KR20110029070A - 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물의 서방형 방출이 가능한 약물 전달시스템에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 전달 시스템은, 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된다. 상기 약물 전달 시스템은 서방성 방출 거동으로 국소 환부에 약물이 효과적으로 전달될 뿐만 아니라 약물의 처치 빈도를 크게 낮출 수 있어 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다.

Description

서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템{Water-soluble drug delivery system with sustained release behavior}

본 발명은 약물 전달 시스템에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 약물의 서방형 방출이 가능한 약물 전달시스템에 관한 것이다.

외과 수술, 외상 등을 통하여 몸으로 유입된 세균의 성장 억제 혹은 사멸시키기 위해 사용되는 항생제(antibiotics)는 대부분의 약물과 마찬가지로 그들의 항균력을 나타내기 위해 체내 혹은 환부에서 일정 농도를 유지해야 한다.

항생제는 일반적으로 경구 및 주사주입(정맥 또는 근육주사)을 통해 체내에 투여된다. 하지만 이러한 항생제의 투여 방법은 초기 약물의 높은 농도에 의한 전신 독성 및 다양한 부작용의 발생 가능성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 혈장 내 (체 내)의 약물 농도가 높다 하더라도 환부로 전달되어지는 약물의 양이 매우 적은 것으로 알려져 있다.

이에 비해 항생제의 직접적인 환부 적용은 경구제제 또는 주사제제의 경우와 달리 높은 농도의 약물 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있을 뿐 아니라 적은 양의 약물로도 높은 항생효과를 나타낼 수 있는 장점을 지니고 있고, 경구제제나 주사제제에 내성이 있는 사람에게도 사용이 가능한 특징을 가지고 있다.

이러한 항생제를 환부에 직접적으로 적용하는 기술은 1970년대 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기초로 한 골 시멘트 (bone cement)에 처음으로 사용되기 시작하였고, 고약 (plaster), 세라믹 복합체 (ceramic composite), 콜라겐 스폰지 (collagen sponge)에 혼합하여 사용되어지고 있다.

하지만 현재 사용되고 있는 항생제들 대부분이 수용성 약물이므로 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어, 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 단점을 가지고 있다.

한편, 이비인후과 영역의 대표적인 염증성 병변 중 하나인 중이염 (tympanitis)의 경우, 이미 언급되었듯이 항생제의 경구 및 주사주입을 통한 치료의 단점 (혈장의 약물 농도가 높아도 환부로의 약물 전달이 용이치 못함)으로 인해, 항생제를 거즈 혹은 gel-foam에 묻혀 환부에 직접 도입하는 치료법이 널리 사용되어지고 있으나, 이 역시 약물의 빠른 초기 방출에서 기인되는, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담이 높아지는 문제점을 가지고 있다.

이에 본 발명에서는 종래 항생제를 포함하는 수용성 약물을 직접 환부에 적용함에 있어, 국소 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 점, 치료의 번거로움, 치료비용의 과다 지출 등의 문제들을 해결하고자 한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템은, 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물로부터 형성된 이온 컴플렉스를 포함한다. 상기 이온 컴플렉스를 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitate)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성 약물임에도 불구하고 서방형 방출이 가능하게 한다.

상기 음전하를 띠는 약물은 테이코프라닌(Teicoplanin), 덱사메타손 다이소디움 포스페이트 (dexamethasone disodium phosphate), 세파로틴 나트륨 (Cefalotin sodium), 콜리스티메테이트 나트륨 (Colistimethate sodium), 아목시실린 나트륨(Amoxicillin sodium), 암페낙 나트륨(Amfenan sodium), 세파졸린 나트륨(Cefazolin sodium), 세폭시틴 나트륨(Cefoxitin sodium), 세프록심 나트륨(Cefuroxime sodium), 디클로페낙 나트륨(Diclofenac sodium), 플루르비프로펜 나트륨(Flurbiprofen sodium), 인도메타신 나트륨(Indomethacin sodium), 록소프로펜 나트륨(Loxoprofen sodium), 메클로페남산 나트륨(Meclofenamate sodium), 나트록센 나트륨(Naproxen sodium), 및 톨메틴 나트륨(Tolmetin sodium)으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

상기 다가 양이온을 포함하는 화합물은 Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Sr^{2 +}, Ba^{2 +}, Be^{2 +}, Cr^{2 +}, Co²⁺, Cu^{2 +}, Fe^{2 +}, Mn^{2 +}, Sn^{2 +}, Ni^{2 +}, Zn^{2 +}, Al^{3 +}, Cr^{3 +}, Co^{3 +}, Cu^{3 +}, Ga^{3 +}, Au^{3 +}, Fe^{3 +}, Mn^{3 +}, Ni^{3 +}, Mn^{4 +}, Sn^{4 +}, Cr^{6 +}, 및 Mn^{7 +}로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 양이온을 포함하는 화합물일 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 음전하를 띠는 약물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액일 수 있다. 또한, 상기 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 다가 양이온을 포함하는 화합물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액일 수 있다.

상기 약물 전달 시스템은 상기 이온 컴플렉스된 약물을 매트릭스(matrix)에 분산시킨 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 매트릭스는 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 중 어느 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 상기 고분자는 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택될 수 있다.

상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80중량%로 포함될 수 있다. 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액인 경우, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50중량%로 포함될 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스는 환부에 직접 적용시킬 수 있다. 또한, 상기 약물 전달시스템은 분말(powder) 형태로 직접적으로 환부에 적용될 수도 있다.

상기 실시예들 중 어느 하나 또는 이의 조합에 의하면, 수용성 약물임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 신규 약물 전달 시스템이 제공된다.

본 발명에 따른 수용성 약물의 서방형 방출이 가능한 새로운 약물 전달 시스템은 국소 환부에 적용 시, 약물의 이온 컴플렉스에 의해 수용성 약물임에도 불구하고 초기(24시간 이내)에 빠르게 방출되지 않고, 서방형 방출 거동 (일주일 이상)을 보여 국소 환부에 약물의 효과적인 전달은 물론 약물의 처치빈도를 크게 낮출 수 있어, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다.

또한, 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 분말 상태로 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있는 효과를 가진다.

도 1은 본 발명의 실시예1, 2에 따라 이온 컴플렉스 결합을 형성하는 제조 과정이고,
도 2는 상이한 매트릭스 고분자의 농도에 따른 매트릭스 분산된 이온 컴플렉스 약물의 졸-겔 상전이 거동(A)과, 온도에 따른 점도 변화 (B)를 나타낸 그래프이며,
도 3은 본 발명의 방출 실험을 위한 Franz cell 장치 모식도이고,
도 4는 매트릭스 분산된 이온 컴플렉스 약물로부터 테이코플라닌 약물의 방출 거동을 나타낸 그래프이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위한 서방형 방출이 가능한 신규한 약물 전달 시스템은 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된 것을 그 특징으로 한다.

이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 신규 약물 전달 시스템은 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물을 포함한다.

이러한 음전하를 띠는 약물의 구체적인 예를 들면, 테이코프라닌(Teicoplanin), 덱사메타손 다이소디움 포스페이트(dexamethasone disodium phosphate), 세파로틴 나트륨 (Cefalotin sodium), 콜리스티메테이트 나트륨 (Colistimethate sodium), 아목시실린 나트륨(Amoxicillin sodium), 암페낙 나트륨(Amfenan sodium), 세파졸린 나트륨(Cefazolin sodium), 세폭시틴 나트륨(Cefoxitin sodium), 세프록심 나트륨(Cefuroxime sodium), 디클로페낙 나트륨(Diclofenac sodium), 플루르비프로펜 나트륨(Flurbiprofen sodium), 인도메타신 나트륨(Indomethacin sodium), 록소프로펜 나트륨(Loxoprofen sodium), 메클로페남산 나트륨(Meclofenamate sodium), 나트록센 나트륨(Naproxen sodium), 및 톨메틴 나트륨(Tolmetin sodium)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것으로, 바람직하기로는 테이코푸라닌이나, 음전하를 띠고 있는 약물이라면 어떤 것이라도 가능하며 상기 약물에만 한정되는 것은 아니다. 이들 약물들은 주로 항생제나 소염제로 사용되는 것들이나, 상기 약물들이 본 발명과 같은 약효를 낼 수 있다면 특별히 이의 용도로만 한정되는 것은 아니다.

상기 약물 중에서 특별히 테이코푸라닌은 당과 펩티드가 한 쌍의 전자를 함께 공유하여 이루어진 당펩타이드(glycopeptide) 제제로서, 천연으로는 분자량이 작은 혈액형 단백질, 세균의 세포벽에 있는 펩티도글리칸(peptidoglycan) 등이 있다. 상기 펩티도글리칸은 펜타펩타이드 곁사슬 내 D-alanyl-D-alanine과 작용하여 세포벽 형성을 방해함으로써 그람양성세균을 억제하며, 병원감염의 대부분을 차지하고 있는 포도상구균, 연쇄상구균, 장내구균에 강한 활성을 보이고 긴 반감기를 가지고 있어, 중이염 치료를 위한 국소 환부 적용에 흔히 사용되어지고 있다.

또한, 상기 다가 양이온을 포함하는 화합물에서 상기 다가 양이온은 Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Sr²⁺, Ba^{2 +}, Be^{2 +}, Cr^{2 +}, Co^{2 +}, Cu^{2 +}, Fe^{2 +}, Mn^{2 +}, Sn^{2 +}, Ni^{2 +}, Zn^{2 +}, Al^{3 +}, Cr^{3 +}, Co³⁺, Cu^{3 +}, Ga^{3 +}, Au^{3 +}, Fe^{3 +}, Mn^{3 +}, Ni^{3 +}, Mn^{4 +}, Sn^{4 +}, Cr^{6 +} 및 Mn^{7 +} 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물과의 이온 컴플렉스는 음전하를 띠는 약물에 상기 다가 양이온의 도입을 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitate)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제공할 수 있게 된다.

본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 음전하를 띠는 약물과 상기 다가 양이온을 포함하는 화합물을 용매인 물에 용해시켜 각각의 수용액 상태로 제조하고 이들을 혼합하여 제조한다.

상기 음전하를 띠는 약물 수용액의 경우, 음전하를 띠는 약물은 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 10 중량%의 농도로 제조한다. 상기 농도가 0.01중량% 미만이면 약물의 양이 너무 적어 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 독성을 나타내는 문제가 있다.

또한, 상기 다가 양이온 수용액의 경우, 다가 양이온을 포함하는 화합물은 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 5 중량%의 농도로 제조하는 것이 좋다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만이면 상기 음전하를 띠는 약물과 이온 컴플렉스를 형성시키지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 양이온 화합물을 불필요하게 낭비하게 되는 문제가 있다.

상기와 같이 제조된 음전하를 띠는 약물 수용액과 다가 양이온 수용액을 혼합시켜 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제조하게 되는데, 이들 음전하를 띠는 약물 수용액과 다가 양이온 수용액의 혼합비는 1:0.01 ~ 1:100 부피비인 것이 바람직하다. 상기 혼합비를 벗어난 경우 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온 간의 이온 콤플렉스를 형성 시키지 못하여 바람직하지 못하다.

상기 두 수용액을 혼합시키게 되면, 상기 음전하를 띠는 약물의 이온 컴플렉스가 발생되어 침전을 형성하게 된다. 상기 이온 컴플렉스는 약물 수용액(투명)과 다가 양이온 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있다.

이러한 현상은 상기 약물 내에 포함되어 있는 카르복실산(carboxylic acid) 기(-COOH)가 생리학적 조건인 pH 6~8에서 이온화되어 음전하를 띄게 되고(-COO^-, -COOH의 pK (해리상수): ~5.4), 이들이 약물의 등장화제로 포함된 NaCl의 Na⁺ 이온과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가(-COO^-Na⁺), 다가 양이온을 포함하는 화합물을 첨가하게 되면 상기 다가 양이온이 상기 약물 분자들 간의 이온 컴플렉스를 유도하고 이를 통해 이온 컴플렉스된 약물의 용해도가 감소되어 용액이 투명한 상태에서 뿌옇게 되는 것으로 설명되어질 수 있다.

상기 이온 컴플렉스된 약물을 포함하는 수용액을 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행한 후, 최종 원심분리 후 상층액 제거 및 동결건조를 통해 이온 컴플렉스되어 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 얻게 된다.

한편, 본 발명에 따른 상기 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 상기 동결 건조되어 분말 상태인 것을 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있다.

또한, 상기 이온 컴플렉스된 약물의 효율적인 국소 환부 적용을 위한 전달체 (local delivery carrier)를 제조하기 위하여 다양한 매트릭스에 분산시켜 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스 형태로 만들어 환부에 직접 적용시킬 수도 있다. 상기 매트릭스의 예로는, 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 등이 있으나, 상기 분말 형태의 약물을 환부에 도포시킬 수 있는 특성을 가지는 것이면 특별히 한정되지 않는다.

고분자를 매트릭스로 사용하는 경우, 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택된 것일 수 있다.

상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 이온 컴플렉스된 약물의 함량이 0.01 중량% 미만이면 약물의 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 80 중량%를 초과하게 되면 매트릭스의 물성이 급격하게 떨어지는 문제가 있다.

상기 고분자들 중 특별히 플루로닉 F127과 F68은 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리프로필렌글리콜(PPG)로 구성된 블럭 공중합체 (F127 - EG₉₉PG₆₅EG₉₉, Mw 12,500; F68 - EG₇₉PG₂₈EG₇₉, Mw 8,750)로서, 생체적합성이 우수하여 미국 식품의약품안전청 (FDA)으로부터 인체 사용이 승인된 친수성 고분자로서, 낮은 온도에서는 흐름성을 가지는 졸 상태이고, 특정 온도(LCST) 이상에서는 겔로 바뀌는 독특한 특성을 가지며, 침전된 약물을 졸 상태에서 매우 손쉽게 균일한 혼합을 유도할 수 있고, 국소 환부 도입 시 체온에 의해 안정한 겔 상태로 바뀌어, 도입부위로부터 흘러 버리지 않고 존재하여 약물을 보다 안정하게 상처에 적용이 가능하므로 보다 바람직하게 사용될 수 있다.

이러한 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스에서, 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액으로 사용되는 경우 상기 고분자들을 물에 용해시켜 수용액 상태로 제조하고, 여기에 상기 이온 컴플렉스된 약물을 분산시켜 제조할 수 있다. 이때, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50중량% 범위로 포함되는 것이 바람직하다. 고분자의 함량이 0.01 중량% 미만이면 점도가 너무 낮아 환부에 안정하게 도입되지 못하고 흘러버리는 문제가 있고, 50중량%를 초과하게 되면 시료의 점도가 높아 체 내 도포가 어려운 문제가 있다.

본 발명에 따른 서방형 약물은 이온 컴플렉스 형성으로 국소 적용 후 초기에 약물이 모두 방출되지 않고, 약 1주일 또는 그 이상에 거쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타낸다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~2

수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 24 wt%의 테이코프라닌 (테이코신, 일동제약) 수용액과 0.2 wt% (실시예 1) 및 1.0 wt% (실시예 2)의 CaCl₂ 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 테이코프라닌 수용액과 CaCl₂ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 테이코프라닌의 이온 컴플렉스 (침전)를 유도하였다 (용액 내 최종 농도: 테이코프라닌 12 wt%, CaCl₂ 0.1 wt% (실시예 1); 테이코프라닌 12 wt%, CaCl₂ 0.5 wt% (실시예 2)).

이온 컴플렉스된 테이코프라닌을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행한 후, CaCl₂ 농도에 따른 이온 컴플렉스된 약물의 양을 관찰하였으며, 최종 원심분리후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 테이코프라닌을 제조하였다.

다음 도 1에서 보듯이, 테이코프라닌 수용액 (투명)과 CaCl₂ 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있었다. 이러한 현상은 테이코프라닌 내에 포함되어 있는 카르복실산기(-COOH)가 pH ~ 7.4에서 이온화되고 (-COO^-, -COOH의 pK : ~ 5.4). 이들이 약물의 등장화제로 포함된 NaCl의 Na⁺ 이온과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가 (-COO^-Na⁺), 첨가된 CaCl₂의 Ca^{2 +} 이온이 테이코프라닌 분자들간의 이온 컴플렉스를 유도하고 이를 통해 컴플렉스된 테이코프라닌의 용해도 감소로 설명되어 질수 있다.

실시예 3

수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 2.0 wt%의 덱사메타손 다이소디움 포스페이트 수용액과 2.0 wt%의 CaCl₂ 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 덱사메타손 다이소디움 포스페이트 수용액과 CaCl₂ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 덱사메타손 다이소디움 포스페이트의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다.

이온 컴플렉스된 덱사메타손 다이소디움 포스페이트를 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 덱사메타손 다이소디움 포스페이트를 제조하였다. 실시예 1, 2와 유사한, Ca^{2 +} 이온에 의해 덱사메타손 다이소디움 포스페이트가 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

실시예 4

수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 20 wt%의 톨메틴 나트륨 수용액과 2.0 wt%의 CaCl₂ 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 톨메틴 나트륨 수용액과 CaCl₂ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 톨메틴 나트륨의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다.

이온 컴플렉스된 톨메틴 나트륨을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 톨메틴 나트륨을 제조하였다. 실시예 1, 2와 유사한, Ca^{2 +} 이온에 의해 톨메틴 나트륨이 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

실시예 5

Ca^{2 +} 이온에 의해 이온 컴플렉스된 테이코프라닌의 효율적인 전달을 위한 매트릭스로서, 온도에 따라 졸-겔 상전이 거동을 가지는 Pluronic F127/F68 (7/3; 20~35wt%) 혼합 수용액을 제조하였고, 이들의 졸-겔 상전이 온도의 관찰은 Brookfiend 점도계 (model DV II+, Brookfield laboratories, USA)를 이용하여 이들의 점도가 최고치에 도달한 온도를 LCST로 규정하였다 (도 2).

Pluronic F127/F68 (7:3; 30 wt%) 수용액에 상기 실시예 1에서 제조된 이온 컴플렉스된 테이코프라닌을 12 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가하고 자석교반기를 이용하여 고르게 혼합하여 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다. 이때 Pluronic F127/F68 수용액은 이온 컴플렉스된 테이코프라닌의 균일한 혼합을 위해 4 ℃ (졸 상태)를 유지하였다.

본 발명에서는 상온에서 졸 상태로 존재하여 약물과의 혼합용이성을 부여할 수 있고, 상처에 도입 시 겔 상태로 바뀔 수 있는 졸-겔 상전이 온도로 약 30 ℃ 정도가 적당하리라 판단되었으며, Pluronic F127/F68 (7/3) 혼합액 중, 고분자의 농도가 30 wt% 일 때 LCST가 ~30℃, 즉 본 발명에 적합한 전달체 매트릭스임을 관찰할 수 있었다 (도 2).

실시예 6

상기 실시예 2에서 제조된 이온 컴플렉스된 테이코프라닌을 12 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.

비교예 1

CaCl₂에 의해 이온 콤플렉스 되지 않은 12 wt%의 테이코프라닌 수용액을 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.

성분 분석

이온 컴플렉스를 좀더 구체적으로 확인하기 위하여, 테이코프라닌의 이온 컴플렉스 형성에 Ca^{2 +} 이온이 미치는 영향을 관찰하고자 테이코프라닌 (비교예 1) 및 서로 다른 CaCl₂ 농도 [0.1 (실시예 1) & 0.5 wt% (실시예 2)]에 의해 이온 컴플렉스된 테이코프라닌들의 성분분석을 수행하였다.

성분분석을 위한 시료는 다음과 같은 과정을 거쳐 제조하였다. 먼저 100 mg의 시료들을 5 mL의 질산에 녹인 후, hot-plate에서 100 ℃로 가열하여 질산을 모두 증발시키고, 다시 초순수 30 mL로 희석하였다. 이렇게 제조된 시료를 ICP-AES (Inductively coupled plasma atomic emission spectrometer; Optima 3300DV, Perkin-Elmer instruments, USA)를 통해 이온의 성분 및 함유량을 분석하였으며, 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

CaCl2의 농도(wt%)	Na 함량(ppm)	Ca 함량(ppm)
0	197.020	0.532
0.1	10.300	6.247
0.5	3.114	66.450

본 발명에서 사용한 테이코프라닌은 실제 임상에 주사제제로 사용하는 제품 (테이코신, 일동제약)을 사용하였다. 이 테이코신 내에는 주사주입 시, 체 내와 동일한 삼투압을 맞춰 주기 위한 등장화제로 NaCl이 테이코프라닌 200 mg에 대해 24 mg을 포함하고 있다. 따라서 상기 표 1의 결과에서와 같이, 원소 분석 시 과량의 Na 성분 (197.020 ppm)이 검출되고 있으나 Ca 성분 (0.532 ppm)의 경우 미량이 포함되어 있는 것을 관찰할 수 있었다. 하지만 혼합액 내에 CaCl₂의 농도가 높아질수록 Na 성분은 감소하고(0.1 wt% CaCl₂, 10.300 ppm; 0.5 wt% CaCl₂, 3.114 ppm), Ca 성분이 증가함 (0.1 wt% CaCl₂, 6.247 ppm; 0.5 wt% CaCl₂, 66.450 ppm), 즉 테이코프라닌에 컴플렉스되어 있던 Na⁺이온이 Ca^{2 +}이온으로 치환되어 테이코프라닌 간의 컴플렉스 (침전)를 유도하고 있음을 예측할 수 있었다.

약물 방출실험

테이코프라닌의 이온 컴플렉스를 위해 사용된 CaCl₂ (0(비교예1), 0.1(실시예5) & 0.5(실시예6) wt%) 농도에 따른 테이코프라닌의 방출거동이 비교분석되었다.

약물의 방출실험은 Franz cell (도 3)을 이용하여 수행하였다. Receptor 챔버와 donor 챔버 사이에 분획분자량 (molecular weight cut-off, MWCO) 6,000 Da을 가지는 맴브레인 (Spectrum, USA)을 위치시키고, 시료 채취구 (sampling port)를 통해 5 mL의 완충용액을, donor 챔버에 1 mL (130 mg의 테이코프라닌 포함)의 시료 (약물/매트릭스 복합체)를 채운 후, 37 ℃의 incubator에서 100 rpm으로 교반하면서 일정시간 (1시간, 3시간, 5시간, 10시간, 24시간, 3일, 7일, 10일) 유지하였다. 이때 사용된 완충용액은 약물의 방출에 가장 민감하게 작용하는 삼투압농도 및 이온농도 등이 인체 내 환경과 매우 유사한 phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)이 사용되었다. 정해진 시간마다 receptor 챔버의 전체 완충용액을 조심스럽게 채취하고 다시 새로운 완충용액을 교환해 주는 방법으로 방출된 시료를 채취하였고, 완충용액으로 용출된 약물의 분석을 위해 RP-HPLC [reversed phase high-performance liquid chromatography: pump (A3920-040), auto sampler (AS-3000, Thermo separation Products, USA), UV/VIS detector (uv 1000, Thermo separation products, USA)]를 사용하였으며, 수용성 컬럼 (C18, 4.6 mm x 15 cm, 5㎛ packing)을 이용하여 2mL/min의 유속으로 이동상 (이동상 A: 1.95g NaH₂PO₄, 1:9 acetonitrile:water, 500mL, pH 6.0; 이동상 B: 1.95g NaH₂PO₄, 7:3 acetonitrile:water, 500mL, pH 6.0)을 흘려주며 정량 분석하였다.

다음 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 순수한 테이코프라닌은 수용성 특성에 의해 약물/매트릭스 복합체로부터 매우 빠른 시간 내 (< 24 시간)에 대부분의 약물이 방출되는 거동, 즉 기존 수용성 약물의 방출 거동과 동일한 결과를 보였다.

그러나, 본 발명에 따른 CaCl₂에 의해 이온 컴플렉스된 테이코프라닌은 약물/매트릭스 복합체로부터 일주일 동안 서서히 방출됨을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상은 Ca^{2 +}에 의해 이온 컴플렉스된 테이코프라닌 (물에 불용성인 침전, 약물 방출이 되지 않음)이 과량의 Na⁺ 이온을 포함하고 있는 완충용액에서, Ca^{2 +}과 Na⁺의 상호 교환 현상 (테이코프라닌 분자들간의 가교 역할을 했던 Ca^{2 +} 이온의 사라짐)이 서서히 진행되며, 이때 해리된 테이코프라닌이 서서히 방출되기 때문인 것으로 보여진다.

또한, 사용된 CaCl₂의 농도가 0.1 wt%인 경우에 비해 CaCl₂의 농도가 0.5 wt% 경우, 테이코프라닌의 방출이 보다 서방형으로 방출됨을 관찰할 수 있었다. 전자의 경우, Ca^{2 +} 이온과 결합되지 못한 수용성 테이코프라닌이 존재하며 이들의 빠른 방출이 이러한 현상을 나타내었다고 판단되며, 후자의 경우 수용액 내에 존재하는 대부분의 테이코프라닌이 Ca^{2 +} 이온과 충분히 결합하고 테이코프라닌 자체로 존재하는 약물이 거의 없어 앞에서 언급한 작용기전 (Ca^{2 +}과 Na⁺의 상호 교환 작용)에 의해 약물이 보다 서서히 방출되기 때문인 것으로 보인다.

Claims (12)

1. 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물로부터 형성된 이온 컴플렉스를 포함하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 음전하를 띠는 약물은 테이코프라닌(Teicoplanin), 덱사메타손 다이소디움 포스페이트 (dexamethasone disodium phosphate), 세파로틴 나트륨 (Cefalotin sodium), 콜리스티메테이트 나트륨 (Colistimethate sodium), 아목시실린 나트륨(Amoxicillin sodium), 암페낙 나트륨(Amfenan sodium), 세파졸린 나트륨(Cefazolin sodium), 세폭시틴 나트륨(Cefoxitin sodium), 세프록심 나트륨(Cefuroxime sodium), 디클로페낙 나트륨(Diclofenac sodium), 플루르비프로펜 나트륨(Flurbiprofen sodium), 인도메타신 나트륨(Indomethacin sodium), 록소프로펜 나트륨(Loxoprofen sodium), 메클로페남산 나트륨(Meclofenamate sodium), 나트록센 나트륨(Naproxen sodium), 및 톨메틴 나트륨(Tolmetin sodium)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
3. 제 1항에 있어서, 상기 다가 양이온을 포함하는 화합물은 Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Sr^{2 +}, Ba²⁺, Be^{2 +}, Cr^{2 +}, Co^{2 +}, Cu^{2 +}, Fe^{2 +}, Mn^{2 +}, Sn^{2 +}, Ni^{2 +}, Zn^{2 +}, Al^{3 +}, Cr^{3 +}, Co^{3 +}, Cu^{3 +}, Ga^{3 +}, Au^{3 +}, Fe^{3 +}, Mn^{3 +}, Ni^{3 +}, Mn^{4 +}, Sn^{4 +}, Cr^{6 +}, 및 Mn^{7 +}로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 양이온을 포함하는 화합물인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
4. 제 1항에 있어서, 상기 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 음전하를 띠는 약물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
5. 제 1항에 있어서, 상기 음전하를 띠는 약물과 다가 양이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 다가 양이온을 포함하는 화합물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
6. 제 1항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 상기 이온 컴플렉스된 약물을 매트릭스(matrix)에 분산시킨 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
7. 제 6항에 있어서, 상기 매트릭스는 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
8. 제 7항에 있어서, 상기 고분자는 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
9. 제 6항에 있어서, 상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
   
10. 제 7항에 있어서, 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액인 경우, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
    
11. 제 6항에 있어서, 상기 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스는 환부에 직접 적용시키는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
    
12. 제 1항에 있어서, 상기 약물 전달시스템은 분말(powder) 형태로 직접적으로 환부에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.

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