KR20110020023A - Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 옥사졸-피페라진 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대하여 약학적 활성을 보이는 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
옥사졸-피페라진 화합물, T-형 칼슘채널, 신경성 통증, 암, 고혈압

Description

Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 옥사졸-피페라진 유도체 및 이의 제조방법 {Novel oxazole-piperazine compounds having activity for T-type calcium channel}
본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대하여 약학적 활성을 보이는 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
칼슘채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘채널은 고전압 활성화 칼슘채널 (high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘채널 (low-voltage activated calcium channel)로 나뉘게 되는데, 대표적인 저전압 활성화 칼슘채널이 T-형 칼슘채널이다.
T-형 칼슘채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘채널의 길항제는 간질, 고혈압, 협심증 등의 뇌질환과 심장질환 치료 에 효과가 있다고 이미 잘 알려져 있다. [ 1) Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology, 2005, 57(5) , 745-749; 2) Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience, 2005, 25(19) , 4844-4855; 3) Clozel, Cardiovas Drugs Ther., 1990, 4 , 731-736; 4) Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40 , 417-421; 5) Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research, 2006, 98(1) , 105-110]
또한, 최근에는 T-형 칼슘채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다. [Flatters, Sarah J. L., "T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain", Drugs of the Future, 2005, 40 , 573-580] α1G 넉아웃 (knock-out) 마우스에 척수신경결찰 (spinal nerve ligation)을 일으켜 신경성 통증을 유발한 결과, T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증을 경감하는 효과가 있다고 발표된 바도 있다. [Molecules & Cells, 2008, 25 , 242-246] 그리고, T-형 칼슘채널의 길항제로서 미베프라딜 (Mibefradil)과 에소숙시마이드 (Ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다. [Dogrul, Ahmet et al., "Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers", Pain, 2003, 105 , 159-168]
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절하는데, 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 길항제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다. [Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529]
T-형 칼슘채널의 길항제로서 시판되었던 미베프라딜 (Mibefradil, Ro 40-5967, WO 98/49149)은 고혈압과 협심증 치료제로서 사용되었으나, 미베프라딜은사이토크롬 (cytochrome) P-450 3A4와 2D6에 의해 다른 약물들과 대사되어 약물 동력학적 결합을 함으로써 여러 부작용을 일으켜 약물로 사용이 부적합한 것으로 밝혀짐에 따라 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다.
현재까지 T-형 칼슘채널의 길항제를 개발하려는 많은 노력은 있었으나, 선택적인 T-형 칼슘채널의 길항제는 극히 드물다. T-형 칼슘채널에 작용하는 물질로서 대한민국특허등록 제784,195호, 제754,325호 및 제749743호 등에는 퀴나졸린을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있고, 대한민국특허등록 제616,099로에는 아이속사졸을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있고, 대한민국특허등록 제743,255호에는 1,3-다이옥소아이소인돌을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있다.
그러나 여전히 T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME (흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료에 유효한 T-형 칼슘채널의 길항제가 요구되고 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 하기와 같은 발명의 목적을 갖고 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 피페라진-아민 화합물과 옥사졸알데하이드 화합물간의 환원성 아민화 반응을 수행하여, 상기한 옥사졸-피페라진 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 T-형 칼슘채널 길항작용을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 간질 (epilepsy), 암, 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환, 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환에 효과를 보이는 T-형 칼슘채널 길항제로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
Figure 112009051303072-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로 N 또는 C-R3를 나타내고; R1은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 디(치환 또는 비치환된 아릴)메틸기를 나타내고; R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고; R3은 C1-C6 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고; n은 1 내지 6의 정수를 나타내며; 상기 치환된 아릴기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물를 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
"알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. "할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플 루오로메틸, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. "아릴기"는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있고, 상기한 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시, 페녹시 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다. "헤테로아릴기"는 5∼6개의 원자를 가진 단일고리 방향족 그룹 또는 8∼10개의 원자를 가진 이중고리 방향족 그룹을 모두 포함하며, N, O, S 등의 헤테로원자를 최소한 하나 이상 포함하며, 구체적으로는 피리딜, 피리미딜, 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진 등이 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로 N 또는 C-R3을 나타내고; 상기 R1은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬으로 이루어진 치환체가 1 내지 3개 치환 또는 비치환된 페닐기, 디페닐메틸기, 디(할로페닐)메틸기, 또는 피리딜기를 나타내고; 상기 R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고; 상기 R3은 C1-C6 알킬기, 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬으로 이루어진 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; 상기 n은 1 내지 4의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물에 있어서, 더욱 바람직하기로는 상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로 N 또는 C-R3을 나타내고; 상기 R1은 페닐기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-트리플루오로메틸페닐기, m-트리플루오로메틸페닐기, p-트리플루오로메틸페닐기, 디페닐메틸기, 디-p-플루오로페닐메틸기, 또는 피리딘-2-일기를 나타내고; 상기 R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기를 나타내고; 상기 R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기, o-트리플루오로메틸페닐기, m-트리플루오로메틸페닐기, 또는 p-트리플루오로메틸페닐기를 나타내고; 상기 n은 2 또는 3을 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물을 예시하면 하기와 같다:
화합물 1 : N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄아민
화합물 2 : 2-[4-(2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 3 : [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 4 : [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 5 : [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 6 : [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 7 : [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 8 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
화합물 9 : [2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 10 : [2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 11 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 12 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 13 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 14 : [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 15 : [2-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 16 : [2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 17 : [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 18 : [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 19 : [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 20 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아민
화합물 21 : [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 22 : [3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 23 : [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 24 : [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 25 : [3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 26 : [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 27 : [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 28 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
화합물 29 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
화합물 30 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
화합물 31 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
화합물 32 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
화합물 33 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
화합물 34 : [3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 35 : [3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 36 : [3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 37 : [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 38 : [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 39 : [2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 40 : [2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아
화합물 41 : [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 42 : [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 43 : [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 44 : [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 45 : [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 46 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
화합물 47 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
화합물 48 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
화합물 49 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 50 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 51 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
화합물 52 : [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 53 : [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 54 : [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 55 : [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 56 : [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 57 : [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
화합물 58 : [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 59 : [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 60 : [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 61 : [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 62 : [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 63 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
화합물 64 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
화합물 65 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
화합물 66 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
화합물 67 : [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 68 : [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
화합물 69 : 2-(4-((3-플루오로-페닐)(4-플루오로-페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
화합물 70 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
화합물 71 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
화합물 72 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
화합물 73 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
화합물 74 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
화합물 75 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
화합물 76 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 77 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메틸)에탄아민
화합물 78 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 79 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[[4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일]메틸]프로판-1-아민
화합물 80 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민
화합물 81 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민
화합물 82 : 2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 83 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 84 : 2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
화합물 85 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
화합물 86 : N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]에탄아민
화합물 87 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
화합물 88 : N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]에탄아민
화합물 89 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1로 표시할 수 있다.
Figure 112009051303072-PAT00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, X, Y, n은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서 나타낸 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 피페라진-아민 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물이 환원성 아민화 반응하여, 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 환원성 아민화 반응에는 분자체 (molecular sieve, 4 A, beads, 4∼8 mesh)를 사용하였으며, 출발물질의 반응성이 떨어지는 경우에는 반응 중에 첨가제로 빙초산 1 ∼ 3 당량을 첨가할 수도 있다. 또한, 아민과 알데하이드간의 축합 반응에 의해서 생성된 이민을 환원시키기 위하여 환원제를 사용할 수 있다. 환원제로는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등을 사용할 수 있으며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 ∼ 10 당량 정도이며, 바람직하기로는 2 ∼ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 등이며, 본 발명의 실시예에서는 메틸렌클로라이드를 주로 사용하였다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 구체적으로는 10 ∼ 40℃ 온도범위, 바람직하기로는 20 ∼ 30℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 3 ∼ 24 시간 정도이며, 바람직하게 12 ∼ 14 시간이 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로라이드이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 ∼ 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 고체 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 ∼ 3회에 걸쳐 1 ∼ 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키 면 높은 순도의 염산염이 얻어지게 된다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물은, 하기 반응식 2 또는 반응식 3에 나타낸 제조방법을 수행하여 합성할 수 있다.
하기 반응식 2에 따른 방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 글라이콜아마이드 화합물을 원료물질로 사용하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 합성하는 방법이다.
Figure 112009051303072-PAT00003
상기 반응식 2에서, R2, X, 및 Y는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 [하이드록시(24-디나이트로벤젠설포닐옥시)아이오도]벤젠 (HDNIB)을 아세토니트릴과 같은 유기용매에 녹인 용액을 마이크로파 (Microwave, 50 내지 100 W)를 조사하는 조건에서, 또는 상온의 마이크로파 조사하지 않는 조건에서 반응시킨 다음, 여기에 상기 화학식 5로 표시되는 글라이콜아마이드 화합물을 첨가하고 다시 마이크로파 (Microwave, 50 내지 100 W)를 조사하는 조건에서, 또는 마이크로파 조사하지 않고 50℃ 내지 150 ℃의 온도범위로 가열하는 조건에서 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 알콜 화합물을 얻을 수 있다.
그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 알콜 화합물을 스원 산화 반응 (swern oxidation)과 같은 산화 반응을 수행하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 합성할 수 있다. 상기한 스원 (swern) 산화 반응은 옥살릴 클로라이드 ((COCl)2), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 트리에틸아민 염기를 사용하여 -90℃ 내지 -50℃의 온도범위에서 수행한다.
하기 반응식 3에 따른 방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 글라이콜아마이드 화합물을 원료물질로 사용하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 합성하는 방법이다.
Figure 112009051303072-PAT00004
상기 반응식 3에서, R2, X, 및 Y는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 의하면, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 케톤 화합물을 HDNIB 존재하에서 반응시켜, 상기 화학식 8로 표시되는 옥사졸 에스터 화합물을 합성할 수 있다. 그런 다음, 상기 화학식 8로 표시되는 옥사졸 에스터 화합물을 DIBAL과 같은 환원제를 사용한 환원반응을 수행하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 글라이콜아마이드 화합물은 공지 화합물이고, 시중에서 판매되고 있는 제품으로 구입하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응식 3에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 6로 표시되는 화합물 역시 공지 화합물이고, 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용하여 바로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 T-형 칼슘채널 길항제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환 의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 활성을 가지므로, 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일)-메탄올
Figure 112009051303072-PAT00005
발레로피논 (2 g, 12.3 mmol)과 [하이드록시(24-디나이트로벤젠설포닐옥시)아이오도]벤젠 (HDNIB; 6.9 g, 14.8 mmol)에 아세토니트릴 30 mL를 가하여 마이크로파 50W, 120℃에서 10분간 교반후 글라이콜아마이드 (1.8 g, 24.6 mmol)을 가하여 마이크로파 80W, 120℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 2)로 확인하였다. 반응혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하 고 EA로 추출하였다. 추출한 유기층은 포화 NaCl 용액으로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 861 mg (32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.74(hexet, J = 7.54 Hz, 2H), 2.81(t, J = 7.44 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.31(t, J = 7.41 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.84 Hz, 2H), 7.59(d, J = 7.14 Hz, 2H).
실시예 2. 4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-카발데하이드
Figure 112009051303072-PAT00006
옥살릴 클로라이드 (867 ㎕, 9.9 mmol)을 메틸렌클로라이드 10 mL에 녹여 -78℃로 온도를 낮춘 후 메틸렌클로라이드 5 mL에 녹인 N,N-디메틸설폭사이드 (DMSO; 1.4 mL, 19.9 mmol)를 천천히 적가하여 10분간 교반하였다. (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일)-메탄올 (1.8 g, 8.3 mmol)을 메틸렌클로라이드 5 mL에 녹여 천천히 적가하여 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(Et3N; 5.7 mL, 41.4 mmol)을 첨가하여 5분간 교반 후 중탕을 제거하여 상온으로 올리며 1시간동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 5)로 확인하였다. H2O를 가하여 반 응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 포화 NaCl 용액으로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하여 여과 후 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 9)로 분리하여 목적화합물 1.19 g (67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.83(hexet, J = 7.45 Hz, 2H), 2.97(t, J = 7.47 Hz, 2H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.68-7.71(m, 2H), 9.75(s, 1H).
실시예 3. 4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-카볼실산 에틸 에스터
Figure 112009051303072-PAT00007
에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (2 g, 10 mmol)과 HDNIB (6.33 g, 13 mmol)를 CH3CN 160 mL에 녹여 100℃에서 1시간 동안 가열교반 후 부틸아마이드 (1.8 g, 20 mmol)을 첨가하여 43시간동안 가열 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 3)로 확인하였다. 반응이 완결 된 후, 반응 혼합물에 H2O 을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 NaCl 용액으로 씻고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : MeOH = 1 : 3)로 분리하여 목적화합물 1.3 g (48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90(hexet, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27-7.47(m, 3H), 8.01-8.04(m, 2H).
실시예 4. (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일)-메탄올
Figure 112009051303072-PAT00008
4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터 (1.3 g, 5 mmol)을 메틸렌클로라이드 5 mL에 녹인 후 -78℃로 낮추어 DIBAL-H (1.0M solution in CH2Cl2, 25 mL, 25 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 교반 후 실온으로 온도를 올려 1시간 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 2)로 확인하였다. 반응 완결 후 얼음 중탕에서 포화 NH4Cl 용액을 천천히 적가하여 반응을 종결시키고 1N HCl을 첨가하여 생성된 겔(gel)을 제거한 후 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 포화 NaCl 용액으로 씻고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시켜 목적화합물 1.03 g (95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83(hexet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.78(s, 2H), 7.33(m, 1H), 7.41(t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.08 Hz, 2H).
실시예 5. 4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-카발데하이드
Figure 112009051303072-PAT00009
옥살릴 클로라이드 (462 ㎕, 5.29 mmol)을 메틸렌클로라이드 4 mL에 녹여 -78℃로 온도를 낮춘 후 메틸렌클로라이드 2 mL에 녹인 DMSO (751 ㎕, 10.6 mmol)를 천천히 적가하여 10분간 교반하였다. (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일)-메탄올 (0.958 g, 4.41 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 mL에 녹여 천천히 적가하여 30분간 교반하였다. Et3N (3.1 mL, 22.0 mmol)을 첨가하여 5분간 교반 후 중탕을 제거하여 상온으로 올리며 1시간동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 5)로 확인하였다. H2O를 가하여 반응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 포화 NaCl 용액으로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하여 여과후 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 7)로 분리하여 목적화합물 671 mg (70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.91(hexet, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88(t, 7.4 Hz, 2H), 7.48-7.51(m, 3H), 7.89-7.92(m, 2H), 9.91(s, 1H).
실시예 6. N-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄아민
4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-카발데하이드 (54.4 mg, 0.253 mmol)과 2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸아민 (67 mg, 0.358 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 mL에 녹인 후 4Å 분자체 (5 비드)을 첨가 후 상온에서 40분간 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3 (160 mg, 0.758 mmol)을 첨가하고, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : MeOH = 10: 1)로 확인하였다. 반응이 완결 된 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 붓고 Celite 545에 여과하여 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : MeOH = 10 : 1)로 분리하여 N-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄아민 (화합물 1) (82 mg, 81%)을 얻었다.
실시예 7. 2,2-디메틸헵탄-3-올
Figure 112009051303072-PAT00010
피발데하이드 (2.58 g, 30 mmol)을 THF 30 mL에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮 춘 후 n-BuLi (1.4M in hexane 23.4 mL, 32.8 mmol)을 천천히 적가하여 1시간 교반하였다. 상온으로 올려 2시간 교반 후 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 포화 NaHSO3 수용액으로 씻은 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 여과 후 감압 농축하여 목적화합물 3.90 g (90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90(s, 9H), 0.90-0.95(m, 3H), 1.25-1.35(m, 4H), 1.52-2.06(m, 2H), 3.17-3.21(m, 1H).
실시예 8. 2,2-디메틸헵탄-3-온
Figure 112009051303072-PAT00011
피리듐 클로로크로메이트 (PCC; 11.7 g, 54 mmol)과 실리카 겔 (11.7g)을 메틸렌클로라이드 200 mL에 혼탁시키고, 2,2-디메틸헵탄-3-올 (3.9 g, 27 mmol)을 적가하여 상온에서 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 3)로 확인하였다. 반응 완결 후 반응혼합액을 디에틸에테르 용매로 실리카 겔에 여과한 후 감압 농축하여 목적화합물 3.48 g (90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91(t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.14(s, 9H), 1.27-1.24(m, 2H), 1.49-1.59(m, 2H), 2.48(t, J = 7.16 Hz, 2H).
실시예 9. 2,2-디메틸-3-옥소헵탄-4-일 2,4-디나이트로벤젠설포네이트
Figure 112009051303072-PAT00012
HDNIB과 2,2-디메틸헵탄-3-온 (1.83 g, 12.9 mmol)을 아세토니트릴 60 mL에 혼탁하여 1시간 동안 90℃에서 가열 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 5)로 확인하였다. 반응 완결 후 반응혼합액을 감압농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex : MC = 1 : 5 : 1)로 분리하여 목적화합물 1.40 g (28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20(s, 9H), 1.27(t, J = 7.16 Hz, 3H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.78-1.85(m, 1H), 5.68(dd, J1 = 8.29 Hz J2 = 3.39 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.57(dd, J1 = 8.67 Hz J2 = 2.26 Hz, 1H), 8.67(d, J = 2.26 Hz, 1H).
실시예 10. (4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메탄올
Figure 112009051303072-PAT00013
2,2-디메틸-3-옥소헵탄-4-일 2,4-디나이트로벤젠설포네이트 (608 mg, 1.57 mmol)과 글라이콜아마이드 (235 mg, 3.13 mmol)에 아세토니트릴 15 mL을 가하여 90 ℃에서 하루 동안 가열 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EA : Hex = 1: 2)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후 여과하고 여액을 포화 NaHCO3 용액으로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 90 mg (29%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85(t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.15(s, 9H), 1.50-1.56(m, 2H), 2.57(t, J = 7.54 Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 5.93(br s, 1H).
실시예 11. 4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-카발데하이드
상기 실시예 8에서 예시한 PCC 산화 방법으로 목적화합물 369 mg (67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.37(s, 9H), 1.74(sxt, J = 7.59 Hz, 2H), 2.83(t, J = 7.49 Hz, 2H), 9.64(s, 1H).
상기 실시예들에서 예시된 방법을 근거로 하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다. 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 분광학적 데이터는 하기에 나타내었다.
화합물 1 : N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄아민
수율 82 mg (81%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.79-1.90(m, 2H), 2.53-2.62(m, 6H), 2.78(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.16(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.04(s, 2H), 6.86(t, J = 7.33 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.32(dt, J = 7.33, 1.64 Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.68(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 2 : 2-[4-(2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 74 mg (74%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.19(br s, 1H), 2.55-2.64(m, 6H), 2.76(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.06(br t, J = 4.55 Hz, 4H), 4.02(s, 2H), 6.87-6.95(m, 2H), 6.96-7.07(m, 2H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 3 : [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로 필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 48.5 mg (47%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.50-2.60(m, 6H), 2.76(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.14(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.03(s, 2H), 6.52(d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.55(d, J = 12.38 Hz, 1H), 6.63-6.65(m, 1H), 7.17(d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 4 : [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 63 mg (62%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.75-1.91(m, 2H), 2.56(br t, J = 5.05 Hz, 6H), 2.75-2.82(m, 4H), 3.06(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.15(br s, 1H), 4.03(s, 2H), 6.80-6.89(m, 2H), 6.91-6.99(m, 2H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 5 : [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 72 mg (60%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.74-1.88(m, 2H), 2.56(br t, J = 6.06 Hz, 6H), 2.75-2.77(m, 4H), 2.81(br s, 1H), 3.01(br s, 4H), 4.02(s, 2H), 6.93(t, J = 7.71 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 10.36, 7.83 Hz, 2H), 7.66(d, J = 7.58 Hz, 2H).
화합물 6 : [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 29.4 mg (26%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.50-2.59(m, 6H), 2.77(br t, J = 7.78 Hz, 4H), 3.13(t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.03(s, 2H), 6.72-6.87(m, 3H), 7.15(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 8.46, 1.39 Hz, 2H).
화합물 7 : [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 58 mg (53%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.76-1.89(m, 2H), 2.34(br s, 1H), 2.52-2.55(m, 6H), 2.76(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.08-3.10(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.02(s, 2H), 6.76-6.82(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.40(t, J = 7.33 Hz, 2H), 7.66(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 8 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
수율 57 mg (50%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.59(t, J = 6.06 Hz, 6H), 2.73-2.85(m, 4H), 2.91(br t, J = 4.67 Hz, 4H), 4.04(s, 2H), 6.96-7.03(m, 2H), 7.18(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.39-7.46(m, 2H), 7.68(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 9 : [2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 44.7 mg (44%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.50(br s, 1H), 2.57(t, J = 5.18 Hz, 6H), 2.78(t, J = 7.58 Hz, 4H), 3.15(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.04(s, 2H), 6.69-6.74(m, 3H), 7.16(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 10 : [2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 54.3 mg (45%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.77-1.92(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.56(br s, 1H), 2.58(br t, J = 5.56 Hz, 6H), 2.76-2.84(m, 4H), 3.11(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.04(s, 2H), 6.83(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.42(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.63-7.73(m, 2H).
화합물 11 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 46.4 mg (34%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.25(br s, 1H), 2.57(t, J = 6.06 Hz, 6H), 2.74-2.82(br t, J = 2.91 Hz, 4H), 2.90(t, J = 4.67 Hz, 4H), 4.03(s, 2H), 7.20(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 7.20, 5.68 Hz, 2H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.49(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.63-7.70(m, 2H).
화합물 12 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 58.9 mg (53%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.54-2.57(m, 6H), 2.76(br t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.15-3.18(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.18(br s, 1H), 4.04(s, 2H), 6.99-7.10(m, 3H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.63-7.70(m, 2H).
화합물 13 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 63 mg (52%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.28(br s, 1H), 2.47-2.60(m, 6H), 2.76(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.22(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.03(s, 2H), 6.88(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 14 : [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 65 mg (61%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.62(br s, 2H), 2.58(t, J = 5.94 Hz, 4H), 2.71-2.83(m, 4H), 3.06(br s, 4H), 3.84(s, 3H), 4.02(s, 2H), 6.85(d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.91(d, J = 4.29 Hz, 2H), 6.99(dd, J = 8.08, 4.29 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.62-7.70(m, 2H).
화합물 15 : [2-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 68 mg (68%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.55(br t, J = 4.93 Hz, 6H), 2.77(t, J = 7.58 Hz, 4H), 3.15(br t, J = 5.31 Hz, 4H), 3.78(s, 3H), 4.03(s, 2H), 6.45(t, J = 2.40 Hz, 1H), 6.41(d, J = 7.33 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 16 : [2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 50.1 mg (46%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.54(br s, 1H), 2.57(dd, J = 5,31, 3.54 Hz, 6H), 2.74-2.78(m, 4H), 3.03-3.05(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.02(s, 2H), 6.79-6.90(m, 4H), 7.31(d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.66(d, J = 7.58 Hz, 2H).
화합물 17 : [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 58 mg (50%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.60(br t, J = 5.94 Hz, 6H), 2.75-2.83(br t, J = 6.32 Hz, 4H), 2.88(br t, J = 4.42 Hz, 4H), 3.39(br s, 1H), 4.05(s, 2H), 6.90(d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.08(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.43(t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.69(dd, J = 8.84, 1.26 Hz, 2H).
화합물 18 : [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 56 mg (31%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.79-1.91(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.43(br s, 1H), 2.58(br t, J = 6.06 Hz, 6H), 2.76-2.82(m, 4H), 2.87(br t, J = 4.55 Hz, 4H), 4.04(s, 2H), 6.89-6.94(m, 1H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.42(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 19 : [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 55 mg (46%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.50-2.61(m, 6H), 2.78(t, J = 7.58 Hz, 4H), 3.09-3.12(m, 4H), 4.04(s, 2H), 6.67(dd, J = 8.21, 2.65 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.42(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.65-7.71(m, 2H).
화합물 20 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아민
수율 60 mg (61%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.75-1.87(m, 2H), 2.26(br s, 1H), 2.43-2.56(m, 6H), 2.72-2.79(m, 4H), 3.46-3.49(m, 4H), 4.00(s, 2H), 6.54-6.62(m, 2H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.34-7.47(m, 3H), 7.64(d, J = 7.07 Hz, 2H), 8.15(d, J = 1.77 Hz, 1H).
화합물 21 : [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 56 mg (50%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.73(t, J = 6.95 Hz, 2H), 1.76-1.88(m, 2H), 2.45(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.63(br s, 1H), 2.68-2.79(m, 4H), 3.16(br t, J =5.05 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 6.85(t, J = 7.33 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.23-7.32(m, 3H), 7.40(t, J =7.71 Hz, 2H), 7.66(d, J =7.07 Hz, 2H).
화합물 22 : [3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 50 mg (43%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.66-1.90(m, 4H), 2.45(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.59(br s, 4H), 2.74(q, J = 7.41 Hz, 4H), 3.06(br t, J = 4.55 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.26-7.34(m, 1H), 7.39(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.57-7.74(m, 2H).
화합물 23 : [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 76 mg (74%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.65-1.85(m, 4H), 2.42(t, J = 7.07 Hz, 4H), 2.52(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.63-2.78(m 4H), 3.13(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.46-6.65(m, 3H), 7.15(dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 7.28(t, J = 6.82 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 24 : [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 73 mg (57%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.65-1.87(m, 4H), 2.44(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.56(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.72(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.05(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 4.13(br s, 1H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.93(t, J = 8.72 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 1H), 7.38(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 25 : [3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 59 mg (46%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-7.88(m, 4H), 2.47(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.61(br s, 4H), 2.67-2.82(m, 4H), 3.03(br s, 4H), 3.99(s, 2H), 6.95(td, J = 7.64, 1.64 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 8.08, 1.52 Hz, 1H), 7.20(td, 8.1, 1.52 Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.40(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 26 : [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 64 mg (55%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.64-1.87(m, 4H), 2.42(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.53(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.65-2.79(m, 4H), 3.13(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.83(t, J = 2.15 hz, 1H), 7.13(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.83 Hz, 2H).
화합물 27 : [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 61 mg (54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.39 Hz, 3H), 1.64-1.88(m, 4H), 2.43(br t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.55(br s, 4H), 2.73(t, J = 3.79 Hz, 4H), 3.10(br s, 4H), 3.56(br s, 1H), 3.98(s, 2H), 6.79(dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 2H), 7.17(dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.64 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.34 Hz, 2H).
화합물 28 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
수율 67 mg (52%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.70-1.88(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.47(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.58(br s, 4H), 2.72-2.83(m, 4H), 2.90(br t, J = 4.55 Hz, 4H), 4.00(s, 2H), 6.91-7.03(m, 2H), 7.13(t, J = 7.33 Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 29 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
수율 71 mg (57%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.72-1.85(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.45(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.68-2.81(m, 4H), 3.15(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.49(br s, 1H), 3.99(s, 2H), 6.62-6.76(m, 3H), 7.14(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.34 Hz, 2H).
화합물 30 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
수율 51 mg (42%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.72-1.85(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.45(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.58(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.68-2.75(m, 4H), 2.77(br s, 1H), 3.13(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 6.83(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.40(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.08 Hz, 2H).
화합물 31 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
수율 69 mg (45%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.72-1.88(m, 4H), 2.45(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.55(br s, 4H), 2.71-2.77(m, 4H), 2.89(br t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 7.17(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.24-7.33(m, 2H), 7.39(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.58(d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.08 Hz, 2H).
화합물 32 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
수율 15.2 mg (11%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-1.89(m, 4H), 2.48(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.59(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.72-2.79(m, 4H), 3.19(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 4.02(s, 2H), 6.98-7.13(m, 4H), 7.23-7.36(m, 2H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.65(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 33 : (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
수율 70 mg (51%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.66-1.87(m, 4H), 2.45(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.55(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.68-2.80(m, 4H), 3.22(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 6.88(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.39(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.65(d, 8.34 Hz, 2H).
화합물 34 : [3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로 필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 54 mg (49%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.71-1.89(m, 4H), 2.46(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.62(br s, 4H), 2.71-2.76(m, 4H), 3.05(br s, 4H), 3.83(s, 3H), 3.98(s, 2H), 6.83(d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.88-6.93(m, 2H), 6.97(d, J = 4.67 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.21 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 35 : [3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 69 mg (69%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-1.87(m, 4H), 2.44(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.70-2.74(m, 4H), 3.04(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.73(s, 3H), 3.97(s, 2H), 6.75-6.91(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.38(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.64(t, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 36 : [3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 71 mg (54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-1.83(m, 4H), 2.43(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.55(br t, J = 7.45 Hz, 4H), 2.70-2.75(m, 4H), 3.00(br s, 1H), 3.15(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.76(s, 3H), 3.98(s, 2H), 6.40(dd, J = 8.08, 2.02 Hz, 1H), 6.44(t, J = 2.27 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.21, 2.15 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.21 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.59 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.65(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 37 : [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 53 mg (56%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.48(t, J = 7307 Hz, 2H), 2.60(br s, 4H), 2.73-2.79(m, 4H), 2.88(br t, J = 4.67 Hz, 4H), 4.01(s, 2H), 6.90(d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.07(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 38 : [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프 로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 65 mg (70%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.73-1.83(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.45(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.68-2.77(m, 4H), 3.12(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 6.67(dd, J = 8.08, 2.53 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.66(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 39 : [2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 47.4 mg (35%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.76(hexet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.66(m, 6H), 2.78-2.90(m, 4H), 3.02(br s, 1H), 3.20(br s, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.85(t, J = 7.33 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.20-7.36(m, 3H), 7.42(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 40 : [2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 50 mg (37%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.66-1.82(m, 2H), 2.60-2.63(m, 6H), 2.75(br s, 1H), 2.81-2.85(m, 4H), 3.10(br s, 4H), 3.96(s, 2H), 6.92(t, J = 7.45 Hz, 2H), 6.81-7.06(m, 2H), 7.29(t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 41 : [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 61.5 mg (43%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67-1.82(m, 2H), 2.54-2.65(m, 6H), 2.79-2.90(m, 4H), 3.19(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.43(br s 1H), 3.96(s, 2H), 6.51(td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.58(dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 8.21, 2.15 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.63(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 42 : [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 57.4 mg (35%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67-1.83(m, 2H), 2.53-2.66(m, 6H), 2.76-2.90(m, 4H), 3.11(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.23(br s, 1H), 3.95(s, 2H), 6.76-6.89(m, 2H), 6.89-7.00(m, 2H), 7.24-7.34(m, 1H), 7.40(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.62(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 43 : [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 77.9 mg (54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.66-1.81(m, 2H), 2.54-2.71(m, 6H), 2.77-2.87(m, 4H), 3.06(br s, 4H), 3.95(s, 2H), 6.94(td, J = 7.58, 1.52 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H), 7.19(td, J = 7.64, 1.64 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 7.39, 1.61 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.62(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 44 : [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 28 mg (27%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67-1.82(m, 2H), 2.53-2.64(m, 6H), 2.69(br s, 1H), 2.79-2.90(m, 4H), 3.19(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.73-6.83(m, 2H), 6.85(t, J = 2.15 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.32(dt, J = 7.39, 1.61 Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.63(dd, J = 8.46, 1.14 Hz, 2H).
화합물 45 : [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 44.7 mg (31%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.69-1.81(m, 2H), 2.57-2.61(m, 6H), 2.77-2.89(m, 4H), 3.15(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.28(br s, 1H), 3.96(s, 2H), 6.77-6.85(m, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.63(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 46 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
수율 63.4 mg (44%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.62(t, J = 6.06 Hz, 6H), 2.68(br s, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.95(t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 6.93-7.06(m, 2H), 7.16(t, J = 7.33 Hz, 2H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 47 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
수율 28.5 mg (21%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.68-1.83(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.56(br s, 1H), 2.58-2.68(m, 6H), 2.85(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.20(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.65-6.77(m, 3H), 7.15(t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.64(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 48 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민
수율 56.8 mg (38%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz,3H), 1.69-1.84(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.60(br t, J = 5.56 Hz, 6H), 2.78(br s, 1H), 2.81-2.86(m, 4H), 3.15(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.96(s, 2H), 6.84(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.26-7.36(m, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.83 Hz, 2H).
화합물 49 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 31.5 mg (24%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.71-1.80(m, 2H), 2.61(br t, J = 6.08 Hz, 6H), 2.81-2.87(m, 4H), 2.94-3.00(m, 4H), 3.97(s, 2H), 7.20(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.28(tt, J = 6.8, 1.24 Hz, 1H), 7.35-7.41(m, 3H), 7.48(t, J = 7.29 Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 3H).
화합물 50 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 53.4 mg (35%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.67-1.82(m, 2H), 2.54-2.68(m, 6H), 2.78-2.89(m, 4H), 2.99(br s, 1H), 3.23(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.98-7.12(m, 3H), 7.27-7.37(m, 2H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 51 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민
수율 65 mg (44%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.68-1.83(m, 2H), 2.59(br d, J = 5.56 Hz, 6H), 2.76-2.93(m, 4H), 3.27(br s, 1H), 3.25(br d, J = 4.80 Hz, 4H), 3.96(s, 2H), 6.88(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.30(t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 52 : [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 44.5 mg (33%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67-1.82(m, 2H), 2.61(t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.66(br s, 4H), 2.83(t, J = 7.45 Hz, 4H), 3.09(br s, 4H), 3.84(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.83-6.85(m, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.29(t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.62(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 53 : [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 53 mg (41%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.71-1.85(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.63(br t, J = 5.94 Hz, 6H), 2.74(br s, 1H), 2.85(t, J = 7.45 Hz, 4H), 2.92(br t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 6.92(t, J = 6.32 Hz, 2H), 7.08(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 54 : [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 19 mg (15%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.63(t, J = 5.94 Hz, 6H), 2.79-2.88(m, 4H), 2.92(t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.89-6.99(m, 2H), 7.30(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 55 : [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로 필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 30 mg (28%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.69-1.85(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.54-2.68(m, 6H), 2.82-2.87(m, 4H), 3.16(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.97(s, 2H), 6.68(dd, J = 8.21, 2.65 Hz, 1H), 6.75(d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.31(t, J = 6.69 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.64(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 56 : [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 70 mg (57%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.66-1.82(m, 2H), 2.49(br s, 6H), 2.54(t, J = 6.06 Hz, 4H), 2.61(br s, 1H), 2.70-2.94(m, 4H), 3.94(s, 2H), 4.24(s, 1H), 7.18(t, J = 7.07 Hz, 2H), 7.26-7.33(m, 5H), 7.37(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.43(d, J = 7.83 Hz, 4H), 7.62(d, J = 7.83 Hz, 2H).
화합물 57 : [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민
수율 46 mg (30%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.74-1.89(m, 2H), 2.44(br s, 6H), 2.51(t, J = 6.06 Hz, 4H), 2.65-2.80(m, 4H), 3.99(s, 2H), 4.21(s, 1H), 7.19(t, J = 7.39 Hz, 2H), 7.23-7.33(m, 5H), 7.37-7.45(m, 6H), 7.65(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 58 : [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 58 mg (48%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.73-1.79(m, 2H), 1.66-1.84(m, 4H), 2.49(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.61(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.78(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.92(s, 2H), 6.85(t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.18-7.31(m, 3H), 7.39(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.62(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 59 : [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 86 mg (56%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.66-1.81(m, 2H), 1.71-1.76(m, 4H), 2.46(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.56(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.76(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17(br t, J = 5.31 Hz, 4H), 3.90(s, 2H), 6.49(td, J = 8.21, 2.02 Hz, 1H), 6.55(dt, J = 12.44, 2.37 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.34, 2.02 Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 1H), 7.27(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.07 Hz, 2H).
화합물 60 : [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 78 mg (60%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94(t, J = 6.82 Hz, 3H), 1.65-1.81(m, 4H), 2.47(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.53(br s, 1H), 2.58(br t, J = 4.04 Hz, 4H), 2.76(t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.81(t, J = 7.58 Hz, 2H), 3.09(br t, J = 4.29 Hz, 4H), 3.90(s, 2H), 6.74-6.83(m, 2H), 6.92(t, J = 7.96 Hz, 2H), 7.26(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 61 : [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 71 mg (52%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.68-1.79(m, 4H), 2.47(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.70(br s, 1H), 2.77(t, J = 6.69 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.17(br t, J = 5.31 Hz, 4H), 3.91(s, 2H), 6.73-6.79(m, 2H), 6.85(t, J = 2.15 Hz, 1H), 7.13(t, J = 8.21 Hz, 1H), 7.29(dt, J = 7.39, 1.74 Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.61(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 62 : [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 17 mg (52%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.66-1.86(m, 4H), 2.52(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.62(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.79-2.84(m, 4H), 3.16(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.94(s, 2H), 6.77-6.85(m, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.19(d, J = 8.84 Hz, 5H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.39(t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.57-7.65(m, 2H).
화합물 63 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1- 일)-프로필]-아민
수율 86 mg (60%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.70-1.84(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.50(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.62(br s, 4H), 2.78(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.85(t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.94(br t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.93(s, 2H), 6.91-7.03(m, 2H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.29(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.62-7.68(m, 2H).
화합물 64 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민
수율 75.9 mg (57%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.66-1.84(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.39(br s, 1H), 2.48(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.60(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.78(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.93(s, 2H), 6.65-6.78(m, 3H), 7.15(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.64(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 65 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
수율 68 mg (46%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67-1.78(m, 4H), 2.43(br s, 1H), 2.49(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.59(br s, 4H), 2.77(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.83(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.92(s, 2H), 7.17(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.35-7.48(m, 3H), 7.59(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.21, 1.14 Hz, 2H).
화합물 66 : (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민
수율 40.5 mg (33%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.69-1.80(m, 4H), 2.49(t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.59(br t, J = 5.05 Hz, 4H), 2.77-2.87(m, 4H), 3.27(br t, J = 5.31 Hz, 4H), 3.92(s, 2H), 6.89(d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 1H), 7.38(t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.62(dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H).
화합물 67 : [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프 로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 61 mg (49%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.74-1.82(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.51(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.61(d, J = 5.81 Hz, 4H), 2.79(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.85(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.92(t, J = 4.67 Hz, 4H), 3.94(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.91(d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.06(t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.30(t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.71 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.34 Hz, 2H).
화합물 68 : [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민
수율 60.5 mg (50%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.69-1.85(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.49(t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.54(br s, 1H), 2.61(br t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.78(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.15(t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.93(s, 2H), 6.68(dd, J = 8.34, 2.53 Hz, 1H), 6.75(d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.40(t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.60-7.68(m, 2H).
화합물 69 : 2-(4-((3-플루오로-페닐)(4-플루오로-페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
수율 89.1 mg (36%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.25-1.76(m, 2H), 2.38(br s, 4H), 2.47(br s, 4H), 2.53(br s, 2H), 2.77-2.82(m, 4H), 2.91(br s, 1H), 3.91(s, 2H), 4.20(s, 1H), 6.95(t, J = 8.32 Hz, 4H), 7.15-7.43(m, 7H), 7.59(d, J = 7.33 Hz, 2H).
화합물 70 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
수율 16 mg (14%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08(t, J = 9.26 Hz, 2H), 2.44-2.63(m, 11H), 2.76(t, J = 6.09 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 4.22(s, 1H), 7.05(t, J = 8.71 Hz, 2H), 7.19(t, J = 7.27 Hz, 2H), 7.25-7.29(m, 4H), 7.42(t, J = 7.09 Hz, 4H), 7.58-7.54(m, 2H).
화합물 71 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)- 5-메틸옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
수율 14 mg (13%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26(t, J = 7.94 Hz, 2H), 1.77(t, J = 6.98 Hz, 2H), 2.49(t, J = 8.46 Hz, 3H), 2.60(t, J = 4.90 Hz, 4H), 2.78(t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.15(t, J = 4.74 Hz, 4H), 3.90(s, 2H), 6.80-6.83(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.56-7.60(m, 2H).
화합물 72 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
수율 51.2 mg (32%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19(s, 3H), 2.24(t, J = 6.79 Hz, 2H), 2.40(t, J = 7.24 Hz, 4H), 2.53(t, J = 6.12 Hz, 4H), 2.77(t, J = 6.06 Hz, 2H) 3.91(s, 2H), 4.22(s, 1H), 7.17(t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.33 Hz, 4H), 7.34(d, J = 7.41 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.38 Hz, 4H), 7.48(t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.72 Hz, 1H).
화합물 73 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
수율 78 mg (54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73(t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 2.45(t, J = 7.04 Hz, 2H), 2.57(br t, J = 4.80 Hz, 4H) 2.74(t, J = 7.63 Hz, 2H), 3.13(br t, J = 4.62 Hz, 4H), 3.89(s, 2H), 6.79(d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.16(d, J = 7.86 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.37 Hz, 1H), 7.45(t, J =7.57 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.71 Hz, 1H).
화합물 74 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)에탄아민
수율 32.9 mg (19%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30(t, J = 16.05 Hz, 2H), 2.55(br t, J = 7.35 Hz, 8H), 2.65(t, J = 10.88 Hz, 3H), 2.77(t, J = 6.03 Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 4.23(s, 1H), 7.18(t, J = 7.48 Hz, 2H), 7.25-7.30(m, 5H), 7.35(t, J = 7.79 Hz, 2H), 7.42(t, J = 7.68 Hz, 4H), 7.51(t, J = 7.91 Hz, 2H).
화합물 75 : 3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민
수율 74.7 mg (48%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26(t, J = 7.94 Hz, 2H), 1.77(t, J = 6.98 Hz, 2H), 2.49(t, J = 8.46 Hz, 3H), 2.60(t, J = 4.90 Hz, 4H), 2.78(t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.15(t, J = 4.74 Hz, 4H), 3.90(s, 2H), 6.80-6.83(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.56-7.60(m, 2H).
화합물 76 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 63.6 mg (31%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37(br s, 6H), 2.46(br s, 8H), 2.51(t, J = 5.96 Hz, 2H), 2.72(t, J = 5.99 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 4.20(s, 1H), 7.12(d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.05 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.41 Hz, 6H), 7.39(t, J = 7.37 Hz, 6H), 7.48(s, 1H).
화합물 77 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메틸)에탄아민
수율 27.3 mg (20%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(br s, 11H), 2.52(t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.73(t, J = 5.97 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.98(s, 2H), 4.20(s, 1H), 6.85(dd, J = 8.16 Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 4H), 7.25-7.31(m, 5H), 7.40(d, J = 7.40 Hz, 4H).
화합물 78 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 30.3 mg (24%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(br s, 11H), 2.50(t, J = 5.96 Hz, 2H), 2.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 4.21(s, 1H), 7.17(dd, J = 7.14 Hz, 2H), 7.29(ddd, J = 16.7 Hz, 6H), 7.39(ddd, J = 7.36 Hz, 6H), 7.63(dd, J = 9.71 Hz, 2H).
화합물 79 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[[4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일]메틸]프로판-1-아민
수율 68.7 mg (43%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66-1.74(m, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.52(br t, J = 4.99 Hz, 4H), 2.58(br s, 1H), 2.71(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08(br t, J = 4.83 Hz, 4H), 3.80(s, 3H), 4.0(s, 2H), 6.79(d, J = 10.19 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 2.54 Hz, 1H), 7.16(d, J = 3.76 Hz, 2H), 7.20- 7.23(m, 2H), 7.28(t, J = 7.8 Hz, 1H).
화합물 80 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민
수율 68.6 mg (49%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67-1.73(m, 2H), 1.93(br s, 1H), 2.41(t, J = 7.08 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.52(br t, J = 4.98 Hz, 4H), 2.70(t, J = 6.74 Hz, 2H), 3.08(br t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.95(s, 2H), 6.77(dd, J = 5.41 Hz, 2H), 7.16(dd, J = 5.46 Hz, 2H), 7.27(t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.39(t, J = 11.43 Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.11 Hz, 2H).
화합물 81 : 3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민
수율 47.5 mg (31%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68-1.77(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.42(t, J = 3.24 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.55(br t, J = 6.70 Hz, 4H), 2.73(t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.80(br s, 1H), 3.10(br t, J = 6.43 Hz, 4H), 3.98(s, 2H), 6.80(dd, J = 7.11 Hz, 2H), 7.11(d, J = 9.96 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 11.98 Hz, 2H), 7.28(t, J = 10.36 Hz, 1H), 7.39(d, J = 10.28 Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
화합물 82 : 2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 26.8 mg (15%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(t, J = 7.35 Hz, 3 H), 1.23(d, J = 7.16 Hz, 6 H), 1.67-1.84(m, 2 H), 2.07(br s, 1 H), 2.53-2.57(m, 6 H), 2.63-2.75(m, 4 H), 2.79-2.89(m, 1 H), 3.13(br t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.77(s, 2 H), 6.82(d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.67 Hz, 2 H).
화합물 83 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 53.5 mg (27%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94(t, J = 7.35 Hz, 3 H), 1.21(d, J = 7.16 Hz, 6 H), 1.64-1.81(m, 2 H), 1.98(br s, 1 H), 2.42(br s, 8 H), 2.49(t, J = 6.03 Hz, 2 H), 2.65(t, J = 7.54 Hz, 4 H), 2.82(sept, J = 6.88 Hz, 1 H), 3.73(s, 2 H), 4.22(s, 1 H), 7.16(t, J = 7.16 Hz, 2 H), 7.26(t, J = 7.35 Hz, 4 H), 7.41(d, J = 7.16 Hz, 4 H).
화합물 84 : 2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
수율 21.5 mg (11%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.20(d, J = 6.82 Hz, 6H), 1.55-1.66(m, 2H), 2.18(br s 1H), 2.52-2.58(m, 8H), 2.74-2.83(m, 3H), 3.13(t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.86(s, 2H), 6.82(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.84 Hz, 2H).
화합물 85 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
수율 23.8 mg (13%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90(t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.55-1.62(m, 2H), 2.25(br s, 1H), 2.44(br s, 8H), 2.71(t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.76-2.80(m, 1H), 3.83(s, 2H), 4.23(s, 1H), 7.17(t, J = 7.54 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.35 Hz, 4H), 7.41(d, J = 7.16 Hz, 4H).
화합물 86 : N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페 닐)피페라진-1-일]에탄아민
수율 73.2 mg (41%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J = 7.35 Hz, 3 H), 1.30(s, 9 H), 1.62-1.81(m, 2 H), 2.07(br s, 1 H), 2.53-2.56(m, 6 H), 2.64(t, J = 7.72 Hz, 2 H), 2.72(t, J = 5.84 Hz, 2 H), 3.11(br t, J = 4.90 Hz, 4 H), 3.86(s, 2 H), 6.80(d, J = 9.04 Hz, 2 H), 7.17(d, J = 9.04 Hz, 2 H).
화합물 87 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민
수율 43.6 mg (22%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94(t, J = 7.35 Hz, 3 H), 1.30(s, 9 H), 1.72(hexet, J = 7.54 Hz, 2 H), 1.91(br s, 1 H), 2.43(br s, 8 H), 2.50(t, J = 6.03 Hz, 2 H), 2.62(t, J = 7.91 Hz, 2 H), 2.68(t, J = 6.03 Hz, 2 H), 3.84(s, 2 H), 4.22(s, 1 H), 7.13-7.22(m, 2 H), 7.27(t, J = 7.54 Hz, 4 H), 7.41(d, J = 7.16 Hz, 4 H).
화합물 88 : N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]에탄아민
수율 25.4 mg (17%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94(t, J = 7.33 Hz, 3 H), 1.29(s, 9 H), 1.57-1.69(m, 2 H), 2.12(br s, 1H), 2.53-2.59(m, 6H), 2.67(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.76(t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.14(t, J = 5.05 Hz, 4H), 3.84(s, 2H), 6.82(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19(t, J = 9.09 Hz, 2H).
화합물 89 : 2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민
수율 17.8 mg (11%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91(t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.26(s, 9H), 1.54-1.66(m, 2H), 2.23(br s, 1H), 2.46(br s, 8H), 2.49(t, J = 6.09 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.71(t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 4.22(s, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.40-7.42(m, 4H).
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명 이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 T-형 칼슘채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 실험결과로서 FDSS6000를 이용하여 T-형 칼슘채널에 대한 %억제율을 구하였고, 우수한 활성을 보이는 몇몇 화합물을 중심으로 자동 패치클램프를 이용하여 IC50를 구하였다.
[실험예]
실험예 1: FDSS6000을 이용한 T-형 칼슘채널 활성검색 방법
활성 검색 12 시간 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 × 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5 로 희석하여 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로, 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고, 시험물질의 억제 효과에 대한 백분율(%) 억제효과를 구하였고, 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어 온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 FDSS %억제율 (10 μM) 실험화합물 FDSS %억제율 (10 μM)
화합물 1 54.26 화합물 36 36.35
화합물 2 46.49 화합물 37 55.24
화합물 3 62.34 화합물 38 54.59
화합물 4 54.08 화합물 39 74.52
화합물 5 60.07 화합물 40 64.52
화합물 6 51.24 화합물 41 70.90
화합물 7 55.84 화합물 42 71.70
화합물 8 51.34 화합물 43 58.03
화합물 9 43.13 화합물 44 54.72
화합물 10 48.06 화합물 45 58.48
화합물 11 54.62 화합물 46 60.77
화합물 12 56.30 화합물 47 67.49
화합물 13 58.70 화합물 48 66.61
화합물 14 39.73 화합물 49 42.52
화합물 15 40.17 화합물 50 50.27
화합물 16 51.49 화합물 51 54.06
화합물 17 66.68 화합물 52 64.60
화합물 18 64.28 화합물 53 55.92
화합물 19 67.87 화합물 54 44.74
화합물 20 48.13 화합물 55 55.03
화합물 21 43.69 화합물 56 66.96
화합물 22 54.41 화합물 57 71.85
화합물 23 68.94 화합물 58 65.49
화합물 24 62.53 화합물 59 73.69
화합물 25 64.72 화합물 60 68.53
화합물 26 65.88 화합물 61 56.79
화합물 27 63.25 화합물 62 75.71
화합물 28 54.45 화합물 63 65.95
화합물 29 47.78 화합물 64 69.80
화합물 30 53.92 화합물 65 58.66
화합물 31 44.99 화합물 66 45.94
화합물 32 51.63 화합물 67 63.35
화합물 33 51.62 화합물 68 73.42
화합물 34 41.03 미베프라딜 79.29
화합물 35 42.13
실험예 2: 자동 패치 클램프를 이용한 T-형 칼슘채널에 대한 이온 전류 저해도 측정
1. 세포 배양과 준비
α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP)를 한국생명공학연구원 유전자은행으로부터 제공 받아 사용하였다. 95% 산소와 5% 이산화탄소가 공급되는 37℃의 세포 배양기에서, T-형 칼슘 채널 발현 세포는 10% 소태아혈청(FBS)이 포함된 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서, hERG 채널의 경우는 10% FBS가 포함된 MEM 배지에서 배양하였다. hERG 채널을 발현시키기 위해 사용하기 20시간 전 1 μg/mL 독시사이클린(doxycycline)을 배지에 처리하여 Tet-expression system을 활성화 하였다. 실험에 쓰이는 세포는 3일에 1번씩 계대하였으며, 배양 접시에 50% 내지 80% 정도로 찼을 때 사용하였다. 실험 전에 트립신-EDTA (0.25 ×)를 사용하여 세포를 접시에서 분리한 후 피펫을 이용하여 단일 세포로 만든 다음, 원심 분리기(1100 rpm, 3분)를 이용하여 트립신을 제거하고 세포 외부 용액을 첨가하여 실온에서 패치라이너(Patchliner)로 자동 부유시킨 것을 이용하였다.
2. 실험 용액
T-형 칼슘 채널의 활성 측정을 위한 용액 조성으로는 세포 외부 용액으로 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM D-글루코스, 10 mM HEPES(pH 7.4)를 사용하였고 세포 내부 용액으로는 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 20 mM EGTA (pH 7.2)를 사용하였다. 전세포 상태를 잘 유지하기 위해 seal 강화 용액을 첨가하였고, T-형 칼슘 채널 발현 세포의 경우에는 10 mM Ba2+이 들어간 세포 외부 용액을 첨가한 후 기록하였다. 각 실험화합물은 100% 디메틸술폭사이드 (DMSO)에 녹여 100 mM 스톡 용액으로 만들어, T-형 칼슘 채널 활성 측정을 위해서는 Ba2+이 첨가된 세포 외부 용액에 10 nM 내지 100 μM로 희석하여 IC50를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 a1G IC50 (μM) 실험화합물 a1G IC50 (μM)
화합물 3 3.35 화합물 28 8.75
화합물 4 7.08 화합물 29 1.19
화합물 5 4.37 화합물 33 7.25
화합물 8 4.30 화합물 39 0.63
화합물 11 2.10 화합물 40 2.57
화합물 13 1.30 화합물 41 0.67
화합물 17 1.71 화합물 42 1.40
화합물 18 2.22 화합물 43 9.43
화합물 19 2.22 화합물 56 0.16
화합물 23 3.03 화합물 59 2.39
화합물 24 3.21 화합물 60 2.67
화합물 25 2.80 화합물 62 0.98
화합물 26 1.75 화합물 68 1.90
화합물 27 1.31 미베프라딜 1.43
3. 전기 생리학적 기법과 데이터 처리
자동 패치 클램프 기기인 NPCⓒ-16 Patchliner (Nanion Technologies, Germany)를 사용하여 실온에서 전세포 패치 클램프 기법으로 EPC10 (HEKA, Germany) 증폭기를 통해 전류를 측정하였다. 세포 부유액과 각종 실험 용액들은 기기에 의해 자동으로 칩 (NPC-16 Chip, Nanion Technologies, Germany)에 분주되었다. T-형 칼슘 채널 활성을 측정하기 위해 세포막 전위를 -100 mV로 고정하고 -20 mV로 300 ms 동안 저분극시켰을 때의 내향 전류를 10초 간격으로 측정하였다. 화합물은 각 농도에서 약 20초 정도 세포에 처리되었다. 실험 데이터 분석 프로그램 IGOR Pro (WaveMetrics, USA)를 이용하여 화합물에 의한 피크 전류의 억제 정도를 자동으로 계산하여 IC50 그래프와 값을 구하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실험화합물 hERG IC50 (μM)
화합물 29 6.4
화합물 56 8.7
화합물 64 5.6
화합물 68 7.9
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 T-형 칼슘이온 채널의 길항제로서 우수한 활성을 나타내므로, T-형 칼슘이온 채널의 길항제로서 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료 및 예방제로 유용하다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페리딘 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112009051303072-PAT00014
    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로 N 또는 C-R3를 나타내고,
    R1은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 디(치환 또는 비치환된 아릴)메틸기를 나타내고,
    R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고,
    n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
    상기 치환된 아릴기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로, N 또는 C-R3을 나타내고,
    상기 R1은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬으로 이루어진 치환체가 1 내지 3개 치환 또는 비치환된 페닐기; 디페닐메틸기; 또는 디(할로페닐)메틸기; 피리딜기를 나타내고,
    상기 R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    상기 R3은 C1-C6 알킬기, 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬으로 이루어진 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고,
    상기 n은 1 내지 4의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로, N 또는 C-R3을 나타내고,
    상기 R1은 페닐기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-트리플루오로메틸페닐기, m-트리플루 오로메틸페닐기, p-트리플루오로메틸페닐기, 디페닐메틸기, 디-p-플루오로페닐메틸기, 또는 피리딘-2-일기를 나타내고,
    상기 R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기를 나타내고,
    상기 R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기, o-트리플루오로메틸페닐기, m-트리플루오로메틸페닐기, 또는 p-트리플루오로메틸페닐기를 나타내고,
    상기 n은 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄아민;
    2-[4-(2-플루오로-페닐)피페라진-1-일)-N-[(4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5- 일메틸)-아민;
    [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일 메틸)-아민;
    [2-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸- 5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민;
    (4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민;
    [3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5- 일메틸)-아민;
    [3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에틸]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-아민;
    [2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-에틸]-(4-페닐-2-프로필-옥사졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민;
    (4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-[3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-아민;
    [3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    [3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필]-(4-페닐-5-프로필-옥사졸-2-일메틸)-아민;
    2-(4-((3-플루오로-페닐)(4-플루오로-페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)메틸)에탄아민;
    3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)에탄아민;
    3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)에탄아민;
    3-(4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일)-N-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)프로판-1-아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-((4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메틸)에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[[4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸옥사졸-5-일]메틸]프로판-1-아민;
    3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민;
    3-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(2-메틸-4-m-톨릴옥사졸-5-일)메틸]프로판-1-아민;
    2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-이소프로필-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민;
    N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-2-프로필옥사졸-5-일)메틸]에탄아민;
    N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]-2-[4-(4-클로로-페닐)피페라진-1-일]에탄아민;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N-[(4-tert-부틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸]에탄아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 간질 (epilepsy), 암, 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성, 및 급성 통증 (chronic and acute pain) 중에서 선택된 질환의 치료용 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 피페라진-아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸-피페라진 화합물의 제조방법 :
    Figure 112009051303072-PAT00015
    상기 반응식에서, R1, R2, X, Y, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 환원성 아민화 반응은 4 ∼ 8 메쉬(mesh)의 분자체와 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, 및 NaBH4 중에서 선택된 환원제의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 [하이드록시(24-디나이트로벤젠설포닐옥시)아이오도]벤젠 (HDNIB)을 마이크로파 (Microwave, 50 내지 100 W)를 조 사하는 조건에서, 또는 상온의 마이크로파 조사하지 않는 조건에서 반응시킨 다음, 여기에 하기 화학식 5로 표시되는 글라이콜아마이드 화합물을 첨가하고 마이크로파 (Microwave, 50 내지 100 W)를 조사하는 조건에서, 또는 마이크로파 조사하지 않고 50℃ 내지 150 ℃의 온도범위로 가열하는 조건에서 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 알콜 화합물을 제조하고, 그리고
    하기 화학식 6으로 표시되는 알콜 화합물을 산화 반응시켜 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112009051303072-PAT00016
    상기 반응식에서, R2, X, 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 7로 표시되는 케톤 화합물을 [하이드록시(24-디나이트로벤젠설포닐옥시)아이오도]벤젠 (HDNIB) 존재하에서 반응시켜, 하기 화학식 8로 표시되는 옥사졸 에스터 화합물을 제조하고, 그리고
    하기 화학식 8로 표시되는 옥사졸 에스터 화합물을 환원시켜 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 옥사졸알데하이드 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제 조방법 :
    Figure 112009051303072-PAT00017
    상기 반응식에서 R2, X, 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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