KR20180002698A - 2-｛4-[2-(｛[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸｝설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시｝에틸-ｌ-알라닐 ｌ-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 화학식 (I)의 화합물 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 제조방법, 그의 제조를 위한 신규 전구체 및 화학식 (I)의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 결정 변형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.
Figure pct00046

Description

2-｛4-[2-(｛[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸｝설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시｝에틸-Ｌ-알라닐 Ｌ-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 제조방법
본 출원은 화학식 (I)의 화합물 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 제조방법, 그의 제조를 위한 신규 전구체 및 화학식 (I)의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 결정 변형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
화학식 (I)의 화합물은 부분 아데노신 A1 수용체 효능제로서 작용하며, 예를 들어 악화되고 있는 만성 심부전, 협심증 및 급성 관동맥 증후군 중에 허혈성 손상과 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)-4-일] 페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법은 WO 2010/086101호에 기재되어 있다 (이곳의 실시예 44 참조). 상기 실시예 44에서 수행된 방법은 HCl 함량이 화학량론적으로 명확히 정의되지 않은 고체가 수득된다는 단점이 있다. 실시예 44를 따라 하였더니 (하기 실시예 10 참조), 수득된 물질은 소량의 결정을 갖는 무정형이었다. 이 고체 중의 HCl 함량은 헤테로사이클릭 모체 물질 1 몰당 HCl 약 1.7 몰이었다. 명확히 정의되지 않은 화학양론적 조성을 갖는 비정질 물질은 활성 화합물로서 사용하기에 부적합하다.
따라서, 한가지 목적은 화학식 (I)의 명확히 정의된 모노하이드로클로라이드를 재현 가능한 결정 형태로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기에 기재된 연구 규모 합성의 또 다른 단점은, 많은 단계가 초고과량의 시약과 함께 매우 높은 희석율로 진행되고 따라서 상대적으로 낮은 전체 수율을 제공기 때문에, 이 합성의 모든 단계가 대규모로 공정을 수행하기에 적합한 것은 아니라는 사실이다. 또한, 일반적으로 기술적으로 매우 힘들고 용매의 소비가 많아 비용이 많이 드는 중간 크로마토그래피 정제를 필요로 하기 때문에 가능하면 피해야 한다. 예를 들어 시약으로 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)을 사용하거나 용매로 디에틸 에테르를 사용하는 것과 같이 안전 및 공정의 공학적 제한으로 인해 일부 단계는 실현할 수 없다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물을 높은 전체 수율, 낮은 제조 비용, 고순도 및 약학적으로 유용한 결정 형태로 재현 가능한 방식으로 제공하고 임상 실험에 활성 화합물을 제공하고 추후 제출 서류에 사용하기 위해서 모든 규제 요건을 충족시키는 산업적으로 실시 가능한 합성이 필요하다.
본 발명은 화학식 (I)의 물질을 결정질 생성물로서 정확히 정의된 화학량론적 형태로 제공하는 방법을 제공한다. 또한, 위에서 언급한 요건을 충족시킬 수 있는 매우 효율적인 합성이 발견되었다.
WO 2010/086101호는 화합물 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 연구 규모 합성을 개시한다. 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐] (II) (INN 카다데노손으로 공지됨)로부터 출발하여 목표 화합물이 종래 기술의 방법에 의해 6 단계로 이론치의 43%의 수율로 제조된다. WO 2010/086101호에서, 목표 화합물은 고체로서 얻어진다; 그러나, 정확한 모노하이드로클로라이드 화학량을 설정하고 약학적으로 유용한 결정 형태를 제조하거나, 또는 다형체를 설정하기 위한 최종 생성물의 정의된 결정화 방법은 지금까지 기술되지 않았다.
도 1: 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도
도 2: 결정 형태 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도
도 3: 결정 형태 변형체 III의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도
도 4: 결정 형태 변형체 IV의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도
도 5: 결정 형태 변형체 V의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도
도 6: 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼
도 7: 결정 형태 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼
도 8: 결정 형태 변형체 III의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼
도 9: 결정 형태 변형체 IV의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼
도 10: 결정 형태 이소프로판올 용매화물의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼.
하기 반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공지 방법을 나타낸다.
반응식. WO 2010/086101호에 따른 합성
Figure pct00002
Figure pct00003
Boc = tert-부톡시카보닐, DIPA = 디이소프로필아민, DMF = 디메틸포름아미드, EDC = 디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드-하이드로클로라이드, HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸, MeCN = 아세토니트릴, RT = 실온, THF = 테트라하이드로푸란, TFA = 트리플루오로아세트산, o.n. = 하룻밤.
상기 공정은 6 단계로 진행되며, 생성물 (V)으로의 단계는 크로마토그래피로 정제된다. 측쇄를 만들기 위한 아미노산 빌딩 블록을 연결하기 위해 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)이 시약으로 사용되는데, 이는 안전상의 이유로 (폭발 위험) 대규모 작업에 사용할 수 없다. 낮은 인화점으로 인하여, 용매로서 디에틸 에테르를 대규모로 사용하는 것도 힘든 추가 안전 장치 없이는 가능하지 않다. 또한, WO 2010/086101호 (실시예 44)에 기재된 방법을 사용하여, 목표 화합물이 약학적으로 유용한 정의된 결정 형태로 얻어지지 않고, HCl 함량에 대해서 명확히 정의된 조성을 갖지 않는 비정질 물질로서 수득된다는 것이 특히 바람직하지 않다.
반응식 2는 크로마토그래피 정제가 필요하지 않고 5 단계에 걸쳐 이론치의 55.3%의 총 수율로 화학식 (I)의 화합물을 결정질 생성물로서 정확히 정의된 화학량론적 형태로 제공하는 본 발명에 따른 신규 방법을 예시한다.
반응식 2. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Boc = tert-부톡시카보닐, DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드, DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘, iPrOH = 이소프로판올, MeCN = 아세토니트릴, RT = 실온, tBu-ONO = tert-부틸 니트라이트, TEBA = 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, THF = 테트라하이드로푸란.
클로로머캅토티아졸로피리딘 (III) 및 보호된 Boc-알라니네이트 (V)는 분리되지 않고 용액 내에서 직접 추가 반응된다. 일 변형에서, 상기 공정은 또한 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 분리하지 않고 용액 중에서 직접 추가 반응시켜 수행될 수 있다. 이 경우, 전체 공정은 종래 기술의 6 단계 (총 수율 약 43%) 대신 4개의 분리된 단계 (총 수율 약 75%)로 이루어진다. 반응식 3은 분리된 단계를 고려한 본 발명에 따른 공정을 나타낸다.
반응식 3. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법
Figure pct00007
본 발명에 따른 방법의 중요한 이점은 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 활성인 화합물로서 사용하기에 적합한 결정질 생성물로서 정확히 정의된 화학량론적 형태로 제공하는 것이다.
반응식 3에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 개별 단계는 후술된다. 화학식 (III)의 화합물의 분리 또는 화학식 (VII)의 화합물의 비-분리를 특징으로 하는 대안이 또한 논의된다.
화학식 (II)의 출발 물질은 WO 03/053441호에 기술되어 있다. 화학식 (II)의 화합물은 2-[4-(2-하이드록시에톡시)벤질리덴]말로노니트릴 (XI)과 시아노티오아세트아미드 (XII) 및 4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸 (XIV)의 반응으로 수득된다. 여기서, 치환된 말로노니트릴 (XI)은 4-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데하이드 (X)와 말로노니트릴의 반응에 의해 얻어진다. 페닐티아졸 (XIV)은 4-클로로티오벤즈아미드 (XIII)를 1,3-디클로로아세톤과 반응시킴으로써 수득된다. 이 합성은 반응식 4에 요약되어 있다.
반응식 4. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법
Figure pct00008
이 공정의 특히 불리한 점은 치환된 말로노니트릴 (XI)과 클로로메틸클로로페닐티아졸 (XIV) 및 시아노티오아세트아미드 (XII) (단계 C)의 반응이 세 가지 반응물을 모두 직접 연속하여 첨가함으로써 원 포트 반응으로 수행된다는 것이다. 대규모로 진행 시 상대적으로 낮은 수율 (68%)을 나타내며 생성물 품질 또한 상대적으로 낮다 (함량 약 95%).
본 발명에 따라, 화학식 (II)의 화합물의 제조 중 단계 C에서, 사용된 염기/용매 혼합물은 이제 트리부틸아민/메탄올 대신에 트리에틸아민/메탄올이다. 부가적으로, 공정은 화학적 메카니즘에 적합한 2-단계 절차에서 유리한 원 포트 반응으로서 수행된다. 먼저, 반응물인 치환된 말로노니트릴 (XI)과 시아노티오아세트아미드 (XII)를 트리에틸아민의 존재하에서 반응시켜 중간체를 얻는다. 이어서 클로로메틸클로로페닐티아졸 (XIV)을 첨가하고 목표 분자 (II)를 약간 높은 온도 (40-50 ℃)에서 형성시킨다. 이러한 방식으로, 수율의 5% 증가를 달성하는 것이 가능하다 (실시예 1 참조).
이하, 단계 1 내지 5의 넘버링은 반응식 3의 제조에 기초한다.
단계 1
본 발명에 따른 방법의 단계 1은 클로로머캅토티아졸로피리딘 (III)이 중간체로서 분리되지 않고 용액 중에서 직접 더 직접 반응하도록 최적화되었다.
먼저, 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II)을 아세토니트릴과 같은 용매 (대안적으로, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴을 사용하는 것이 가능하고, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용함) 중에서 상 전이 촉매, 예컨대 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (대안적으로, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드를 사용하는 것이 가능하고, 바람직하게는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용함)의 존재하, 산화제, 예컨대 tert-부틸 니트라이트의 존재하에 (대안적으로, 이소아밀 니트라이트 또는 이소펜틸 니트라이트, 부틸 니트라이트, 이소부틸 니트라이트를 사용하는 것이 가능하고, 특히 바람직하게는 tert-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 또는 이소펜틸 니트라이트를 사용함) 및 염화구리 (II)의 존재하에 반응시킨다. 예를 들어 이소프로필 아세테이트 및 묽은 염산 중에서 교반한 후, 중간체 클로로머캅토티아졸로피리딘 (III)이 유기상으로 수득된다.
합성의 추가 과정 동안, 화학식 (III)의 화합물의 이소프로필 아세테이트 용액을 예를 들어 메탄올 (대안적으로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 단쇄 지방족 알콜을 사용하는 것이 가능하고, 바람직하게는 메탄올을 사용함)로 희석하고 피롤리딘과 반응시킨다. 화학식 (IV)의 화합물은 결정 형태로 수득된다.
제 1 부분 단계에서, 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 전형적으로 1.5 내지 4 몰, 바람직하게는 1.8 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 상 전이 촉매, 1.5 내지 4 몰, 바람직하게는 1.8 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 니트라이트 및 2 내지 5 몰, 바람직하게는 2.5 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 3 몰의 염화구리(II)가 사용된다.
먼저, 출발 물질인 상 전이 촉매, 용매 및 화학식 (II)의 화합물을 실온에서 합친다. 염화구리 (II)의 첨가 후, 혼합물을 40 ℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 40 내지 60 ℃, 특히 바람직하게는 50 ℃로 가열하고, 니트라이트 (예: tert-부틸 니트라이트)를 첨가한 후, 50 ℃에서 추가로 2 내지 12 시간, 바람직하게는 3 내지 6 시간, 특히 바람직하게는 4 시간동안 교반한다. 반응이 종결되면, 혼합물을 실온 (20 내지 30 ℃)으로 냉각시킨다.
후처리는 이소프로필 아세테이트 (또는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 에틸 프로피오네이트를 사용하는 것이 가능하고, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트를 사용함) 및 묽은 염산 (수중 5 내지 20%, 바람직하게는 수중 5 내지 10%, 특히 바람직하게는 수중 7%)과 교반하여 수행되고 이후 정제된다.
제 2 부분 단계에서, 클로로머캅토티아졸로피리딘 (III) 1 몰당 3 내지 10 몰, 바람직하게는 3.5 내지 7 몰, 특히 바람직하게는 4 몰의 피롤리딘이 사용된다.
피롤리딘의 첨가는 온도가 35 ℃, 바람직하게는 30 ℃, 특히 바람직하게는 25 ℃를 초과하지 않도록 약간 냉각시키면서 수행된다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1.5 내지 3 시간, 특히 바람직하게는 2 시간동안 1차 교반한 후, 50 ℃ 내지 용매의 환류, 바람직하게는 60 내지 70 ℃, 또는 특히 바람직하게는 환류 온도 (약 66 ℃)에서 메탄올 중에서 밤새 (10 내지 24 시간, 바람직하게는 15 내지 20 시간) 교반한다.
후처리는 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 약 5 ℃로 냉각시킴으로써 수행된다. 화학식 (IV)의 생성물을 여과하고, 세척한 후, 건조시킨다.
이 반응 방식을 이용하면, 수율은 두 부분 단계에 걸쳐 약 84%인 반면, 문헌으로부터 공지된 합성은 두 단계에 걸쳐 불과 약 56%의 수율만을 제공한다.
클로로머캅토티아졸로피리딘 (III)의 분리를 이용한 대안
상기 원 포트 반응에 대한 대안으로서, 반응은 또한 화학식 (III)의 클로로머캅토티아졸로피리딘의 분리와 함께 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 반응 방식은 제 1 부분 단계에서 약 69% 내지 약 79% 및 제 2 부분 단계에서 약 81% 내지 약 91%로 부분 반응 모두에서 수율을 증가시킨다.
원 포트 공정에서와 같이, 먼저 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II)을 아세토니트릴과 같은 용매 (대안적으로, 프로프리오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴을 사용하는 것이 가능하며, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용함) 중에서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매 (대안적으로, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드을 사용하는 것이 가능하며; 바람직하게는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용함)의 존재하, 산화제, 예컨대 tert-부틸 니트라이트 (대안적으로, 이소아밀 니트라이트 또는 이소펜틸 니트라이트, 부틸 니트라이트, 이소부틸 니트라이트를 사용하는 것이 가능하며, 특히 바람직하게는 tert-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 또는 이소펜틸 니트라이트를 사용함)의 존재하 및 염화구리 (II)의 존재하에 반응시킨다. 에틸 아세테이트 및 물에서 교반한 후, 중간체 클로로머캅토티아졸로피리딘 (III)을 유기상으로 수득한다. 증류 및 메탄올로부터의 재결정화로 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
상기 반응 방식에서, 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 1.5 내지 4 몰, 바람직하게는 1.8 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 상 전이 촉매, 1.5 내지 4 몰, 바람직하게는 1.8 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 니트라이트 및 2 내지 5 몰, 바람직하게는 2.5 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 약 3 몰의 염화구리(II)가 사용된다.
먼저, 출발 물질인 상 전이 촉매, 용매 및 화학식 (II)의 화합물을 실온에서 합친다. 염화구리 (II)의 첨가 후, 혼합물을 40 ℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 40 내지 60 ℃, 특히 바람직하게는 50 ℃로 가열하고, 니트라이트 (예: tert-부틸 니트라이트)를 첨가한 후, 50 ℃에서 추가로 2 내지 12 시간, 바람직하게는 3 내지 6 시간, 특히 바람직하게는 4 시간동안 교반한다. 반응이 종결되면, 혼합물을 실온 (20 내지 30 ℃)으로 냉각시킨다.
후처리는 에틸 아세테이트 (대안적으로, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 에틸 프로피오네이트를 사용하는 것이 가능하며, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트를 사용함) 및 물과 교반한다. 이어서, 유기상을 증류시킨다. 잔사를 메탄올 (또는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 단쇄 지방족 알콜을 사용하는 것이 가능하며; 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다)로부터 재결정화한 후 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
합성의 추가 과정 동안, 분리된 화학식 (III)의 화합물을 예를 들어 메탄올 (대안적으로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 단쇄 지방족 알콜을 사용하는 것이 가능하며; 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다)에 현탁시킨 후, 피롤리딘과 반응시킨다. 화학식 (IV)의 화합물을 결정 형태로 수득한다.
전형적으로, 분리된 클로로머캅토티아졸로피리딘 (III) 1 몰당 3 내지 10 몰, 바람직하게는 3.5 내지 7.5 몰의 피롤리딘이 사용된다.
피롤리딘의 첨가는 온도가 35 ℃, 바람직하게는 30 ℃, 특히 바람직하게는 25 ℃를 초과하지 않도록 약간 냉각시키면서 수행된다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1.5 내지 3 시간, 특히 바람직하게는 2 시간동안 1차 교반한 후, 50 ℃ 내지 용매의 환류, 바람직하게는 60 내지 70 ℃, 또는 특히 바람직하게는 환류 온도 (약 65 내지 66 ℃)에서 메탄올 중에서 밤새 (10 내지 24 시간, 바람직하게는 15 내지 20 시간) 교반한다.
후처리는 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 약 5 ℃로 냉각시킴으로써 수행된다. 화학식 (IV)의 생성물을 여과하고, 세척한 후, 건조시킨다.
단계 2
본 발명에 따른 방법의 단계 2는 보호된 Boc-알라니네이트 (V)이 중간체로서 분리되지 않고 용액 중에서 직접 추가 반응된다는 점에서 최적화되었다. 이 단계를 수행하기 위해, 대규모 합성에 특히 적합한 조건이 선택된다. 보호기가 후속 제거되는 이러한 아미드 커플링에서, 선택된 반응 파라미터는 화학식 (VIII)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드를 정량적 수율로 제공한다.
먼저, 화학식 (IV)의 화합물 및 Boc-L-알라닌을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 (대안적으로 디옥산, 메틸테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 가능하며, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용함)에 가하고, 혼합물을 4-(디메틸아미노)피리딘과 함께 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재하에 교반한다.
상기 부분 단계에서, 화학식 (IV)의 화합물 1 몰당 전형적으로 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.2 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.3 내지 1.5 몰의 Boc-L-알라닌, 0.2 몰 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.4 내지 1 몰, 특히 바람직하게는 약 0,5 몰의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.2 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 약 1.5 몰의 DCC가 사용된다.
출발 물질을 먼저 10 내지 35 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃, 바람직하게는 실온에서 합친 다음, 이 온도에서 밤새 (10 내지 24 시간, 바람직하게는 15 내지 20 시간) 교반한다.
후처리는 흡인 여과로 고체 성분을 제거하고, 테트라하이드로푸란과 같은 용매로 세정함으로써 수행된다. 이어서, 여액을 총량의 15 내지 30%, 바람직하게는 총량의 약 20%의 비율로 농축시킨다.
이 단계 2의 제 2 부분 단계에서, 비-분리된 보호된 Boc-알라니네이트 (V) 1 몰당 전형적으로 10 내지 20 몰, 바람직하게는 11 내지 15 몰, 특히 바람직하게는 약 12 몰의 염산 (디옥산 중 4M 용액의 형태로)이 사용된다.
염산의 첨가는 온도가 15 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃를 초과하지 않도록 약간 냉각하면서 수행된다. 이어서, 혼합물을 15 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃에서 5 내지 20 시간, 바람직하게는 10 내지 15 시간, 특히 바람직하게는 약 12 시간동안 교반한다. 후처리는 침전된 고체의 여과, 세척 및 건조에 의해 수행된다.
수율은 두 부분 단계에 걸쳐 정량적이다. 공식적으로 계산된 100% 초과 수율은 시약 및 용매 잔사 및 분리된 생성물에 존재하는 디메틸아미노피리딘 하이드로클로라이드에 기인한다. 이러한 불순물은 모든 시약이 다음 단계 및 후속 단계에서 다시 사용되며 Boc-디알라니네이트 (VII) 및 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)가 완전히 정제되기 때문에 알라니네이트 디하이드로클로라이드 중간체 (VIII)의 품질을 저하시키지 않는다.
단계 3
본 발명에 따른 방법의 단계 3은 크로마토그래피 후처리 없이 화학식 (VII)의 보호된 Boc-디알라니네이트의 분리 및 정제가 수행되도록 최적화되었다.
이를 위해, 먼저 화학식 (VIII) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)의 화합물을 테트라하이드로푸란 (THF) (대안적으로, 디옥산, 메틸테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 가능하고; 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용함)과 같은 용매에 가한다. Boc-L-알라닌 및 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반한다.
화학식 (VIII)의 화합물 1 몰당 전형적으로, 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 Boc-L-알라닌, 1 내지 4 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 약 1.2 몰의 DCC가 사용된다.
출발 물질인 화학식 (VIII)의 화합물, DMAP 및 THF를 먼저 10 내지 35 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃에서 합하고, Boc-L-알라닌을 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2 내지 12 시간, 바람직하게는 6 내지 8 시간, 특히 바람직하게는 약 4 시간동안 교반한다.
후처리는 흡인 여과로 고체 성분을 제거하고, 10 내지 20% 세기, 바람직하게는 약 15% 세기의 물 중 염화암모늄 용액으로 세척함으로써 수행된다. 반복해서, 디옥산을 유기상에 첨가하고 증류 제거하였다. 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화한 후, Boc-보호된 디알라니네이트 (VII)를 결정 형태로 수득한다.
단계 4
단계 4의 수행을 위해, 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 먼저 가온 디클로로메탄에 용해시켜 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 증류 제거한다. 바닥물을 디이소프로필 에테르로 희석하고, 화합물 (VII) 1 몰당 10 내지 20 몰, 바람직하게는 11 내지 15 몰, 특히 바람직하게는 약 12 몰의 염산 (디옥산 중 4M 용액 형태로) 을 첨가한다.
염산의 첨가는 내부 온도가 15 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃를 초과하지 않도록 수행된다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 5 내지 24 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간, 특히 바람직하게는 약 12 내지 16 시간동안 교반한다.
후처리는 침전된 고체의 여과에 의해 수행된다.
단계 3 및 단계 4에 걸친 총 수율은 매우 높은 (96.9%) 반면, 문헌으로부터 공지된 합성은 두 단계에 걸쳐 불과 88%의 수율만을 제공한다. 여기서, 사용된 출발 물질은 알라니네이트 디하이드로클로라이드 (VIII) 대신에 화학식 (VI)의 알라니네이트 트리플루오로아세테이트이다.
Boc- 디알라니네이트 (VII)의 중간체 분리가 없는 단계 3 및 단계 4의 대안
대안적인 구성에서, 본 발명에 따른 방법의 단계 3은 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)가 중간체로서 분리되지 않고 용액 중에서 직접 추가 반응되는 점에서 최적화되었다. 이 단계의 수행을 위해, 대규모 합성에 특히 적합한 조건이 선택된다. 보호기가 후속 제거되는 이러한 아미드 커플링에서, 선택된 반응 파라미터는 화학식 (IX)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드를 거의 정량적인 수율로 제공한다.
먼저, 화학식 (VIII)의 화합물 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)을 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 용매 (대안적으로 디옥산, 메틸테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 가능하고; 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용함)에 가한다. Boc-L-알라닌 및 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반한다.
화학식 (VIII)의 화합물 1 몰당 1전형적으로, 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 Boc-L-알라닌, 1 내지 4 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 2 몰의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 약 1.2 몰의 DCC가 사용된다.
출발 물질인 화학식 (VIII)의 화합물, DMAP 및 THF를 먼저 10 내지 35 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃에서 합하고, Boc-L-알라닌을 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2 내지 12 시간, 바람직하게는 6 내지 8 시간, 특히 바람직하게는 약 4 시간동안 교반한다.
후처리는 흡인 여과로 고체 성분을 제거하고, 10 내지 20% 세기, 바람직하게는 약 15% 세기의 물 중 염화암모늄 용액으로 세척함으로써 수행된다. 반복해서, 디옥산을 유기상에 첨가하고 증류 제거하였다. 디옥산 중의 용액으로서 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 다음 부분 단계에서 사용한다.
이 단계 3의 제 2 부분 단계에서, 비분리된 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII) 1 몰당 [화합물 (VII) 1 몰당] 10 몰 내지 20 몰, 바람직하게는 11 몰 내지 15 몰, 특히 바람직하게는 약 12 몰의 염산 [디옥산 중 4M 용액의 형태로)이 사용된다.
염산의 첨가는 내부 온도가 15 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃를 초과하지 않도록 수행된다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 5 내지 24 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간, 특히 바람직하게는 약 12 내지 16 시간동안 교반한다.
후처리는 침전된 고체의 여과에 의해 수행된다.
수율은 두 부분 단계에 걸쳐 거의 정량적이며 (98%), 문헌으로부터 공지된 합성은 2 단계에 걸쳐 불과 88%의 수율만을 제공한다.
단계 5
본 발명에 따른 방법의 단계 5는 매우 특별한 조건하에서 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)로부터 화학식 (I)의 하이드로클로라이드를 제공하는 완전히 새로운 단계이다. 여기서, HCl의 화학량론적 함량은 모노하이드로클로라이드 단계로 정확히 조절되고, 화학식 (I)의 생성물은 본 발명에 따른 결정질 변형체 I로 수득된다.
단계 5에서, 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)를 10 내지 25 배, 바람직하게는 12 내지 20 배, 특히 바람직하게는 약 15 배 초과의 알콜/물 혼합물 (물의 비율 0.5 내지 5 부피%, 바람직하게는 1 내지 3 부피%, 특히 바람직하게는 약 2 부피%, 알콜: 이소프로판올 또는 n-프로판올, 바람직하게는 이소프로판올)에서 교반하고, 여과한 후, 알콜로 세척하고 건조시킨다. 대안적으로, 물을 첨가하지 않고 알콜만을 사용할 수도 있다.
이소프로판올/물 혼합물을 10 내지 35 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃, 특히 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)에 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 6 내지 96 시간, 바람직하게는 12 내지 84 시간, 특히 바람직하게는 18 내지 72 시간동안 교반한다.
후처리는 여과, 알콜로 반복 세척 및 건조에 의해 수행된다. 바람직한 용매인 이소프로판올 중에서 교반을 수행하면, 여과 및 세척은 초기에 낮은 열적 안정성을 갖는 이소프로판올 용매화물을 생성하며, 이후의 건조에 의해 완전히 변형된 형태의 변형체 (I)로 전환된다.
화학식 (I)의 화합물은 정제의 형태로 개발되었기 때문에, 재현 가능한 활성 화합물 함량 및 재현 가능한 생체이용률을 보장할 수 있도록, 화학식 (I)의 분리된 화합물이 명확하게 정의된 HCl 화학량론 및 정의된 결정 형태로 분리되는 것이 대단히 요구된다. 놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물은 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 (98:2)로부터 재결정화될 수 있고, 이는 재현 가능한 방식으로 융점 156 내지 166 ℃의 결정질 변형체 I를 제공하는 것으로 발견되었다.
추가 정제를 위해, 분리된 습윤 생성물을 건조 전에 10 내지 25 배, 바람직하게는 12 내지 20 배, 특히 바람직하게는 약 15 배 초과의 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 혼합물 (물의 비율: 0.5 내지 5 부피%, 바람직하게는 1 내지 3 부피%, 특히 바람직하게는 약 2 부피%)과 1 내지 36 시간, 바람직하게는 12 내지 24 시간동안 다시 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 생성물을 세척한 후, 감압하에 건조시킨다.
본 발명은 화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.7 및 24.3에서의 2θ 각의 피크 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.7, 18.3, 19.9, 20.7, 23.5 및 24.3에서 2θ 각의 피크 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1004 및 598 cm-1에서 밴드 최대 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1539, 1515, 1182, 1004 및 598 cm-1에서 밴드 최대 값을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1539, 1515, 1394, 1245, 1182, 1004 및 598 cm-1에서 최대 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (IX)의 디클로라이드를 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 (98:2 v/v)에서 수 시간동안 교반한 후, 여과하고, 세척하고, 감압하에 건조시키는 것을 특징으로 하는 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 결정 형태 변형체 I로 제조하는 방법에 바람직한 용매는 이소프로판올/물 (98:2 v/v)이다.
화학식 (I)의 화합물을 결정 형태 변형체 I로 제조하는 방법의 바람직한 온도 범위는 20 내지 30 ℃이다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 위한 상술된 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 함유하고 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물 이외의 어떤 다른 형태도 주요 비율로 함유하지 않는 약제를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 이상으로 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제는 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I로 존재한다.
본 발명은 추가로 심혈관 질환 치료용 약제의 제조를 위한 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 유효량으로 투여함으로써 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)를 실온에서 과량의 이소프로판올/물 혼합물 (98:2 v/v) 중에서 교반한 후, 건조 후 결정 형태 변형체 I 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로
[A] 단계 1에서, 원 포트 반응으로 화학식 (II)의 화합물을 용매, 상 전이 촉매, 니트라이트 및 염화구리(II)의 존재하에서 반응시키고, 수득한 화학식 (III)의 중간체를 분리없이, 즉 용액 중에서 피롤리딘과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계, 및
[B] 상기 방식으로 수득된 화학식 (IV)의 화합물을 단계 2에서, 축합제로 4-(디메틸아미노)피리딘과 조합된 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재하 및 용매의 존재하에서 Boc-L-알라닌과 원 포트 반응으로 보호된 Boc-알라니네이트 (V)로 전환시키고, 이를 분리없이, 즉 용액 중에서 염산과 반응시켜 (VIII)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드로 전환시키는 단계, 및
[C] 상기 방식으로 수득된 화학식 (VIII)의 화합물을 단계 3에서, 4-(디메틸아미노)피리딘과 함께 용매의 존재하 및 축합제인 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재하에서 Boc-L-알라닌과 반응시켜 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 수득하는 단계, 및
[D] 상기 방식으로 수득된 화학식 (VII)의 화합물을 단계 4에서, 용매의 존재하에 염산과 반응시켜 화학식 (IX)의 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 수득하는 단계, 및
[E] 상기 방식으로 수득된 화학식 (IX)의 화합물을 단계 5에서, 실온에서 과량의 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 혼합물 (98:2)에서 교반하고, 건조시킨 후, 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 특징으로 하는,
화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
또한, 본 발명은 단계 1에서 화학식 (III)의 중간체를 분리하는 것, 즉 추가로 반응시키기 전에 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형체 I의 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 단계 2에서 화학식 (V)의 보호된 Boc-알라니네이트를 분리하는 것, 즉 추가로 반응시키기 전에 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형체 I의 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 단계 3에서 수득된 화학식 (VII)의 보호된 Boc-디알라니네이트를 분리하지 않고 추가로 직접 반응시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형체 I의 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단계 1에서 사용된 상 전이 촉매가 벤질트리에틸암모늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단계 1에서 사용된 산화제가 tert-부틸 니트라이트인 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단계 1에서 사용된 상전이 촉매가 벤질트리에틸암모늄 클로라이드이고 사용된 산화제가 tert-부틸 니트라이트인 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (IX)의 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 제공한다:
Figure pct00016
본 발명은 또한 화학식 (VIII)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드를 축합 제 (예: 디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 용매 (예: 테트라하이드로푸란) 중에서 Boc-L-알라닌과 반응시키고, 이 방식으로 수득된 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 분리시키지 않고 용액 중에서 또는 분리 후 용매 (예: 디옥산) 중에서 염산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IX)의 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (VIII)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드를 제공한다:
Figure pct00017
본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물을 축합제 (예: 디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 용매 (예: 테트라하이드로푸란) 중에서 Boc-L-알라닌과 반응시키고, 이 방식으로 수득된 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 분리시키지 않고 용액 중에서 또는 분리 후 용매 (예: 테트라하이드로푸란) 중에서 염산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VIII) 알라니네이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 약학에서 미소화되고 제형화된다. 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 (높은 대기 습도에서도) 매우 우수한 안정성 특성을 갖고, 2 년 이상 아무런 문제없이 저장할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 신규한 합성으로, 매우 효율적인 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 이 방법은 확장성 및 기술적 성능과 관련하여 종래 기술에 비해 상당한 장점을 제공한다. 전체 수율은 공개된 데이터와 비교하여 상당히 더 높고, 활성 성분의 우수한 순도 또한 달성된다. 이같은 신규 방법은 결정 형태 변형체 I로 화학식 (I)의 정의된 화합물을 재현 가능하고 경제적으로 제조 가능하게 하며, 이의 존재는 지금까지 선행 기술에서 기술되지 않았다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물의 3 가지 추가 변형체 및 이소프로판올 용매화물이 발견되었다. 이들은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물을 먼저 미소화한 후, 다음과 같이 처리함으로써 수득할 수 있다:
건조기에서 오산화인에서의 건조로 융점이 146 ℃인 변형체 II가 제공되었다.
미소화된 물질을 먼저 아세토니트릴에 현탁시킨 후 실온에서 1 주동안 교반하고, 용매가 증발할 때까지 실온에서 방치함으로써 134 ℃의 전이점을 갖는 변형체 III을 수득하였다.
미소화된 물질을 먼저 메탄올에 용해시킨 후, 용매가 증발할 때까지 실온에서 방치함으로써 융점이 122 ℃인 변형체 IV를 수득하였다.
화학식 (IX)의 중간체 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 실온에서 이소프로판올/물 (98:2)과 함께 교반하고 고체를 분리한 후, 실온에서 압력을 감소시키지 않고 공기 건조시켜 이소프로판올 용매화물을 수득하였다.
본 발명의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 및 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 부분적 아데노신 A1 수용체 효능제로서 작용하고 예기치않은 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 나타낸다. 따라서 이들은 인간 및 동물의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여, 다양한 장애, 예를 들어 특히 심혈관계 장애 (심혈관 장애)의 예방 및/또는 치료, 심장 손상 후 심장 보호, 및 대사 장애의 예방 및/또는 치료용으로 적합하다.
본 발명의 내용상, 심혈관계 장애 또는 심혈관 장애는 예를 들어 하기 장애를 의미한다: 고혈압 (높은 혈압), 말초 및 심장 혈관 장애, 관상 심장 질환, 관상 재협착증, 예컨대 말초 혈관 벌룬 확장술(balloon dilatation) 후의 재협착증, 심근경색, 급성 관상 증후군, ST 상승을 동반하는 급성 관상 증후군, ST 상승을 동반하지 않는 급성 관상 증후군, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 기능부전, 프린스메탈(princemetal) 협심증, 지속적인 허혈성 기능장애 ("동면 심근 (hibernating myocardium)"), 일과성 허혈후 기능장애 ("기절 심근 (stunned myocardium)"), 심부전, 빈맥, 심방 빈맥, 부정맥, 심방 및 심실 세동, 지속성 심방 세동, 영구적 심방 세동, 정상적인 좌심실 기능을 갖는 심방 세동, 손상된 좌심실 기능을 갖는 심방 세동, 월프-파킨슨-화이트 (Wolff-Parkinson-White) 증후군, 말초 혈류 장애, 피브리노겐의 수준 상승, 저밀도 LDL의 수준 상승, 플라스미노겐 활성자 억제제 1 (PAI-1)의 농도 상승, 특히 고혈압, 관상 심장 질환, 급성 관상 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 및 심방 세동.
본 발명의 내용상, 용어 '심부전'은 심부전의 급성 및 만성 증상 둘다 및 또한 더욱 특이적이거나 관련이 있는 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 글로벌 부전증 (global failure), 허혈성 심근병증, 확장 심근병증, 선천성 심장 결함, 심장 판막 결함, 심장 판막 결함이 있는 심부전, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥 협착증, 대동맥 기능부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부전, 폐 협착증, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결함, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 및 확장기 및 수축기 심부전 및 악화하고 있는 심부전의 급성기를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 경색으로 인해 영향을 받는 심근 영역을 감소시키고 2차 경색을 예방하는데 추가로 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 특히 혈전색전성 장애, 허혈후의 재관류 손상, 미세근육 및 거대근육 병변 (혈관염), 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 허혈, 예컨대 심근경색, 졸중 및 일과성 허혈 발작의 예방 및/또는 치료, 관상 동맥 우회술 (CABG), 1차 경피 경관 관상 혈관성형술 (PTCA), 혈전용해 후의 PTCA, 구조 PTCA, 심장 이식술 및 개심술과 관련한 심장 보호, 및 이식술, 우회술, 카테터 연구 및 다른 수술 절차와 관련이 있는 장기 보호에 적합하다.
본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 추가의 적응증은 예를 들어 비뇨생식 영역의 장애, 예컨대 과민성 방광, 발기 부전 및 여성 성 기능장애의 예방 및/또는 치료, 및 또한 염증성 장애, 예컨대 염증성 피부병 (건선, 여드름, 습진, 신경피부염, 피부염, 각막염, 흉터 형성, 사마귀 형성, 동상), 중추 신경계 장애 및 신경 퇴행성 장애의 (졸중, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증)의 예방 및/또는 치료, 통증 상태 및 암 질환 (피부암, 지방육종, 위장관암, 간암, 췌장암, 폐암, 신장암, 요관암, 전립선암 및 생식기 계통암)의 예방 및/또는 치료, 암의 예방 및/또는 치료 및 암 요법과 관련이 있는 구역 및 구토의 예방 및/또는 치료이다.
추가의 적응증 영역은 예를 들어 염증성 및 면역 질환 (크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염) 및 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염, COPD), 천식, 폐기종, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (점액성점착증) 및 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 예방 및/또는 치료이다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 또한 당뇨병, 특히 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨성 후유증, 예컨대 망막증, 신장병증 및 신경병증, 대사 장애 (대사 증후군, 과혈당증, 과인슐린혈증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성 및 비만 (지방과다)) 및 동맥경화증 및 이상지혈증 (콜레스테롤과잉혈증, 과트리글리세리드혈증, 식후 혈장 트리글리세리드의 농도 상승, 저알파지단백질혈증, 복합 고지혈증)의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지혈증의 예방 및/또는 치료에도 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 갑상선 장애 (갑상선 기능 항진증), 췌장 장애 (췌장염), 간 섬유증, 바이러스성 장애 (HPV, HCMV, HIV), 악액질, 골다공증, 통풍, 요실금, 상처 치유 및 혈관신생의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 사용하여 장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 관상동맥 심장 질환, 급성 관상 동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 및 심방세동의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고, 필요한 경우에는 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는 약제, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.
언급될 수 있는 조합에 적합한 활성 성분은 예를 들어 바람직하게는 지질 대사-변경 활성 화합물, 항-당뇨병제, 혈압-강하제, 관류를 촉진시키고/시키거나 항-혈전제, 항산화제, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕감퇴제, PAF-AH 억제제, 소염제 (COX 억제제, LTB4 수용체 길항제), 및 진통제, 예컨대 아스피린, 항우울제 및 기타 항정신제이다.
특히, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 지질 대사-변경 활성 화합물, 항-당뇨병제, 혈압강하 활성 화합물 및/또는 항-혈전제 중 1종 이상의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 1종 이상의 하기 물질과 조합될 수 있다:
ㆍ 지질 대사-조절 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 발현의 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, LDL 수용체 유도제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, LpL 활성화제, 피브레이트, 나이아신, CETP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모사체 (mimetics), ATP 시트레이트 리아제 억제제, Lp(a) 길항제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제 및 항산화제/라디칼 스캐빈저 (scavengers)의 군으로부터 선택되는 지질 대사-조절 활성 화합물;
ㆍ Rote Liste 2004/II, chapter 12에 언급된 항당뇨병제, 및 또한 예를 들어 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, 디펩티딜-펩티다제 IV의 억제제 (DPP-IV 억제제), 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 감작제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 당신생 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 수반된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제 및 또한 예를 들어, WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기술된 것과 같은 칼륨 채널 개방제 (potassium channel openers)의 군으로부터 선택되는 항당뇨병제;
ㆍ 혈압강하 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 II ATI 수용체 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 알도스테론 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, ECE 억제제, ACE/NEP 억제제 및 바소펩티다제 억제제의 군; 및/또는
ㆍ 항혈전작용을 갖는 제제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 섬유소용해 촉진(profibrinolytic)의 군;
ㆍ 이뇨제;
ㆍ 바소프레신 슈용체 길항제;
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO 공여체;
ㆍ 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 실데나필, 바르데나필 및 타달라필과 같은 PDE5 억제제, 및 밀리논과 같은 PDE3 억제제;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 심방성 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드(anaritide)), B-타입 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C-타입 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ 프로스타사이클린 수용체 (IP 수용체)의 효능제, 예를 들어 일로프로스트, 베라프로스트, 시카프로스트;
ㆍ If (퍼니 채널 (funny channel)) 채널의 억제제, 예를 들어 이바브라딘;
ㆍ 칼슘 감작제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 칼륨 보충제;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO-독립적이지만 헴 (haem)-의존적인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기술된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO- 및 헴-독립적 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기술된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들어 시벨레스타트 (sivelestat) 및 DX-890 (렐트란 (Reltran));
ㆍ 시그널 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예를 들어 티로신-키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 제피티닙 및 에를로티닙; 및/또는
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 에토목서 (eto-moxir), 디클로로아세테이트, 라놀라진 및 트리메타지딘.
지질 대사-변경 활성 화합물은 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 나이아신 수용체 효능제, CETP 억제제, PPAR-α 효능제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 항산화제/라디칼 제거제, 및 칸나비노이드 수용체 1 길항제의 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 파크티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신 또는 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 나이아신 수용체의 효능제, 예를 들어 바람직하게는 나이아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 달세트라핍, BAY 60-5521, 아나세트라핍 또는 CETP 백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 (CholestaGel) 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항산화제/라디칼 제거제, 예를 들어 바람직하게는 프로부콜, AGI-1067, BO-653 또는 AEOL-10150과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 바람직하게는 리모나반트 또는 SR-147778과 조합되어 투여된다.
항-당뇨병제는 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체, 및 경구 활성 혈당강하 활성 화합물을 의미한다. 이와 관련하여, 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생물공학적 기원의 인슐린 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 경구적으로 효과적인 혈당강하 활성 화합물은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제 및 PPAR-γ 효능제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인슐린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어 바람직하게는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 바람직하게는 메트포르민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메글리티니드 유도체, 예를 들어 바람직하게는 레파글리니드 또는 나테글리니드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 글루코시다제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 미글리톨 또는 아카르보스와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 DPP-IV 억제제, 예를 들어 바람직하게는 시타글리프틴 또는 빌다글리프틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 티아졸리딘디온 부류의 PPAR-γ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
혈압-강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 길항제, 알파-수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 하이드로클로르티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알도스테론 또는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바소프레신 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 코니바프탄, 톨바프탄, 릭시바프탄 또는 SR-121463과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유기 니트레이트 또는 NO 공여체, 예를 들어 바람직하게는 나트륨 니트로프루씨드, 니트로글리세롤, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1과 조합되어 투여되거나, 또는 흡인된 NO와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 양성 근수축 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 심장 글리코시드 (디곡신) 및 베타-아드레날린성 및 도파민작용성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-교감신경긴장제, 예컨대 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸도파와 조합되어 투여되거나, 또는 칼륨 채널 효능제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과 조합되어, 또는 산화질소를 방출하는 물질, 예컨대 글리세롤 니트레이트 또는 나트륨 니트로프루시드와 조합되어 투여된다.
항-혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항-응혈제의 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 내용상 특히 바람직한 것은, 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 이뇨제, 베타-수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 공여체, ACE 억제제, 안지오텐신 AII 길항제, 알도스테론 및 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 혈소판 응집 억제제 및 항-응혈제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조합물, 및 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그의 용도이다.
본 발명의 목적상, 급성 신장 장애의 치료 및/또는 예방에 대한 적합성은 특히 급성 신기능 부전증 및 급성 신부전 (일차 장애 및 이차 장애)의 치료 및/또는 예방에 대한 적합성을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적상, 만성 신장 장애의 치료 및/또는 예방에 대한 적합성은 특히 만성 신기능 부전증 및 만성 신부전 (일차 장애 및 이차 장애)의 치료 및/또는 예방에 대한 적합성을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 내용에서, "급성 신기능 부전증"이란 용어는 투석의 필요 여부와 상관없이 신장 질환, 신부전 및/또는 신기능 부전증, 및 또한 기저 또는 관련 신장 장애의 급성 징후, 예컨대 신장관류저하, 투석중 저혈압, 체액 결핍증(volume deficiency) (예를 들어, 탈수, 출혈), 쇼크, 급성 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군(HUS), 혈관 이상(vascular catastrophe)(동맥 또는 정맥 혈전증 또는 색전증), 콜레스테롤 색전증, 형질세포종에서의 급성 Bence-Jones 신장, 급성 상위소포(supra-vesicular) 또는 하위소포 유출 폐쇄, 면역성 신장 장애, 예컨대 신장이식거부, 면역 복합체 유도 신장 장애, 세뇨관 확장, 고인산증 및/또는 투석 필요를 특징으로 하는 급성 신장 장애, 신장의 부분 절제에서, 강제 이뇨에 의한 탈수, 악성 고혈압에 의한 비조절 혈압 상승, 사구 관련의 요도관 폐쇄 및 감염 및 아밀로이드증 및 사구인자를 가지는 전신성 질환, 예컨대 류마티스학적(rheumatologic)-면역학적 전신성 질환, 예를 들어 홍반성 낭창, 신장 동맥 혈전증, 신장 정맥 혈전증, 진통제성 신장병 및 신세뇨관 산성혈증, 및 X-선 조영 매질 유도성 및 약물 유도 급성 간질 (interstitial) 신장 장애를 포함한다.
본 발명의 내용에서, "만성 신기능 부전증"이란 용어는 투석의 필요 여부와 상관없이 신장 질환, 신부전 및/또는 신기능 부전증, 및 또한 기저 또는 관련 신장 장애의 만성 징후, 예컨대 신장관류저하, 투석중 저혈압, 폐색성 요로병증, 사구체병증, 사구체성 및 세뇨관성 단백뇨, 신부종, 혈뇨, 1차성, 2차성 및 만성 사구체신염, 막성 및 막증식성 사구체신염, 알포트(Alport) 증후군, 사구체 경화증, 세뇨관간질성 장애, 신장애 질환, 예컨대 1차성 및 선천성 신장 질환, 신장 염증, 면역학적 신장 장애, 예컨대 신장이식거부, 면역 복합체 유도 신장 장애, 당뇨성 및 비당뇨성 신장병, 신우신염, 콩팥낭종, 신장경화증, 고혈압성 신장경화증 및, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배출, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도에 의해 진단적으로 특징지을 수 있는 신장 증후군, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신세타제의 변성된 활성, 변화된 소변 삼투압몰농도 또는 소변량, 상승된 마이크로알부민뇨, 마크로알부민뇨, 사구체 및 동맥 병변, 세뇨관 확장, 고인산증 및/또는 투석 필요, 신장 세포 암종에서의 만성 신기능 부전, 신장의 부분 절제 후, 강제 이뇨에 의한 탈수, 악성 고혈압에 의한 비조절 혈압 증가, 사구 관련의 요도관 폐쇄 및 감염 및 아밀로이드증 및 사구인자를 가지는 전신성 질환, 예컨대 류마티스학적(rheumatologic)-면역학적 전신성 질환, 예를 들어 홍반성 낭창, 신장 동맥 협착증, 신장 동맥 혈전증, 신장 정맥 혈전증, 진통제성 신장병 및 신세뇨관 산성혈증이 포함된다. X-선 조영제 및 약물 유도 만성 간질 (interstitial) 신장 장애로 인한 만성 신기능 부전증 이외에, 대사증후군과 지질이상증이 포함된다. 본 발명은 또한 신기능 부전증의 후유증, 예를 들어 폐부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애(예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 뼈와 탄수화물 대사의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 통상적으로는 1종 이상의 불활성, 비독성의 약학적으로 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제, 및 상기 언급한 목적에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전신적 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적상, 이것들은 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비측, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로와 같은 적합한 방식으로 투여되거나 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은, 종래 기술에 따라 기능하고 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (피복되지 않은 정제 또는 피복된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-저항성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 것), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/회전타원체, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠렛제, 산제, 유화액제, 현탁액제, 에어로졸제 또는 용액제이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내(intralumbar)), 또는 흡수를 포함할 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액제, 현탁액제, 유화액제, 동결건조물 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어 흡인용 제약 형태 (분말 흡인제, 연무제 포함), 점비제, 용액제 또는 스프레이제, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/회전타원체 또는 캡슐제, 좌제, 눈 또는 귀용 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치제), 밀크제, 페이스트제, 발포제, 살포용 산제, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 불활성, 비-독성의 약학적으로 적합한 부형제와 혼합하여 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 설페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하는데 유리하다는 것이 입증되었고, 경구 투여시의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개인의 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격의 함수로서 상기 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수도 있고, 다른 경우에서는 상기 언급한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 예시적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는다면, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율(％) 데이타는 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석률 및 농도 데이타는 각 경우에 부피를 기초로 한다.
실험 부분
약어 및 두문자어:
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
g 그램
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
kg 킬로그램
l 리터
min 분
MS 질량 분광법으로부터 얻은 질량
THF 테트라하이드로푸란
실시예
실시예 1
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II)
Figure pct00018
2-[4-(2-하이드록시에톡시)벤질리덴]말로노니트릴 (XI) 5.334 kg (24.90 mol) 및 2-시아노티오아세트아미드 (XII) 1.309 kg (13.07 mol)을 메탄올 27.4 kg (34.8 l)에 현탁시켰다. 현탁액을 40 ℃로 가온하고, 트리에틸아민 3.779 kg (37.35 mol)을 40 ℃ 이하에서 계량하였다. 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 어두운 갈색 용액에 4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸 (XIV) 3.147 kg (12.45 mol)을 첨가하고, 탱크 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 존재하는 현탁액을 5 ℃로 냉각시키고, 여과에 의해 분리한 후, 총 11.7 kg (14.85 l)의 메탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조 캐비닛에서 50 ℃에서 건조시켰다.
이로부터 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 4862 g 또는 이론치의 75.1%를 베이지-녹색 고체로서 얻었다 (함량 95.5%, ESTD).
HPLC 방법 A: 체류 시간 약 14.1 분.
실시예 2
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (III)
Figure pct00019
실온에서, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.75 kg (7.68 mol)을 아세토니트릴 14.0 kg (17.8 l)에 용해시켰다. 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II) 2.0 kg (3.846 mol)을 첨가하였다. 그 다음, 염화구리 (II) 1.66 kg (12.35 mol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 1.00 kg (1.27 l)의 아세토니트릴로 세정하고, 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. 이 온도에서, tert-부틸 니트라이트 793 g (7.69 mol)을 계량하여 투입하고, 아세토니트릴 1.00 kg (1.27 l)로 헹구었다. 탱크 내용물을 50 ℃에서 3 시간 더 교반하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 에틸 아세테이트 9.0 kg (10.0 l) 및 물 10 kg (10 l)과 함께 교반하였다. 침강 후, 수성상을 분리하고, 유기상을 10 kg (10 l)의 물과 한 번 더 교반하였다. 다시 침강시킨 후, 수성상을 제거하였다. 3 회째, 유기상을 물 10 kg (10 l)로 세척하고, 추가로 3.6 kg (4.0 l)의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 300 mbar 및 내부 온도 42 ℃ 이하에서, 증류물 15.5 l를 유기상으로부터 제거하였다. 남아있는 현탁액에 메탄올 9.6 kg (12.1 l)을 첨가하고, 탱크 내용물을 환류 (약 67 ℃)에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하고 총 8 kg (10.1 l)의 메탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 중량이 일정하게 유지될 때까지 진공 건조 캐비닛에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다.
이로부터 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 1636 g 또는 이론치의 78.8%를 황토색 분말로서 수득하였다.
실시예 3
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 (IV)
Figure pct00020
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (III) 1.60 kg (2.966 mol)을 메탄올 27.2 kg (34.4 l)에 현탁시켰다. 30 분에 걸쳐 내부 온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 피롤리딘 1.58 kg (22.24 mol)을 계량 투입하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 환류하에 (65-66 ℃) 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과해 내고 총 7.6 kg (9.6 l)의 메탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다.
이로부터 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 1549 g 또는 이론치의 91.0%를 베이지색 분말로서 수득하였다.
HPLC 방법 B: 체류 시간 약 12.0 분.
전형적으로 다음과 같은 부산물이 얻어진다:
전형적인 함량 0.2%의 N-{6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-4-[4-(하이드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}아세트아미드 ("아미노아세틸머캅토티아졸로피리딘").
HPLC 방법 B: 상대 체류 시간 0.56 (약 7.3 분).
전형적인 함량 0.3%의 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II)
HPLC 방법 B: 상대 체류 시간 0.62 (약 8.1 분).
전형적인 함량 0.3%의 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-6-하이드록시-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 ("하이드록시머캅토티아졸로피리딘").
HPLC 방법 B: 상대 체류 시간 1.32 (약 17.3 분).
실시예 4
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 (IV)
Figure pct00021
1. 부분 단계
실온에서, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.23 kg (5.38 mol)을 아세토니트릴 10.9 kg (13.9 l)에 용해시켰다. 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴 (II) 1.40 kg (2.69 mol)을 첨가하였다. 이어서, 염화구리 (II) 1.16 kg (8.62 mol)을 현탁액에 첨가하고, 아세토니트릴 0.42 kg (0.523 l)으로 세정하고, 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. 이 온도에서 0.56 kg (5.38 mol)의 tert-부틸 니트라이트 (약 90% 순수, 계산에 순도는 고려되지 않음)를 아세토니트릴 0.28 kg (0.36 l)으로 세정하여 넣었다. 탱크 내용물을 50 ℃에서 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 17.0 kg (19.6 l) 및 7% 세기 염산 7.25 kg (13.9 mol)과 함께 교반하였다. 침강 후, 수성상을 분리하고, 유기상을 7% 세기 염산 7.25 kg (13.9 mol)과 한 번 더 교반하였다. 다시 침강시킨 후 (10 분), 수성상을 제거하였다. 3 회째, 유기상을 포화 염화나트륨 용액 8.4 kg (7.0 l)과 함께 교반하였다. 이어서, 상을 분리시키고, 하부 수성상을 제거하였다. 밝은 갈색의 유기 상층을 필터 플레이트를 통해 여과하여 침전 미분을 제거하였다. 여기에서 0.54 kg (0.62 l)의 아세트산 이소프로필을 세정 및 세척에 사용하였다. 이러한 방식으로 수득된 용액을 추가 처리없이 다음 단계에 사용하였다.
27.34 kg의 용액을 칭량하였다. 사용된 출발 물질 2.69 몰을 기준으로 하여, 용액은 이론적으로 1.45 kg의 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴을 함유하였다.
2. 부분 단계
제 1 부분 단계에서 제조한 이소프로필 아세테이트 중의 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카보니트릴의 용액 27.34 kg (2.69 mol)에 메탄올 5.51 kg (7.01 l)을 첨가하고, 피롤리딘 0.77 kg (10.77 mol)을 계량 투입하였다. 냉각으로, 첨가는 최대 25 ℃에서 수행하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하고 환류 온도 (65 내지 66 ℃)에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 약 20 ℃로 냉각시키고, 약 20 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 5 ℃로 더 냉각시키고, 추가로 1 시간동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 흡인 여과하고, 총 5.34 kg (6.8 l)의 메탄올로 세정 및 세척하였다. 습윤 생성물 (1.42 kg)을 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다.
이로부터 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴을 베이지-황색 분말로서 2 단계에 걸쳐 1300 g (2.26 mol) 또는 이론치의 84.1%로 수득하였다.
실시예 5
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (VIII)
Figure pct00022
1. 부분 단계
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 (IV) 1.250 kg (2.177 mol), Boc-L-알라닌 577 g (3.048 mol) 및 THF 8.25 kg (9.4 l)을 먼저 충전하였다. DMAP 133 g (1.093 mol)을 현탁액에 첨가하고, DCC 674 g (3.268 mol) 및 THF 2.52 kg (2.9 l)의 용액을 약 20 ℃에서 계량 투입하였다. 탱크 내용물을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 흡인 여과하고 총 2.14 kg (2.4 l)의 THF로 세척하였다. 감압하에서, 생성된 여액 약 14.5 kg을 3.2 kg의 양으로 농축하였다. 추가 처리 없이 이 Boc-L-알라니네이트 (V) 용액을 다음 단계에 사용하였다.
2. 부분 단계
제 1 부분 단계로부터의 Boc-L-알라니네이트 (V) 용액 3.2 kg (2.177 mol)을 THF 11.9 kg으로 희석시켰다. 디옥산 중 4 M HCl 용액 6.90 kg (26.15 mol)을 약 23 ℃ (20-25 ℃)의 내부 온도에서 계량하였다. 탱크 내용물을 마지막으로 약 23 ℃ (20-25 ℃)에서 12 시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 THF 19.0 kg (21.0 l)을 사용하여 세척하였다. 습윤 생성물을 감압하에 40 ℃에서 20 시간동안 건조시켰다.
2 단계에 걸쳐, 1719 g의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드가 칭량되었다. 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘 피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드의 분자량에 대해 계산하여 이론치의 109%의 공식 수율을 얻었다. 공식적으로 계산된 100% 초과 수율은 시약 및 용매 잔사 및 실질적으로 분리된 생성물에 존재하는 디메틸아미노피리딘 하이드로클로라이드에 기인한다. 이러한 불순물은 모든 시약이 다음 단계 및 후속 단계에서 다시 사용되며 Boc-디알라니네이트 (VII) 및 디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)가 이들 불순물로부터 완전히 정제되기 때문에 알라니네이트 디하이드로클로라이드 중간체 (VIII)의 품질을 저하시키지 않는다.
HPLC 방법 C: 체류 시간 약 13.1 분.
일반적으로 다음과 같은 부산물이 얻어진다:
전형적인 함량 8-10%의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (디메틸아미노피리딘).
HPLC 방법 C: 상대 체류 시간 0.15 (약 1.8 분).
전형적인 함량 0.3%의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-하이드록시피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 ("하이드록시알라니네이트").
HPLC 방법 C: 상대 체류 시간 0.77 (약 9.2 분).
전형적인 함량 0.5-1%의 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 (IV).
HPLC 방법 C: 상대 체류 시간 1.71 (약 20.5 분).
실시예 6
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트 (VII)
Figure pct00023
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (VIII) 1.650 kg (2.298 mol), THF 14.7 kg 및 DMAP 562 g (4.599 mol)을 먼저 충전하고 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 이어서 Boc-L-알라닌 522 g (2.757 mol)을 20-25 ℃에서 첨가하였다. DCC 570g (2.761 mol) 및 THF 3.10 kg의 용액을 200 g의 THF로 세정하여 계량 투입하고, 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 총 2.60 kg의 THF로 세정하였다. 생성된 용액을 각 경우 물 중의 15% 세기 염화암모늄 수용액 5.2 kg으로 3회 세척하였다. 200 mbar 및 내부 온도 50 ℃ 이하에서, 9.4 kg 양의 증류물을 물-습윤 유기상으로부터 제거하였다. 잔류하는 바닥물에 디옥산 7.7 kg을 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 60 ℃ 이하에서 10.2 kg 양의 또 다른 증류물을 제거하였다. 추가 디옥산 7.7 kg을 바닥물에 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 70 ℃ 이하에서 증류물 7.9 kg을 제거하였다. 3 회째, 디옥산 7.7 kg을 바닥물에 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 70 ℃ 이하에서 7.9 kg의 최종 증류물을 제거하였다. 마지막으로, 디옥산 6.7 kg을 바닥물에 첨가하고, 플라스크 내용물을 여과하여 소량의 고체를 제거하였다.
20-25 ℃에서 교반하면서, 여액을 초기 충전된 디이소프로필 에테르 22.3 kg 양에 계량 투입하였다. 여액을 디옥산 1.1 kg으로 세정하였다. 침전된 고체를 20-25 ℃에서 여과하였다. 고체를 디이소프로필 에테르 8.4 kg으로 세척하였다. 실온에서, 습윤 케이크를 5.2 kg의 에탄올과 약 1 시간동안 교반한 다음, 여과하고 4.9 kg의 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 건조 캐비닛 내에서 감압하에 50 ℃의 재킷 온도에서 건조시켰다.
이로부터 1403 g을 얻었다. 알라니네이트 디하이드로클로라이드 (VIII)의 함량을 고려하지 않았을 때, 이것은 이론치의 74.8% 수율의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트에 해당한다.
HPLC 방법 D: 체류 시간 약 11.9 분.
일반적으로 다음과 같은 부산물이 얻어진다.
전형적인 함량 0.4%인 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트 ("Boc-트리알라니네이트").
HPLC 방법 D: 상대 체류 시간 0.89 (약 10.6 분).
전형적인 함량 0.3%인 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라니네이트 ("Boc-알라니네이트", V).
HPLC 방법 D: 상대 체류 시간 1.19 (약 14.1 분).
실시예 7
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)
Figure pct00024
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트 (VII) 1440 g (1.76 mol)을 먼저 투입하였다. 디클로로메탄 26.0 kg을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 40 ℃로 가온하였다. 약간 탁한 용액을 그대로 가온하고 2.0 ㎏의 디클로로메탄으로 세정하면서 여과하였다. 대기압 및 최대 60 ℃의 전단 온도에서 약 16.6 kg (약 12.5 l)의 증류물을 제거하였다. 남아있는 바닥물을 디이소프로필 에테르 3.5 kg으로 희석하였다. 디옥산 중 4M HCl 5.56 kg (21.2 mol)을 200 g의 디옥산으로 세정하면서 20-25 ℃에서 계량 투입하고, 혼합물을 실온에서 밤새 (16 시간) 교반하였다. 침전된 무색 고체를 흡인 여과하고, 디클로로메탄 18.6 kg을 동일 부피의 3 부분으로 나누어 세척하였다. 이어서, 케이크를 13.5 kg의 이소프로판올로 세척하였다. 그 다음에, 습윤 케이크를 제거하고 진공 건조 캐비닛 내에서 50 ℃에서 6 시간동안 건조시켰다.
이로부터 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 디하이드로클로라이드를 1349 g 또는 이론치의 96.9%로 수득하였다.
실시예 8
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드 (I)
Figure pct00025
건조된 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)를 총 1349 g 칭량하여 21 kg의 이소프로판올/물 (98:2 v/v) 중에서 실온에서 67 시간동안 교반한 다음, 여과하고 이소프로판올 9.6 kg으로 세척하였다. 생성물을 진공 건조 캐비닛에서 중량이 일정하게 유지될 때까지 50 ℃에서 16 시간동안 건조시켰다.
이로부터 1185 g (1.57 mol) 또는 이론치의 88.2% [사용된 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)의 양을 기준으로] 또는 이론치의 91.8% [디알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)의 양을 기준으로]의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드를 무색 분말로서 수득하였다.
HPLC 방법 E: 체류 시간 약 15.1 분.
일반적으로 다음과 같은 부산물이 얻어진다.
전형적인 함량 0.4%의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라닐-L-알라니네이트 ("트리알라니네이트").
HPLC 방법 E: 상대 체류 시간 0.88 (약 13.3 분).
전형적인 함량 0.1%의 rac 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-D-알라니네이트 ("D,L-디알라니네이트").
HPLC 방법 E: 상대 체류 시간 1.07 (약 16.2 분).
전형적인 함량 0.3%의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 ("알라니네이트").
HPLC 방법 E: 상대 체류 시간 1.35 (약 20.4 분).
전형적인 함량 0.3%의 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카보니트릴 (V).
HPLC 방법 E: 상대 체류 시간 1.60 (약 24.1 분).
전형적인 함량 0.1%의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트 ("Boc-디알라니네이트").
HPLC 방법 E: 상대 체류 시간 2.35 (약 35.5 분).
실시예 9
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (IX)
Figure pct00026
1. 부분 단계
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드 (VIII) 1.37 kg (1.908 mol), THF 12.2 kg 및 DMAP 466 g (3.813 mol)을 먼저 투입하고, 20-25 ℃에서 교반하였다. 이어서, Boc-L-알라닌 432 g (2.281 mol)을 20-25 ℃에서 첨가하였다. 이어 DCC 473 g (2.291 mol) 및 THF 2.33 kg의 용액을 400 g의 THF로 세정하여 계량 투입하고, 혼합물을 20-25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 침전된 우레아를 총 2.40 kg의 THF로 세정하면서 여과하였다. 생성된 용액을 각 경우 4.3 kg의 물중 15% 염화암모늄 수용액을 사용하여 3회 세척하였다. 200 mbar 및 내부 온도 50 ℃ 이하에서, 8.2 kg 양의 증류물을 유기상으로부터 제거하였다. 잔류하는 바닥물에 디옥산 6.9 kg을 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 60 ℃ 이하에서 9.6 kg 양의 또 다른 증류물을 제거하였다. 추가 디옥산 6.9 kg을 바닥물에 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 70 ℃ 이하에서 증류물 6.9 kg을 제거하였다. 3 회째, 디옥산 6.9 kg을 바닥물에 첨가하고, 200 mbar 및 내부 온도 70 ℃ 이하에서 6.2 kg의 최종 증류물을 제거하였다. 마지막으로, 디옥산 19.0 kg을 바닥물에 첨가하고, 플라스크 내용물을 디옥산 3.6 kg으로 세정하면서 여과하여 소량의 고체를 제거하였다.
생성된 용액 (약 24.2 kg)을 이 형태로 2. 부분 단계에 사용하였다.
2. 부분 단계
1. 부분 단계로부터의 용액 24.2 kg (1.908 mol)을 먼저 투입하고, 20 ℃에서 교반하였다. 디옥산 중 약 4.0M HCl 용액 6.01 kg (22.89 mol)을 약 20 ℃의 내부 온도에서 계량 투입하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 플라스크 내용물을 총 10.1 kg의 디옥산으로 세정 및 세척하면서 여과한 후, 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다.
실시예 10
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 하이드로클로라이드 - WO 2010/086101호의 실시예 44 수행
보호된 Boc-디알라니네이트 (VII) 1.5 g (1.837 mmol)을 먼저 디클로로메탄 24 ml에 투입하였다. 혼합물을 잠깐 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 중 염화수소 1N 용액 18.37 ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 흡인 여과하고 각 경우 약 20 ml의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 50 ℃에서 밤새 감압하에 건조하여 1.43 g의 표제 화합물을 얻었다.
클로라이드 함량은 7.8 중량%로 측정되었으며, 이것은 헤테로사이클릭 모체 물질 1 몰당 약 1.7 몰의 HCl에 상응한다.
이 표제 화합물의 X-선 회절도를 아래 언급된 조건하에서 얻었다 (도 5 참조).
HPLC 조건/방법
방법 A
Zorbax Bonus RP; 150 × 3 mm; 3.5 μm
오븐 온도: 40 ℃; 주입 부피: 2 ㎕; 유속: 0.5 ml/min
이동상 A: 1.36 g의 인산이수소칼륨 + 1.15 g의 농축 인산 (물 중 85%)/1 l의 물;
이동상 B: 아세토니트릴;
선형 단계화 구배: 0': 10% B; 12': 66% B; 25': 80% B; 35': 80% B
UV 검출: 0 - 4': 265 nm, 4' - 35': 300 nm.
방법 B
Zorbax Bonus RP; 150 × 3 mm; 3.5 μm
오븐 온도: 40 ℃; 주입 부피: 2 ㎕; 유속: 0.7 ml/min
이동상 A: 1.36 g의 인산이수소칼륨 + 1.15 g의 농축 인산 (물 중 85%)/1 l의 물;
이동상 B: 아세토니트릴;
선형 단계화 구배: 0': 50% B; 20': 80% B; 50': 80% B
UV 검출: 300 nm.
방법 C
Zorbax Bonus RP; 150 × 3mm; 3.5 μm
오븐 온도: 40 ℃; 주입 부피: 3 ㎕; 유속: 0.7 ml/min
이동상 A: 1.36 g의 인산이수소칼륨 + 1.15 g의 농축 인산 (물 중 85%) + 1 g의 헥산설폰산 나트륨 염/1 l의 물;
이동상 B: 50 ml의 메탄올/1 l의 아세토니트릴;
선형 단계화 구배: 0': 10% B; 5': 40% B; 13': 50% B; 20': 75% B; 30': 80% B; 35': 80% B
UV 검출: 250 nm.
방법 D
Zorbax RRHD Eclipse Plus C8; 100 × 2.1mm; 1.8 μm
오븐 온도: 30 ℃; 주입 부피: 2 ㎕; 유속: 0.5 ml/min
이동상 A: 농축 인산 (물 중 85%)/물 1l;
이동상 B: 300 ml의 메탄올/1 l의 아세토니트릴;
선형 단계화 구배: 0': 60% B; 20': 80% B; 30': 95% B
UV 검출: 290 nm.
방법 E
Zorbax YMC Triart C18; 100 × 3mm; 1.9 ㎛
오븐 온도: 20 ℃; 주입 부피: 3 ㎕; 유속: 0.6 ml/min
이동상 A: 1.5 g의 암모늄 아세테이트 + 3.5 ml의 물 중 1% 세기 아세트산/1 l의 물;
이동상 B: 50 ml의 메탄올/1 l의 아세토니트릴;
선형 단계화 구배: 0': 53% B; 30': 70% B; 40': 75% B; 45': 75% B
UV 검출: 300 nm.
결정 형태 변형체 I, II, III 및 IV의 화학식 (I)의 화합물의 측정을 위한 x-선 회절분석의 측정 파라미터
스캔 축 2 쎄타
측정 온도 [℃] 25
애노드 물질 Cu
K-α1 [Å] 1.54060
발생기 설정 40 mA, 40 kV
회절계 타입 투과형 회절계
1차 빔 모노크로메이터 있음
샘플 회전 있음
2 세타 각의 피크 최대값
최대 피크 [2θ]
변형체 I 변형체 II 변형체 III 변형체 IV
4.3 3.7 3.1 3.0
5.4 4.0 6.2 6.0
6.5 6.4 8.0 9.0
8.7 7.5 10.0 12.1
9.8 9.1 10.4 13.7
10.8 9.5 12.3 15.3
11.8 10.5 13.2 17.0
13.0 12.5 15.2 20.8
13.9 13.7 15.7 21.3
14.9 14.1 16.5 22.8
15.4 14.8 18.3 25.2
16.0 15.1 19.2 27.5
16.3 15.7 19.8 29.2
17.1 16.3 21.1 31.0
18.2 17.0 22.0
18.3 17.5 22.7
18.9 19.3 24.0
19.7 19.7 26.0
19.9 22.8 27.0
20.2 23.8 29.7
20.7 24.9 31.5
21.5 25.4 32.5
22.6 26.7 33.7
23.0 27.5
23.5 34.7
23.7
24.3
24.9
25.6
26.3
27.4
28.4
29.3
30.3
31.6
32.9
35.8
37.3
결정 형태 변형체 I, II, III 및 IV 및 이소프로판올 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 측정하기 위한 라만 분광학 측정 조건:
기기 Bruker Raman RFS 100/S
스캔 횟수 64
분해능 2-4 cm-1
레이저 출력 50 mW
레이저 파장 1064 nm
Figure pct00027
Figure pct00028

Claims (18)

  1. 화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.7 및 24.3에서 2θ 각의 피크 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드:
    Figure pct00029
  2. 제1항에 있어서, 화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.7, 18.3, 19.9, 20.7, 23.5 및 24.3에서 2θ 각의 피크 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1004 및 598 cm-1에서 밴드 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드:
    Figure pct00030
  4. 제3항에 있어서, 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1539, 1515, 1182, 1004 및 598 cm-1에서 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화합물의 라만 스펙트럼이 2907, 1539, 1515, 1394, 1245, 1182, 1004 및 598 cm-1에서 최대값을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고 임의의 다른 형태의 화학식 (I)의 화합물을 상당 비율로 포함하지 않는 약제.
  7. 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 하여 90 중량% 초과로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제.
  8. 심혈관 장애 또는 신장 장애 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하여 심혈관 장애 또는 신장 장애를 치료하는 방법.
  10. 화학식 (IX)의 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 실온에서 과량의 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 혼합물 (98:2) 중에서 교반하고 건조시킨 후 결정형 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 결정 형태 변형체 I의 화학식 (I)의 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 모노하이드로클로라이드의 제조 방법:
    Figure pct00031
  11. [A] 단계 1에서, 원 포트 반응으로 화학식 (II)의 화합물을 용매, 상 전이 촉매, 니트라이트 및 염화구리(II)의 존재하에서 반응시키고, 수득한 화학식 (III)의 중간체를 분리없이, 즉 용액 중에서 피롤리딘과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계, 및
    [B] 상기 방식으로 수득된 화학식 (IV)의 화합물을 단계 2에서, 축합제로 4-(디메틸아미노)피리딘과 조합된 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재하 및 용매의 존재하에서 Boc-L-알라닌과 원 포트 반응으로 보호된 Boc-알라니네이트 (V)로 전환시키고, 이를 분리없이, 즉 용액 중에서 염산과 반응시켜 (VIII)의 알라니네이트 디하이드로클로라이드로 전환시키는 단계, 및
    [C] 상기 방식으로 수득된 화학식 (VIII)의 화합물을 단계 3에서, 4-(디메틸아미노)피리딘과 함께 용매의 존재하 및 축합제인 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재하에서 Boc-L-알라닌과 반응시켜 보호된 Boc-디알라니네이트 (VII)를 수득하는 단계, 및
    [D] 상기 방식으로 수득된 화학식 (VII)의 화합물을 단계 4에서, 용매의 존재하에 염산과 반응시켜 화학식 (IX)의 디알라니네이트 디하이드로클로라이드를 수득하는 단계, 및
    [E] 상기 방식으로 수득된 화학식 (IX)의 화합물을 단계 5에서, 실온에서 과량의 이소프로판올 또는 n-프로판올/물 혼합물 (98:2)에서 교반하고, 건조시킨 후, 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,
    를 특징으로 하는 화합물 (I)의 제조 방법:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039
  12. 제11항에 있어서, 먼저, 메탄올 및 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 (XI)의 치환된 말로노니트릴을 화학식 (XII)의 시아노티오아세트아미드와 반응시킨 뒤, 수득한 중간체를 화학식 (XIV)의 클로로메틸클로로페닐티아졸과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043
  13. 제11항에 있어서, 단계 1에서, 추가 반응 전에, 화학식 (III)의 중간체를 분리하는 것, 즉 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 단계 2에서, 추가 반응 전에, 화학식 (V)의 보호된 Boc-알라니네이트를 분리하는 것, 즉 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 단계 3에서 수득된 화학식 (VII)의 보호된 Boc-디알라니네이트를 분리하지 않고 직접 추가 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 단계 1에서, 추가 반응 전에, 화학식 (III)의 중간체를 분리하는 것, 즉 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 화학식 (IX)의 화합물 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸-L-알라닐 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드:
    Figure pct00044
  18. 화학식 (VIII)의 화합물 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}설파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 디하이드로클로라이드:
    Figure pct00045
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