TWI721449B - 2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1r(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法 - Google Patents

2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1r(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法 Download PDF

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Abstract

本發明係有關一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，藉由中壓液相層析儀進行管柱層析後，再進行酸處理，以取得高純度之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物。此純化方法可以改善以往純度未達核醫藥物之標準的問題。

Description

2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法
本發明係有關一種造影劑標幟前驅物之純化方法，尤其是一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法。
根據美國佛羅里達醫院統計，在美國至少有1百萬人深受巴金森症之苦，每年超過6萬人口被診斷出巴金森症，全世界至少有700到1000萬人口出現巴金森症之患者，其龐大的健保與治療費用極其可觀。
另外，以就醫治療統計來看，美國每年至少要投入250億美元在診斷與治療巴金森症的病患上，並且根據計算病患每年在治療費用上大約為2500美元，如果要進一步進行手術，針對一個病患其花費就大約上升到10萬美元。因此，對於巴金森症的早期診斷，早期治療，就變成現今醫學上非常急迫的事情。
鎝-99m標幟多巴胺轉運體造影劑於核醫藥物方面的發展，已有一些文獻報導，其中以1996年美國賓州大學孔繁淵教授等研發的鎝-99m-TRODAT-1最引人注目。且，經過一連串試驗，證實此造影劑有應用於臨床的潛力，值得在國內發展，成功的利用鎝-99m-TRODAT-1作腦部基底神經核的掃描，以提升巴金森氏病腦掃描診斷的方便性與普遍性。
2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物(簡稱為TRODAT-1．3HCl)係核醫腦部之鎝-99m標幟多巴胺轉運體造影劑(鎝-99m-TRODAT-1造影劑)之重要原料藥之一。
但，TRODAT-1．3HCl製程共有十一步驟，其製程繁瑣。於合成的最後，將2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基] [[S-(4-甲氧基芐基)硫代]乙基]胺基] 乙基]胺基]-S-(4-甲氧芐基）乙硫醇-[1R(外向-外向)]中的硫醇保護基去除，即可得到最終產物TRODAT-1．3HCl。
而硫醇保護基之去除方法有二，其一是將2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基] [[S-(4-甲氧基芐基)硫代]乙基]胺基] 乙基]胺基]-S-(4-甲氧芐基）乙硫醇-[1R(外向-外向)]與醋酸汞作用，再通入硫化氫；另一是將2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基] [[S-(4-甲氧基芐基)硫代]乙基]胺基] 乙基]胺基]-S-(4-甲氧芐基）乙硫醇-[1R(外向-外向)]溶於三氟醋酸中，加入苯甲醚及甲基磺酸而得。兩方法均可順利得到最終產物，採用前者可得較高純度的產物（純度95%），但缺點是有殘餘汞檢出；採用後者則為無汞製程，但產物的純度常在原料藥要求之90%邊緣。
然而，TRODAT-1．3HCl遂為核醫藥物之重要原料藥，惟其純度必須大於98%，才能符合核醫藥物之規範。然，因TRODAT-1．3HCl所存在的雙硫醇基，使其在製備過程中，於中性或鹼性狀態下易於氧化，形成S-S鍵結，而無法生成S-M(M = Tc或Re)鍵結，亦即不能用於製備多巴胺轉運體造影劑。因此，TRODAT-1．3HCl的製備不易及製備耗費成本過高，一直是TRODAT-1．3HCl在應用上的限制。
故，改善TRODAT-1．3HCl的製備不易、製備耗費成本過高以及純度未達核醫藥物之標準等問題，使TRODAT-1．3HCl於巴金森症的早期診斷有更有效之應用，為本領域技術人員所欲解決的問題。
本發明之主要目的，係提供一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，先藉由管柱層析來分離多巴胺轉運體造影前驅物混合液得到2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物(簡稱為TRODAT-1．3CF3CO2H)，再將TRODAT-1．3CF3CO2H進行鹽酸處理來得到高純度(98%以上)之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物(簡稱為TRODAT-1．3HCl)，以改善以往製備不易、製備耗費成本過高以及純度未達核醫藥物之標準等問題。
為了達到上述之目的，本發明揭示了一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其步驟包含：取一多巴胺轉運體造影前驅物混合液進行一管柱層析製程，獲得一產物；以及取該產物與一鹽酸進行一取代反應，反應形成一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物；其中該多巴胺轉運體造影前驅物混合液係包含該產物及複數個雜質。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中該些個雜質係包含一雙硫鍵結構、一斷裂結構、一未切除硫醇保護基之結構及一二聚體結構。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取一多巴胺轉運體造影前驅物混合液進行一管柱層析製程之步驟中，該管柱層析製程係使用一中壓液相層析儀。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取一多巴胺轉運體造影前驅物混合液進行一管柱層析製程，獲得一產物之步驟中，該產物係一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取該產物與一鹽酸進行一取代反應之步驟中，該取代反應係由該鹽酸取代該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物之一三氟乙酸。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取該產物與一鹽酸進行一取代反應之步驟中，進一步包含步驟：進行一濃縮製程；以及進行一乾燥製程。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於進行一濃縮製程之步驟中，該濃縮製程係處於一減壓之狀態下。
本發明提供一實施例，其內容在於2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於進行一乾燥製程之步驟中，該乾燥製程係使用一冷凍乾燥機。
為使貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以實施例及配合說明，說明如後：
有鑑於製備不易、製備耗費成本過高以及純度未達核醫藥物之標準的影響。據此，本發明遂提出一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，以解決習知技術所造成之問題。
以下將進一步說明本發明之其包含之特性、所搭配之結構及方法：
請參閱第1圖，其係本發明之一實施例之步驟流程圖。如圖所示，本發明之一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物(如第2圖所示)之純化方法，其步驟包含：
S1：取多巴胺轉運體造影前驅物混合液進行管柱層析製程，獲得產物；以及
S2：取產物與鹽酸進行取代反應，反應形成2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物。
如步驟S1所示，一多巴胺轉運體造影前驅物混合液係包含複數個產物。其中該些個雜質係包含一雙硫鍵結構、一斷裂結構、一未切除硫醇保護基之結構及一二聚體結構(並如第3圖所示，該雙硫鍵結構有2個、該斷裂結構1個、該未切除硫醇保護基之結構有1個及該二聚體結構有2個)。。而一管柱層析製程係使用一中壓液相層析儀，其分離純化條件如下： 流動相：50甲醇 / 50水，內含0.1％之三氟醋酸、管柱：RedSep HP C18（50g，金，可放置50mg~1g樣品）、流速：25mL / min、UV檢測波長：210nm、分析時間：20min、注入量 ：“0.5g樣品/ 1 mL甲醇”/每次。又該管柱層析製程之沖堤條件為：10%之甲醇à 50%之甲醇à 100%之甲醇à 10%之甲醇，維持總時間為20分鐘。
之後，分別收集訊號管，並利用冷凍乾燥機抽乾該產物，測其1 H-NMR圖譜，前面最大的吸收峰圖譜(如第4圖) ，經由1 H-NMR圖譜判定，吸收峰收集之該產物，為一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物。
接續，如步驟S2所示，取該產物(該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物)與一鹽酸進行一取代反應，其中該鹽酸為一濃鹽酸，其該鹽酸之填加量為該產物之莫爾數之三倍量（該產物之莫爾數*3*36.5/38%= 該鹽酸所需毫升）。並於進行該取代反應前，該產物係先溶於無水甲醇（20毫升）中，於加入該鹽酸後於室溫下攪拌10分鐘。而該取代反應係由該鹽酸取代該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物之一三氟乙酸。
又，於取該產物與該鹽酸進行該取代反應之步驟中，進一步包含步驟：
S21：進行濃縮製程；以及
S22：進行乾燥製程。
如步驟S21所示，於一減壓之狀態下進行一濃縮製程，且其該濃縮製程之溫度係低於35℃。
最後，如步驟S22所示，進行一乾燥製程，該乾燥製程係使用一冷凍乾燥機抽真空抽乾後，測其1 H-NMR圖譜，前面最大的吸收峰圖譜(如第5圖) ，經由1 H-NMR圖譜判定，吸收峰收集之物質，為一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物(簡稱為TRODAT-1． 3HCl)。
又其該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之分析數據如下：1 H NMR (CD3 OD) d 7.45 (m, 4 H, C6 H4 ) ，4.75 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H) ，4.12 (br, 1 H) ，3.20 - 3.98 (m, 14 H) ， 3.05 (s, 3 H, NCH3 ) ， 2.73 - 3.05 (m, 3 H) ， 2.31 - 2.70 (m, 5 H) ， 2.24 (m, 1 H) ， 2.00 (d, br, 1 H)。
13 C NMR (CD3 OD) d 138.69， 134.08， 130.68， and 130.45 (C6 H4 ) ，66.94 (CH) ， 65.69 (CH) ，51.97 (CH2 ) ， 43.01 (CH2 ) ，41.29 (CH) ， 40.32 (NCH3 ) ， 34.07 (CH) ，, 31.62 (CH2 ) ， 26.07 (CH2 ) ， 24.31 (CH2 ) ， 21.52 (CH2 )。
MS m/z 427 (M+ )， 394 (M+ - SH) ， 361 (M+ - 2 (SH))。
最後，藉由高效能液相層析儀來分析該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純度，其分離純化條件如下： 流動相：50甲醇 / 50水，內含0.1％之三氟醋酸、管柱：Chromolithic C18（4.6*100 mm）、流速：0.5mL / min、UV檢測波長：210nm、分析時間：30min。
其純度為100%(其結果如第6圖所示，另其HPLC之分析數據如下表1)。其本發明之該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物符合核醫藥物之標準。 表1、高效能液相層析儀之實驗數計
Figure 02_image001
故本發明實為一具有新穎性、進步性及可供產業上利用者，應符合我國專利法專利申請要件無疑，爰依法提出發明專利申請，祈  鈞局早日賜准專利，至感為禱。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。
S1~S2:步驟流程
第1圖：其係本發明之一實施例之步驟流程圖； 第2圖：其係本發明之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之化學結構圖； 第3圖：其係本發明之一實施例之雜質之化學結構圖； 第4圖：其係本發明之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物之1H-NMR圖譜； 第5圖：其係本發明之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之1H-NMR圖譜；以及 第6圖：其係本發明之1. 2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純度結果圖。
S1~S2:步驟流程

Claims (7)

  1. 一種2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其步驟包含：取一多巴胺轉運體造影前驅物混合液進行一管柱層析製程，獲得一產物，該產物係一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物；以及取該產物與一鹽酸進行一取代反應，反應形成一2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物；其中該多巴胺轉運體造影前驅物混合液係包含該產物及複數個雜質。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中該些個雜質係包含一雙硫鍵結構、一斷裂結構、一未切除硫醇保護基之結構及一二聚體結構。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取一多巴胺轉運 體造影前驅物混合液進行一管柱層析製程之步驟中，該管柱層析製程係使用一中壓液相層析儀。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取該產物與一鹽酸進行一取代反應之步驟中，該取代反應係由該鹽酸取代該2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三氟醋酸化物之一三氟乙酸。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於取該產物與一鹽酸進行一取代反應之步驟中，進一步包含步驟：進行一濃縮製程；以及進行一乾燥製程。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇-[1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於進行一濃縮製程之步驟中，該濃縮製程係處於一減壓之狀態下。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之2-[[2-[[[3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-2-基]-甲基](2-巰基乙基)胺基]乙基]胺基]乙硫醇- [1R(外向-外向)]三鹽酸化物之純化方法，其中於進行一乾燥製程之步驟中，該乾燥製程係使用一冷凍乾燥機。
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