KR20110031294A - 심부전 치료를 위한 디아릴 우레아 - Google Patents

심부전 치료를 위한 디아릴 우레아 Download PDF

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KR20110031294A
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바르바라 알브레흐트-퀴퍼
슈테판 셰퍼
엘로디 킨렌
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 부가적인 치료제와 임의로 조합된 적어도 디아릴 우레아 화합물을 포함하는, 심부전 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 유용한 조합물은 디아릴 우레아 화합물로서, 예를 들어 베이(BAY) 43-9006을 포함한다.

Description

심부전 치료를 위한 디아릴 우레아 {DIARYL UREAS FOR TREATING HEART FAILURE}
본 발명은 적어도 하나의 부가적인 치료제와 임의로 조합된 적어도 디아릴 우레아 화합물을 포함하는, 심부전(heart failure) 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 유용한 조합물은 디아릴 우레아 화합물로서, 예를 들어 베이(BAY) 43-9006을 포함한다.
BAY 43-9006은 VEGFR, PDGFR, raf, p38, 및/또는 flt-3 키나제 신호전달 분자에 대한 억제 활성을 비롯하여 다양한 활성을 보유한 강력한 항-암제 및 항-혈관신생제인 디아릴 우레아 화합물의 종이며 소라페닙인, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드를 지칭한다. 예를 들어, WO 2004/113274 및 WO 2005/000284를 참조한다.
만성 심부전 (CHF)은 서구 사회에서 불길한 장기간의 예후 및 경제적으로 중대한 결과와 관련이 있는 임상 증후군이다. 미국 및 유럽에는, 천 오백만 명 내지 천 팔백만 명이 넘는 CHF 환자가 존재한다 (문헌 [Bonney. Cardiovascular disease therapeutics: market outlook 2004-2008]. [SCRIP Reports, PJB Publications Ltd, 2004]).
지난 십년 동안 관리에 있어서의 중요한 진전에도 불구하고, 심부전 (HF)은 진단 4년 이내에 환자의 50％가 사망하는 장기간의 예후와 여전히 관련성이 있다. CHF 발생의 주요한 의학적 원인은 관상동맥 심장 질환이다 (환자의 54 내지 70％). 대부분의 케이스에서, 그의 발생은 심근 경색증과 같은 초기 허혈 사건을 일으킨다. 계속적인 인구 고령화 및 급성 심근 경색증으로부터 더 많은 환자가 생존하는 것은 보편적인 인구 유병율을 높이는데 기여한다 (1 내지 2％). 심부전 발생의 두 번째 주요 원인은 환자에서 오래 지속된 고혈압이 원인이 된다.
ß-차단제, 이뇨제, ACE 억제제, ATII 길항제 및 알도스테론 억제제와 같은 몇몇 유형의 약물이 심부전을 치료하는데 유용한 것으로 판명되었다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는, 심부전 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은, 예를 들어 화학식 I의 디아릴 우레아 화합물 및 임의로 추가의 치료제, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 유도체 등을 투여하는 것에 의해 사용될 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 및 전구약물, 및 부분입체이성질체 형태 (단리된 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물 둘 다)가 본원에서 통칭하여 "화학식 I의 화합물"이라고 지칭된다.
화학식 I은 다음과 같다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 -C(O)Rx이고,
Rx는 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NRaRb이고,
Ra 및 Rb는 독립적으로:
a) 수소;
b) - 히드록시,
- C1-4 알콕시,
- 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기
- 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술피드, 테트라메틸렌 술피드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 및 디히드로티오펜으로부터 선택된 헤테로시클릭기,
- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2, 또는
- 페닐
에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
c) - 할로겐, 또는
- 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2
에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기
이고,
A는 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 나프틸, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 또는 이미다조피리미딘이고;
B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
L은 -S- 또는 -O-인 가교기이고;
m는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R2는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이다.
특히 관심의 대상인 화학식 I의 A에 대한 임의로 치환된 페닐 모이어티의 구조는 화학식 1xx의 구조를 포함한다:
<화학식 1xx>
Figure pct00002
.
특히 관심의 대상인 화학식 I의 A에 대한 임의로 치환된 피리디닐 모이어티의 구조는 화학식 1x의 구조를 포함한다:
<화학식 1x>
Figure pct00003
.
특히 관심의 대상인 화학식 I의 A에 대한 임의로 치환된 나프틸 모이어티의 구조는 화학식 1y의 구조를 포함한다:
<화학식 1y>
Figure pct00004
.
상기 구조 1y는 치환기 R3이 치환기로서 달리 수소 원자로 채워진 원자가를 갖는 어느 하나의 고리에서 임의의 탄소 원자 상에 있을 수 있음을 나타낸다. 우레아 기에의 결합은 또한 치환기로서 달리 수소 원자로 채워진 원자가를 갖는 어느 하나의 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 특히 관심의 대상인 화학식 I의 B에 대한 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 모이어티의 구조는 화학식 2a 및 2b의 구조를 포함한다:
<화학식 2a>
Figure pct00005
및
<화학식 2b>
Figure pct00006
.
상기 구조 2a 및 2b는 치환기 R1이 치환기로서 달리 수소 원자로 채워진 원자가를 갖는 구조에서 임의의 탄소 원자 상에 있을 수 있으며, 우레아 기에의 결합은 치환기로서 달리 수소 원자로 채워진 원자가를 갖는 구조에서 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태 부류에서, B는 적어도 하나의 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시양태 부류에서, Rx는 NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, L은 -S- 또는 -O-인 가교기이다.
변수 p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 전형적으로 0 또는 1이다. 변수 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 전형적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 변수 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 전형적으로 0이다.
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1-6 알킬, C1-6 디알킬아민, C1-3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1-3 알콕시이다. 존재하는 경우에, R1은 보다 통상적으로는 할로겐이며, 전형적으로 염소 또는 불소, 및 보다 통상적으로는 불소인 할로겐이다.
각각의 R2는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이다. 존재하는 경우에, R2는 전형적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)로부터 선택된다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 최대로는 과할로겐화된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
A의 또다른 예에는 3-tert 부틸 페닐, 5-tert 부틸-2-메톡시페닐, 5-(트리플루오로메틸)-2 페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4 클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 및 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2 메톡시페닐이 포함된다.
B의 또다른 예에는
Figure pct00007
이 포함된다.
바람직하게는 우레아기 -NH-C(O)-NH- 및 가교기 L은 B의 인접한 고리 탄소에 결합하지 않고, 오히려 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 갖는다.
R1 기의 예에는 불소, 염소, 브롬, 메틸, NO2, C(O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸, 및 메탄술포닐이 포함된다.
R2 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 산소, 및 시아노가 포함된다.
R3 기의 예에는 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸티오가 포함된다.
한 부류의 관심 화합물은 하기 화학식 II이다:
<화학식 II>
Figure pct00008
.
상기 식에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬이고,
화학식 II의 B는
Figure pct00009
이고,
(여기서 우레아기, -NH-C(O)-NH-, 및 산소 가교기는 B의 인접한 고리 탄소에 결합하지 않고, 오히려 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 가짐),
화학식 II의 A는
Figure pct00010
이다 (여기서 변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다).
R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오이다.
상기 화합물의 하위부류에서, 화학식 II의 A 상의 각각의 R3 치환기는 염소, 트리플루오로메틸, tert-부틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
상기 화합물의 또다른 하위부류에서, 화학식 II의 A는
Figure pct00011
이고,
화학식 II의 B는 페닐렌, 플루오로 치환된 페닐렌 또는 디플루오로 치환된 페닐렌이다.
관심 화합물의 또다른 부류에는 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물이 포함되고, 여기서 페닐 고리 "B"는 임의로 1개의 할로겐 치환기를 갖는다:
<화학식 X>
Figure pct00012
.
화학식 X의 화합물에 관하여, R2, m 및 A는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 변수 "m"은 바람직하게는 0이고, 피리디닐 모이어티 상의 유일한 치환기로서 C(O)NHCH3이 남겨진다. A에 대한 바람직한 가는 적어도 하나의 치환기, R3을 갖는 치환된 페닐이다. R3은 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F, 트리플루오로메틸 및/또는 메톡시이다.
관심 화합물의 하위부류에는 하기 화학식 Z1 및 Z2의 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
<화학식 Z1>
Figure pct00013
,
<화학식 Z2>
Figure pct00014
.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로서 바람직하게 사용되는 것은 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (소라페닙인 BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염 (화합물 (I)의 토실레이트 염)이다. 보다 바람직하게는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염이 안정한 다형체 I에서 적어도 80％ 존재한다. 가장 바람직하게는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염이 안정한 다형체 I 및 미세화된 형태에서 적어도 80％ 존재한다.
미세화는 당업자에게 공지된 표준 밀링 방법, 바람직하게는 공기 채트 밀링 (air chat milling)으로 달성할 수 있다. 미세화된 형태는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10 μm, 바람직하게는 1 내지 6 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 3 μm일 수 있다. 나타낸 입자 크기는 당업자에게 공지된 레이저 회절법으로 측정한 입자 크기 분포의 평균이다 (측정 장치: 헬로스(HELOS), 심파텍(Sympatec)).
4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염 및 그의 안정한 다형체 I의 제조 방법은 특허 출원 EP 04023131.8 및 EP 04023130.0에 기재되어 있다.
임의의 모이어티가 "치환된" 경우, 이는 나타낸 치환기를 최대의 개수까지 가질 수 있으며, 각각의 치환기는 모이어티 상의 임의의 이용가능한 위치에 위치할 수 있고, 치환기 상의 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있다. "임의의 이용가능한 위치"란, 당업계에 공지되거나 본원에서 교시하는 수단을 통해 화학적으로 접근가능하고 분자를 불안정하게 하지 않는, 예를 들어 인간에 대한 투여를 불가능하게 하지 않는, 모이어티 상의 임의의 위치를 의미한다. 2개 이상의 치환기가 임의의 모이어티 상에 존재하는 경우, 각 치환기는 독립적으로 임의의 다른 치환기로 정의되며, 따라서 동일할 수도 또는 상이할 수도 있다.
용어 "임의로 치환된"이란 그렇게 변형된 모이어티가 비치환되거나, 또는 확인된 치환기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
피리딘 치환기로서의 용어 "히드록시"에는 2-, 3-, 및 4-히드록시피리딘이 포함되고, 또한 당업계에서 1-옥소-피리딘, 1-히드록시-피리딘 또는 피리딘 N-옥시드로 지칭되는 구조들도 포함되는 것으로 이해된다.
화합물, 염 등의 단어가 복수형으로 본원에서 사용되는 경우, 이는 또한 단일의 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 여겨진다.
용어 C1-6 알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 시클릭, 선형, 또는 단일 또는 다중의 분지로 분지화될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 의미한다. 그러한 기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 등이 포함된다.
용어 C1-6 할로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 6개 이하의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 할로겐 원자, 최대로는 퍼할로로 치환된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 라디칼은 시클릭, 선형, 또는 단일 또는 다중으로 분지화된 분지형일 수 있다. 할로 치환기(들)에는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도가 포함된다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다. 할로겐 치환기(들)는 임의의 이용가능한 탄소 상에 위치할 수 있다. 하나를 초과하는 할로겐 치환기가 이 모이어티 상에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 그러한 할로겐화 알킬 치환기의 예에는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 C1-6 알콕시는, 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 6개의 포화 탄소 원자를 갖고, 시클릭, 선형, 또는 단일 또는 다중의 분지로 분지화될 수 있는 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등과 같은 기가 포함된다. 또한, 2,2-디클로로에톡시, 트리플루오로메톡시 등과 같은 할로겐화된 기도 포함된다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
C1-3 알킬아민은, 달리 나타내지 않는 한, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노를 의미한다.
C1-6 디알킬아민의 예에는 디에틸아미노, 에틸-이소프로필아미노, 메틸-이소부틸아미노 및 디헥실아미노가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 헤테로아릴은 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로아릴 고리를 둘 다 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 원자는 탄소인 방향족 모노시클릭 고리를 의미한다. 하나를 초과하는 헤테로 원자가 모이어티 내에 존재하는 경우, 이들은 다른 것(들)에서 독립적으로 선택되어 동일하거나 상이할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리에는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 트리아진이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
비시클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나가 상기한 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 두 번째 고리가 벤젠이거나 또는 또다른 상기의 모노시클릭 헤테로아릴 고리인, 융합된 비시클릭 모이어티를 의미한다. 비시클릭 모이어티 내의 고리가 둘 다 헤테로아릴 고리인 경우, 이들이 당업계에 알려진 수단에 의해 화학적으로 접근가능하다면, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 고리에는, 예를 들어 벤족사졸 (융합된 페닐 및 옥사졸), 퀴놀린 (융합된 페닐 및 피리딘), 이미다조피리미딘 (융합된 이미다졸 및 피리미딘) 등 (그러나 이들로 한정되지 않음)을 비롯한, 합성적으로 접근가능한 5-5, 5-6, 또는 6-6 융합된 비시클릭 방향족 구조체가 포함된다.
나타내어지는 경우, 비시클릭 헤테로아릴 모이어티는 부분적으로 포화될 수 있다. 상기한 바와 같은 부분적으로 포화된 어느 하나의 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 완전히 또는 부분적으로 포화된 경우, 상기한 바와 같은 두 번째 고리가 완전히 또는 부분적으로 포화되거나, 또는 고리 둘 다가 부분적으로 포화된다.
용어 "헤테로시클릭기"는, 달리 나타내지 않는 한, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유하고, 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭 및 비시클릭 모이어티를 의미하며, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술피드, 테트라메틸렌 술피드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티오펜 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "C1-3 알킬-페닐"에는, 예를 들어 2-메틸페닐, 이소프로필페닐, 3-페닐프로필 또는 2-페닐-1-메틸에틸이 포함된다. 치환된 예로는 2-[2-클로로페닐]에틸, 3,4-디메틸페닐메틸 등이 있다.
달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 용어 "아릴"에는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 6 내지 12원의 모노 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐, 나프탈렌, 아줄렌, 인덴기)가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 목적으로 하는 다양한 치환기의 위치 및 속성에 따라, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열 또는 (R,S) 배열로 존재할 수 있다. 일부 예에서, 비대칭은 또한 주어진 결합 (예를 들어, 명시된 화합물의 두 개의 치환된 방향족 고리와 접하는 중심 결합)에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다. 고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 그러한 모든 배열 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함)은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 야기하는 화학식 I의 화합물의 절대 배열을 갖는 것이다. 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 또는 라세미 혼합물도 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여 달성할 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 공정에 따라 라세미 혼합물의 분리, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득할 수 있다. 적절한 산의 예에는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이 포함된다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학적 이성질체의 분리를 위한 다른 공정은, 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀(Diacel)에서 제작된 것으로, (모두 통상적으로 선택가능한) 많은 것들 중에서도, 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 있다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리도 역시 유용하다. 광학적으로 활성인 화학식 I의 화합물은 또한 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염, 대사산물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 제약상 허용되는 염에는 염기로서 기능하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성함으로써 수득된 것들이 포함된다. 제약상 허용되는 염에는 또한, 주요 화합물이 산으로 기능하고, 이를 적절한 염기와 반응시켜 형성된 것, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염이 포함된다. 당업자는 또한, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다양한 공지된 방법을 통해 적절한 염기와 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 대표적인 염에는, 예를 들어 당업계에 널리 공지된 방식에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 염기와의 암모늄 염, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민이 포함된다. 부가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아릴 또는 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드, 및 기타 일치환된 아르알킬 할라이드 또는 다치환된 아르알킬 할라이드와 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
본 발명의 목적상 용매화물은 용매 분자가 고체 상태의 착물을 형성하는 화합물의 형태이며, 예를 들어 에탄올 및 메탄올이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 수화물은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 형태이다.
특정한 약리적 활성제는 생체내 투여 후에 분해되어 모 활성제 및 약리적으로 비활성인 유도체화 기를 제공하는 불안정한 관능기로 추가로 변형될 수 있다. 통상적으로 전구약물이라고 지칭되는 이러한 유도체는, 예를 들어 활성제의 물리화학적 특성을 변경시키고, 활성제를 특정 조직에 대해 표적화하고, 활성제의 약동학적 및 약력학적 특성을 변경시키고, 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 전구약물에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 비롯한 알킬 에스테르와 같은, 내성이 우수하고 제약상 허용되는 에스테르인 적절한 본 발명의 화합물의 에스테르가 포함된다. 메틸 에스테르가 바람직하지만, 페닐-C1-C5 알킬과 같은 부가적인 에스테르가 사용될 수 있다.
다른 전구약물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법은 이 주제에 대한 하기 문헌들에 기재되어 있으며, 이들은 그 합성 방법의 설명이 본원에 참고로 포함된다:
Figure pct00015
본 발명의 화합물의 대사산물에는 질소들 중 하나 이상이 히드록시기로 치환된 화학식 I, II, X, Z1 및 Z2의 화합물의 산화된 유도체가 포함되며; 그러한 유도체에는 피리딘 고리의 질소 원자가 옥시드 형태이거나 (당업계에서 1-옥소-피리딘이라 지칭되는 것), 또는 히드록시 치환기를 갖는 것 (당업계에서 1-히드록시-피리딘이라 지칭되는 것)이 포함된다.
일반적인 제조 방법
이러한 본 발명의 실시양태에서 사용되는 화합물의 제조에 이용될 특정한 공정은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 특정 치환기의 선택과 같은 이러한 요인들이 본 발명의 특정한 화합물의 제조에 이용될 경로에서 소정의 역할을 한다. 이러한 요인들은 당업자에 의해 용이하게 인식된다.
본 발명의 화합물은 다음의 공개된 국제 출원 WO 00/42012, WO 03/047579, WO 2005/009961, WO 2004/078747 및 WO 05/000284와, 유럽 특허 출원 EP 04023131.8 및 EP 04023130.0에 기재되어 있는 바와 같은 공지된 화학 반응 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 시판되거나 또는 일상적이고 통상적인 화학적 방법에 따라 제조될 수 있는 출발 물질로부터 통상적인 화학적 방법에 따라 및/또는 하기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 아래에 제시한다.
화학식 I의 우레아의 제조는 하나 이상의 간행물에 기재되어 있는 바와 같이, 출발 물질의 어떤 것과도 반응하지 않는 용매 중에서, 포스겐, 디-포스겐, 트리-포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 등가물의 존재하에 2개의 아릴아민 단편을 축합시키는 것으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 상기한 하나 이상의 공개된 국제 출원에 기재되어 있는 바와 같이, 아미노 화합물을 이소시아네이트 화합물과 반응시키는 것에 의해 합성할 수 있다.
이소시아네이트는 시중에서 구입가능하거나, 또는 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는 방법에 따라 헤테로시클릭 아민으로부터 [예를 들어, 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐), 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (트리포스겐), 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)로 처리하는 것으로부터; 또는 별법으로, 아미드 또는 카르복실산 유도체, 예컨대 에스테르, 산 할라이드 또는 무수물의 쿠르티우스-유형 재배열(Curtius-type rearrangement)에 의해] 합성할 수 있다.
화학식 중 아릴 아민은 시중에서 구입가능하거나, 또는 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 아릴 아민은 통상적으로 금속 촉매, 예컨대 Ni, Pd, 또는 Pt, 및 H2 또는 히드라이드 이동제, 예컨대 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로히드라이드를 사용한 니트로아릴의 환원에 의해 합성된다 (문헌 [Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)]). 니트로아릴은 또한 강한 히드라이드 공급원, 예컨대 LiAlH4 (문헌 [Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)])를 이용하거나, 또는 종종 산성 매질 중에서 0가 금속, 예컨대 Fe, Sn 또는 Ca를 이용하여 직접 환원시킬 수 있다. 니트로아릴을 합성하기 위한 많은 방법들이 존재한다 (문헌 [March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)]. [Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)]). 니트로 아릴은 통상적으로 HNO3, 또는 별법으로 NO2 + 공급원을 이용한 친전자성 방향족 니트로화에 의해 형성된다.
피리딘 고리가 그의 질소 원자 상에서 히드록시 치환기를 운반하고, A, B, L은 대체로 상기한 바와 같이 정의되는 화학식 I의 피리딘-1-옥시드는 당업계에 공지된 산화 조건을 이용하여 상응하는 피리딘으로부터 제조할 수 있다. 몇몇 예는 다음과 같다:
Figure pct00016
또한, 디아릴 우레아 및 중간체 화합물을 제조하기 위한 구체적인 방법은 다른 특허 문헌에 이미 기재되어 있고, 이는 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Miller S. et al., "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl. WO 99 32463], [Miller, S et al., "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32436], [Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32111], [Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" PCT Int. Appl., WO 99 32106], [Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32110], [Dumas, J. et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32455], [Riedl, B. et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 00 42012], [Riedl, B. et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 00 41698], [Dumas, J. et al., "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" U.S. Pat. Appl. Publ., US 20020065296], [Dumas, J. et al., "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" PCT Int. Appl., WO 02 62763], [Dumas, J. et al., "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT Int. Appl., WO 02 85857], [Dumas, J. et al., "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" U.S. Pat. Appl. Publ., US 20020165394]. 상기 특허 출원은 모두 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물의 합성 및 화학식 I의 화합물의 합성에 수반되는 중간체의 합성에 이용할 수 있는 합성 변환은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자가 이용가능하다. 합성 변환의 모음은 아래와 같은 편찬물에서 찾아볼 수 있다:
Figure pct00017
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또한, 합성 방법론 및 관련 주제의 반복적인 검토서에는 문헌 [Organic Reactions; John Wiley: New York]; [Organic Syntheses; John Wiley: New York]; [Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York]; [The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York]; [The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York]; [Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA]; 및 [Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany]이 포함된다. 또한, 합성 변환의 데이터베이스에는 CAS 온라인 또는 사이파인더(SciFinder)를 이용하여 검색할 수 있는 문헌 [Chemical Abstracts], 스폿파이어(SpotFire)를 이용하여 검색할 수 있는 문헌 [Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)], 및 REACCS가 포함된다.
추가의 치료제
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요하다면 추가의 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는, 특히 상기 및 아래에서 언급하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약이다. 이에 적합한 조합 활성 물질로서, 다음과 같은 것이 예시되고 바람직하게 언급된다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 이뇨제, 특히 루프 이뇨제 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
ㆍ 양성-근수축 활성 화합물, 예컨대 심장 글리코시드 (디곡신), 및 베타-아드레날린성 및 도파민작용성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
ㆍ 나트륨 이뇨 펩티드, 예컨대 "심방 나트륨 이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨 이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨 이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨 이뇨 펩티드" (CNP) 및 유로딜라틴;
ㆍ 칼슘 감작제, 예컨대 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성, 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
ㆍ 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 혈압-강하 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 rho-키나제 억제제의 군으로부터의 혈압-강하 활성 물질; 및/또는
ㆍ 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파-, PPAR-감마- 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 지방 대사를 변경시키는 활성 물질.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
항혈전 작용을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대 바람직하게는 아세틸살리실산, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대 바람직하게는 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압-강하 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 억제제, 예컨대 바람직하게는 오마파트릴라트 또는 AVE-7688과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 바람직하게는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho-키나제 억제제, 예컨대 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
지방 대사를 변경시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파-, PPAR-감마- 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 또는 CETP-백신 (아반트)와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예컨대 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열, 예컨대 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴으로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예컨대 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예컨대 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 갈산 흡착제, 예컨대 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갈산 재흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예컨대 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
적응증
본 발명에 따른 화합물 및 조합물은 심부전 및 그와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가의 치료제를 유효량 투여하는 것을 포함하는, 심부전 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다. "유효량"이란 목적으로 하는 결과를 달성하는데 유용한, 예를 들어 질환 또는 증상을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용한 화합물의 양이다. 이와 관련하여, 다음과 같은 것들이 표적 적응증의 예시로서 바람직하게 언급될 수 있다: 급성 및 만성 심부전(cardiac insufficiency), 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근 경색증, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 및 허혈 발작, 뇌졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예컨대 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전에는 또한, 보다 특유하거나 보다 관련된 질환 형태로서, 예컨대 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 가진 심부전, 승모판 협착증, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착증, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 확장기 심부전 및 수축기 심부전이 포함된다.
본 발명에 따라, 용어 "치료하는"은 징후의 발병 이후에 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방하는"은 특히 위험이 있는 환자에게 징후의 발병 이전에 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "관리하는"은 질환을 앓았던 환자에서 그러한 질환이 재발되는 것을 예방하는 것을 포함한다.
투여
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은, 예를 들어 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 임의의 표준 패치를 사용함), 안내, 비내, 국부, 비-경구, 예컨대 분무, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질내, 동맥내 및 경막내 등을 비롯한 임의의 효과적인 경로로, 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 활성 또는 비활성인 임의의 성분(들)과 조합되어 투여될 수 있다.
바람직하게는, 경구 투여로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 액체 또는 고체 제제일 수 있는 통상의 제제, 예를 들어 비제한적으로 일반 및 장용 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 과립제, 엘릭시르, 팅크제, 용액제, 현탁액제, 시럽제, 고체 및 액체 에어로졸 및 에멀젼으로 공지된 방식으로 전환될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제의 예는 미국 가출원 제60/605,753호 및 동 제60/658,827호에 기재되어 있다.
본 발명의 조합물은 임의의 시점에서 및 임의의 효과적인 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 동시에, 예를 들어 단일 조성물 또는 투여 단위 (예를 들어, 조성물 모두를 함유하는 환제 또는 액체)로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적 조성물로 동시에 (예를 들어, 하나의 약물이 정맥내로 투여되고, 다른 것은 경구 또는 근육내로 투여되는 경우) 투여될 수 있다. 약물은 또한 상이한 시점에 순차적으로 투여될 수도 있다. 작용제들은 장기간, 예를 들어 12-시간, 24-시간에 걸쳐 목적하는 방출률을 달성하도록 통상적으로 제제화될 수 있다. 이는 적합한 대사적 반감기를 갖는 작용제 및/또는 이의 유도체를 사용하고/거나 제어-방출 제제를 사용함으로써 달성될 수 있다.
약물 조합물은 상승적으로 작용할 수 있는데, 예를 들어 약물이 공동으로 작용하여 조합 효과가 그들 각각의 효과의 대수적 합보다 커지도록 하는 경우이다. 따라서, 감소된 양의 약물을 투여하여, 예를 들어 독성 또는 다른 유해하거나 원치 않는 효과를 감소시킬 수 있고/있거나, 작용제를 단독으로 투여하는 경우에 사용된 양과 동일한 양을 사용하지만 더 큰 효능을 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 다른 적합한 첨가제 또는 제약상 허용되는 담체와 추가로 조합될 수 있다. 그러한 첨가제로는 이미 언급된 임의의 물질뿐만 아니라, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]; [Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986)]; [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 물질들이 포함된다. 이들은 본원에서, 활성 약물과 조합되는 것을 나타내는 "제약상 허용되는 담체"로 지칭될 수 있으며, 치료 목적으로 대상체에 안전하게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 임의의 상기 언급된 질환 및/또는 증상을 치료하기 위해서 사용되는 다른 활성제 또는 다른 요법과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 요법에는, 예를 들어 수술, 예컨대 심방 중격절개술 및 폐 이식 요법이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 및 질환 또는 장애의 치료에 유용한 상기 언급된 적어도 하나의 다른 치료제의 조합물을 제공한다. 본 발명의 목적상 "조합물"은
- 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 적어도 하나의 다른 치료제를 함유하는 단일 조성물 또는 투여 형태;
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 적어도 하나의 다른 치료제를 함유하는 조합 팩;
- 단위 투여형 또는 독립적인 단위 투여형으로 서로 분리되어 포장된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 적어도 하나의 다른 치료제를, 이들이 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 설명서와 함께 또는 설명서 없이 포함하는 키트; 및
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는 경우에 치료적 효과, 예를 들어 상기 질환의 치료를 달성하도록 협력하는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 적어도 하나의 다른 치료제의 개별적 독립 투여 형태를 포함한다.
조합물 중 각각의 작용제의 투여량은 목적하는 치료적 활성을 제공하기 위하여 질환 및/또는 질환 상태의 유형 및/또는 그 밖의 다른 것들을 참고로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 조합물 중의 활성제는 고정된 조합물로 존재하고 투여될 수 있다. "고정된 조합물"은 본원에서 성분들이 목적하는 효능을 제공하는 고정된 비로 존재하는 제약 형태를 의미하는 것으로 의도된다. 이들 양은 특정 환자에 대해 통상적으로 결정될 수 있으며, 여기서 적절한 투여량을 선택하는데 다양한 지표 (예를 들어, 질환의 유형, 환자의 연령, 질환 상태, 환자의 건강, 체중 등)가 이용되거나 또는 그 양은 비교적 표준치일 수 있다.
투여되는 활성 성분의 양은 사용될 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료될 환자의 연령, 성별 및 전반적 상태, 치료될 증상의 속성 및 정도, 약물 대사 및 배설 속도, 가능한 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 양은 20 내지 2000 mg, 바람직하게는 40 내지 800 mg, 보다 바람직하게는 50 내지 600 mg이다.
특히 바람직하게는, 제약 조성물 중 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염의 양은 27 내지 2740 mg, 바람직하게는 54 내지 1096 mg, 보다 바람직하게는 68 내지 822 mg이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 당업자가 그들의 전문적인 판단에 의해 결정할 수 있는 양의 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1일 1회 이상, 바람직하게는 최대 3회, 보다 바람직하게는 최대 2회 투여된다. 경구 경로를 통한 투여가 바람직하다. 각각의 투여에 있어, 동시에 취해지는 정제 또는 캡슐제의 개수는 2개를 초과해서는 안된다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우, 체중, 활성 성분에 대한 개개인의 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 명시된 양을 벗어나는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 명시된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우, 이들을 하루에 걸쳐 다수의 개별적 투여량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
조합물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 상기 언급한 적어도 하나의 다른 치료제를 유효량으로 포함하여 화합물이 단독으로 사용된 경우보다 더 큰 치료적 효능을 달성할 수 있다.
조합물 중의 각각의 화합물의 상대적 비는 또한, 이들 각각의 작용 메카니즘 및 질환 생물학을 기초로 하여 선택될 수 있다. 화합물 각각의 상대적 비는 광범위하게 달라질 수 있으며, 본 발명은 어느 하나가 보다 다량으로 존재하도록 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제의 양이 통상적으로 조정될 수 있는 조합물을 포함한다.
조합물 중 하나 이상의 작용제의 방출은 또한, 적절한 경우, 단일 투여 형태, 조합 팩, 키트, 또는 개별적 독립 투여 형태에서인 경우에 목적하는 치료적 활성을 제공하도록 제어될 수 있다.
바람직한 것은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 엔도텔린 길항제, 프로스타시클린 유사체, 키나제 억제제 및 엘라스타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조합물이다. 보다 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염, 및 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조합물이 사용된다. 가장 바람직하게는, 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 (BAY 43-9006) 또는 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 p-톨루엔술폰산 염, 및 보센탄 또는 바르데나필을 포함하는 조합물이 사용된다.
실시예:
본 발명에 따른 화합물 및 약물 조합물의 효과를 압력-유도 심부전 마우스 모델의 생체내에서 시험하였다.
방법 : 압력-유도 심부전 (TAC)
수술: 8 주령의 마우스를 이소플루란이 가득 담긴 박스에서 2 내지 3분 동안 예비마취시킨 다음, 삽관하였다 (자체 제작한 관).
마우스를 가열 패널 상에 오른쪽으로 누이고, 마우스가 이소플루란 (1.5％)에 의해 더욱 환기되도록 하는 환기 펌프 (미니 벤트 타입 845(Mini Vent Type 845), 휴고 삭스 엘렉트로닉(Hugo Sachs Electronic))에 관을 연결하였다
마우스의 수술을 준비하였다: 눈을 비판텐(Bepanthen, 등록상표) 연고 (덱스판테놀을 함유하는 제약 연고)로 적시고, 수술 부위를 면도 및 소독하고, 마우스를 오른쪽으로 눕혀 테이프로 고정시켰다.
왼쪽 팔꿈치 뒤에 약 2 mm로 피부를 절개하였고, 길이 및 상하는 5 mm 였다. 흉근을 늑골까지 분리시켰다. 상처-스프레더를 2번째 및 3번째 늑골 사이에 위치시키고, 흉선이 보이게 하였다. 흉선 대정맥 옆을 밀어젖힌 후, 양쪽 경동맥 분지를 갖는 폐동맥 및 대동맥을 노출시켰다. 곡선형의 연마된 혈관용 카테터의 도움하에 결찰용 실을 양쪽 경동맥 분지 사이의 대동맥 주위에 위치시켰다. 부목의 도움하에 대동맥을 0.6 mm의 직경으로 조였다.
가수술 마우스에 대해 동일한 절차를 행하되, 대동맥은 조이지 않았다.
마우스가 깨기 전에, 마우스에 리마딜(Rimadyl, 등록상표) (화이자(Pfizer), 칼프로펜(Carprofen))을 5 mg/5 ml/kg sc 주입하고, 상처를 9％ NaCl로 닦고, 항생제 연고 (네오마이신(Neomycin, 등록상표) 연고)를 바르고, 비판텐 (등록상표) 연고를 눈에서 제거하였다.
마취에서 깨어난 이후에 관을 제거하고, 마우스를 가열 패널에 의해 가열된 우리에 적어도 30분 동안 넣어두었다.
마우스를 3 그룹으로 나누었다 (n=10-12):
비히클 처리에 의해 가수술한 그룹
비히클 처리에 의한 위약 그룹
소라페닙: 비히클 중 50 mg/kg/d 그룹
물질을 10％ 에탄올, 40％ 솔루톨(Solutol) 및 50％ 물 중에 용해시켰다.
적용 부피: 10 ml/kg/d po
처리: 4주 동안 수술 이후 1일 째에 시작
처리 4주 이후에, 혈류량을 측정하고, 마우스를 희생시켰다.
혈류량 측정: 마우스를 이소플루란이 가득 담긴 박스에서 2 내지 3분 동안 예비마취시킨 다음, 마취 마스크로 고정시켰다 (마우스의 자발적 호흡에 의해 1.5％의 이소플루란이 연속적으로 흐름). 마우스를 가열 패널 상에 바로 눕혔다.
목을 면도하고, 중선에서 피부를 절개하였다. 우측 경동맥을 준비하고, 두개골을 결찰하였다. 팁-카테터 (밀러 마이크로-팁-트랜스듀서(Millar Micro-Tip-Transducer), 1.0 오데르(oder) 1.4 프렌치(French), 퍼마 HSE(Firma HSE))를 우측 경동맥에 도입하고, 좌심실에 밀어 넣어 고정시켰다. 그곳, 좌심실의 압력을 카테터 상에서 수 분간 기록하고 (항정 상태에 도달한 이후), 밀러 챠트 5 소프트웨어(Millar Chart 5 software)로 분석하였다. 측정 이후에 혈액 샘플을 채취하였다. 마지막으로 장기 (심장, 폐, 간, 오른쪽 신장)를 수집하였다.
결과
심장 중량 / 체중 비율 및 좌심실 중량 / 체중 비율은 가수술된 마우스에 비해 비히클 처리된 묶인 마우스에서 20％ 만큼 증가되었다. 비대함은 묶인 마우스에서 소라페닙에 의해 완전히 억제되었고, 이는 가수술된 마우스에서와 동일한 비율이었다.
좌심실 수축기압은 가수술된 마우스에 비해, 비히클 처리된 묶인 마우스에서 29％ 만큼 증가되었고, 소라페닙 처리된 묶인 마우스에서는 8％ (위약에 비해 p<0.05) 만이 증가되었다.
좌심실 말기 확장기압은 가수술된 마우스에 비해, 비히클 처리된 묶인 마우스에서 83％ 만큼 증가되었고, 소라페닙 처리된 묶인 마우스에서는 7％ (위약에 비해 p<0.05) 만이 증가되었다.
이완 상수 타우(tau)는 비히클 처리된 묶인 마우스에서 11％ 만큼 증가되었다. 묶인 마우스에서는 이러한 증가가 소라페닙에 의해 억제되었다.
1.2 제조 공정
단계 a) 과립화
미세화된 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 히프로멜로스를 고전단 혼합기 내에서 2분 동안 혼합하여 분말 블렌드를 수득하였다. 나트륨 라우릴 술페이트를 물에 용해시켰다. 고-전단 혼합기를 사용하여 분말 블렌드를 습식 과립화 공정에서 용액으로 과립화하였다. 과립화 공정은 과립화에 의해 "눈덩이 같은 굳기"가 달성되었을때 마쳤다. 습식 과립화 덩어리는 4 mm 줄을 이용하여 크기를 잰 다음, 잔류 수분이 0.3 내지 0.7 중량％ (건조 감량)에 도달할 때까지 유동층 건조기 내에서 80 내지 100℃의 유입구 공기 온도로 건조시켰다. 건조 과립을 2 mm 체 크기를 이용하여 체쳤다.
단계 b) 정제 압축
과립화된 것을 텀블러 블렌더를 이용하여 5 내지 10분 동안 스테아르산마그네슘 및 크로스카르멜로스 나트륨과 블렌딩하였다. 블렌드를 단일 유닛으로 세분하고, 표준 회전식 타정 프레스를 이용하여 전형적으로 25,000 내지 250,000 정제/시의 정제화 속도로 정제로 압축하였다.
단계 c) 막-코팅
대안 i:
히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골(Macrogol)), 이산화티탄 및 산화 제2철 적색을 정제수와 합하여 균질한 코팅 현탁액을 수득하였고, 이것을 천공 드럼 코터 내에서 정제 상에 스프레이하였다.
대안 ii:
시판되는 오파드라이 레드(Opadry Red) YS-15531을 정제수와 합하여 균질한 코팅 현탁액을 수득하였고, 이것을 천공 드럼 코터 내에서 정제 상에 스프레이하였다.

Claims (15)

  1. 심부전 및/또는 그와 관련된 질환의 치료, 예방 또는 관리용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    Q는 -C(O)Rx이고,
    Rx는 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NRaRb이고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로:
    a) 수소;
    b) - 히드록시,
    - C1-4 알콕시,
    - 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기,
    - 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술피드, 테트라메틸렌 술피드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 및 디히드로티오펜으로부터 선택된 헤테로시클릭기,
    - 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2, 또는
    - 페닐
    에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
    c) - 할로겐, 또는
    - 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2
    에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
    d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기
    이고,
    A는 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기:
    <화학식 1xx>
    Figure pct00020
    ,
    화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기:
    <화학식 1x>
    Figure pct00021
    ,
    또는 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 모이어티이고:
    <화학식 1y>
    Figure pct00022
    ,
    B는 화학식 2a 및 2b의 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고:
    <화학식 2a>
    Figure pct00023
    및
    <화학식 2b>
    Figure pct00024
    ,
    L은 -S- 또는 -O-인 가교기이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1-6 알킬, C1-6 디알킬아민, C1-3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1-3 알콕시이고,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 최대로는 과할로겐화된 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 3-tert 부틸 페닐, 5-tert 부틸-2-메톡시페닐, 5-(트리플루오로메틸)-2 페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4 클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 또는 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2 메톡시페닐이고;
    B가
    Figure pct00025

    이고,
    R1이 불소, 염소, 브롬, 메틸, NO2, C(O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸, 또는 메탄술포닐이고;
    R2가 메틸, 에틸, 프로필, 산소, 또는 시아노이고,
    R3이 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸티오인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 II, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태인 용도:
    <화학식 II>
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬이고,
    화학식 II의 B는
    Figure pct00027

    이고 (여기서 우레아기, -NH-C(O)-NH- 및 산소 가교기는 B의 인접한 고리 탄소에 결합하지 않고, 오히려 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 가짐),
    화학식 II의 A는
    Figure pct00028

    또는
    Figure pct00029

    이고 (여기서 변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4임),
    R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 치환기가 염소, 트리플루오로메틸, tert-부틸 또는 메톡시이고,
    화학식 II의 A가
    Figure pct00030

    이고,
    화학식 II의 B가 페닐렌, 플루오로 치환된 페닐렌 또는 디플루오로 치환된 페닐렌인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 X, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체 형태인 용도:
    <화학식 X>
    Figure pct00031

    상기 식에서, 페닐 고리 "B"는 임의로 하나의 할로겐 치환기를 갖고,
    A는 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기:
    <화학식 1xx>
    Figure pct00032
    ,
    화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기:
    <화학식 1x>
    Figure pct00033
    ,
    또는 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 모이어티이고:
    <화학식 1y>
    Figure pct00034
    ,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 최대로는 과할로겐화된 C1-6 알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, m이 0이고, A가 적어도 하나의 치환기 R3에 의해 치환된 페닐인 용도.
  7. 제6항에 있어서, R3이 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 메톡시인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 Z1 또는 Z2 중 하나의 구조, 또는 그의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물 또는 부분입체이성질체의 형태를 갖는 것인 용도:
    <화학식 Z1>
    Figure pct00035
    또는
    <화학식 Z2>
    Figure pct00036
    .
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Z1의 화합물의 토실레이트 염인 용도.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료, 예방 또는 관리할 심부전(heart failure) 및/또는 그와 관련된 질환이 급성 및 만성 심부전(cardiac insufficiency), 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근 경색증, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 및 허혈 발작, 뇌졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예컨대 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식, 우회 수술 이후의 재협착, 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 가진 심부전, 승모판 협착증, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착증, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 확장기 심부전 및 수축기 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 및 유기 니트레이트, NO 공여자, 이뇨제, 양성-근수축 활성 화합물, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP), 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 칼슘 감작제, 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성, 헴-의존성 자극제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 항혈전 작용을 갖는 작용제, 혈압-강하 활성 물질, 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 혈소판 응집 억제제, 항응고제, 전섬유소 용해 물질, GPIIb/IIIa 길항제, 인자 Xa 억제제, 트롬빈 억제제, 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체, 비타민 K 길항제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파-, PPAR-감마- 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제, CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제 및 콜레스테롤 합성 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  12. 제11항에 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제16항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근 경색증, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 및 허혈 발작, 뇌졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예컨대 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식, 우회 수술 이후의 재협착, 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 가진 심부전, 승모판 협착증, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착증, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 확장기 심부전 및 수축기 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 심부전 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제약 조성물.
  14. 심부전 및/또는 그와 관련된 질환의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 대상체에게 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, 전구약물, 또는 부분입체이성질체 형태를 유효량 투여하는 것을 포함하는, 심부전 및/또는 그와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    Q는 -C(O)Rx이고,
    Rx는 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NRaRb이고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로:
    a) 수소;
    b) - 히드록시,
    - C1-4 알콕시,
    - 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기,
    - 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술피드, 테트라메틸렌 술피드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 및 디히드로티오펜으로부터 선택된 헤테로시클릭기,
    - 1 또는 2개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2, 또는
    - 페닐
    에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
    c) - 할로겐, 또는
    - 1 또는 2개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, -NH2
    에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
    d) 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 및 이미다조피리미딘으로부터 선택된 헤테로아릴기
    이고,
    A는 화학식 1xx의 임의로 치환된 페닐기:
    <화학식 1xx>
    Figure pct00038
    ,
    화학식 1x의 임의로 치환된 피리디닐기:
    <화학식 1x>
    Figure pct00039
    ,
    또는 화학식 1y의 임의로 치환된 나프틸 모이어티이고:
    <화학식 1y>
    Figure pct00040
    ,
    B는 화학식 2a 및 2b의 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고:
    <화학식 2a>
    Figure pct00041
    및
    <화학식 2b>
    Figure pct00042
    ,
    L은 -S- 또는 -O-인 가교기이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m는 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1-6 알킬, C1-6 디알킬아민, C1-3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1-3 알콕시이고,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시이고,
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 최대로는 과할로겐화된 C1-6 알킬이다.
  15. 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, 이뇨제, 양성-근수축 활성 화합물, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP), 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 칼슘 감작제, 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성, 헴-의존성 자극제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 항혈전 작용을 갖는 작용제, 혈압-강하 활성 물질, 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 혈소판 응집 억제제, 항응고제, 전섬유소 용해 물질, GPIIb/IIIa 길항제, 인자 Xa 억제제, 트롬빈 억제제, 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체, 비타민 K 길항제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파-, PPAR-감마- 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제, CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제 및 콜레스테롤 합성 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합하는 것인 방법.
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