WO2012128417A1 - 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템 - Google Patents

서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
WO2012128417A1
WO2012128417A1 PCT/KR2011/002920 KR2011002920W WO2012128417A1 WO 2012128417 A1 WO2012128417 A1 WO 2012128417A1 KR 2011002920 W KR2011002920 W KR 2011002920W WO 2012128417 A1 WO2012128417 A1 WO 2012128417A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
delivery system
drug delivery
hydrochloride
derivatives
Prior art date
Application number
PCT/KR2011/002920
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이진호
오세행
나승연
Original Assignee
한남대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한남대학교 산학협력단 filed Critical 한남대학교 산학협력단
Publication of WO2012128417A1 publication Critical patent/WO2012128417A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to the sustained release drug delivery system comprising a water-soluble drug of a cation capable of sustained release of the drug despite being a water-soluble drug by ion complex formation of a compound containing a water-soluble drug and a polyvalent anion.
  • Antibiotics which are used to inhibit or kill the growth of bacteria that enter the body through surgery or trauma, must maintain a constant concentration in the body or in the affected area to show their antimicrobial activity, like most drugs.
  • Antibiotics are generally administered to the body either orally and by injection (venous or intramuscular).
  • the method of administration of these antibiotics not only has the possibility of systemic toxicity and various side effects due to the high concentration of the initial drug, but also the amount of drug delivered to the affected area is very high even if the concentration of the drug in the plasma is high. Little is known.
  • the direct application of antibiotics unlike oral or injectable drugs, not only reduces the side effects of high doses of the drug, but also has the advantage of having a high antibiotic effect even with a small amount of the drug. It has the feature that it can be used by people who are resistant to the preparation or injection.
  • tympanitis one of the representative inflammatory lesions in the otorhinolaryngology area, has already been described as a disadvantage of treatment with oral and injection injections of antibiotics. Due to the widespread use of antibiotics in gauze or gel-foam and direct introduction into the affected area, this is also a hassle for patients to visit the hospital frequently for the treatment of lesions resulting from the rapid initial release of the drug. There is a problem in that the cost of medical expenses and the patient accordingly increases.
  • a sustained release drug delivery system comprising a water soluble drug of a cation which is capable of prolonged sustained release even though it is a water soluble drug and which can be applied directly to the affected area in various forms.
  • the purpose is.
  • the water-insoluble precipitate is induced through the ion complex of a positively charged specific water-soluble drug and a polyvalent anion, and the drug precipitated through ion exchange in a body fluid in which various ions are present again gradually.
  • the process of solubilization led to the development of a new water soluble cationic drug delivery system that was capable of sustained release despite being a water soluble drug.
  • the new drug delivery system capable of sustained release of the water-soluble drug according to the present invention when applied to topical lesions, does not rapidly release initially (within 24 hours) despite being a water-soluble drug by the ion complex of the drug, and sustained release behavior. (More than a week) can effectively reduce the frequency of drug delivery as well as effective delivery of the drug to the local affected area, the patient has to visit the hospital frequently for the treatment of the lesion, and thus the patient's medical expenses It has a lowering effect.
  • sustained release water-soluble drug delivery system according to the present invention has an effect that can be applied directly to the affected area in a powder state.
  • FIG. 2 is a fluorescence photograph of tetracycline hydrochloride of Comparative Example 1 in which tetracycline in which an ionic complex is formed and an ion complex in accordance with Example 1 of the present invention are not formed;
  • Example 3 is a graph showing the release behavior of the tetracycline drug from the ion complexed drug (Example 1),
  • Example 4 is a conceptual diagram of sustained release of tetracycline from an ion complexed drug (Example 1).
  • the novel cationic drug delivery system capable of sustained release to attain the object of the present invention is characterized in that the compound comprising a positively charged drug and a polyvalent anion forms an ionic complex.
  • the novel cationic drug delivery system capable of sustained release according to the present invention comprises a compound containing a positively charged drug and a polyvalent anion.
  • the positively charged drugs include doxorubicin hydrochloride, dotarubicin hydrochloride, gentamicin sulfate, tetracycline hydrochloride, tetracycline hydrochloride, minocycline hydrochloride, doxycycline hyclate, and doxycycline hydrochloride.
  • Vancomycin hydrochloride Vancomycin hydrochloride, Kanamycin sulfate, Paramomycin sulfate, Streptomycin sulfate, Irinotecan hydrochloride, Lincomycin hydrochloride, Lincomycin hydrochloride Colistin sulfate, Polymyxin B sulfate, Netilmicin sulfate, Amikacin sulfate, Ribostamycin sulfate, Temocapril hydrochloride , Tobramycin sulfate, Nitrosourea, Donosulphur Bisin (Daunorubicin HCl), ketamine hydrochloride (Ketamine hydrochloride), and gemcitabine hydrochloride (Gemcitabine hydrochloride) is one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the drug has a positive charge, and any other drug having a positive charge besides these may be used, but is not limited to the drug.
  • the compound containing a polyvalent anion forming an ion complex with the positively charged drug is O 2- , S 2- , N 3- , AsO 4 3- , PO 4 3- , AsO 3 3- , HPO 4 2 - , HPO 4 3- , SO 4 2- , S 2 O 3 2- , SO 3 2- , CO 3 2- , CrO 4 2- , Cr 2 O 7 2- , O 2 2- , and C 2 O
  • the ion complex of a positively charged drug and a compound containing a polyvalent anion according to the present invention induces water-insoluble precipitation of a water-soluble drug by introducing the polyvalent anion into a positively charged drug, Through the process of slowly re-solubilizing the drug precipitated through ion exchange in the existing body fluid, it is possible to provide a water-soluble drug delivery system capable of sustained release despite being water-soluble.
  • the water-soluble drug delivery system capable of sustained release according to the present invention is prepared by dissolving a positively charged drug and the compound containing the polyvalent anion in water, which is a solvent, in an aqueous solution and mixing them.
  • the positively charged drug is prepared at a concentration of 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight. If the concentration is less than 0.01% by weight, there is a problem that the amount of the drug is too small to show the efficacy, and when the concentration exceeds 30% by weight, there is a problem of toxicity.
  • aqueous polyvalent anion solution it is preferable to prepare a compound containing a polyvalent anion at a concentration of 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight. If the concentration is less than 0.01% by weight, there is a problem in that the positively charged drug and the ion complex cannot be formed, and if the concentration exceeds 30% by weight, the anion compound is unnecessarily wasted.
  • the mixing ratio of these positively charged drug solution and polyvalent anion solution It is preferable that it is 1: 0.01-1: 100 volume ratio.
  • the mixing ratio is out of the range, the ion complex between the positively charged drug and the polyvalent anion cannot be formed, which is not preferable.
  • an ion complex of the positively charged drug is generated to form a precipitate.
  • the ion complex may be indirectly confirmed that precipitation is formed by the ion complex by observing a phenomenon in which the aqueous solution becomes cloudy by mixing a drug aqueous solution (transparent) and a polyvalent anionic aqueous solution.
  • the supernatant was removed by centrifuging the aqueous solution containing the ion complexed drug, and at least five times of washing and centrifugation were performed using excess ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. Then, after final centrifugation, the supernatant is removed and lyophilized to obtain an aqueous complex drug delivery system capable of sustained release.
  • sustained release water-soluble drug delivery system according to the present invention can be directly applied to the affected area that is lyophilized and powdered.
  • a local delivery carrier for efficient localized wound application of the ion complexed drug may be dispersed in various matrices to form an ion complexed drug / matrix applied directly to the affected area.
  • Examples of the matrix include a polymer-based solution, a film, a sponge, a powder, and the like, but are not particularly limited as long as they have a property of applying the powdered drug to the affected part.
  • the ion complexed drug in the matrix is preferably included in 0.01 to 80% by weight.
  • the content of the ion complexed drug is less than 0.01% by weight, there is a problem in that it does not exhibit the drug's efficacy, and when it exceeds 80% by weight, there is a problem in that the physical properties of the matrix are sharply decreased.
  • Pluronic F127 and F68 are block copolymers composed of polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG) (F127-EG 99 PG 65 EG 99 , Mw 12,500; F68-EG 79 PG 28 EG 79 , Mw 8,750), a hydrophilic polymer approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for its excellent biocompatibility, which has a sol state at low temperatures and a gel at a specific temperature (LCST) and above.
  • PEG polyethylene glycol
  • PPG polypropylene glycol
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the polymers when the matrix is used as a polymer-based solution, the polymers may be dissolved in water to prepare an aqueous solution, and the ion complexed drug may be dispersed therein.
  • the polymer in the matrix is preferably included in the range 0.01 to 50% by weight. If the content of the polymer is less than 0.01% by weight, the viscosity is too low to be stably introduced into the affected area and flows away. If the content is more than 50% by weight, the viscosity of the sample is high and the application of the body is difficult.
  • the sustained release drug according to the present invention exhibits sustained release release behavior in which the drug is not released at all initially after topical application due to the formation of an ionic complex, and the drug lasts for about 1 week or more.
  • aqueous tetracycline hydrochloride solution 5 wt% aqueous tetracycline hydrochloride solution and 5 wt% Na to form an ionic complex 2 HPO 4
  • Aqueous solutions were each prepared in ultrapure water. Prepared aqueous solution of tetracycline hydrochloride and Na 2 HPO 4 The aqueous solutions were each mixed at a ratio of 1: 1 (v / v) to induce an ionic complex (precipitation) of tetracycline hydrochloride (final concentration in solution: 2.5 wt% tetracycline hydrochloride, Na 2 HPO 4 2.5 wt%).
  • the supernatant was removed by centrifuging the aqueous solution containing the ion complexed tetracycline at 12,000 rpm for 1 minute, and washing and centrifugation were performed using excess ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. Five times or more and after the final centrifugation to prepare the ion complexed tetracycline through supernatant removal / freeze drying.
  • aqueous solution of doxorubicin hydrochloride and 3 wt% Na 2 HPO 4 Aqueous solutions were each prepared in ultrapure water.
  • gentamicin sulfate 5 wt% aqueous solution of gentamicin sulfate and 5 wt% aqueous solution of heparin were prepared in ultrapure water, respectively.
  • the supernatant was removed by centrifuging an aqueous solution containing ion complexed gentamicin at 13,000 rpm for 3 minutes, and washing and centrifugation using an excess amount of ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. At least five times were performed and ion complexed gentamycin was prepared through supernatant removal / freeze drying after final centrifugation. Similar to Example 1, it was observed that gentamycin sulfate forms an ionic complex (precipitation) by heparin.
  • a mixed aqueous solution of Pluronic F127 / F68 (7/3; 20 to 35 wt%) having a sol-gel phase transition behavior was used.
  • Pluronic F127 / F68 (7: 3; 30 wt%) was added to 5 wt% of the ion-complexed tetracycline prepared in Example 1 (concentration prepared when the drug was used as an injection) and used with a magnetic stirrer. By mixing evenly to prepare the drug / matrix complex.
  • Pluronic F127 / F68 aqueous solution was maintained at 4 °C (sol state) for uniform mixing of the ion complexed tetracycline.
  • it may be present in a sol state at room temperature to impart the solubility of the drug and the sol-gel phase transition temperature that can be changed to a gel state when introduced into the wound, about 30 °C was determined to be suitable,
  • Pluronic F127 / In the F68 (7/3) mixed solution it was observed that LCST was ⁇ 30 ° C., that is, a carrier matrix suitable for the present invention when the concentration of the polymer was 30 wt%.
  • a drug / matrix complex was prepared in the same manner as in Example 4, except that 5 wt% of the ion complexed doxorubicin prepared in Example 2 was added to a concentration prepared when the drug was used as an injection. It was.
  • the drug / matrix complex was prepared in the same manner as in Example 4, except that the ion complexed gentamycin prepared in Example 3 was added to 5 wt% (the concentration prepared when the drug is used as an injection). Prepared.
  • Example 1 In order to confirm the presence of tetracycline in the ion complex obtained in Example 1, it was analyzed through tetracycline hydrochloride and a fluorescence microscope of Comparative Example 1 without any treatment.
  • tetracycline hydrochloride is known to show green fluorescence when observed through a fluorescence microscope (UV irradiation). As shown in FIG. 2, it was confirmed that strong fluorescence appeared in tetracycline hydrochloride (Comparative Example 1) without any treatment.
  • the drug release experiment was performed by placing an ion complexed tetracycline (Example 1) and a water-soluble tetracycline hydrochloride (Comparative Example 1) in an EP tube and adding an aqueous solution.
  • Drug release matrices were performed using the membraneless dissolution method of the drug / matrix complexes of Examples 4 to 6 and Comparative Examples 4 to 6.
  • the ion complexed drug / matrix complex (Examples 4-6) according to the present invention exhibited sustained release (> 2 weeks) behavior of the drug, whereas the drug / matrix complexes of Comparative Examples 4-6 were water-soluble. It was observed to exhibit rapid release ( ⁇ 24 hours) of the drug itself.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된 서방형 방출이 가능한 새로운 수용성 양이온 약물 전달시스템에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 서방성 방출 거동으로 국소 환부에 약물이 효과적으로 전달될 뿐 만 아니라 약물의 처치 빈도를 크게 낮출 수 있어 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다.

Description

서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템
본 발명은 수용성 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물의 이온컴플렉스 형성으로, 수용성 약물임에도 불구하고 약물의 서방형 방출이 가능한 양이온의 수용성 약물을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
외과 수술, 외상 등을 통하여 몸으로 유입된 세균의 성장 억제 혹은 사멸시키기 위해 사용되는 항생제(antibiotics)는 대부분의 약물과 마찬가지로 그들의 항균력을 나타내기 위해 체내 혹은 환부에서 일정 농도를 유지해야 한다.
항생제는 일반적으로 경구 및 주사주입(정맥 또는 근육주사)을 통해 체내에 투여된다. 하지만 이러한 항생제의 투여 방법은 초기 약물의 높은 농도에 의한 전신 독성 및 다양한 부작용의 발생 가능성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 혈장 내 (체 내)의 약물 농도가 높다 하더라도 환부로 전달되어지는 약물의 양이 매우 적은 것으로 알려져 있다.
이에 비해 항생제의 직접적인 환부 적용은 경구제제 또는 주사제제의 경우와 달리 높은 농도의 약물 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있을 뿐 아니라 적은 양의 약물로도 높은 항생효과를 나타낼 수 있는 장점을 지니고 있고, 경구제제나 주사제제에 내성이 있는 사람에게도 사용이 가능한 특징을 가지고 있다.
이러한 항생제를 환부에 직접적으로 적용하는 기술은 1970년대 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기초로 한 골 시멘트 (bone cement)에 처음으로 사용되기 시작하였고, 고약 (plaster), 세라믹 복합체 (ceramic composite), 콜라겐 스폰지 (collagen sponge)에 혼합하여 사용되어지고 있다.
하지만 현재 사용되고 있는 항생제들 대부분이 수용성 약물이므로 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어, 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 단점을 가지고 있다.
한편, 이비인후과 영역의 대표적인 염증성 병변 중 하나인 중이염 (tympanitis)의 경우, 이미 언급되었듯이 항생제의 경구 및 주사주입을 통한 치료의 단점 (혈장의 약물 농도가 높아도 환부로의 약물 전달이 용이치 못함)으로 인해, 항생제를 거즈 혹은 gel-foam에 묻혀 환부에 직접 도입하는 치료법이 널리 사용되어지고 있으나, 이 역시 약물의 빠른 초기 방출에서 기인되는, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담이 높아지는 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명에서는 종래 항생제를 포함하는 수용성 약물을 직접 환부에 적용함에 있어, 국소 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 점, 치료의 번거로움, 치료비용의 과다 지출 등의 문제들을 해결하고자 한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성 약물임에도 불구하고 장기간의 서방형 방출이 가능하고, 다양한 형태로 국소의 환부에 직접적으로 적용할 수 있는 양이온의 수용성 약물을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템을 제공하는 데 그 목적이 있다.
이에 본 발명에서는 양전하를 띠는 특정 수용성 약물과 다가 음이온의 이온 컴플렉스를 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitate)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성 약물임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 새로운 수용성 양이온 약물 전달시스템을 개발하게 되었다.
본 발명에 따른 수용성 약물의 서방형 방출이 가능한 새로운 약물 전달 시스템은 국소 환부에 적용 시, 약물의 이온 컴플렉스에 의해 수용성 약물임에도 불구하고 초기(24시간 이내)에 빠르게 방출되지 않고, 서방형 방출 거동 (일주일 이상)을 보여 국소 환부에 약물의 효과적인 전달은 물론 약물의 처치빈도를 크게 낮출 수 있어, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다.
또한, 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 분말 상태로 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있는 효과를 가진다.
도 1은 본 발명의 이온 컴플렉스 결합을 형성하는 제조 과정이고,
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 이온 컴플렉스가 형성된 테트라사이클린과 이온 컴플렉스를 형성하지 않은 비교예 1의 염산 테트라사이클린의 형광 사진이고,
도 3은 이온 컴플렉스된 약물(실시예 1)로부터 테트라사이클린 약물의 방출 거동을 나타낸 그래프이며,
도 4는 이온 컴플렉스된 약물(실시예 1)로부터 테트라사이클린의 서방형 방출 개념도이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 서방형 방출이 가능한 신규 양이온 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된 것을 그 특징으로 한다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 신규 양이온 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물을 포함한다.

상기 양전하를 띠는 약물은 염산독소루비신(Doxorubicin hydrochloride), 황산젠타마이신(Gentamicin sulfate), 염산테트라사이클린(Tetracycline hydrochloride), 염산미노사이클린(Minocycline hydrochloride), 독시사이클린하이클레이트(Doxycycline hyclate), 염산독시사이클린 (Doxycycline hydrochloride), 염산반코마이신(Vancomycin hydrochloride), 황산카나마이신(Kanamycin sulfate), 황산파로모마이신(Paramomycin sulfate), 황산스트렙토마이신(Streptomycin sulfate), 염산이리노테칸(Irinotecan hydrochloride), 염산린코마이신(Lincomycin hydrochloride), 황산콜리스틴(Colistin sulfate), 황산폴리믹스비(Polymyxin B sulfate), 황산네탈마이신(Netilmicin sulfate), 황산아마카신(Amikacin sulfate), 황산리보스타마이신(Ribostamycin sulfate), 염산테모카프릴(Temocapril hydrochloride), 황산토브라마이신(Tobramycin sulfate), 니트로소우레아(Nitrosourea), 황산도노루비신(Daunorubicin HCl), 염산케타민(Ketamine hydrochloride), 및 염산젬시타빈(Gemcitabine hydrochloride)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약물은 양전하를 띠고 있는 것으로, 이들 이외에도 양전하를 띄는 다른 약물이라면 어떤 것이라도 가능하며 상기 약물에만 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 양전하를 띄는 약물과 이온 컴플렉스를 형성하는 다가 음이온을 포함하는 화합물은 O2-, S2-, N3-, AsO4 3-, PO4 3-, AsO3 3-, HPO4 2-, HPO4 3-, SO4 2-, S2O3 2-, SO3 2-, CO3 2-, CrO4 2-, Cr2O7 2-, O2 2-, 및 C2O4 2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 다가 음이온을 포함하는 화합물; 및
헤파린(heparin), 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 음이온성 화합물로부터 선택되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 양전하를 띄는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물과의 이온 컴플렉스는 양전하를 띠는 약물에 상기 다가 음이온의 도입을 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitation)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제공할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 상기 다가 음이온을 포함하는 화합물을 용매인 물에 용해시켜 각각의 수용액 상태로 제조하고 이들을 혼합하여 제조한다.
상기 양전하를 띠는 약물 수용액의 경우, 양전하를 띠는 약물을 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 10 중량%의 농도로 제조한다. 상기 농도가 0.01중량% 미만이면 약물의 양이 너무 적어 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 독성을 나타내는 문제가 있다.
또한, 상기 다가 음이온 수용액의 경우, 다가 음이온을 포함하는 화합물을 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 5 중량%의 농도로 제조하는 것이 좋다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만이면 상기 양전하를 띠는 약물과 이온 컴플렉스를 형성시키지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 음이온 화합물을 불필요하게 낭비하게 되는 문제가 있다.
상기와 같이 제조된 양전하를 띠는 약물 수용액과 다가 음이온 수용액을 혼합시켜 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제조하게 되는데, 이들 양전하를 띠는 약물 수용액과 다가 음이온 수용액의 혼합비는 1:0.01 ~ 1:100 부피비인 것이 바람직하다. 상기 혼합비를 벗어난 경우 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온 간의 이온 컴플렉스를 형성시키지 못하여 바람직하지 못하다.
상기 두 수용액을 혼합시키게 되면, 상기 양전하를 띠는 약물의 이온 컴플렉스가 발생되어 침전을 형성하게 된다. 상기 이온 컴플렉스는 약물 수용액(투명)과 다가 음이온 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있다.
이러한 현상은 상기 양전하를 띄는 약물 내에 포함된 치환기들(예를 들어, 아민기 (-N(CH3)2))가 pH ~ 7.4에서 양이온성을 가지며, 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가, 첨가된 다가 음이온을 포함하는 화합물 내의 다가 음이온이 상기 양전하를 띄는 약물 분자들 간의 이온 컴플렉스를 유도시킨다. 이를 통해 컴플렉스된 약물의 용해도가 감소되어 용액이 투명한 상태에서 뿌옇게 되는 것으로 설명되어질 수 있다.
상기 이온 컴플렉스된 약물을 포함하는 수용액을 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행한 후, 최종 원심분리 후 상층액 제거 및 동결건조를 통해 이온 컴플렉스되어 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 얻게 된다.
한편, 본 발명에 따른 상기 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 상기 동결 건조되어 분말 상태인 것을 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있다.
또한, 상기 이온 컴플렉스된 약물의 효율적인 국소 환부 적용을 위한 전달체 (local delivery carrier)를 제조하기 위하여 다양한 매트릭스에 분산시켜 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스 형태로 만들어 환부에 직접 적용시킬 수도 있다.
상기 매트릭스의 예로는, 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 등이 있으나, 상기 분말 형태의 약물을 환부에 도포시킬 수 있는 특성을 가지는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
고분자를 매트릭스로 사용하는 경우, 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택된 것일 수 있다.
상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 이온 컴플렉스된 약물의 함량이 0.01 중량% 미만이면 약물의 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 80 중량%를 초과하게 되면 매트릭스의 물성이 급격하게 떨어지는 문제가 있다.
상기 고분자들 중 특별히 플루로닉 F127과 F68은 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리프로필렌글리콜(PPG)로 구성된 블럭 공중합체 (F127 - EG99PG65EG99, Mw 12,500; F68 - EG79PG28EG79, Mw 8,750)로서, 생체적합성이 우수하여 미국 식품의약품안전청 (FDA)으로부터 인체 사용이 승인된 친수성 고분자로서, 낮은 온도에서는 흐름성을 가지는 졸 상태이고, 특정 온도(LCST) 이상에서는 겔로 바뀌는 독특한 특성을 가지며, 침전된 약물을 졸 상태에서 매우 손쉽게 균일한 혼합을 유도할 수 있고, 국소 환부 도입 시 체온에 의해 안정한 겔 상태로 바뀌어, 도입부위로부터 흘러 버리지 않고 존재하여 약물을 보다 안정하게 상처에 적용이 가능하므로 보다 바람직하게 사용될 수 있다.
이러한 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스에서, 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액으로 사용되는 경우 상기 고분자들을 물에 용해시켜 수용액 상태로 제조하고, 여기에 상기 이온 컴플렉스된 약물을 분산시켜 제조할 수 있다. 이때, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50 중량% 범위로 포함되는 것이 바람직하다. 고분자의 함량이 0.01 중량% 미만이면 점도가 너무 낮아 환부에 안정하게 도입되지 못하고 흘러버리는 문제가 있고, 50 중량%를 초과하게 되면 시료의 점도가 높아 체 내 도포가 어려운 문제가 있다.
본 발명에 따른 서방형 약물은 이온 컴플렉스 형성으로 국소 적용 후 초기에 약물이 모두 방출되지 않고, 약 1주일 또는 그 이상에 거쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타낸다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 5 wt%의 염산 테트라사이클린 수용액과 5 wt% Na2HPO4 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 테트라사이클린 수용액과 Na2HPO4 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 염산 테트라사이클린의 이온 컴플렉스 (침전)를 유도하였다 (용액 내 최종 농도: 염산 테트라사이클린 2.5 wt%, Na2HPO4 2.5 wt%).
이온 컴플렉스된 테트라사이클린을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고 최종 원심분리 후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린을 제조하였다.
다음 도 1에서 보듯이, 테트라사이클린 수용액 (노란빛 투명)과 Na2HPO4 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있었다. 이러한 현상은 염산 테트라사이클린 내에 포함되어 있는 아민기 (-N(CH3)2)가 pH ~ 7.4에서 양이온성을 가지며 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가, 첨가된 Na2HPO4의 HPO4 2- 이온이 테트라사이클린 분자들 간의 이온 컴플렉스를 유도하고 이를 통해 컴플렉스된 테트라사이클린의 용해도 감소로 설명될 수 있다.

실시예 2
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 1 wt%의 염산 독소루비신 수용액과 3 wt%의 Na2HPO4 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 독소루비신 수용액과 Na2HPO4 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 독소로비신의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다.
이온 컴플렉스된 독소루비신을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 독소루비신을 제조하였다. 실시예 1과 유사한, Na2HPO4 이온에 의해 염산 독소로비신이 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

실시예 3
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 5 wt%의 젠타마이신 설페이트 수용액과 5 wt%의 헤파린 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 젠타마이신 설페이트 수용액과 헤파린 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 젠타마이신의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다.
이온 컴플렉스된 젠타마이신을 포함하는 수용액을 13,000 rpm으로 3분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리 후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 젠타마이신을 제조하였다. 실시예 1과 유사한, 헤파린에 의해 젠타마이신 설페이트가 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

실시예 4
다가 음이온에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린의 효율적인 전달을 위한 매트릭스로서, 온도에 따라 졸-겔 상전이 거동을 가지는 Pluronic F127/F68 (7/3; 20~35 wt%) 혼합 수용액을 사용하였다. Pluronic F127/F68 (7:3; 30 wt%) 수용액에 상기 실시예 1에서 제조된 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가하고 자석교반기를 이용하여 고르게 혼합하여 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.
이때 Pluronic F127/F68 수용액은 이온 컴플렉스된 테트라사이클린의 균일한 혼합을 위해 4 ℃ (졸 상태)를 유지하였다. 본 발명에서는 상온에서 졸 상태로 존재하여 약물과의 혼합용이성을 부여할 수 있고, 상처에 도입 시 겔 상태로 바뀔 수 있는 졸-겔 상전이 온도로 약 30 ℃정도가 적당하리라 판단되었으며, Pluronic F127/F68 (7/3) 혼합액 중, 고분자의 농도가 30 wt% 일 때 LCST가 ~30℃, 즉 본 발명에 적합한 전달체 매트릭스임을 관찰할 수 있었다.

실시예 5
상기 실시예 2에서 제조한 이온 컴플렉스된 독소루비신을 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.

실시예 6
상기 실시예 3에서 제조한 이온 컴플렉스된 젠타마이신을 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.

비교예1~3
대조군으로서, 어떠한 처리도 하지 않은 염산 테트라사이클린 (비교예 1), 염산 독소루비신 (비교예 2) 및 젠타마이신 설페이트 (비교예 3) 자체의 약물을 사용하였다.

비교예4~6
상기 비교예 1~3의 5 wt% 염산 테트라사이클린 (비교예 4), 염산 독소루비신 (비교예 5) 및 젠타마이신 설페이트 (비교예 6) 수용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.

실험예 1 : 형광현미경 관찰
실시예 1에서 얻어진 이온 컴플렉스 내에 테트라사이클린이 존재하는지 여부를 확인하기 위해, 어떠한 처리도 하지 않은 비교예 1의 염산 테트라사이클린과 형광현미경을 통해 분석하였다
통상 염산 테트라사이클린은 형광현미경을 통해 관찰 시(UV 조사 시), 초록색 형광을 나타내는 것으로 알려져 있다. 다음 도 2에서 보는 바와 같이, 어떠한 처리도 하지 않은 염산 테트라사이클린(비교예 1)에서 강한 형광이 나타남을 확인할 수 있었다.
본 발명 실시예 1에 따른 이온 컴플렉스된 경우에서도 형광이 발현하는, 즉 이온 컴플렉스 내에 테트라사이클린이 다량 존재함을 확인할 수 있었다.

실험예 2 : 약물 방출실험
상기 실시예 1에서 얻어진 이온 컴플렉스된 테트라사이클린과 상기 비교예 1의 어떠한 처리도 하지 않은 수용성 염산 테트라사이클린의 수용액상에서의 약물방출 거동을 비교분석하였다.
약물의 방출실험은 이온 컴플렉스된 테트라사이클린(실시예 1)과 수용성 염산 테트라사이클린(비교예 1)을 EP tube에 위치시키고 이에 수용액을 첨가하여 수행되었다.
EP tube에 각각의 약물 (w/, w/o 이온 컴플렉스) 4 mg을 채우고 완충용액 [phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)]를 첨가한 후, 37 ℃의 항온조에서 100 rpm으로 흔들어주면서 (orbital shaking) 일정시간 (1시간, 3시간, 5시간, 10시간, 24시간, 3일, 7일, 10일, 14일, 21일) 유지하였다. 이때 사용된 완충용액은 약물의 방출에 가장 민감하게 작용하는 삼투압농도 및 이온농도 등이 인체 내 환경과 매우 유사한 phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)이 사용되었다. 정해진 시간마다 12,000 rpm으로 3분간 원심분리하여 고형의 약물을 가라앉힌 다음 전체 상층액을 조심스럽게 채취하고 다시 새로운 완충용액을 교환해 주는 방법으로 시료를 채취하였으며, 완충용액으로 용출된 약물의 분석을 위해 UV/VIS spectrometer (Lambda 14, PERKIN ELMER, USA)을 사용하여 정량 분석하였다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 순수한 염산 테트라사이클린은 수용성 특성에 의해 매우 빠른 시간 내 (< 24 시간)에 대부분의 약물이 수용액으로 방출되는 거동되는 결과를 보였다.
그러나, 본 발명에 따른 Na2HPO4에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 (실시예 1)은 2주일 동안 서서히 방출됨을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상은 HPO4 2-에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 (물에 불용성인 침전, 빠른 시간 내에 약물 방출이 되지 않음)이 완충용액에서, HPO4 2-와 Cl-의 상호 교환 현상 (테트라사이클린 분자들 간의 가교 역할을 했던 HPO4 2- 이온이 사라짐)이 서서히 진행되며, 이때 해리된 테트라사이클린이 서서히 방출되기 때문인 것으로 보여진다 (도 4 참조).
또한, 실시예 2, 3 및 비교예 2, 3을 이용한 약물방출 실험에서도 상기와 매우 유사한 방출 거동 (비교예 2, 3의 경우 24시간 이내에 모두 방출되나 실시예 2,3의 경우 이주일 이상 서방형으로 방출)을 가짐을 확인할 수 있었다.

실험예 3 : 약물/매트릭스 복합체의 약물 방출실험
상기 실시예 4~6 및 비교예 4~6의 약물/매트릭스 복합체를 membraneless dissolution method를 이용하여 약물방출 실험을 수행하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스 복합체(실시예 4~6)의 경우 약물의 서방형 방출 (> 2주) 거동을 나타내는데 비해, 비교예 4~6의 약물/매트릭스 복합체는 수용성 약물 자체의 빠른 방출 (< 24시간)을 나타내는 것으로 관찰되었다.

Claims (12)

  1. 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물로부터 형성된 이온 컴플렉스를 포함하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 양전하를 띠는 약물은 염산독소루비신(Doxorubicin hydrochloride), 황산젠타마이신(Gentamicin sulfate), 염산테트라사이클린(Tetracycline hydrochloride), 염산미노사이클린(Minocycline hydrochloride), 독시사이클린하이클레이트(Doxycycline hyclate), 염산독시사이클린 (Doxycycline hydrochloride), 염산반코마이신(Vancomycin hydrochloride), 황산카나마이신(Kanamycin sulfate), 황산파로모마이신(Paramomycin sulfate), 황산스트렙토마이신(Streptomycin sulfate), 염산이리노테칸(Irinotecan hydrochloride), 염산린코마이신(Lincomycin hydrochloride), 황산콜리스틴(Colistin sulfate), 황산폴리믹스비(Polymyxin B sulfate), 황산네탈마이신(Netilmicin sulfate), 황산아마카신(Amikacin sulfate), 황산리보스타마이신(Ribostamycin sulfate), 염산테모카프릴(Temocapril hydrochloride), 황산토브라마이신(Tobramycin sulfate), 니트로소우레아(Nitrosourea), 황산도노루비신(Daunorubicin HCl), 염산케타민(Ketamine hydrochloride), 염산젬시타빈(Gemcitabine hydrochloride)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 다가 음이온을 포함하는 화합물은 O2-, S2-, N3-, AsO4 3-, PO4 3-, AsO3 3-, HPO4 2-, HPO4 3-, SO4 2-, S2O3 2-, SO3 2-, CO3 2-, CrO4 2-, Cr2O7 2-, O2 2-, 및 C2O4 2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 다가 음이온을 포함하는 화합물; 및
    헤파린(heparin), 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 음이온성 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 양전하를 띠는 약물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물의 이온 컴플렉스 형성 시, 상기 다가 음이온을 포함하는 화합물은 0.01 ~ 30 중량%의 수용액인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 상기 이온 컴플렉스된 약물을 매트릭스(matrix)에 분산시킨 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스인 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 매트릭스는 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 고분자는 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액인 경우, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50중량%로 포함된 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  11. 제 6항에 있어서, 상기 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스는 환부에 직접 적용시키는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 약물 전달시스템은 분말(powder) 형태로 직접적으로 환부에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달시스템.
PCT/KR2011/002920 2011-03-18 2011-04-22 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템 WO2012128417A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0024509 2011-03-18
KR1020110024509A KR101319420B1 (ko) 2011-03-18 2011-03-18 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012128417A1 true WO2012128417A1 (ko) 2012-09-27

Family

ID=46879540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2011/002920 WO2012128417A1 (ko) 2011-03-18 2011-04-22 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101319420B1 (ko)
WO (1) WO2012128417A1 (ko)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014104784A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
US9526787B2 (en) 2011-08-30 2016-12-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
CN107837241A (zh) * 2017-11-03 2018-03-27 河南益华动物药业有限公司 一种盐酸强力霉素微囊及其制备方法
CN108210881A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 河南后羿实业集团有限公司 一种硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法
EP3646852A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-06 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand Tetracycline complexes with sustained activity
WO2020089249A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Tetracycline complexes with sustained activity
US10722585B2 (en) 2012-12-28 2020-07-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of GNRH analogues and pharmaceutical composition comprising the same
US11318215B2 (en) 2013-02-28 2022-05-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Composition for gene delivery comprising chitosan and liquid crystal formation material
RU2806036C2 (ru) * 2018-10-29 2023-10-25 Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф. Комплексы тетрациклина с устойчивой активностью

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101504190B1 (ko) * 2012-11-22 2015-03-19 한남대학교 산학협력단 복막염 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법
KR101784296B1 (ko) * 2016-03-22 2017-10-13 고려대학교 세종산학협력단 온도감응형 복합체 및 이의 제조방법
KR20190036370A (ko) 2017-09-27 2019-04-04 서원대학교산학협력단 약물의 서방성 제형을 위한 약물전달체
KR102097401B1 (ko) * 2018-10-10 2020-04-06 인제대학교 산학협력단 정전기적 결합을 통한 약물-고분자 복합체 및 이의 제조방법
KR102099849B1 (ko) * 2019-03-26 2020-04-10 인제대학교 산학협력단 정전기적 결합을 통한 약물-고분자 복합체 및 이의 제조방법
KR102099848B1 (ko) * 2019-03-26 2020-04-10 인제대학교 산학협력단 정전기적 결합을 통한 약물-고분자 복합체 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392487A2 (en) * 1989-04-13 1990-10-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition of anthracyclines
US5538954A (en) * 1994-06-24 1996-07-23 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Salts of tetracyclines
WO2007044693A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 The University Of Alabama Multi-functional ionic liquid compositions
KR20070043881A (ko) * 2004-08-12 2007-04-25 퀘스트 파마슈티칼 서비시즈 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1443901A4 (en) * 2001-11-13 2010-06-16 Yamanouchi Pharma Tech Inc SYSTEM FOR THE DELAYED RELEASE OF SOLUBLE MEDICAMENTS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392487A2 (en) * 1989-04-13 1990-10-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition of anthracyclines
US5538954A (en) * 1994-06-24 1996-07-23 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Salts of tetracyclines
KR20070043881A (ko) * 2004-08-12 2007-04-25 퀘스트 파마슈티칼 서비시즈 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물
WO2007044693A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 The University Of Alabama Multi-functional ionic liquid compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHEN,E.C. ET AL.: "Tetracycline release from tripolyphosphate-chitosan cross-linked sponge: a preliminary in vitro study.", J. PERIODONT, RES., vol. 43, 2008, pages 642 - 648 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9526787B2 (en) 2011-08-30 2016-12-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
WO2014104784A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
US10722585B2 (en) 2012-12-28 2020-07-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sustained-release lipid pre-concentrate of GNRH analogues and pharmaceutical composition comprising the same
US11318215B2 (en) 2013-02-28 2022-05-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Composition for gene delivery comprising chitosan and liquid crystal formation material
CN108210881A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 河南后羿实业集团有限公司 一种硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法
CN108210881B (zh) * 2016-12-13 2021-06-11 河南后羿实业集团有限公司 一种硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法
CN107837241A (zh) * 2017-11-03 2018-03-27 河南益华动物药业有限公司 一种盐酸强力霉素微囊及其制备方法
EP3646852A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-06 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand Tetracycline complexes with sustained activity
WO2020089249A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Tetracycline complexes with sustained activity
CN113557008A (zh) * 2018-10-29 2021-10-26 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 具有持续活性的四环素类络合物
RU2806036C2 (ru) * 2018-10-29 2023-10-25 Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф. Комплексы тетрациклина с устойчивой активностью

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120106412A (ko) 2012-09-26
KR101319420B1 (ko) 2013-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101319420B1 (ko) 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템
Yang et al. Antimicrobial hydrogels: promising materials for medical application
Li et al. Antibacterial hydrogels
Gao et al. Recent advances in materials for extended-release antibiotic delivery system
Shariatinia Carboxymethyl chitosan: Properties and biomedical applications
Wang et al. Donut-like MOFs of copper/nicotinic acid and composite hydrogels with superior bioactivity for rh-bFGF delivering and skin wound healing
Shuai et al. Fabrication of an injectable iron (III) crosslinked alginate-hyaluronic acid hydrogel with shear-thinning and antimicrobial activities
Xu et al. Hydrogels as antibacterial biomaterials
AU2012316141B2 (en) Broad-spectrum antimicrobial compositions based on combinations of taurolidine and protamine and medical devices containing such compositions
US10272098B2 (en) Chelated drug delivery systems
George et al. A therapeutic polyelectrolyte–vitamin C nanoparticulate system in polyvinyl alcohol–alginate hydrogel: An approach to treat skin and soft tissue infections caused by Staphylococcus aureus
Luo et al. Bioactive rare earth-based inorganic-organic hybrid biomaterials for wound healing and repair
Guadalupe et al. Bioactive polymeric nanofiber matrices for skin regeneration
Szurkowska et al. Hydroxyapatite-based materials for potential use in bone tissue infections
KR101283454B1 (ko) 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템
Kanth et al. Recent advancements and perspective of ciprofloxacin-based antimicrobial polymers
KR101628707B1 (ko) 난청 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법
Resende et al. PLGA Implants containing vancomycin and dexamethasone: Development, characterization and bactericidal effects
Chen et al. Alginate based photothermal cryogels boost ferrous-supply for enhanced antibacterial chemodynamic therapy and accelerated wound healing
Chang et al. The new ophthalmic formulation for infection control by combining collagen/gelatin/alginate biomaterial with liposomal chloramphenicol
Kashyap et al. Chitosan: A promising substrate for regenerative medicine in drug formulation
RU2309768C2 (ru) Шовный хирургический материал (варианты)
AU2020319755A1 (en) Pharmaceutical composition for otic administration
Yu et al. Metronidazole and Ketoprofen-Loaded Mesoporous Magnesium Carbonate for Rapid Treatment of Acute Periodontitis In Vitro
JP2005289852A (ja) 医療用材料および／または歯科用材料と、その製造方法。

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11861605

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11861605

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1