d,2H,J=8.5Hz), 7.41(d,2H,J=8.5Hz), 7.27(d,2H,J=8.5Hz), 6.93(d,2H,J=8.5Hz), 5.38(br s, 2H), 4.15(t,2H,J=5Hz), 3.77(t,2H,J=5Hz), 3.47(br s, 5H), 1.74(m,2H), 1.47-1.54(m,4H), 1.40-1.46(m,2H), 1.11-1.20(m,4H), 0.66-0.96(m,10H).
실시 예 34
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(피리딘-2-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 E
Figure pct00046
표제 화합물은 실시 예 35에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 192-194℃. MS:508.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 8.59(m,1H), 7.76(d,2H,J=8.5Hz), 7.66(m,1H), 7.51(d,1H,J=8Hz), 7.42(d,2H,J=8.5Hz), 7.13(m,1H), 5.63(br s,2H), 3.73(s,2H), 1.84(m,2H), 1.48-1.56(m,4H), 1.39-1.47(m,2H), 1.20-1.28(m,4H), 0.74-0.98(m,10H).
실시 예 35
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 E
Figure pct00047
표제 화합물은 실시 예 35에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 168-170℃. MS:508.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 8.63(m,1H), 8.55(m,1H), 7.77(d,2H,J=8.5Hz), 7.68(m,1H), 7.44(d,2H,J=8.5Hz), 7.32(m,1H), 5.45(br s, 2H), 3.51(s,2H), 1.78(m,2H), 1.48-1.55(m,4H), 1.40-1.47(m,2H), 1.10-1.18(m,4H), 0.66-0.98(m,10H).
실시 예 36
{2-아미노-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 E
Figure pct00048
표제 화합물은 실시 예 35에서 설명된 대로 동일하게 제조된다. 녹는점 : 241-216℃. MS:508.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 8.60(d,2H,J=6Hz), 7.77(d,2H,J=8.5Hz), 7.44(d,2H,J=8.5Hz), 7.28(d,2H,J=6Hz), 5.49(br s, 2H), 3.58(s,2H), 1.77(m,2H), 1.48-1.55(m,4H), 1.41-1.47(m,2H), 1.13-1.21(m,4H), 0.68-0.98(m,10H).
실시 예 37
(E)-{2-아미노-5-(3- 디시클로헥실프롭 -1- 에닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 F
Figure pct00049
A. 2-(5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4-( 히드록시메틸 )티오펜-2-일) 이소인돌 -1,3-디온
THF(250ml)에서의 실시 예17 표제 A 화합물의 휘저어진 용액(8.09g, 15mmol)은 수분을 포함한 중탄산나트륨(100ml) 10%로 처리되고 14시간 동안 환류되다가, RT에서 냉각되고 그 층들은 분리된다. 유기층은 진공에서 농축되고 잔류물은 톨루엔(500ml)과 빙초산(5ml)에서 용해되며, 5기나 동안 더 환류된다. 혼합물은 진공에서 농축되고, 그 잔류물은 DCM에서 용해되다가, 실리카 겔 패드에 놓이게 되며, EtOAc와 헵틴의 1:1 혼합물로 녹여서 분리가 된다. 요구된 화합물을 포함하고 있는 용리액은 농축되다가, 그 후 ACN에서 용해가 되고, 분말의 활성탄(3g)으로 처리되며, 몇 분 동안 휘어짐과 함께 데워지게 되며, Celite®를 통하여 여과된다. 여과액은 진공에서 농축되고 잔류고형물은 EtOAc/헵틴(2 크랍)으로부터 재결정화되는데 이는 매우 옅은 황갈색 고형물로서 2-(5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-(히드록시메틸)티오펜-2-일)이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 170-172℃. 1H NMR(CDCl3): δ 7.71-7.78(m,4H), 7.59(d,2H,J=8.5Hz), 7.16(d,2H,J=8.5Hz), 4.61(d,2H,J=6Hz).
B. (E)-2-[3-(4- 클로로벤조일 )-5-(3- 시클로헥실프롭 -1- 에닐 )-4-( 히드록시메틸 )티오펜-2-일] 이소인돌 -1,3- 디온
질소 하에서 무수 THF(5ml)에서의 3-시클로헥실-1-프로핀의 냉각된(3℃) 휘저어진 용액(0.611g, 5mmol)은 1 N 카테콜보레인/THF(6ml, 6mmol)로 한방울 떨어트려 처리되고, 혼합물은 2시간 동안 환류되고 진공에서 농축된다. 잔류물은 얼음에서 냉각되고 1 N HCl912ml)로 중단되다가, 그 후 DCM(30ml)이 첨가되고, 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되고 그 층들은 분리된다. 유기성 용액은 물(2×15ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 10ml 량에 근접하여 농축되고 1,4-디옥산(10ml)으로 희석된다. DCM의 나머지는 지공에서 제거되고, 1,4-디옥산 용액은 질소 하에서 50ml 플라스크의 3-넥으로 옮겨진다. 플라스크에 표제 A 화합물(477mg, 1.0mmol)과 물 두 방울이 첨가되고, 그 용액은 10분 동안 질소 흐름 하에서 가스가 제거된다. 혼합물은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로신]디클로로팔라듐(II)염화메틸렌 착물(82mg, 0.10mmol)과 플로오르화세슘(0.50g, 3.3mmol)로 처리가 되고, 휘저어짐과 함께 1시간 동안 45℃에서 가열되며, 최종적으로 RT에서 냉각된다(LCMS 분석에 의해서 반응완료). DCM(30ml)가 첨가되고, 그 혼합물은 Celite®을 통하여 여과된다(첨가물 DCM과 함께 퇴적층을 세척함). 그 여과액은 진공에서 농축되고, 최소의 DCM에서 용해가 되고, 실리카 겔 칼럼 상에 놓이게 되며, 헵틴과 EtOAc의 3:1 혼합물로 녹여서 분리가 되는데 이는 요구된 생성물을 포함하고 있는 그러한 일부 농축 후 황갈색 기포를 제공하기 위함이다. 이 기포는 EtOAc 소량을 포함하고 있는 석유에테르로 분쇄가 되는데 이는 옅은 황갈색 고형물로서 (E)-2-[3-(4-클로로벤조일)-5-(3-시클로헥실프롭-1-에닐)-4-(히드록시메틸)티오펜-2-일]이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 113-116℃. MS:502.0(M-OH). 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(m,4H), 7.58(d,2H,J=8.5Hz), 7.14(d,2H,J=8.5Hz), 6.69(d,1H,J=16Hz), 6.20(dt,1H,J=16Hz,7.5Hz), 4.56(d,2H,J=7Hz), 3.54(t,1H,J=7Hz), 2.15(t,2H,J=7Hz), 1.65-1.80(m,5H), 1.36-1.46(m,1H), 1.14-1.30(m,3H), 0.90-1.02(m,2H).
C. (E)-{2-아미노-5-(3- 디시클로헥실프롭 -1- 에닐 )-4-[( 디시클로헥실아미노 )메틸]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
무수 DCM(5ml)에서의 TEA(0.175ml, 1.2mmol)과 표제 B 화합물의 휘저어진, 냉각된(3℃) 용액(328mg, 0.63mmol)은 질소 하에서 무수 DCM(0.5ml)에서의 염화메탄설포닐(103mg, 0.90mmol)로 처리가 되고, 1시간 동안 3℃에서 휘저어지게 된다. TEA(0.175ml, 1.2mmol)과 염화메탄설포닐(103mg, 0.90mmol)은 더 첨가되고, 그 혼합물은 1시간 동안 휘저어지게 되고, RT에서 데워지게 되며, 그런 후 DCM(15ml)으로 희석된다. 그 용액은 물과 포화된 중탄산나트륨(10ml)의 1:1 혼합물로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다, 진공에서 농축되고, 잔류물은 ACN과 THF(9ml)의 2:1 혼합물에서 용해가 된다. 디시클로헥실아민(1.0ml, 5mmol)은 첨가되고, 그 혼합물은 1.5시간 동안 60℃에서 가열되다가, 진공에서 농축되고, DCM(25ml)에서 용해된다. A 0.1N 수산화나트륨 용액(20ml)이 첨가되고 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되며, 그 층들은 분리가 허용된다. 유기성 용액은 물(2×10ml), 식염수(10ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다가, 진공에서 농축된다. 잔류물은 물(5ml)과 EtOH의 9:1 혼합물에서 용해되고, 얼음욕조에서 냉각되며, EtOH와 물(1ml)의 9:1 혼합물에서의 에틸렌디아민(0.20ml, 3mmol)로 처리된다. 혼합물은 RT에서 1.5시간 동안 휘저어지게 되고, 그런 후 DCM(25ml)으로 희석되며, Na2SO4)로 건조되고, 여과되며, 실리카 겔 패드에 첨가된다. 이것은 EtOAc로 녹여서 분리가 되고 그 여과액은 진공에서 농축된다. 잔류물은 최소한의 DCM/헵틴에서 용해되고 그 용액은 실리카 겔 칼럼 상에 놓이게 되는데 이는 EtOAc와 헵틴의 1:4-혼합물로 녹여서 분리가 되고 이는 노란색 고형물을 제공하기 위함이다. ACN으로의 분쇄는 노란색 고형물로서 (E)-{2-아미노-5-(3-디시클로헥실프롭-1-에닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온을 제공한다. 녹는점 : 147-150℃. MS:553.2(M+H). 1H NMR(CDCl3): δ 7.63(d,2H,J=8.5Hz), 7.37(d,2H,J=8.5Hz), 6.63(d,1H,J=16Hz), 5.69(dt,1H,J=16Hz,7.5Hz), 5.60(br s,2H), 3.42(s,2H), 2.15(t,2H,J=7Hz), 1.85-1.95(m,2H), 1.66-1.76(m,4H), 1.56-1.63(m,4H), 1.45-1.52(m,2H).
실시 예 38
(E)-{2-아미노-5-[3-(4- 클로로페닐 ) 프롭 -1- 에닐 ]-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온 , 방법 F
Figure pct00050
A. 2-[5- 브로모 -3-(4- 클로로벤조일 )-4-( 히드록시메틸 )티오펜-2-일) 이소인돌 -1,3-디온
THF(250ml)에서의 실시 예17 표제 A 화합물의 휘저어진 용액(8.09g, 15mmol)은 수분을 포함한 중탄산나트륨(100ml) 10%로 처리되고 14시간 동안 환류되다가, 냉각되고 그 층들은 분리된다. 유기층은 진공에서 농축되고 잔류물은 톨루엔(500ml)과 빙초산(5ml)에서 흡수되며, 19시간 동안 환류되다가, 부가적 빙초산(5ml)으로 처리되고 5시간 동안 더 환류된다. 혼합물은 진공에서 농축되고, 그 잔류물은 DCM에서 흡수되다가, 실리카 겔 패드에 놓이게 되며, EtOAc와 헵틴의 1:1 혼합물로 녹여서 분리된다. 농축된 여과액은 ACN에서 용해되고, 분말의 활성탄(g)으로 처리되며, 몇 분 동안 휘어짐과 함께 데워지게 되며, Celite®를 통하여 여과된다. 여과액은 진공에서 농축되고 잔류 고형물은 EtOAc/헵틴(2 크랍)으로부터 재결정화되는데 이는 매우 옅은 황갈색 고형물로서 2-[5-브로모-3-(4-클로로벤조일)-4-(히드록시메틸)티오펜-2-일)이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. 녹는점 : 170-172℃. MS: 499.8(M+Na). 1H NMR(CDCl3): δ 7.71-7.78(m,4H), 7.59(d,2H,J=8.5Hz), 7.16(d,2H,J=8.5Hz), 4.61(d,2H,J=6Hz).
B. 3-(4- 클로로페닐 ) 프로핀
질소 하에서 무수 THF(20ml)에서의 냉각된(3℃) 채로 휘저어진 4-클로로벤즈알데하이드(1.41g, 10mmol)은 한방울 떨어트려 0.5 N 에티닐 브롬화물마그네슘(24ml, 12mmol)로 처리가 되고, 그 혼합물은 3℃에서 30분 동안, RT에서 30분 동안 휘저어지게 되고, (3℃)에서 재냉각된다. 포화된 수분을 함유한 암모니아(2.5ml)는 첨가되고, 물(10ml)에 의해서 나오게 되며, 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되다가, 그런 후 분리된다. 수분을 함유한 용액은 에테르(20ml)로 추출이 되고 결합 된 유기성 용액은 물(25ml)로 세척이 되고, (MGSO4)로 건조되고, 여과되다가, 진공에서 농축된다. 잔류물은 최소한의 헵틴/DCM에서 용해가 되고 실리카 겔 칼럼 상에 놓여지게 되며 헵틴과 EtOAc의 3:1 혼합물로 녹여서 분리가 되는데 이는 3-(4-클로로페닐)프로핀-3-올을 제공하기 위함인데, 이는 더 정의함 없이 사용된다. 중간 단계의 3-(4-클로로페닐)프로핀-3-올은 질소 하에서 100ml 플라스크에서의 무수 DCM(20ml)에서 용해되고 트리에틸실란(3.2ml, 20mmol)로 처리된다. 휘저어진 혼합물은 (3℃)에서 냉각되고, 트리플루오르아세틱산(3ml, 40mmol)로 처리가 되며, 2시간 동안 RT에서 휘저어지게 되고 (3℃)에서 재냉각된다. 수분을 포함한 중탄산나트륨은 조심스럽게 트리플루오르아세틱산이 중화될 때까지 첨가되고, 그 층들은 분리된다. 수분성 용액은 DCM(10ml)으로 추출되고 결합 된 유기성 용액은 (Na2SO4)로 건조되고, 여과되며 진공에서 농축된다. 잔류물은 헵틴에서 용해되고 실리카 겔 칼럼 상에 놓여지게 되고 헵틴으로 녹여서 분리가 되는데 이는 무색 오일로서 3-(4-클로로페닐)프로핀을 제공하기 위함이다. 1H NMR(CDCl3): δ 7.29(m,4H), 3.58(d,2H,J=3Hz), 2.20(t,1H,J=3Hz).
C. (E)-2-{3-(4- 클로로벤조일 )-5-[3-(4- 클로로페닐 ) 프롭 -1- 에닐 ]-4-( 히드록시메틸 )티오펜-2-일} 이소인돌 -1,3- 디온
질소 하에서 무수 THF(3ml)에서의 표제 B 화합물의 휘저어진, 냉각된(3℃) 용액(0.377g, 2.55mmol)은 1 N카테콜보레인/THF(3ml, 3mmol)로 한방울 떨어트려 처리가 되고, 그 혼합물은 2시간 동안 휘저어지게 되다가 진공에서 농축된다. 잔류물은 얼음상에서 냉각되고 1 N HCl(6ml)로 중단되다가, 그런 후 DCM(20ml)가 첨가되고, 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되고, 그 층들은 분리된다. 유기성 용액은 물(2×10ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다가, 그런 후 부드럽게 5ml 량으로 농축되고, 1,4-디옥산(10ml)으로 희석된다. DCM의 나머지는 진공에서 제거되고, 용액은 질소 하에서 50ml 플라스크의 3-넥으로 옮겨진다. 플라스크에 표제 A 화합물(596mg, 1.25mmol)과 물 두 방울이 첨가되고, 그 용액은 10분 동안 질소 흐름 하에서 가스가 제거된다. 혼합물은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로신]디클로로팔라듐(II)염화메틸렌 착물(102mg, 0.125mmol)과 플로오르화세슘(0.60g, 4mmol)로 처리가 되고, 휘저어짐과 함께 45분 동안 45℃에서, 10시간 동안 65℃에서, 가열되며, 그 후에 RT에서 냉각된다(LCMS 분석에 의해서 반응완료). DCM(25ml)가 첨가되고, 그 혼합물은 Celite®을 통하여 여과된다(DCM으로 세척함). 잔류물은 톨루엔(10ml)에서의 아세틱산 3%에서 흡수가 되고 3시간 동안 환류되다가, 그런 후 RT에서 냉각이 되고 이소프로파놀(3ml), 물(5ml)과 포화된 중탄산나트륨(5ml)로 처리가 된다. 층들은 분리가 되고 수분성 용액은 EtOAc(15ml)로 추출된다. 결합 된 유기성 용액은 (MgSO4)로 건조되고, Celite®을 통하여 여과되며, 그 여과액은 진공에서 농축된다. 잔류물은 최소의 DCM에서 용해가 되고, 실리카 겔 칼럼 상에 놓이게 되며, 2%, 그 후 3%, 그 후 4%의 DCM에서의 EtOAc로 순차적으로 녹여서 분리가 되는데 이는 밝은 황갈색 기포로서 (E)-2-{3-(4-클로로벤조일)-5-[3-(4-클로로페닐)프롭-1-에닐]-4-(히드록시메틸)티오펜-2-일}이소인돌-1,3-디온을 제공하기 위함이다. MS: 530.0(M-OH). 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(m,4H), 7.57(d,2H,J=8.5Hz), 7.30(d,2H,J=8.5Hz), 7.15(m,4H), 6.78(d,1H,J=16Hz), 6.30(dt,1H,J=16Hz,7.5Hz), 4.55(d,2H,J=7Hz), 3.55(m,3H).
D. (E)-{2-아미노-5-[3-(4- 클로로페닐 ) 프롭 -1- 에닐 ]-4-[( 디시클로헥실아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일}(4- 클로로페닐 ) 메탄온
무수 DCM(3ml)에서의 TEA(0.07ml, 0.5mmol)과 표제 B 화합물의 휘저어진, 냉각된(3℃) 용액(180mg, 0.328mmol)은 질소 하에서 무수 DCM(0.5ml)에서의 염화메탄설포닐(46mg, 0.40mmol)로 처리가 되고, 1시간 동안 3℃에서 휘저어지게 된다. TEA(0.07ml, 0.5mmol)과 염화메탄설포닐(46mg, 0.40mmol)은 더 첨가되고, 그 혼합물은 30분 동안 휘저어지게 되고, RT에서 데워지게 되며, 그런 후 DCM(10ml)으로 희석된다. 그 용액은 물(10ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다, 부분적으로 진공에서 농축된다. ACN(4ml)과 디시클로헥실아민(0.4ml, 2mmol)이 첨가되고, 나머지 DCM은 제거된다. THF(2ml)가 첨가되고, 그 혼합물은 2시간 동안 60℃에서 가열되다가, 그런 후 진공에서 농축되며, 그 혼합물은 DCM(25ml)으로 흡수가 된다. 0.1 N 수산화나트륨(10ml)이 첨가되고 그 혼합물은 몇 분 동안 휘저어지게 되고 그 층들은 분리가 된다. 유기성 용액은 물(2×10ml), 식염수(10ml)로 세척이 되고, (Na2SO4)로 건조되며, 여과되다가, 진공에서 농축된다. 잔류물은 물(3ml)과 EtOH의 9:1 혼합물에서 흡수되고, 얼음욕조에서 냉각되며, EtOH와 물(1ml)의 9:1 혼합물에서의 에틸렌디아민 용액(0.12ml, 1.8mmol)으로 처리된다. 혼합물은 RT에서 2시간 동안 휘저어지게 되고, 그런 후 DCM(20ml)으로 희석되며, (Na2SO4)로 건조되고, 여과되며, 실리카 겔 패드에 첨가된다. 이것은 EtOAc로 녹여서 분리가 되고 그 여과액은 진공에서 농축된다. 잔류물은 최소한의 DCM/헵틴에서 용해되고 그 용액은 실리카 겔 칼럼 상에 놓이게 되는데 이는 DCM에서의 10% EtOAc로 녹여서 분리가 되고, 그 후 헵틴과 EtOAc의 3:1 혼합물로 녹여서 분리가 되고 이는 노란색 고형물을 제공하기 위함이다. ACN으로의 분쇄는 노란색 고형물로서 (E)-{2-아미노-5-[3-(4-클로로페닐)프롭-1-에닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐 )메탄온을 제공한다. 녹는점 : 143-146℃. MS:581.2(M+1). 1H NMR(CDCl3): δ 7.61 (d,2H,J=8.5Hz), 7.38(d,2H,J=8.5Hz), 7.26(d,2H,J=8.5Hz), 7.13(d,2H,J=8.5Hz), 6.77(d,1H,J=16Hz), 5.78(dt,1H,J=16Hz,7.5Hz), 5.67(br s, 2H), 3.45(d,2H,J=7.5Hz), 3.38(s,2H), 1.94(m,2H), 1.57-1.64(m,4H), 1.45-1.53(m,2H), 1.30-1.38(m,4H), 0.80-1.06(m,10H).

Claims (29)

  1. 화학식(I)
    Figure pct00051

    의 화합물은
    W가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R5와 R6가 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  2. 화학식(IA)
    Figure pct00052

    을 지닌 청구항 1항에 따른 화합물은
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R2,R3,과 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이며; 또한
    결합 된 R2와 R3은 R2와 R3이각각 탄소 원자와 인접하게 결합된다면 탄소 원자에 결합이 된 것과 함께인 알킬렌인데 이는 4- 에서 7- 개로 구성된 접합고리를 형성하고 있고;
    R5와 R6가 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
    또한 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  3. 화학식(IB)
    Figure pct00053

    을 지닌 청구항 2항에 따른 화합물은
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R2, R3,과 R4는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 알콕시, 또는 치환된 알콕시이며;
    R5와 R6는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고,
    또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  4. 청구항 3에 따른 화합물은,
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  5. 청구항 4항에 따른 화합물은,
    R5와 R6가, 각각 독립적으로, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  6. 청구항 4항에 따른 화합물은,
    R5와 R6가, 각각 독립적으로, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  7. 청구항 4항에 따른 화합물은,
    R2와 R4가 수소이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  8. 청구항 7항에 따른 화합물은,
    R3이 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오르메틸이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  9. 청구항 4항에 따른 화합물은,
    R2와 R3이 수소이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  10. 청구항 9항에 따른 화합물은,
    R4가 할로겐, 시아노, 또는 트리트루오르메틸이고; 또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  11. 청구항 1항에 따른 화합물은
    {2-아미노-4-[(디이소프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디에틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디알릴아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디프로필아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(t-부틸(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디메틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(부틸(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-5-(4-시아노페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-5-(4-t-부틸페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(2-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(3-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디부틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디이소부틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(시클로헥실(프로필)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {4-[(알릴(시클로헥실)아미노)메틸]-2-아미노-5-페닐티오펜-3-일)}(4-클로로페닐)메탄온;
    {4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)메틸아미노)메틸]-2-아미노-5-페닐티오펜-3-일)}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디네오펜틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(1-아다만틸아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[((3,4-디클로로페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[((4-메틸페닐)(메틸)아미노)메틸]-5-페닐티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-이소프로폭시페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(3,5-디플루오로페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-메틸페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디에틸아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디프로필아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디이소프로필아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(메틸(페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(에틸(페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(4-플루오로페닐(메틸)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(4-클로로페닐(메틸)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(메틸(4-트리플루오로메틸페닐)아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(벤질(메틸)아미노)메틸]-5-메틸티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(퓨란-3-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(티오펜-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(퓨란-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {5-아미노-5'-클로로-3-[(디시클로헥실아미노)메틸]-2,2'-비티오펜-4-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    (E)-{2-아미노-5-(3-시클로헥실프롭-1-에닐)-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    (E)-{2-아미노-5-[3-(4-클로로페닐)프롭-1-에닐]-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-2-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온;
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온; 그리고
    {2-아미노-4-[(디시클로헥실아미노)메틸]-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일}(4-클로로페닐)메탄온; 을 구성하고 있는 족으로부터 선택된 것과,
    또한 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  12. 청구항 1항에 따른 화합물은,
    약제로서 사용하기 위한 것임을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  13. 약제학적 조성물은,
    하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용할만한 담체들과 조합하여 청구항 1항의 치료학적으로 효과적인 화합물 량을 포함하고 있는 것을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  14. 청구항 13항에 따른 약제학적 조성물은,
    심장질환 또는 장애, 신경병증성 질환 또는 손상, 수면장애, 간질과 우울증, 통증의 치료를 위한 것임을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  15. 청구항 14항에 따른 약제학적 조성물은,
    통증이 신경병증성 통증이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  16. 청구항 14항에 따른 약제학적 조성물은,
    통증이 염증성 통증이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  17. 청구항 14항에 따른 약제학적 조성물은,
    심장질환 또는 장애가 심부정맥, 협심증, 심근경색과 뇌경색을 구성하고 있는 족으로부터 선택된 것이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  18. 청구항 13항에 따른 약제학적 조성물의 사용은,
    A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 질환의 치료를 위하여 약제의 조제를 위한 것임을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  19. 청구항 1항에 따른 화합물의 사용은,
    A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 질환의 치료를 위하여 약제학적 조성물의 조제를 위한 것임을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  20. 청구항 18항 또는 19항에 따른 사용은,
    A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 질환이 통증, 심장질환 또는 장애, 신경병증성 질환 또는 손상, 수면장애, 간질과 우울증으로부터 선택되는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  21. 청구항 20항에 따른 사용은,
    통증이 신경병증성 통증이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  22. 청구항 20항에 따른 사용은,
    통증이 염증성 통증이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  23. 청구항 20항에 따른 사용은,
    심장 질환 또는 장애가 심부정맥, 협심증, 심근경색 및 뇌경색을 구성한 족으로부터 선택되는 점이라는 것을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  24. 포유류에 대한 필요상 화학식(I)의
    Figure pct00054

    치료학적으로 효과적인 화합물 량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하고 있는 방법인 포유류에게 A1 아데노신 수용체의 변조를 위한 방법은,
    W가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R5와 R6가, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  25. 포유류에 대한 필요상 화학식(I)의
    Figure pct00055

    치료학적으로 효과적인 화합물 량을 투여하는 것을 포함하는 방법인 포유류에게 A1 아데노신 수용체에 의해서 조정되는 질환 치료를 위한 방법은,
    W가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R5와 R6이, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
    또는 그것들에 대한 약제학적으로 허용할만한 염이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  26. 청구항 25항에 따른 방법은,
    A1 아데노신 수용체에 의해서 조정된 질환이 통증, 심장질환 또는 장애, 신경병증성 질환 또는 손상, 수면장애, 간질 및 우울증을 구성하고 있는 족으로부터 선택되는 점이라는 것을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  27. 청구항 26항에 따른 방법은,
    통증이 신경병증성 통증이라는 점을 특징으로 하고 있는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제
  28. 청구항 26항에 따른 방법은,
    통증이 염증성 통증이라는 점을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
  29. 청구항 26항에 따른 방법은,
    심장질환 또는 장애가 심부정맥, 협심증, 심근경색증, 및 뇌경색을 구성하고 있는 족으로부터 선택되는 점이라는 것을 특징으로 하는 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 개선제.
KR1020107024711A 2008-05-08 2009-05-08 에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제 KR20110042030A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5139908P 2008-05-08 2008-05-08
US61/051,399 2008-05-08
US5379308P 2008-05-16 2008-05-16
US61/053,793 2008-05-16
US12/437,344 US20090281145A1 (en) 2008-05-08 2009-05-07 Allosteric enhancers of the a1 adenosine receptor
US12/437,344 2009-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110042030A true KR20110042030A (ko) 2011-04-22

Family

ID=41265447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107024711A KR20110042030A (ko) 2008-05-08 2009-05-08 에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20090281145A1 (ko)
EP (1) EP2326175A4 (ko)
JP (1) JP2011519955A (ko)
KR (1) KR20110042030A (ko)
CN (1) CN102088849A (ko)
AU (1) AU2009244115A1 (ko)
BR (1) BRPI0912246A2 (ko)
CA (1) CA2723146A1 (ko)
IL (1) IL209007A0 (ko)
MX (1) MX2010011843A (ko)
WO (1) WO2009137782A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103739588B (zh) * 2014-01-04 2015-07-01 新发药业有限公司 一种2-氨基噻吩衍生物的简便合成方法
KR20210042689A (ko) 2019-10-10 2021-04-20 삼성전자주식회사 화합물 및 이를 포함하는 광전 소자, 이미지 센서 및 전자 장치
US20220387357A1 (en) * 2021-06-04 2022-12-08 Cytometix, Inc. Method of Dosing a Pain Therapeutic

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
DE59303357D1 (de) * 1992-10-29 1996-09-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US6323214B1 (en) * 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6489356B2 (en) * 2000-09-05 2002-12-03 Edward Leung Method for treating pain in humans
US6248774B1 (en) * 2000-09-05 2001-06-19 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Method for treating hyper-excited sensory nerve functions in humans
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010011843A (es) 2010-11-30
WO2009137782A3 (en) 2009-12-30
CA2723146A1 (en) 2009-11-12
BRPI0912246A2 (pt) 2015-07-28
IL209007A0 (en) 2011-01-31
JP2011519955A (ja) 2011-07-14
EP2326175A4 (en) 2011-09-28
US20120108636A1 (en) 2012-05-03
WO2009137782A2 (en) 2009-11-12
CN102088849A (zh) 2011-06-08
EP2326175A2 (en) 2011-06-01
AU2009244115A1 (en) 2009-11-12
US20090281145A1 (en) 2009-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101415426B1 (ko) 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
US7265125B2 (en) Neuropeptide Y antagonists
JP5379787B2 (ja) プロテインキナーゼの阻害剤
KR20050051691A (ko) 1,4-이치환 피페리딘 유도체 및 11-베타ｈｓｄ1억제제로서의 이들의 용도
KR20070026357A (ko) 인돌 유도체, 및 키나제 억제제, 특히 ｉｋｋ2억제제로서의 그의 용도
WO2005040109A1 (en) Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
JP2008540623A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
RU2642779C2 (ru) Ингибиторы сомт
JPH04360872A (ja) 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
BR112015030399B1 (pt) Derivados heterocíclicos, uso dos referidos derivados e composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação da proteína stat3
JP7170996B2 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
KR20090112627A (ko) 에이1 아데노신 수용체의 알로스테릭 조절제
KR20110042030A (ko) 에이원 아데노신 수용체의 알로스테릭성 개선제
JP2007512282A (ja) レニン阻害剤としての４−フェニルピペリジン誘導体
KR20080105092A (ko) 피롤 유도체 또는 그의 염
US7855209B2 (en) Allosteric modulators of the A1 adenosine receptor
US7897596B2 (en) Allosteric modulators of the A1 adenosine receptor
CA3041331A1 (en) Substituted 6-membered aryl or heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
TW200815407A (en) Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
TW200815356A (en) Substituted Cyanopyridines as protein kinase inhibitors
JP4730096B2 (ja) 新規ピペリジン誘導体
WO2023280290A1 (zh) 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
CN101534828A (zh) A1腺苷受体的别构调节物
Csakai Design and Synthesis of Immune Signaling Modulators

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid