KR20140068247A

KR20140068247A - 타우로리딘과 프로타민의 배합물을 기반으로 한 광범위-스펙트럼 항미생물 조성물 및 이러한 조성물을 포함하는 의료 장치

Info

Publication number: KR20140068247A
Application number: KR1020147011505A
Authority: KR
Inventors: 요르크 프리베; 신톈 밍
Original assignee: 에디컨인코포레이티드
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2014-06-05
Also published as: ES2750034T3; CA2849756C; BR112014007749A2; WO2013049149A2; EP2760462B1; WO2013049149A3; US20130251774A1; EP2760462A2; US20130084319A1; BR112014007749B1; JP6017567B2; CN104105500A; RU2628539C2; JP2014528954A; RU2014117157A; US9220814B2; US9205179B2; KR101942766B1; AU2012316141A1; CA2849756A1

Abstract

신규한 항미생물 조성물 및 코팅이 개시된다. 항미생물 조성물은 타우로리딘과, 프로타민 염류를 비롯한 프로타민의 혼합물로 이루어진다. 항미생물 조성물은 이식형 의료 장치용 코팅에서 특히 유용하다. 항미생물 조성물은 광범위한 스펙트럼의 미생물에 대하여 효과적이다.

Description

타우로리딘과 프로타민의 배합물을 기반으로 한 광범위-스펙트럼 항미생물 조성물 및 이러한 조성물을 포함하는 의료 장치{BROAD-SPECTRUM ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS BASED ON COMBINATIONS OF TAUROLIDINE AND PROTAMINE AND MEDICAL DEVICES CONTAINING SUCH COMPOSITIONS}

본 발명이 관련된 기술 분야는 항미생물 조성물, 더 구체적으로, 의료 장치에서 사용하기 위한 타우로리딘과 프로타민의 배합물이다.

병원 획득 감염(hospital acquired infection)은 건강 관리 제공자 및 환자에게 큰 관심사이다. 상대적으로 일상적인 외과적 처치는, 근본적인 외과적 처치가 성공적임에도 불구하고, 환자가 수술 부위에 감염을 획득할 때 비참한 건강 상의 결과를 낳을 수 있다. 병원 및 건강 관리 제공자는 병원 획득 감염의 발생을 감소시키기 위하여 감염의 제어 및 예방 프로토콜 및 방지책을 마련하였다. 이들은 수술실에서의 살균장, 기구 살균 처치, 가운 착용 및 장갑, HEPA 여과된 공기 스트림, 처치를 개시하기 이전에 수술 부위 주변의 환자 피부의 항미생물적인 닦아냄(wipedown), 세정 프로토콜 등을 포함한다. 그러나, 이러한 처치 및 프로토콜에도 불구하고, 의료 장치 그 자체가 그의 패키징 형태로 제공되는 바와 같이 살균성이라 하더라도 상기 의료 장치는 수술장에서 사용될 때마다 감염의 위험이 생긴다. 감염의 위험은 체조직 및 체액과 친밀히 접촉하는 동안 병원체의 진입로를 생성하는, 침습성 또는 이식형 의료 장치, 예를 들어 정맥내 카테터, 동맥 이식편, 경막내 또는 뇌내 션트(shunts), 메시, 봉합사, 실란트 및 인공 기구(prosthetic device)에 대해 급격히 증가한다. 수술 부위 감염의 발생은 흔히 의료 장치 상에 콜로니화하여 생물막을 형성하는 박테리아와 관련된다. 예를 들어, 외과적 처치 동안, 주변 환경으로부터의 박테리아는 수술 부위 주변의 살균장에 진입하여, 환자와 접촉하거나 또는 환자 내에 이식되는 의료 장치에 부착될 수 있다. 그 후, 박테리아는 이식된 의료 장치를 주변 조직으로의 경로로서 사용할 수 있다. 의료 장치 상의 이러한 박테리아 콜로니화는 감염에 이르게 되어 이환과 사망으로 이어질 수 있다.

항미생물제, 예를 들어 항미생물 코팅을 의료 장치 내에 또는 의료 장치 상에 포함시키거나 또는 중합체성 재료를 이러한 제제(agent)와 배합하는, 침습성 또는 이식형 의료 장치와 관련된 감염의 위험을 감소시키는 다수의 방법이 개발되었다. 바람직하게는 이러한 장치는, 처리가 어려운 생물막 형성의 저해를 비롯하여, 상기 장치가 적소에 놓인 후 소정 기간 동안 환자에게 진입하였을 수 있는 임의의 박테리아의 오염에 대항하기에 충분히 유효한 수준의 항미생물제를 제공한다. 이식형 의료 장치에서 사용되었던 종래의 항미생물 조성물은 트라이클로산, 은, 및 클로르헥시딘 글루코네이트를 포함하며, 또한 항생제, 예를 들어 리팜핀, 미노사이클린, 클린다마이신 및 젠타마이신을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 목적으로 항생제를 사용하면 항생제 내성과 관련한 우려가 제기됨을 알 수 있다. 전형적으로 이러한 내성은 항생제가 아닌 항미생물제에서는 존재하지 않는다.

의료 장치 처리에서 사용하기 위한 항미생물 조성물은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 상기 조성물은 통상적인 코팅 공정을 통하여 상기 장치에 도포될 수 있거나 또는 상기 장치의 제조에 사용되는 중합체 조성물 내로 배합될 수 있다. 그러나, 체내에 이식되는 장치 대 체조직 및 체액과 제한된 접촉이 있을 수 있는 장치 사이에는 구별이 지어진다. 이식용으로 설계된 것이 아닌 장치에서 유용한 효능 있는 항미생물 조성물의 독성은 이식형 장치 내에서의 또는 이식형 장치 상에서의 그 항미생물제의 사용을 배제할 수 있다. 이는, 상응하게 큰 표면적을 갖는 대형 임플란트에서 특히 그러하다.

대형 항미생물성 임플란트 장치, 예를 들어 수술용 메시류의 제조와 관련된 하나의 특정한 난제는 이식 후 임플란트를 박테리아 콜로니화로부터 보호하기에 충분한, 안전하고 유효한 양의 항미생물 조성물을, 환자에 대하여 어떠한 해로운 부작용도 생성하지 않고서 그리고 상기 장치의 기능성을 유지하면서 적용하는 것에 관련된다. 타우로리딘은 안전한 내부 (생체 내) 사용의 이력을 갖는 순한 항균제인 것으로 공지되어 있으며, 따라서 이식형 의료 장치에서 안전하게 사용될 가능성을 갖는다. 이식형 의료 장치 상에 또는 이식형 의료 장치 내에 타우로리딘을 사용하는 것과 관련된 하나의 난제는 효능을 갖게 되기 위하여 전형적으로 요구되는 항미생물 조성물의 많은 양이다. 이는 상기 장치의 몇몇 기능적 측면에 영향을 줄 수 있는데, 상기 기능적 측면은 장치의 외관 (예를 들어, 얼룩(flecking)) 및 취급성 (예를 들어, 가요성)을 포함한다. 게다가, 임의의 항미생물제의 많은 양은 이식 후 일부 독작용을 가질 수 있다. 독성 정도는 흔히 상기 장치 상에 또는 상기 장치 내에 존재하는 항미생물제의 분량 또는 양에 상관된다.

흔히 타우로리딘의 사용은 카테터 또는 유체 락(fluid lock)과 관련된다. 프로타민 황산염은 이러한 락에서 항응고제로서 사용되는 것으로 또한 공지되어 있다. 이러한 사용은 장시간용의 이식 의료 장치를 고려하지 않으며, 그 이유는 항응고제가 흔히 명확한 이유로 금기시되기 때문이다.

따라서, 감소된 양의 항미생물 조성물을 이용하면서 향상된 항미생물 성능을 갖는, 이식형 의료 장치에서 사용하기 위한 새로운 그리고 개선된, 안전하고 효능 있는 항미생물 조성물에 대한 필요성이 있다.

따라서, 신규한 항미생물 조성물이 개시된다. 본 항미생물 조성물은 이식형 의료 장치에서 유용하다. 본 조성물은 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘 및 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민 또는 프로타민 염으로 이루어진다.

본 발명의 다른 태양은 상기에 기재된 항미생물 조성물로 표면의 적어도 일 부분(section) 또는 일부가 코팅된 의료 장치이다. 바람직한 실시 형태에서, 의료 장치는 이식형이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기에 기재된 항미생물 조성물을 함유하는 항미생물 코팅 조성물이다. 본 코팅 조성물은 이식형 의료 장치에서 특히 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면은 의료 장치의 표면의 적어도 일 부분 또는 일부를 상기에 기재된 항미생물 조성물 또는 항미생물 코팅 조성물로 코팅하는 방법이다. 본 방법은 이식형 의료 장치에 특히 유용하다.

본 발명의 추가의 측면은 중합체 수지와 상기에 기재된 항미생물 조성물의 배합물로 만들어진 의료 장치이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 장치는 이식형이다.

본 발명의 이들 및 다른 특징 및 이점은 하기의 설명 및 첨부 도면으로부터 더욱 명백해질 것이다.

<도 1>
도 1은 에스. 아우레우스(S. aureus)에 대한 시험관 내 효능 분석법에 의한 타우로리딘 및 프로타민 황산염의 상승 작용을 나타내는 그래프.
<도 2>
도 2는 이. 콜라이(E. coli)에 대한 시험관 내 효능 분석법에 의한 타우로리딘 및 프로타민 황산염의 상승 작용을 나타내는 그래프.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이식형 의료 장치라는 용어는 그의 통상적인 의미를 갖는 것으로 정의되며, 인간 또는 동물 대상의 체내로의 삽입 또는 이식을 위한, 생체적합성 재료로 만들어진 임의의 장치 또는 임플란트를 말하고, 이는 스텐트류 (예를 들어, 관상동맥 스텐트류, 말초혈관 스텐트류 및 이식편 스텐트류를 포함하는 혈관 스텐트류, 요로 스텐트류, 요도/전립선 스텐트류, 직장 스텐트류, 식도 스텐트류, 담관 스텐트류, 및 췌장 스텐트류), 수술용 봉합사류, 수술용 바늘류, 메시류, 전극류, 카테터류, 리드(lead)류, 이식형 심박조율기류, 심장 제세동기 하우징(cardioverter or defibrillator housing)류, 조인트(joint)류, 나사(screw)류, 로드(rod)류, 안과용 임플란트류, 대퇴골용 핀류, 골 플레이트(bone plate)류, 이식편류, 문합 장치류, 혈관주위용 랩(perivascular wrap)류, 봉합사류, 스테이플류, 뇌수종용 션트류, 투석용 이식편류, 배변 주머니 부착 장치류, 귀 배액관류, 심박조율기류 및 이식형 심장 제세동기류용의 리드류, 척추 원반류, 뼈 핀류, 봉합 앵커류, 지혈 배리어(hemostatic barrier)류, 클램프류, 나사류, 플레이트류, 클립류, 혈관 임플란트류, 조직 접착제 및 실란트, 조직 스캐폴드(scaffold)류, 다양한 유형의 드레싱류 (예를 들어, 창상 드레싱류), 골 대체재류, 관강내 장치, 혈관 지지체류 및 이들의 등가물들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

이식형 의료 장치는 중합체류 (안정한 또는 불활성 중합체류, 유기 중합체류, 유기-무기 공중합체류, 무기 중합체류, 및 생분해성 중합체류를 포함함), 금속류, 금속 합금류, 무기 재료류, 예를 들어 규소, 유리류, 및 하나의 재료의 코어 및 상이한 재료의 하나 이상의 코팅들을 갖는 층상 구조체류를 포함하는 이들의 복합체류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 통상적인 생체적합성 재료로부터 형성될 수 있다. 상기 재료들은 생체흡수성, 부분적 생체흡수성 또는 비흡수성일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 생체흡수성이라는 용어는, 3년 미만의 시간 내에 이식 위치로부터 흡수되는 본질적으로 중합체성 재료라는 그의 통상적인 의미를 갖는 것으로 정의된다. 여기서 생체흡수성 중합체는 골격 또는 측쇄가 더욱 낮은 분자량의 중합체로 분해되거나 또는 용해되며 이는 대사되고/되거나 신체로부터 배출되는 생분해성 중합체일 수 있다.

생체흡수성 중합체류는 폴리에테르류, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤딘, 폴리비닐알코올, 폴리하이드록시산류, 폴리락티드류, 폴리글리콜라이드류, 폴리하이드록시 부티레이트류, 폴리하이드록시 발레리에이트류, 폴리카프로락톤류, 폴리다이옥사논류, 합성 및 천연 올리고- 및 폴리아미노산류, 폴리포스파젠류, 폴리언하이드라이드류, 폴리오르토에스테르류, 폴리옥사에스테르류, 폴리포스페이트류, 폴리포스포네이트류, 폴리알코올류, 다당류, 폴리에테르류, 폴리아미드류, 지방족 폴리에스테르류, 방향족 폴리에스테르류, 이들의 중합성 물질들의 공중합체류, 및 재흡수성 바이오글래스(bioglass)류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 생체적합성 생체흡수성 중합체류를 포함할 수 있다. 비흡수성 중합체류는 폴리알켄류, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 부분적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 전적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 플루오르화 폴리올레핀류, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리아이소프렌류, 폴리스티렌류, 폴리실리콘류, 폴리카르보네이트류, 폴리아릴에테르 케톤류, 폴리메타크릴산 에스테르류, 폴리아크릴산 에스테르류, 폴리이미드류, 비분해성 다당류, 예를 들어 셀룰로오스, 박테리아 셀룰로오스, 및 이들의 중합성 물질들의 공중합체류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 생체적합성 중합체류를 포함할 수 있다.

본 발명의 항미생물 조성물의 성분들은 선택적으로 용매 또는 코팅 용액 중의 타우로리딘 및 프로타민, 또는 바람직하게는 특정 프로타민 염, 예를 들어 프로타민 황산염 또는 프로타민 염산염과 같은 메틸올-함유 화합물을 포함한다.

"메틸올-함유 화합물" 또는 "메틸올 전달제"는 생리학적 조건 하에서 메틸올 분자를 생성할 수 있거나 또는 메틸올 분자를 함유하는 화합물을 의미한다. 메틸올-함유 화합물은 R-CH2-OH 기를 갖는 것을 특징으로 하며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로 기이다. 또한 본 발명은 R-CH2-OH 구조를 함유하는 화합물을 생성할 수 있거나 또는 R-CH2-OH 구조를 함유하는 화합물로 전환될 수 있는 화합물의 사용을 포함한다.

타우로리딘 (비스(1,1-다이옥소퍼하이드로-1,2,4-티아다이아지닐-4)-메탄)은 아미노산 타우린의 유도체이며, 항미생물 특성을 갖는다. 타우로리딘은 박테리아 세포벽 구조와의 화학 반응을 통하여 작용하는 것으로 믿어진다. 상기 화합물에 노출된 박테리아는 사멸되며, 방출된 독소는 불활성화된다. 타우로리딘은 일일 40 g을 초과하는 전신 용량 및 300 g 이하의 그리고 300 g을 초과하는 누적 용량에서 안전하고 잘 견뎌지는 것으로 밝혀졌다. 타우로리딘은 복막염에 걸린 환자의 치료에 사용되었으며, 중심 정맥 카테터-관련 감염의 예방을 위한 카테터 락 용액으로서 사용되었다. 의료 장치에 사용되는 다른 공지된 항미생물 조성물과 비교하여, 타우로리딘의 항미생물 특성은 상대적으로 더욱 약하며, 따라서 더 많은 투약량이 효능에 필요하다. 특정 의료 장치에 대한 효능을 달성하는 데 요구되는 타우로리딘의 양이 안전하고 생체적합성일 수 있다 하더라도, 이러한 상대적으로 높은 용량을 포함하는 의료 장치 상의 코팅의 물리적 특성은 불리하게 영향을 받고 작용을 받을 수 있다. 따라서, 감소된 양의 항미생물제를 갖는 고도로 효과적인 조성물이 의료 장치에서의 타우로리딘의 사용에 필요하다. 타우로리딘-유사 화합물, 예를 들어 타우룰탐(Taurultame) (38668-01-8), 사이클로타우로리딘(Cyclotaurolidine) (220928-22-3) 또는 유사 작용 분자, 예를 들어 실락(Cilag) 61 (531-18-0) 또는 녹시플렉스(Noxiflex) S (15599-39-0)가 본 발명의 실시에서 대안적으로 사용되거나 또는 타우로리딘과 배합되어 사용될 수 있다.

프로타민은 작은 아르기닌-풍부, 고도 양이온성 펩티드이다. 프로타민은 소정의 어류의 정자에서 핵산과 배합되어 발견되었으며, 헤파린 중화 특성을 갖는다. 프로타민 황산염은 일반적으로 소정의 수술 동안 투여되는 큰 용량의 헤파린의 역전을 위하여 투여된다. 또한 프로타민은 그의 자유 형태로 그리고 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 실시에서 유용한 적합한 프로타민은 예를 들어 프로타민 황산염 또는 프로타민 염산염이다. 본 발명의 실시에서, 제약등급-승인 프로타민 (USP 등급) 공급원을 사용하는 것이 바람직하다.

또한 프로타민은 펩티드들의 혼합물로서 사용된다. 문헌[Hvass (2005), Hvass A and Skelbaek - Pedersen B, J. Pharm Biomed Anal 37(3):551-7 (2005)] 에 따르면, 구매가능한 프로타민은 일반적으로 황산염으로서 획득되며, 인슐린 제형에 있어서, 연어과(family Salmonidae)의 어류로부터의 살민 프로타민이 보통 사용된다. 살민 프로타민은 모노-프로타민으로 분류될 수 있으며, 이는 단지 하나의 염기성 아미노산, 아르기닌이 존재하기 때문이다. 살민 프로타민 중 거의 전 질소 함유 물질을 구성하는 4가지의 주요 펩티드가 완전히 특성 확인되었다.

문헌[Block (1937), Yale J Biol Med . 1937 May ; 9(5): 445-503]에 따르면, 프로타민류는 그들의 주요 아미노산 또는 염기성 아미노산 함량에 따라 4개의 군, 즉 하기를 포함하는 것으로 분류되었다:

(1) 단지 아르기닌 (모노프로타민류)

(2) 아르기닌 및 라이신 (다이프로타민류)

(3) 아르기닌 및 히스티딘 (다이프로타민류)

(4) 아르기닌, 히스티딘, 및 라이신 (트라이프로타민류)

유용한 프로타민류 및 이들의 가수분해물들 또는 단편들의 예가 하기에 기재되어 있다.

- 가수분해된 프로타민 (1030905-03-3, 서열: 1 RRRRGGRRRR)

- 저분자량 프로타민 (121052-30-0, 서열 길이: 14, 서열: 1 VSRRRRRRGG RRRR)

- 저분자량 프로타민 (756860-86-3, 서열 길이: 6, 서열: 1 PRRRRR)

- 저분자량 프로타민 (756860-88-5, 서열 길이: 13, 서열: 1 ASRRRRRGGR RRR)

- 저분자량 프로타민 (1115247-45-4, 서열 길이: 10, 서열: 1 PRRRRSSPPR)

- 스텔린(Stelline) C (142847-28-7, 서열 길이: 26, 서열: 1

- RRRRRHASTK LKRRRRRRRH GKKSHK)

- 프로타민 1a (온코라인쿠스 마이키스(Oncorhynchus mykiss) 고환) (78473-81-1, 서열 길이: 30, 서열: 1 PRRRRASRRV RRRRRPRVSR RRRRGGRRRR)

- 프로타민 (환원된 쥐 정자) (119370-87-5, 서열 길이: 50 서열: 1 ARYRCCRSKS RSRCRRRRRR CRRRRRRCCR RRRRRCCRRR RSYTFRCKRY )

1 프로타민 St 1 (환원된 말 정자) ( 110616-21-2, 서열 길이: 49, 서열: ARYRCCRSQS QSRCRRRRRR RCRRRRRRSV RQRRVCCRRY TVLRCRRRR )

- 프로타민 (디센트라르쿠스 라브락스(Dicentrarchus labrax) (147414-03-7 서열 길이: 34

- 서열: 1

PRRRRQASRP VRRRRRTRRS TAERRRRRVV RRRR)

- 에크몰린(Ecmolin) (8001-16-9), 트라이프로타민

-

- 항-헤파린제로서 작용하는 추가의 프로타민-유사 분자, 예를 들어 폴리브렌(Polybrene), 테를리프레신(Terlipressin), 로미플로스팀(Romiplostim), 엘트롬보파그(Eltrombopag), 또는 축합형 DNA, 예를 들어 폴리아르기닌, 폴리라이신, 및 마지막으로 프로타민 타입 및 히스톤 타입과 함께인 정자 핵 염기성 단백질(sperm nuclear basic protein; SNBP)류의 군인 프로타민-유사 단백질 또는 프로타민-유사 펩티드. 프로타민-유사 SNBP류는 라이신 및 아르기닌 아미노산 둘 모두가 풍부한 염기성 단백질류로 이루어진, 구조적으로 가장 이질적인 군을 대표한다. 때로, 추가의 프로타민-유사 펩티드류는 n-프로타민의 것보다 더 적은 총 양전하를 갖는 합성 프로타민-유사 다가양이온성 펩티드로서 미국 특허 제5614494호에 따라 기재된다.

- 추가의 프로타민 유사 분자는 선택적으로 미량의 징크(zink)를 포함하는 글로빈, 서펜(Surfen) (다이흐로클로라이드(dihrochloride) 5424-37-3 또는 베이스 3811-56-1)과 같은 서방성 인슐린 제형의 경우에 동일한 작용 양식(mode of action)을 가질 수 있다.

본 발명의 항미생물 조성물 중 타우로리딘 및 프로타민의 양은 임의의 유의한 수준의 독성을 나타내지 않고서 효과적인 항미생물 활성을 제공하기에 충분할 것이다. 전형적으로, 항미생물 조성물에 존재하는 타우로리딘의 양은 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 더 전형적으로 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 그리고 바람직하게는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%일 것이다. 항미생물 조성물에 존재하는 프로타민 또는 프로타민 염의 양은 전형적으로 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 더 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 그리고 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50중량%일 것이다.

본 발명의 항미생물 조성물은 다양한 방식으로 항미생물 효과를 제공하도록 의료 장치에서 이용될 수 있다. 본 조성물은 코팅 조성물 중에 포함되고, 침지, 솔질(brushing) 및 분무를 비롯한 통상적인 코팅 공정을 이용하여 의료 장치의 표면 상에 코팅될 수 있다. 또한 본 항미생물 조성물은 수지 내로의 배합, 및 그 후 생성된 배합된 수지로부터의 의료 장치의 압출 또는 성형을 비롯한 다른 통상적인 방식으로 의료 장치 내에 혼입될 수 있다.

통상적인 기술 및 공정을 이용하여 본 발명의 조성물 및 코팅을 의료 장치 및 임플란트의 표면 상에 도포할 수 있다. 이 기술은 침지 코팅, 분무, 잉크젯 (용매 젯) 도포, 팽윤, 소결, 사출 성형 및 플라즈마 또는 레이저 침착 코팅에 의한 분말 코팅 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이전에 상기에 언급된 바와 같이, 요구될 경우, 본 발명의 항미생물 조성물은 중합체 재료와 배합되거나 또는 블렌딩될 수 있으며, 그 후 이는 과립 또는 분말로서의 고체 또는 반고체 형태의 혼합물 또는 블렌드로서 사용된다. 그 후 이러한 중합체 혼합물 또는 블렌드는 정제로의 압축, 압출, 사출 성형 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 방식으로 프로세싱될 수 있다.

바람직한 일 실시 형태에서, 본 발명의 항미생물 코팅은 액체 코팅 조성물로서 도포된다. 액체 코팅 조성물은 전형적으로 하나 이상의 액체 용매 또는 담체를 이용할 것이며, 표시에 따라, 상이한 용매 시스템들이 사용될 수 있다.

본 발명의 항미생물 코팅 조성물에 선택적으로 포함되는 통상적인 용매는 주사용 물, 에탄올/물 혼합물, 아이소프로판올/물 혼합물, 글리세롤/물 혼합물, 단백질 용액, 및 혈액 및 혈청을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 계면활성제, 증점제, 폴리비닐피롤리돈류, 폴리에틸렌글리콜류, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸전분, 하이드록시프로필 전분, 덱스트란, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체류, 폴리에톡실화 피마자유류 등과 이들의 배합물을 포함하는 코팅 조성물로서 사용될 때, 요구될 경우, 추가의 통상적인 생체적합성 성분들이 본 발명의 항미생물 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 항미생물 코팅은 유의한 수준의 독성을 나타내지 않고서 효과적인 항미생물 효과를 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 항미생물 조성물을 함유할 것이다. 예를 들어, 본 코팅 조성물에 함유되는 본 발명의 항미생물 조성물의 양은 전형적으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 더 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 4.5 중량%, 그리고 바람직하게는 약 2 중량%일 것이며, 이때 나머지는 용매 또는 용매들 및 다른 선택적 첨가제이다. 당업자라면 이들 양이 의료 장치의 크기 및 형상, 체내에서의 이식된 장치의 위치, 이식된 장치의 조성, 환자의 연령 및 체중, 임플란트가 환자의 체내에 남아 있을 시간의 길이의 지속 시간, 임플란트의 표면적 등을 비롯한 몇몇 요인에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다.

본 발명의 항미생물 조성물을 항미생물 코팅 조성물에서 사용할 때, 코팅 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 요구되는 양의 항미생물 조성물이 하기 방식으로 통상적인 혼합 용기에서 용매와 혼합된다. 적합한 통상적인 용기에는 자기 교반 막대 또는 패들 교반기와 같은 교반 장치가 갖추어져 있다. 용매 또는 용매 혼합물을 상기 용기에 첨가하고, 규정된 양의 프로타민 또는 프로타민 염, 예를 들어 프로타민 황산염을 교반 하에 상기 용기에 첨가한다. 상기 혼합물은 필요할 경우 또는 필요할 때 가온되며, 규정된 양의 타우로리딘이 첨가된다. 필요할 때 임의의 추가의 용매/용매 혼합물을 첨가하여 상기 혼합물의 최종 농도를 조정한다. 당업자라면, 수지, 계면활성제, 안료 등을 비롯한 추가의 통상적인 생체적합성 성분들이 코팅 조성물에 첨가될 수 있음을 알 것이다.

주사 또는 내부 용도, 예를 들어 복강내 세척에 있어서, 기본적으로 수계 시스템, 예를 들어 링거(Ringer), 등장성 NaCl 또는 글루코스가 바람직하다. pH는 5 내지 7의 pH를 위하여 HCl, H2SO4 또는 인산으로 조정될 수 있다. 점도 향상제, 예를 들어 PVP , HES 또는 CMC가 선택적으로 첨가될 수 있다. 허용가능한 주사가능 방부제, 예를 들어 메틸-4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필-4-하이드록시벤조에이트가 또한 첨가될 수 있다. 이러한 용액들은 침지 또는 세척 또는 헹굼에 의해 사용하기 직전에 이식형 의료 장치를 처리하는 데 또한 사용될 수 있다.

표시에 따라, 하나 이상의 화합물들의 분산물들이 사용될 수 있다. 헤파린/프로타민 입자는 모리(Mori) (2010)에 따라 타우로리딘의 존재 하에 또는 별도의 단계에서 타우로리딘을 첨가함으로써 제조될 수 있다 (문헌[Mori et al. (2010), Mori Y, Nakamura S, Kishimoto S, Kawakami M, Suzuki S, Matsui T, Ishihara M, International Journal of Nanomedicine Vol 5, 147-155 (2010)]).

국소 적용을 위하여, 소정량의 알코올, 예를 들어 에탄올 또는 아이소프로판올이 프로타민의 응집(flocculation)의 유도 없이 첨가될 수 있으며, 용액이 필요할 경우, 바람직하게는 40% (v/v) 미만의 알코올 성분이 첨가될 수 있다. 달리, 주사용 물, pH를 조정하기 위한 염산, 마크로골(macrogol) 4000 및 NaCl이 바람직하다. 추가의 성분들은 선택적으로 (3-아미도프로필 코코에이트) 다이메틸암모늄 아세테이트, 소듐 D 글루코네이트, 글리세롤 85%, 염화나트륨 및 정제수를 포함한다.

1%의 프로타민 황산염 용액은 1:9 내지 1:1의 비로 라바셉트(Lavasept) 농축물 (20%의 폴리헥사니드(Polyhexanid) 및 1%의 마크로골 4000)과 또는 옥테니셉트(Octenisept)와 상용성이다. 타우로리딘을 상기 혼합물에 용해시켜 2%의 최종 농도의 타우로리딘를 제공할 수 있다.

본 발명의 코팅된 장치를 제공하도록 패키징하기 전에 이식형 의료 장치를 코팅하기 위하여, 요구되는 결과, 코팅 공정, 적용 등에 따라 본 발명의 항미생물 조성물을 함유하는 몇몇 유형의 코팅 용액이 이용될 수 있다. 결합제를 포함하지 않는 또는 수용성 결합제, 예를 들어 PVP, PEG, CMC, HES, 덱스트란(Dextran), 플루로닉(Pluronic)류, 크레모포르(Chremophor)류를 포함하는 코팅 조성물이 이용될 수 있으며, 이는 물 중 타우로리딘/프로타민의 혼합물로 제조될 수 있다. 2 중량% 초과의 타우로리딘의 코팅의 농도가 필요할 경우, 타우로리딘은 4 중량% 이하의 경우 90/10 내지 70/30의 아세톤/물에 용해될 수 있으며, 그 후 임플란트는 처음에 타우로리딘으로 코팅된다. 중합체성 결합제, 예를 들어 PLA 또는 PLGA가 요구되거나 필요할 경우, 중합체는 아세톤/물 혼합물에 추가로 용해될 수 있다. 제2 단계에서, 기본적으로 물에 의한 프로타민 용액이 코팅된다. 코팅 단계들은 스위칭(switch)될 수 있으며, 중간 건조 단계가 부가될 수 있다. 코팅 조성물들에서 사용되는 선택적 중합체성 결합제의 양은 타우로리딘의 효과적인 방출을 제공하기에 충분할 것이며, 추가로, 취급 동안 충분한 기계적 안정성을 보장하기에 충분할 것이다.

본 발명의 항미생물 조성물과 수지류의 배합은 수술용 메시의 경우 타우로리딘 대 벌크 중합체 (예를 들어, 폴리다이옥사논)의 비가 30 중량% 대 70 중량%보다 큰, 바람직하게는 50 중량% 대 50 중량%보다 큰 약물 대 중합체의 비여서 충분한 고 방출 속도를 보장하여야 하도록 실시될 수 있다. 골 임플란트에 있어서, 더욱 큰 중합체 비들을 사용하여 더욱 느린 방출 및 장시간 작용을 보장할 수 있다. 바람직하게는 타우로리딘/프로타민의 혼합물은 150℃ 미만의 온도에서 그리고 바람직하게는 보호용 가스 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에서 폴리다이옥사논과 배합된다. 상기 배합물은 통상적인 공정, 예를 들어 사출 성형 또는 압출을 이용하여 의료 장치를 비롯한 상이한 형상들로 변환될 수 있거나, 또는 통상적인 공정, 예를 들어 아교 접합(gluing), 스티칭(stitching), 편직(knitting), 용융(melting) 등에 의해 의료 장치에 적용될 수 있다. 하나의 바람직한 제형화 기술은 참고로 포함된 유럽 특허 제1251794호의 실시예 16에 따른 것이며, 여기서 작은 볼들이 이식형 코드(cord) 내에 도입된다. 1 mm 내지 3 mm 볼들은 배합에 의해, 타정 또는 캡슐 내로의 혼입에 의해 제조될 수 있다. 임플란트는 바람직하게는 흡수성이며, 예를 들어 골수염을 위한 셉토팔 체인(Septopal Chain) TM 시스템을 위한 다른 무항생제 형태로서 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 항미생물 조성물은 두 필름들 사이에 캡슐화되며, 상기 필름들은 항미생물 조성물을 함유하고 충분히 효과적인 방출을 보장하기 위하여 적절한 크기의 기공을 가질 수 있다. 본 발명의 항미생물 조성물은 흡수성 중합체로 만들어진 천 파우치 내에 포함될 수 있으며, 바람직한 것은 격납 용기(containment) 외부로의 파우더링(powdering)을 방지하기 위하여 작은 기공을 갖는 직조 또는 부직 재료이다.

일부 표시에 있어서, 선택적으로, 추가의 활성제를 본 발명의 항미생물 조성물과 배합하여 사용하는 것이 유익하다. 활성제의 선택 및 활성제를 본 발명의 조성물과 배합하여 이용하는 것은 얻고자 하는 요구되는 이익에 의존한다. 예를 들어, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 성분 또는 생물학적 활성제를 갖는 본 발명에 따른 항미생물 조성물을 포함하는 (코팅되거나 또는 배합된) 임플란트를 제공하는 것이 유리할 수 있으며, 상기 활성 성분 또는 활성제는 이식 후 선택적으로 국소 방출될 수 있다. 활성제로서 적합한 물질은 자연적으로 발생하거나 또는 합성된 것일 수 있으며, 예를 들어, 항생제, 항미생물제, 항균제, 소독제(antiseptic), 화학요법제(chemotherapeutic), 세포증식 억제제(cytostatic), 전이 저해제, 항당뇨병제, 항진균제, 부인과 제제(gynaecological agent), 비뇨기과 제제(urological agent), 항알러지제, 성호르몬, 성호르몬 저해제, 지혈제(haemostatic), 호르몬, 펩티드 호르몬, 항우울제, 비타민, 예를 들어, 비타민 C, 항히스타민제, 네이키드(naked) DNA, 플라스미드 DNA, 양이온성 DNA 복합체, RNA, 세포 구성 성분(cell constituent), 백신, 체내에서 자연적으로 발생하는 세포, 또는 유전자 변형 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활성제는 캡슐화된 형태 또는 흡착된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성제를 이용하면, 적용에 따라 환자 예단(prognosis)이 개선될 수 있거나 또는 치료 효과가 성취될 수 있다 (예를 들어, 더욱 우수한 창상 치유, 또는 염증 억제 또는 감소).

활성제로서 바람직한 것으로는 젠타마이신 또는 제브테라(ZEVTERA)™ (세프토비프롤 메도카릴) 브랜드의 항생제(스위스 바젤 소재의 바실레아 파마슈티카 리미티드(Basilea Pharmaceutica Ltd.)로부터 입수가능)와 같은 제제를 포함하는 통상적인 항생제가 있다. (심지어 체액의 존재 하에서도) 상이한 박테리아 및 효모에 대해 고도로 효과적인 광범위 항미생물제, 예를 들어, 옥테니딘, 옥테니딘 2염화염 (독일 노르더슈타트 소재의 쉴케 운트 마이어(Schulke & Mayr)로부터의 옥테니셉트(Octenisept)(등록상표) 살균약 내의 활성 성분으로서 이용가능함), 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드 (PHMB) (스위스 소재의 브라운(Braun)으로부터의 라바셉트(등록상표) 내의 활성 성분으로서 이용가능함), 트라이클로산, 구리 (Cu), 은 (Ag), 나노은, 금 (Au), 셀레늄 (Se), 갈륨 (Ga), N-클로로타우린; 알코올계 소독제, 예를 들어, 리스테린(Listerine)(R) 구강세척액, N 알파-라우릴-L-아르기닌 에틸 에스테르, 에틸-N-알파-라우로일-L-아르기네이트 염산염, (LAE), 미리스트아미도프로필 다이메틸아민 (MAPD, 셰르코딘(SCHERCODINE)™ M 내의 활성 성분으로서 입수가능함), 올레아미도프로필 다이메틸아민 (OAPD, 셰르코딘™ O 내의 활성 성분으로서 이용가능함), 및 스테아르아미도프로필 다이메틸아민 (SAPD, 셰르코딘™ S 내의 활성 성분으로서 이용가능함), 및 가장 바람직하게는 옥테니딘 2염산염 (이하, 옥테니딘으로 지칭됨) 및 PHMB의 사용이 가장 바람직하다.

본 발명의 항미생물 조성물에 존재할 수 있는 선택적 활성제의 양은 박테리아 콜로니화, 생물막 형성의 추가의 저해를 효과적으로 제공하고 이에 따라 감염의 위험을 감소시키기에 충분할 것이다.

부가적으로, 통상적인 조영제가 본 발명의 항미생물 조성물 또는 항미생물 코팅 내에 선택적으로 혼입될 수 있다. 이러한 조영제는 유럽 특허 제1392198B1호에 기재된 바와 같이 시각적 마커를 생성하는 생체적합성 염료, 또는 초음파 조영 또는 MRI 조영을 위한 가스 또는 가스 생성 물질과 같은 제제, 예를 들어, 유럽 특허 제1324783 B1호에 교시된 바와 같이 GdDTPA 또는 초상자성 나노입자 (레소비스트(Resovist)™ 또는 엔도렘(Endorem)™)와 같은 금속 복합체일 수 있다. 순수한 이산화지르코늄, 안정화된 이산화지르코늄, 질화지르코늄, 탄화지르코늄, 탄탈룸, 오산화탄탈룸, 황산바륨, 은, 요오드화은, 금, 백금, 팔라듐, 이리듐, 구리, 산화제2철, 그다지 자성이 아닌 임플란트 강, 비-자성 임플란트 강, 티타늄, 알칼리 요오드화물, 요오드화 방향족, 요오드화 지방족, 요오드화 올리고머, 요오드화 중합체, 합금될 수 있는 이들 물질들의 합금 등을 포함하는, 유럽 특허 제1251794B1호에 나타난 바와 같은 X선 가시성 물질들(방사선 불투과성)이 선택적으로 포함될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 원리 및 실시를 예시하지만, 이로 제한되지 않는다.

실시예 1

탈장 메시를 포함하는 폴리-g-카프론 필름 상의 타우로리딘 + 프로타민 황산염의 상승 작용성 혼합물.

에티콘(Ethicon)의 피지오메시(PhysioMesh) 탈장 메시 제품 (미국 뉴저지주 서머빌 소재의 에티콘, 인크.(Ethicon, Inc.)로부터 입수가능함)에 비견되지만, 마커를 포함하지 않는 폴리-g-카프론 필름 라미네이트 메시를 준비하고, 1.5 ㎝ 디스크로 펀칭했다.

타우로리딘을 70%의 아세톤과 30%의 물 (vol./vol.)의 혼합물 중에 4% (wt./vol.)로 용해시켰다. 프로타민 황산염을 가온 하에 물 중에 10% (wt./vol.)로 용해시켰다. 50 μl의 타우로리딘 (TU) 용액 및 20 μl의 프로타민 (PS) 용액을 피펫을 이용하여 각각의 메시 디스크에 적용하고, 대다수의 액체가 사라질 때까지 50℃에서 건조시키고, 그 후 진공 하에 보관하였다. 먼저 타우로리딘 용액을 적용하고, 이어서 그 직후 프로타민 황산염 용액을 적용하였다. 시험관 내 박테리아 부착 분석법을 원형 메시(prototype mesh)의 생물막 방지 가능성을 나타내는 그의 유용성에 대하여 개발하였다. 표면에의 박테리아 부착은 생물막 형성의 제1 단계이기 때문에, 박테리아 부착을 저해하는 표면 처리는 후속적인 생물막 형성의 기회를 감소시킬 것이다. 상기 분석법을 SST (혈청 염수 TSB) 배지에서 행하여 생체 내 및 임상 조건을 모방하였다. SST의 제형은 1:2:7의 비의 트립신 처리 대두 브로쓰(Tryptic Soy Broth) (TSB):혈청:염수이다. 각각의 시험 물품은 약 6 로그의 CFU/ml의 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ACTT 6538 또는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 25922를 접종한 SST에서 인큐베이션하였다. 37℃에서 4시간 동안 60 rpm으로 회전시켜 인큐베이션한 후, 메시 디스크들을 염수 중에서 3회 세척하여 미부착된 박테리아를 제거하였다. 상기 메시에 부착된 박테리아를 중화제를 포함하는 염수 중에서의 초음파 처리에 의해 수집하였다. 생존성 박테리아 집단들을 중화제를 포함하는 TSA (트립신 처리 대두 한천) 배지 상에서의 플레이트 계수에 의해 측정하였다. 박테리아 현탁물 및 플레이트 계수 배지에서의 중화제의 사용은 코팅으로부터의 항미생물 효과의 임의의 이월을 제거하기 위한 것이었다. 플레이트들을 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 부착된 생존성 박테리아의 수를 디스크당 CFU로서 기록하였다.

표 1의 데이터는 TU와 PS의 배합물로 처리된 메시 표면이 혈청 함유 배지 중 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 의한 부착을 완전히 저해한 반면 동일 투입량의 단독의 TU로 처리된 메시 표면은 상기 배합물보다 덜한 저해를 보임을 나타냈다.

실시예 2

혈청 함유 배지 (SST) 중 프로타민 황산염을 포함하는 타우로리딘의 상승 작용성 살균 조성물.

TU 및 PS의 농도 구배물들을 SST 배지 중에서 희석시키고, 2차원 매트릭스로 만들었다. 관심 대상의 박테리아를 약 10e6 CFU/ml로 상기 매트릭스에 접종하였다. 에스. 아우레우스 ACTT 6538 또는 이. 콜라이 ATCC 25922를 이 실시예 2에 사용하였다. 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 생존성 박테리아 집단들을 플레이트 계수에 의해 측정하였다. 로그 감소(Log reduction; LR)를 효능에 있어서의 종점으로서 사용하였으며, 이를 다음과 같이 정의하였다: 비처리된 대조군의 ml당 로그 CFU - 처리된 것의 ml당 로그 CFU. 상승 작용 지수(Synergistic index; SI)는 주어진 배합물의 LR, 즉 배합물에서와 동일한 농도의 단일 성분의 LR의 합계로서 정의하였다. SI = 0은 상가적 효과를 나타내며; SI=1은 배합에 의해 동일한 사용량의 그의 독립형 조성물들보다 90% 더 많은 박테리아 살균성(cedality)을 나타내며, SI=2는 99% 더 많은 박테리아 살균성을 나타내며, SI=3은 99.9% 더 많은 박테리아 살균성을 나타내는 등, 이와 같이 상승 작용을 나타냈다.

유의한 상승 작용이 혈청-함유 배지 중의, 프로타민 황산염 (PS)과 타우로리딘 (TU)의 배합물에 대하여 관찰되었다. 단독으로 사용될 때, 에스. 아우레우스에 대하여 100 ppm의 TU는 어떠한 효능도 나타내지 않았으며 (LR=0), 10 ppm의 PS는 약간의 효능을 나타냈다 (LR=3.5). 10 ppm의 PS와 50 ppm 또는 100 ppm의 TU를 배합할 때, 6 로그 감소의 유의한 효능이 성취되었으며, 이는 도 1의 그래프에서 보는 바와 같았다. 또한, 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이, 이. 콜라이에 대하여 높은 상승 효과가 TU + PS의 혼합물에 있어서 나타났다.

실시예 3

타우로리딘 + 프로타민 황산염으로 코팅된 외과용 임플란트의 시험관 내에서의 효능

실시예 1에 따라, 상이한 독립형의 그리고 배합물형의 타우로리딘 + 프로타민 황산염으로 코팅된 수술용 메시 디스크들을 제조하였다. 실시예 1에서와 같이 메시 코팅 및 시험관 내 부착 분석 프로토콜을 이 실시예 3에 사용하였다. 데이터가 표 2에 제시되어 있다.

표 2의 데이터는 디스크당 0.5 mg의 낮은 TU 용량에서의 상승 효과의 온건한 개시를 나타냈으며, 상승 작용은 50 μg PS를 포함하는 1,0 mg 또는 2 mg TU의 더욱 높은 로딩량에서 두드러진다. 1 mg 및 2 mg TU + 50 mg PS에서의 LR >6 및 SI > 3은 상기 배합물이 표면에 부착된 에스. 아우레우스를 완전히 저해함을 나타내며, 효능은 독립형의 효능의 합보다 >99.9% 더 큰 것으로 밝혀졌다.

실시예 4

프로타민 황산염 (PS) 및 타우로리딘 (TU)의 상승 작용 비

본 발명의 상승 작용성 항미생물 조성물들의 성분들의 비들의 범위를 시험관 내 MBC (최소 박테리아 농도(minimum bactericidal concentration)) 연구에 의해 수득하였다. 상기 연구는 약 10⁶ CFU/ml의 스타필로코커스 아우레우스 ACTT 6538을 접종한 SST 배지에서 행하였다. 시험관 내에서의 효능을 PS와 TU의 배합물의 상이한 비들에 대하여 평가하였는데, 이는 상기 배합 조성물에서와 동일한 농도의 독립형(즉 개별) 조성물들과 함께였다. 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 생존성 박테리아 집단들을 플레이트 계수에 의해 측정하였다. 로그 감소 (LR)를 효능에 대한 종점으로서 사용하고, 비처리된 대조군의 ml당 로그 CFU - 처리된 것의 ml당 로그 CFU로서 정의하였다. 상승 작용 지수 (SI)를 주어진 배합물의 LR - 배합물에서와 동일한 농도의 단일 성분의 LR의 합계로서 정의하였다. SI = 0은 상가적 효과를 나타내며; SI=1은 배합에 의해 동일한 사용량의 그의 독립형 성분들보다 90% 더 많은 박테리아 살균성을 나타내며, SI=2는 99% 더 많은 박테리아 살균성을 나타내며, SI=3은 99.9% 더 많은 박테리아 살균성을 나타내는 등, 이와 같이 상승 작용을 나타냈다.

이 시험의 데이터가 표 3에 제시되어 있으며, 상기 데이터는 PS와 TU의 상승 작용성 배합물이 1:1 내지 1:100의 범위 내에 있음을 나타냈다. 이 범위 밖의 TU 및 PS의 비들은 어떠한 상승 작용도 나타내지 않거나 또는 그의 독립형 대조군들보다 더 낮은 상승 작용을 나타냈다.

생물막은 다당류 매트릭스 중에 매립된 미생물의 축적물로서, 고체 표면에의 피착체이다. 생물막은 임상적으로 중요한데, 이는 병원 획득 감염의 약 80%를 차지한다. 생물막은 면역학적 요법 및 항생제 요법 둘 모두에 대하여 극도로 내성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 미생물이 표면에 비가역적으로 유착되고, 유착을 용이하게 하고 구조적 매트릭스를 제공하는 세포외 중합체를 생성할 때, 미생물 생물막이 나타난다. 성숙된 매트릭스는 자유 세포를 계속하여 분산시켜 새로운 표면들에 퍼지게 하여 콜로니화하면서 미생물을 불리한 조건으로부터 보호하도록 고도로 기능적이다. 따라서, 박테리아의 표면에의 부착을 저해하는 것은 중요하다.

효과적인 항미생물 코팅을 갖는 메시와 같은 의료 장치는 상기 장치의 표면에의 박테리아 부착을 효과적으로 저해하고 이에 따라 생물막 형성을 방지하거나 또는 사실상 저해할 것이다. 실시예 1 및 실시예 3의 데이터는 혈청 함유 배지 중에서 메시 원형에의 박테리아 부착에 대한 본 발명의 상승 작용성 조성물의 유효성을 입증하였다. 상기 데이터는 본 상승 작용성 조성물을 사용하여 생물막 형성으로부터 의료 장치를 보호하는 전도유망한 효과를 시사한다.

본 발명의 항미생물 조성물 및 이러한 조성물로 코팅된 또는 이러한 조성물을 포함하는 의료 장치는 많은 이점을 갖는다. 이점은 사용량 감소와 함께 향상된 효능을 갖는 상승 작용성 항미생물 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 사용량 감소는 안전 마진(margin)을 증가시키며, 생체적합성을 향상시키며, 물리적 장치 특성을 개선시키며, 재료 비용을 감소시킨다. 본 발명의 조성물에 의해 제공되는 더욱 넓은 스펙트럼은 조성물이 넓은 범위의 미생물에 대하여 효과적인 처리제가 되게 한다. 본 발명의 조성물은 의료 장치의 표면에의 박테리아 부착을 효과적으로 저해하며, 생물막 형성 및 관련 감염의 방지를 돕는다. 타우로리딘에 대한 공지된 박테리아 내성은 없으며, 이것은 비-항생제이다. 게다가, 본 발명의 조성물은 비독성이며, 내부 사용용으로 승인되어 있다.

본 발명이 본 발명의 상세한 실시 형태에 대해 도시되고 설명되었지만, 형태에 있어서의 다양한 변경 및 그의 상세 사항이 청구되는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> ETHICON, INC. <120> BROAD-SPECTRUM ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS BASED ON COMBINATIONS OF TAUROLIDINE AND PROTAMINE AND MEDICAL DEVICES CONTAINING SUCH COMPOSITIONS <130> ETH5628WOPCT <150> US13/248,290 <151> 2011-09-29 <160> 10 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Val Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Pro Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Ala Ser Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 5 Pro Arg Arg Arg Arg Ser Ser Pro Pro Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 6 Arg Arg Arg Arg Arg His Ala Ser Thr Lys Leu Lys Arg Arg Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg His Gly Lys Lys Ser His Lys 20 25 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 7 Pro Arg Arg Arg Arg Ala Ser Arg Arg Val Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5 10 15 Arg Val Ser Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg 20 25 30 <210> 8 <211> 50 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 8 Ala Arg Tyr Arg Cys Cys Arg Ser Lys Ser Arg Ser Arg Cys Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys Cys Arg Arg Arg 20 25 30 Arg Arg Arg Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ser Tyr Thr Phe Arg Cys Lys 35 40 45 Arg Tyr 50 <210> 9 <211> 48 <212> PRT <213> Equus caballus <400> 9 Ala Arg Tyr Arg Cys Cys Arg Ser Gln Ser Gln Ser Arg Cys Arg Arg 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Arg Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ser Val Arg Gln 20 25 30 Arg Arg Val Cys Cys Arg Arg Tyr Thr Val Leu Arg Cys Arg Arg Arg 35 40 45 <210> 10 <211> 34 <212> PRT <213> Dicentrarchus labrax <400> 10 Pro Arg Arg Arg Arg Gln Ala Ser Arg Pro Val Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 15 Thr Arg Arg Ser Thr Ala Glu Arg Arg Arg Arg Arg Val Val Arg Arg 20 25 30 Arg Arg

Claims

약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘; 및
약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민을 포함하는, 항미생물 조성물.
제1항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 항미생물 조성물.
제2항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제3항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 항미생물 조성물.
제1항에 있어서, 용매를 추가로 포함하는, 항미생물 조성물.
제5항에 있어서, 상기 용매는 물, 물/에탄올 및 물/아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제1항에 있어서,
약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 타우로리딘; 및
약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 프로타민을 포함하는, 항미생물 조성물.
제7항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 항미생물 조성물.
제8항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제9항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 항미생물 조성물.
제1항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는, 항미생물 조성물.
제11항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드계, 카르바페넴계, 세팔로스포린계, 당펩티드계, 마크로라이드계, 린코사마이드계, 페니실린계, 폴리펩티드계, 퀴놀론계 및 테트라사이클린계로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제12항에 있어서, 상기 항생제는 (젠타마이신), 이미페넴, 세파졸린, 반코마이신, 에리트로마이신, 클린다마이신, 암피실린, 폴리믹신 B, 레보플록사신 및 미노사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제1항에 있어서, 타우룰탐, 사이클로타우로리딘, 실락(Cilag) 61 및 녹시플렉스(Noxiflex) S로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 항미생물 조성물.
의료 장치용 항미생물 코팅 조성물로서, 상기 코팅 조성물은
약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘, 및 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민을 포함하는 항미생물 조성물; 및
용매를 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제15항에 있어서, 상기 용매는 물, 물/에탄올 및 물/아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제15항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제17항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제18항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제8항에 있어서, 상기 항미생물 조성물은
약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 타우로리딘; 및
약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 프로타민을 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제20항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제21항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제22항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제15항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제24항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드계, 카르바페넴계, 세팔로스포린계, 당펩티드계, 마크로라이드계, 린코사마이드계, 페니실린계, 폴리펩티드계, 퀴놀론계 및 테트라사이클린계로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제26항에 있어서, 상기 항생제는 젠타마이신, 이미페넴, 세파졸린, 반코마이신, 에리트로마이신, 클린다마이신, 암피실린, 폴리믹신 B, 레보플록사신 및 미노사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제15항에 있어서, 상기 항미생물 조성물은 타우룰탐, 사이클로타우로리딘, 실락 61 및 녹시플렉스 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제15항에 있어서, 중합체성 결합제를 추가로 포함하는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
제28항에 있어서, 상기 중합체성 결합제는 폴리비닐피롤리돈류, 폴리에틸렌글리콜류, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 덱스트란, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체류, 폴리에톡실화(polyethoxylated) 피마자유류, 폴리하이드록시산류, 폴리락티드류, 폴리글리콜라이드류, 폴리하이드록시 부티레이트류, 폴리하이드록시 발레리에이트류, 폴리카프로락톤류, 폴리다이옥사논류, 합성 및 천연 올리고- 및 폴리아미노산류, 폴리포스파젠류, 폴리언하이드라이드류, 폴리오르토에스테르류, 폴리옥사에스테르류, 폴리포스페이트류, 폴리포스포네이트류, 폴리알코올류, 다당류, 폴리에테르류, 폴리아미드류, 지방족 폴리에스테르류, 방향족 폴리에스테르류, 이들의 중합성 물질들의 공중합체류, 흡수성 유리류, 피브린, 콜라겐, 알부민, 비분해성 중합체류, 폴리알켄류, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 부분적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 전적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 플루오르화 폴리올레핀류, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리아이소프렌류, 폴리스티렌류, 폴리실리콘류, 폴리카르보네이트류, 폴리아릴에테르 케톤류, 폴리메타크릴산 에스테르류, 폴리아크릴산 에스테르류, 폴리이미드류, 셀룰로오스, 박테리아 셀룰로오스 등의 비분해성 다당류, 및 이들의 중합체성 물질들의 공중합체류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.
코팅된 의료 장치로서, 상기 코팅된 의료 장치는
적어도 하나의 표면을 갖는 의료 장치, 및
상기 표면의 적어도 일부 상의 항미생물 코팅을 포함하며,
상기 코팅은 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘, 및 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 프로타민을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 장치는 수술용 봉합사류, 수술용 바늘류, 메시류, 카테터류, 스테이플(staple)류, 택(tack)류, 스텐트(stent)류, 테이프류, 클립류, 플레이트류, 나사(screw)류, 봉합 앵커(anchor)류, 정형외과용 임플란트류, 조직 공학적 기재류, 조직 복구용 직물류, 유방 임플란트, 수술용 폼류, 파우치류, 심장 판막류, 봉합륜류, 심박조율기류 및 드레싱류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 장치는 중합체류, 금속류, 세라믹류, 복합재류, 생체 적합 재료(biomaterial)류 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제33항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제34항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 항미생물 코팅은
약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 타우로리딘; 및
약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 프로타민을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제36항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제37항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제38항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 항미생물 코팅은 항생제를 추가로 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제40항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드계, 카르바페넴계, 세팔로스포린계, 당펩티드계, 마크로라이드계, 린코사마이드계, 페니실린계, 폴리펩티드계, 퀴놀론계 및 테트라사이클린계로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제41항에 있어서, 상기 항생제는 젠타마이신, 이미페넴, 세파졸린, 반코마이신, 에리트로마이신, 클린다마이신, 암피실린, 폴리믹신 B, 레보플록사신 및 미노사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 항미생물 코팅은 타우룰탐, 사이클로타우로리딘, 실락 61 및 녹시플렉스 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 항미생물 코팅은 중합체성 결합제를 추가로 포함하는, 코팅된 의료 장치.
제44항에 있어서, 상기 중합체성 결합제는 폴리비닐피롤리돈류, 폴리에틸렌글리콜류, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 덱스트란, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체류, 폴리에톡실화 피마자유류 폴리하이드록시산류, 폴리락티드류, 폴리글리콜라이드류, 폴리하이드록시 부티레이트류, 폴리하이드록시 발레리에이트류, 폴리카프로락톤류, 폴리다이옥사논류, 합성 및 천연 올리고- 및 폴리아미노산류, 폴리포스파젠류, 폴리언하이드라이드류, 폴리오르토에스테르류, 폴리옥사에스테르류, 폴리포스페이트류, 폴리포스포네이트류, 폴리알코올류, 다당류, 폴리에테르류, 폴리아미드류, 지방족 폴리에스테르류, 방향족 폴리에스테르류, 이들의 중합성 물질들의 공중합체류, 흡수성 유리류, 피브린, 콜라겐, 알부민, 비분해성 중합체류, 폴리알켄류, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 부분적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 전적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 플루오르화 폴리올레핀류, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리아이소프렌류, 폴리스티렌류, 폴리실리콘류, 폴리카르보네이트류, 폴리아릴에테르 케톤류, 폴리메타크릴산 에스테르류, 폴리아크릴산 에스테르류, 폴리이미드류, 셀룰로오스, 박테리아 셀룰로오스와 같은 비분해성 다당류, 및 이들의 중합체성 물질들의 공중합체류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
의료 장치를 코팅하는 방법으로서, 상기 방법은
적어도 하나의 표면을 갖는 의료 장치를 제공하는 단계, 및
상기 표면의 적어도 일 부분(section)을 항미생물 코팅 조성물로 코팅하는 단계를 포함하며,
상기 코팅은 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘, 및 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제47항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제48항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 코팅은 용매를 추가로 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제50항에 있어서, 상기 용매는 물, 물/에탄올 및 물/아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 항미생물 코팅 조성물은
약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 타우로리딘; 및
약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 프로타민을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제52항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제53항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제52항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 항미생물 코팅 조성물은 항생제를 추가로 함유하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드계, 카르바페넴계, 세팔로스포린계, 당펩티드계, 마크로라이드계, 린코사마이드계, 페니실린계, 폴리펩티드계, 퀴놀론계 및 테트라사이클린계로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제57항에 있어서, 아미노글리코사이드계, 카르바페넴계, 세팔로스포린계, 당펩티드계 , 마크로라이드계, 린코사마이드계, 페니실린계, 폴리펩티드계, 퀴놀론계 및 테트라사이클린계인, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 항미생물 코팅 조성물은 타우룰탐, 사이클로타우로리딘, 실락 61 및 녹시플렉스 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 항미생물 코팅 조성물은 중합체성 결합제를 추가로 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제60항에 있어서, 상기 중합체성 결합제는 폴리비닐피롤리돈류, 폴리에틸렌글리콜류, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 덱스트란, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체류, 폴리에톡실화 피마자유류 폴리하이드록시산류, 폴리락티드류, 폴리글리콜라이드류, 폴리하이드록시 부티레이트류, 폴리하이드록시 발레리에이트류, 폴리카프로락톤류, 폴리다이옥사논류, 합성 및 천연 올리고- 및 폴리아미노산류, 폴리포스파젠류, 폴리언하이드라이드류, 폴리오르토에스테르류, 폴리옥사에스테르류, 폴리포스페이트류, 폴리포스포네이트류, 폴리알코올류, 다당류, 폴리에테르류, 폴리아미드류, 지방족 폴리에스테르류, 방향족 폴리에스테르류, 이들의 중합성 물질들의 공중합체류, 흡수성 유리류, 피브린, 콜라겐, 알부민, 비분해성 중합체류, 폴리알켄류, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 부분적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 전적으로 할로겐화된 폴리올레핀류, 플루오르화 폴리올레핀류, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리아이소프렌류, 폴리스티렌류, 폴리실리콘류, 폴리카르보네이트류, 폴리아릴에테르 케톤류, 폴리메타크릴산 에스테르류, 폴리아크릴산 에스테르류, 폴리이미드류, 셀룰로오스, 박테리아 셀룰로오스와 같은 비분해성 다당류, 및 이들의 중합체성 물질들의 공중합체류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 의료 장치는 수술용 봉합사류, 수술용 바늘류, 메시류, 카테터류, 스테이플류, 택류 스텐트류, 테이프류, 클립류, 플레이트류, 나사류, 봉합 앵커류, 정형외과용 임플란트류, 조직 공학적 기재류, 유방 임플란트, 수술용 폼류, 파우치류, 심장 판막류, 봉합륜류, 심박조율기류 및 드레싱류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 의료 장치는 중합체류, 금속류, 세라믹류, 복합재류, 생체 적합 재료류 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함하는, 의료 장치를 코팅하는 방법.
약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 적어도 하나의 메틸올-함유 화합물; 및
약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민을 포함하는, 항미생물 조성물.
제64항에 있어서, 상기 메틸올-함유 화합물은 타우로리딘인, 항미생물 조성물.
제64항에 있어서, 타우룰탐, 사이클로타우로리딘, 실락 61 및 녹시플렉스 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 항미생물 조성물.
제64항에 있어서, 트라이클로산, 구리 (Cu), 은 (Ag), 나노은, 금 (Au), 셀레늄 (Se), 갈륨 (Ga), N-클로로타우린; 멘톨, 티몰, 메틸 살리실레이트 및 유칼립톨 등의 리스테린(Listerine)(R) 화합물류로 이루어진 군으로부터 선택되는 항미생물제를 추가로 포함하는, 항미생물 조성물.
제64항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 항미생물 조성물.
제68항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항미생물 조성물.
제69항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 항미생물 조성물.
의료 장치 제조용 중합체성 수지 조성물로서,
중합체성 수지; 및
약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 타우로리딘, 및 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 프로타민을 포함하는 항미생물 조성물을 포함하는, 의료 장치 제조용 중합체성 수지 조성물.
제1항에 있어서, 상기 프로타민은 프로타민 염을 포함하는, 의료 장치 제조용 중합체성 수지 조성물.
제72항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염 및 프로타민 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치 제조용 중합체성 수지 조성물.
제73항에 있어서, 상기 프로타민 염은 프로타민 황산염을 포함하는, 의료 장치 제조용 중합체성 수지 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조직 복구 패브릭은 메시류, 직포류, 부직포류 및 테이프류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제32항에 있어서, 상기 중합체는 폴리하이드록시산류, 폴리알켄류, 폴리실리콘류, 플루오르화 폴리올레핀류, 피브린 및 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅된 의료 장치.
제30항에 있어서, 상기 장치는 이식형인, 코팅된 의료 장치.
제46항에 있어서, 상기 장치는 이식형인, 의료 장치를 코팅하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 이식에 적합한, 항미생물 조성물.
제15항에 있어서, 상기 코팅은 이식형 의료 장치에의 적용에 적합한, 의료 장치용 항미생물 코팅 조성물.