KR20110014971A - 퓨로- 및 티에노[3,2-씨]피리딘 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I의 퓨로[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 및 용도, 예를 들어 암을 포함한 질병, 예를 들어 EMT와 관련된 병, 예를 들어 단백질 키나제 활성에 의해 매개된 병, 예를 들어 RON 및/또는 MET의 치료에서와 같은 용도를 개시한다:
화학식 I

Description

퓨로- 및 티에노[3,2-씨]피리딘{FURO- AND THIENO[3,2-C]PYRIDINES}

본 발명은 퓨로[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘 화합물, 그의 염, 조성물, 및 치료 용도, 특히 다양한 질병 및 상태, 예를 들어 암의 치료 및/또는 예방을 위한, 인간을 포함한 동물에게서 티로신 키나제 효소의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다.

RON(recepteur d'origine nantais)은 MET 원형암유전자 계열의 일부인 티로신 키나제 수용체이다. 상기는 P13K 및 MAPK 경로를 통해 그의 천연 리간드 MSP 및 신호에 결합함으로써 활성화된다. RON은 상기 수용체의 과발현 기전 및/또는 구조적으로 활성인 접합 변체의 존재와 같은 기전에 의해 암에서 조절 해제될 수 있다. RON의 억제는 증식의 감소, 세포사멸의 유도를 이끌고 세포 전이에 영향을 미치는 것으로 나타났다. RON 과발현은 다양한 인간 암에서 관찰되며 상기 질병의 진행에 따라 증가된 발현을 나타낸다.

MET는 50 kDa α-서브유닛 및 145 kD β-서브유닛으로 이루어진 이종이량체성 단백질인 티로신 키나제 수용체이다(Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997). 상기는 PI3K 및 MAPK 경로를 통해 그의 천연 리간드 HGF(간세포 성장 인자, 또한 분산 인자로서도 공지됨) 및 신호에 결합함으로써 활성화된다. MET는 자가분비/인접분비 HGF 활성화, 상기 수용체의 과발현 및/또는 활성화 돌연변이의 존재와 같은 기전에 의해 암에서 조절해제될 수 있다. MET의 중요한 발현이 다양한 인간 종양, 예를 들어 결장, 폐, 전립선(골 전이 포함), 위, 신장, HCC, 난소, 유방, ESCC, 및 흑색종에서 관찰되었다(Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 13:41-59, 2002). MET는 또한 죽상 동맥경화증 및 폐 섬유증과 관련이 있다. MET의 억제는 세포 이동, 증식 및 전이의 감소를 유발할 수 있다(예를 들어 문헌[Chemical & Engineering News 2007, 85(34), 15-23]에 고찰되어 있다).

인간 암이 보다 침습적인 전이 상태로 진행함에 따라, 세포 및 조직 환경에 따라 세포 생존을 조절하는 다수의 신호전달 프로그램 및 이동 프로그램이 관찰된다(Gupta and Massague, 2006). 최근의 데이터는 세포 침습 및 전이를 촉진하는(Brabletz et al., 2005; Christofori, 2006), 상피-중간엽 전이(EMT)를 닮은 과정인 상피 암 세포의 보다 중간엽 같은 상태로의 변형분화를 강조한다(Oft et al., 1996; Perl et al., 1998). 중간엽 같은 종양 세포는 EMT와 같은 전이를 통해 증식 잠재력의 대가로 이동 능력을 획득하는 것으로 여겨진다. 중간엽-상피 전이(MET)는 보다 증식성인 상태를 재생시키고 원발성 종양을 닮은 거대전이가 원위의 부위에 형성되게 하는 것으로 가정되었다(Thiery, 2002). MET 및 RON 키나제는 상기 EMT 과정에 한 역할을 하는 것으로 나타났다(Camp et al., 2007; Grotegut et al., 2006; Wang et al., 2004).

따라서, 증식성 질병, 예를 들어 비 제한적으로 암에 사용하기 위한, RON 및/또는 그의 관련된 계열인 MET를 억제하는 화합물을 동정하는 것이 바람직하다.

RON 및 MET는 상기와 같은 RON-MET 이량체를 통해 이종이량체 및 신호를 형성할 수 있음이 시험관 내에서 증명되었다. 암에서 RON 및 MET의 동시 발현이 관찰되었으므로, 상기와 같은 "교차 작용"은 종양 성장의 원인이 될 수 있다. 따라서, RON과 MET를 모두 억제하는 화합물을 동정하는 것이 특히 바람직하다.

보다 양호한 선택성 또는 효능, 감소된 독성, 또는 보다 적은 부작용을 갖는 항암 약제를 개선시킬 필요성이 계속되고 있다.

일부 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 퓨로[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁴는 임의의 치환체이고;

X¹은 O 또는 S이고;

(X²)_q는 존재하지 않거나 또는 O, S, S(O), S(O)₂ 또는 임의로 치환된 N이다.

일부 실시태양에서, R¹ 및 R³은 모두 H이고; X¹ 및 X²는 모두 O이고; q는 1이고; R²는 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; R⁴는 임의로 치환된 아릴-알킬이다.

본 발명의 화합물은 이중 억제를 포함하여, RON 및/또는 MET와 같은 키나제의 억제제이다.

일부 태양에서, 본 발명은 상기 화합물의 제조, 및 관련된 중간체를 포함한다.

일부 태양에서, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.

일부 태양에서, 본 발명은 상기 화합물 및 조성물에 의한, 과증식성 질환, 암, 중간엽 암, 적어도 부분적으로 MET 및/또는 RON에 의해 매개된 암, 및 EMT 억제가 바람직한 암을 포함한 질병의 치료를 포함한다.

본 발명은 암을 포함한 질병, 예를 들어 EMT와 관련된 병, 예를 들어 단백질 키나제 활성에 의해 매개된 병, 예를 들어 RON 및/또는 MET의 치료에서와 같은 용도를 제공한다.

화합물

일부 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X¹은 O 또는 S이고;

X²는 O, S(O)_m 또는 -NR⁵이고;

R¹은 H, 할로, -CN, -CF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_{0- 12}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G¹ 치환체로 임의로 치환되며;

R²는 H, 할로, -CN, -CF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_{0- 12}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G² 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R²는 하기 화학식 II의 구조인 테트라하이드로피리디닐이고:

[화학식 II]

R³은 H 또는 C_{1 - 12}알킬이고;

R⁴는 H, C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_{0- 12}알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬 또는 헤테로아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R⁴는 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹이고;

A¹은 하나 이상의 독립적인 G⁴에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 H, C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-S(O)_m-C_{2 - 12}알킬, (C_{0 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{2 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐C_{1 - 12}알킬 또는 C_{2 - 12}알키닐C_{1 - 12}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁵ 치환체로 임의로 치환되며;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C_{0 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, (C_{1 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{1 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-S(O)_m-C_{1 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_3-12사이클로알케닐C_{1 - 12}알킬, 또는 C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 10}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R¹⁰ 및 R¹¹은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 G⁷ 치환체에 의해 임의로 치환되며 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;

R⁶은 H, C_{0 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, (C_{1 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{1 - 12}알킬, 및 C_1-12알킬-S(O)_m-C_{1 - 12}알킬 중에서 선택되고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁸ 치환체로 임의로 치환되고;

R⁷은 H, C_{0 - 12}알킬, R⁸O-C_{2 - 12}알킬, R⁸R⁹O-C_{2 - 12}알킬, R⁸S(O)_m-C_{2 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{1 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0- 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, -C(O)R^a, R⁸O-C_{0 - 12}알킬C(O)-, R⁸R⁹N-C_0-12알킬C(O)-, R⁸S(O)_mC_{0- 12}알킬C(O)-, -CO₂R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -S(O)_mR⁸, -SO₂NR⁸R⁹ 또는 -C(S)OR⁸이고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁹ 치환체로 임의로 치환되며;

G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸ 및 G⁹는 각각 독립적으로 H, 할로, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0- 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)NR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q¹ 치환체로 임의로 치환되며;

Q¹은 H, 할로, -CN, -NO₂, 옥소, -CF₃, -OCF₃, C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{3- 12}사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3- 12}헤테로사이클로알킬, -C(O)-C(O)NR¹⁷R¹⁸, -C(O)-C(O)OR¹⁷, -OC(O)R^c, -NR¹⁷C(O)R^c, -NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)R^c, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)NR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)_mR¹⁷, -NR²¹C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NR²¹S(O)₂NR¹⁷R¹⁸, 및 -NR²¹S(O)NR¹⁷R¹⁸ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q¹ 치환체로 임의로 치환되며;

Q²는 H, 할로, -CN, -OH, -NH₂, -NO₂, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -CO₂H, -S(O)_mH, C_0-12알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0- 12}알킬, 아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 할로, -CN, -OH, -NH₂ 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 C_{1 - 10}알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 -O-C_{1 - 10}알킬로 임의로 치환되며;

R⁸, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R^a, R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 H, C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬 치환체 중에서 선택되고;

-NR⁸R⁹, -NR¹²R¹³ 및 -NR¹⁷R¹⁸은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R⁸ 및 R⁹, 또는 R¹² 및 R¹³, 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

-CR¹⁴R¹⁵ 또는 -CR¹⁹R²⁰은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵, 또는 R¹⁹ 및 R²⁰은 각각 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 7이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이다.

본 발명의 일부 태양에서, X¹이 O인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R³이 수소인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, (X²)_q가 O인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R¹이 수소인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, X¹이 O이고, (X²)_q가 O이고, R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다. 보다 구체적으로, R³은 수소일 수 있다. 보다 구체적으로, R¹은 수소일 수 있다.

본 발명의 일부 태양에서, 하기 화학식 Ia를 갖는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다:

[화학식 Ia]

본 발명의 일부 태양에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다:

[화학식 Ib]

본 발명의 일부 태양에서, A¹이 하나 이상의 독립적인 G⁴ 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 아릴인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R¹⁰이 H, C_{0 - 12}알킬, C_{0 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, (C_{0 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{1 - 12}알킬, C_{0 - 12}알킬-S(O)_m-C_{1 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{1- 12}알킬, 또는 C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 10}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R²가 하나 이상의 독립적인 G² 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, R²가 하기 화학식 II의 구조인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다:

화학식 II

본 발명의 일부 태양에서, A¹이 하나 이상의 독립적인 G⁴ 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 아릴이고; R¹⁰이 H 또는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체에 의해 임의로 치환된 C_{0 - 12}알킬이고; R²가 하나 이상의 독립적인 G² 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R²가 하기 화학식 II의 구조인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다:

화학식 II

본 발명의 일부 태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R²는

이고;

R⁷은 C_{0 - 6}알킬, -C(O)R^a, -C(O)NR⁸R⁹이고, 이들 중 하나 이상은 1 내지 2 개의 독립적인 G⁹ 치환체로 임의로 치환되며;

G⁹는 C_{0 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;

각각의 Q¹은 C_{0 - 6}알킬, 아릴C_{0 - 6}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}사이클로알킬C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}헤테로사이클로알킬C_{0 - 6}알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_{0 - 6}알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;

A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 일부 태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R²는, 각각이 G²에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;

G²는 C_{0 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;

각각의 Q¹은 C_{0 - 6}알킬, 아릴C_{0 - 6}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}사이클로알킬C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}헤테로사이클로알킬C_{0 - 6}알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_{0 - 6}알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;

A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 일부 태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R²는, 각각이 G²에 의해 임의로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴이고;

G²는 C_{0 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;

각각의 Q¹은 C_{0 - 6}알킬, 아릴C_{0 - 6}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}사이클로알킬C_{0 - 6}알킬, C_{3 - 6}헤테로사이클로알킬C_{0 - 6}알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_{0 - 6}알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;

각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;

A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 일부 태양에서, A¹이

인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 염을 제공한다.

본 발명의 일부 태양에서, 본 발명의 실시예들 중 어느 하나 중에서 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

일부 태양에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된다:

R	명칭
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온
	(1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
	2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
	N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온
	7-[(R)-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는
	7-[(R)-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

일부 태양에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된다:

R	명칭
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온
	(1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
	2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
	N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온
	7-[(R)-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는
	7-[(R)-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

일부 태양에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된다:

R	명칭
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온
	(1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
	2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
	N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온
	7-[(R)-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는
	7-[(R)-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

일부 태양에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된다:

R	명칭
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온
	1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온
	(1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
	2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드
	4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
	N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
	(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-(하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온
	(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온
	7-[(R)-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는
	7-[(R)-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 부분입체이성체 및 광학 이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 모든 상기와 같은 가능한 부분입체이성체들뿐만 아니라 그들의 라세미 혼합물, 그들의 실질적으로 순수한 분리된 거울상이성체, 모든 가능한 기하 이성체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 어떤 위치에서 한정적인 입체화학 없이 도시된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체이성체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성체도 또한 포함된다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용된 합성 과정 동안, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정의 사용 중에, 상기와 같은 과정의 산물들은 입체이성체들의 혼합물일 수 있다.

화학식 I 화합물의 토오토머가 존재하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 특별히 달리 서술하는 경우를 제외하고, 모든 가능한 토오토머 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 상기 용매화물을 형성하는 용매의 유형은 상기 용매가 약물학적으로 허용 가능한 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등을 사용할 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제 1 및 제 2), 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제 1 및 제 2), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성 치환 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 폼산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타타르산이 바람직하다. 폼산 및 염산이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 약학적인 용도로 사용하기 위한 것이므로, 상기 화합물은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상, 보다 적합하게는 75% 이상, 특히 98% 이상 순수한 형태로 제공된다(%는 중량 기준의 중량이다).

제조 및 중간체

화학식 I의 화합물을 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 친숙한 변경 및 유도체화와 함께 하기에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 사용된 출발 물질들은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 방법(예를 들어 문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI(Wiley-Interscience 발행)] 또는 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999]과 같은 표준 참고 서적들에 개시된 방법들)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 비 제한적으로 하기에 개시된 것들을 포함한다.

하기의 합성 시퀀스들 중 어느 하나 중에, 관련된 분자들 중 어느 하나 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹, 예를 들어 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991], 및 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999](이들은 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 것들에 의해 성취될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 본 발명에서 하기에 논의된 반응식에 따라 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식 중의 치환체들은 상기와 같이 정의된다. 생성물들의 단리 및 정제를 통상적인 기술의 화학자들에게 공지된 표준 과정에 의해 수행한다.

반응식 1은 중간체 7의 제조 방법을 예시한다.

[반응식 1]

중간체 2를, 말론산과의 크네페나겔 축합 및 후속적인 탈카복실화, 생성 산의 그의 아실 아지드로의 전환, 아이소시아네이트를 제공하는 상기 아지드의 열 재배열, 및 상기 아이소시아네이트의 열 환화로 이루어진 공지된 4-단계 시퀀스에서 퓨릴알데하이드로부터 제조할 수 있다. 상기 유형의 시퀀스는 퓨로[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘에 대한 문헌, 예를 들어 Ger. Offen. DE2059386(1971), Ger. Offen. DE1965710(1970), US3663559(1971), WO2004/000828A1에 개시되었다. 브롬화제, 예를 들어 비 제한적으로 NBS에 의한 브롬화가, 도시된 위치에서 일어나 중간체 3을 제공하며, 상기 중간체를 예를 들어 POBr₃로 추가로 브롬화시켜 중간체 4를 제공할 수 있다. 상응하는 티에노[3,2-c]피리딘을 동일한 방식으로, 예를 들어 US2005043347의 방식으로 제조할 수 있다. 상기 4-Br의 팔라듐-매개된 환원에 이어서 7-Br의 7-OH로의 전환 및 HNO₃에 의한 질화는 중간체 7을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 다른 시약들을 상기 변환에 사용할 수 있음을 알 것이다; 예를 들어 중간체 5를 먼저 팔라듐 촉매 및 비스(피나콜레이토)다이보론을 사용하여 피나콜보로네이트로 전환시킨 다음 상기 피나콜보로네이트를 산화시켜 중간체 6을 제공할 수 있다.

반응식 2는 R²가 최종 또는 두 번째 최종 단계에서 도입되는 화학식 Ia 화합물의 제조 방법을 예시한다.

[반응식 2]

중간체 7을 전형적인 미츠노부 조건 하에서 R⁴-OH(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-OH이다)와 반응시킬 수 있다. 한편으로, 중간체 7을 전형적인 알킬화 조건 하에서, 예를 들어 비 제한적으로 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 염기로서 K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃ 하에서 R⁴-LG(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-L이고 LG는 이탈 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드이다)와 반응시킬 수 있다. Br₂의 첨가에 이어서 HBr을 제거하고, 나이트로 그룹을 아민으로 환원시키고, 중간체 A 중의 3-Br 그룹을 R²로 전환시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 상기 최종 두 단계의 순서를 유리한 것으로 생각되면 바꿀 수도 있다. 본 발명에 정의된 바와 같은 상기 3-Br 그룹의 R²로의 일반적인 전환 방법은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며 비 제한적으로 (헤트)아릴보론산 또는 보로네이트, 비닐보로네이트, 알킬보로네이트, 또는 9-BBN-유도된 알킬보란과의 스즈키 커플링; (헤트)아릴스타난 또는 비닐스타난과의 스틸 커플링; 다이알킬아연 시약, 알킬아연 할라이드, 또는 (헤트)아릴아연 할라이드와의 네기쉬 커플링; 말단 알킨과의 소노가스히라 커플링; Cu- 또는 Pd-매개된 시안화; Cu-매개된 트라이플루오로메틸화; 및 Pd-매개된 카보닐화를 포함한다.

반응식 3은 R⁴-OH(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-OH이다)가 합성의 끝 부근에서 도입된(R²가 도입된 후에) 화학식 Ia 화합물의 제조 방법을 예시한다.

[반응식 3]

반응식 2에 개략된 경로에 따라, 보호 그룹 PG를 처음에 설치하며, 이를 R²가 도입된 후에 제거하여 중간체 B를 제공한다. 적합한 보호 그룹 PG-OH는 비 제한적으로, 치환된 벤질 그룹, 예를 들어 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에탄올을 포함하고, 이는 48% 수성 HBr과 함께 가열함으로써 제거된다. 중간체 B와 R⁴-OH(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-OH이다)와의 미츠노부 반응 또는 R⁴-LG(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-L이고 LG는 상술한 바와 같은 이탈 그룹이다)에 의한 알킬화에 이어서 나이트로 그룹을 아민으로 환원시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.

반응식 2 및 3의 경로를 R⁴-OH(여기에서 R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-OH이다)뿐만 아니라 다른 R⁴-OH 부분(여기에서 알콜은 1급 또는 2급이다)에도 적용할 수 있다.

반응식 4는 치환체 R1 및 R3을 도입시키는 방법을 예시한다.

[반응식 4]

화학식 Ia 화합물의 친전자성 브롬화에 이어서 상기 2-Br을 R¹으로 전환시켜, 화학식 Ia.1의 화합물을 제공한다. 본 발명에서 정의한 바와 같은 상기 3-Br 그룹의 R¹으로의 일반적인 전환 방법은 숙련가에게 널리 공지되어 있으며 비 제한적으로 (헤트)아릴보론산 또는 보로네이트, 비닐보로네이트, 알킬보로네이트, 또는 9-BBN-유도된 알킬보란과의 스즈키 커플링; (헤트)아릴스타난 또는 비닐스타난과의 스틸 커플링; 다이알킬아연, 알킬아연 할라이드, 또는 (헤트)아릴아연 할라이드와의 네기쉬 커플링; 말단 알킨과의 소노가스히라 커플링; Cu- 또는 Pd-매개된 시안화; Cu-매개된 트라이플루오로메틸화; 및 Pd-매개된 카보닐화를 포함한다. 치환체 R³을 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 조건 하에서 환원적 아민화에 의해 도입시킬 수 있다.

화학식 Ia.1의 화합물은 X¹이 O이고; X²가 O이고; q가 1이고; R³이 H이고; R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹이고, 여기에서 R¹¹은 H이고 n은 1인 화학식 I의 화합물이고; 화학식 Ia.2의 화합물은 X¹이 O이고; X²가 O이고; q가 1이고; R¹이 H이고; R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹이고, 여기에서 R¹¹은 H이고 n은 1인 화학식 I의 화합물이고; 화학식 Ia.1의 화합물은 R¹이 H인 화학식 Ia의 화합물이다.

반응식 5는 화학식 Ia의 R²가 -L¹-피페리디닐일 때 상기 피페리디닐의 N을 작용화하기 위한 합성 방법을 예시한다.

[반응식 5]

화학식 Iaa, Iab 또는 Iac의 화합물에서, L¹은 C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 또는 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬이다.

반응식 6은 화학식 Ia의 R²가 -L²-CO₂H일 때 카복실산을 상응하는 아미드로 전환시키는 합성 방법을 예시한다.

[반응식 6]

화학식 Iad의 화합물에서, L²는 C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0- 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 또는 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬이다.

반응식 7은 화학식 Ia의 R²가 테트라하이드로피리디닐-PG일 때 상기 테트라하이드로피리디닐 부분을 추가로 정교하게 하기 위한 합성 방법을 예시한다.

[반응식 7]

PG는 적합한 보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ) 등; 테트라하이드로피리디닐(하기 화학식 II의 구조이다)이다:

화학식 II

상기 식에서,

R⁶은 H이고; R⁷은 -C(O)R^a, -C(O)NR⁸R⁹ 또는 -S(O)_mR⁸이고; m은 2이다.

상기 반응식들에 나타낸 화합물들에서, R⁴는 A¹CH(R¹⁰)-이다. A¹ 및 R¹⁰에 연결된 그룹 R⁴ = A¹CH(R¹⁰)-에서 탄소 원자는 비대칭 중심이다. 상기 화합물이 추가의 비대칭 중심을 함유하지 않는 경우, 상기 화합물의 2 개의 거울상이성체가 존재한다. 숙련가는 상기 거울상이성체들의 혼합물을 분리시키기 위해 다양한 방법, 예를 들어 비 제한적으로 키랄 컬럼 상에서의 크로마토그래피, 거울상이성체형으로 순수한 산 또는 염기에 의한 결정화, 거울상이성체형으로 순수한 보조제에 의한 부분입체이성체성 부가물의 형성, 또는 효소 분해를 사용할 수 있음을 안다. 일례로서, 알콜 R⁴-OH = A¹CH(R¹⁰)-OH의 라세미 혼합물을 에스터화하고 이어서 상기 거울상이성체 중 하나를 우선적으로 가수분해하는 하이드롤라제와 반응시켜 분리시킬 수 있다(예를 들어 WO 2006/021885에 입증된 바와 같다). 거울상이성체의 혼합물을 분리시키는 대신에, 상기 거울상이성체 중 하나를 선택적으로 제조할 수도 있다. 예를 들어, 화학식 A¹C(=O)R¹⁰의 비키랄 케톤을 키랄 환원제에 의해 환원시켜 알콜 R⁴-OH = A¹CH(R¹⁰)-OH의 하나의 거울상이성체를 선택적으로 제공할 수 있다. 상기와 같은 방법은 문헌에 공지되어 있다. 일례로서, 2,6-다이클로로-3-플루오로아세토페논을, (S)-α,α-다이페닐피롤리딘메탄올에 의해 촉매화되는 NaBH₄/Me₃SiCl에 의해 고도로 거울상이성체선택적 환원시켜 (R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 제공하는 것이 문헌[Tetrahedron Let. 2000, 41(52), 10281-10283]에 보고되었다. 당해 분야의 숙련가는 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올의 (S) 거울상이성체를 동일한 방법에 의해, 단 상기 키랄 리간드의 다른 거울상이성체, 즉 (R)-α,α-다이페닐피롤리딘메탄올을 사용하여 획득할 수 있음을 알 것이다.

실시예

하기는 본 발명의 다양한 화합물들의 합성을 예시한다. 본 발명의 범위 내에 있는 추가의 화합물들을, 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 사용하거나 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기법과 함께 사용하여 제조할 수 있다.

하기의 약어들이 사용된다:

NMR 핵자기공명

MDPS 질량-지시된 HPLC 정제 시스템

MDP 질량-지시된 HPLC 정제

LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정

LDA 리튬 다이아이소프로필아미드

DCM 다이클로로메탄

THF 테트라하이드로퓨란

EtOAc 에틸 아세테이트

MeCN 아세토나이트릴

DMSO 다이메틸설폭사이드

Boc t-부틸옥시카보닐

DMF N,N-다이메틸폼아미드

PS-DIEA 중합체-지지된 다이아이소프로필에틸아민

PS-PPh₃-Pd 중합체-지지된 Pd(PPh₃)₄

EDCI 또는 EDC 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드

HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸

DMAP 4-다이메틸아미노피리딘

TFA 트라이플루오로아세트산

DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민

TBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트 라플루오로보레이트

CDCl₃ 중수소화된 클로로폼

CD₃OD 중수소화된 메탄올

DMSO-d₆ 중수소화된 다이메틸설폭사이드

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

Min 분(들)

h 시간(들)

d 일(들)

RT 또는 rt 실온

t_R 체류 시간

L 리터

㎖ 밀리리터

mmol 밀리몰

달리 나타내지 않는 한, 모든 물질/시약들을 상업적인 공급처로부터 수득하였으며 추가의 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR(400 MHz 또는 300 MHz) 및 ¹³C NMR(100.6 MHz) 스펙트럼은 주변 온도에서 내부 표준으로서 TMS 또는 잔류 용매 피크와 함께 브룩커(Bruker) 또는 배리안(Varian) 계기 상에 기록되었다. 선 위치 또는 중복 수를 ppm(δ)으로 제공하고 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)의 절대값으로서 제공한다. ¹H NMR 스펙트럼 중의 다중성을 하기와 같이 약기한다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), m_c(중심 다중선), br 또는 broad(확장된), AA'BB'. ¹³C NMR 스펙트럼 중의 신호 다중성을 DEPT135 펄스 시퀀스를 사용하여 측정하였으며 하기와 같이 약기한다: +(CH 또는 CH₃), -(CH₂), C_quart(C). 반응을, 알루미늄 호일로 예비코팅되고 UV 광을 사용하여 가시화한 실리카젤 60 F₂₅₄(0.2 ㎜) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 플래시 크로마토그래피를 실리카젤(400 내지 230 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 예비 TLC를 두께가 1000 ㎛인 와트만(Whatman) LK6F 실리카 젤 60 Å 크기 20 x 20 ㎝ 플레이트 상에서 수행하였다. 하이드로매트릭스(=규조토)를 배리안으로부터 구입하였다. 화합물들의 질량-지시된 HPLC 정제를 하기로 구성된 워터스(Waters) 시스템 상에서 수행하였다: 2767 샘플 매니저, 2525 2원 구배 모듈, 600 조절기, 2487 이중 λ 흡광도 검출기, 이온화용 마이크로매스 ZQ2000, 0.01% 폼산 아세토나이트릴(A) 및 HPLC 수 중의 0.01% 폼산(B)의 이동상을 갖는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μ C18(2) 100 Å 150 x 21.1 ㎜ 5μ 컬럼, 유속 20 ㎖/분 및 실행 시간 13 분. LC-MS 데이터는 ZQ2, ZQ3 또는 UPLC-ACQUITY상에 수집되었다. ZQ2는 길슨(Gilson) 215 액체 핸들러, 길슨 819 주입 모듈, 및 이온화용 워터스 마이크로매스 ZQ2000이 장착된 에이질런트(Agilent) 1100 HPLC이다. ZQ3은 HP 시리즈 1100 자동 주입기 및 이온화용 워터스 마이크로매스 ZQ2000이 장착된 에이질런트 1100 HPLC이다. 상기 두 시스템은 모두 아세토나이트릴(A) 및 HPLC 수 중 0.01% 폼산(B)의 이동상을 갖는 엑스테라(Xterra) MS C18, 5 μ 입자 크기, 4.6 x 50 ㎜를 사용한다. 유속은 1.3 ㎖/분이고, 실행 시간은 5 분이며, 구배 프로파일은 극성_5 분에 대해 0.00 분 5% A, 3.00 분 90% A, 3.50 분 90% A, 4.00 분 5% A, 5.00 분 5% A이고 비극성_5분에 대해 0.00 분 25% A, 3.00 분 99% A, 3.50 분 99% A, 4.00 분 25% A, 5.00 분 25% A이다. 모든 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장비는 양(ES+) 또는 음(ES-) 방식의 전기분무 이온화를 사용하였다. 상기 ZQ2 및 ZQ3으로부터의 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장비는 또한 양(AP+) 또는 음(AP-) 방식의 대기압 화학적 이온화를 사용할 수 있다. 상기 워터스 UPLC-ACQUITY 시스템은 ACQUITY SQ MS 및 ACQUITY PDA 검출기에 부착된 ACQUITY 샘플 매니저로 이루어진다. 상기는 수중 0.1% 폼산 및 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산(B)의 이동상을 갖는 ACQUITY UPLC BEH(등록상표) C18 2.1 x 50 ㎜ 1.7 ㎛ 컬럼을 사용한다. 유속은 1.0 ㎖/분이고, 실행 시간은 2분이며, 구배 프로파일은 분석용으로 0.00 분 95% A, 1.50 분 1% A, 1.85 분 1% A, 2.0 분 95% A이다. UV 검출은 254 ㎚에서 있고, 상기 MS는 양의 방식(ES+)의 전기분무 이온화를 사용한다. 화합물의 HPLC 정제를 215 액체 핸들러, 819 주입 모듈, 322 펌프, 및 254 및 210 ㎚로 지정된 155 UV/VIS 이중 파장 검출기로 이루어진 길슨 시스템상에서 수행하였다. 상기 시스템은 아세토나이트릴 및 HPLC 수 중 0.1% 폼산의 이동상을 갖는 페노메넥스 루나 C18(2), 5 μ 입자 크기, 50 x 21.2 ㎜ 또는 60 x 21.2 ㎜ 컬럼을 사용한다. 유속은 15 ㎖/분이고 실행 시간은 25 분이다. 모든 융점을 Mel-Temp II 장치로 측정하였으며 보정하지 않는다. 원소 분석을 아틀란틱 마이크로랩 사(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)에 의해 획득하였다.

중간체 1: (E)-3- 퓨란 -2-일-아크릴로일 아지드

기계적 교반기, 질소 유입구, 온도계 및 적가 깔때기가 장착된 오븐 건조된 3-목 환저 플라스크(3 L)에 아세톤(600 ㎖, 무수 MgSO₄ 상에서 건조됨) 중의 β-(2-퓨릴)아크릴산(60.0 g, 434 밀리몰) 및 무수 트라이에틸아민(51.6 g, 510 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 -2 내지 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 저온 혼합물에, 아이소부틸 클로로포메이트(79.2 g, 580 밀리몰)를 0 ℃에서 일정 기간에 걸쳐 점차적으로 가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 0 내지 2 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 수(180 ㎖) 중의 나트륨 아지드(42.0 g, 646 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 서서히 가하였다. 생성 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 빙-냉 수(1.7 L)로 급냉시켰다. 목적하는 생성물을 톨루엔(4 x 500 ㎖)으로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 다음 반응에 그대로 사용하였다.

중간체 2: 5H-퓨로[3,2-c]피리딘-4-온

오븐 건조된 3-목 환저 플라스크(3 L)에 트라이부틸아민(65.3 g, 352 mmol) 및 다이페닐메탄(480 ㎖)을 넣었다. 상기 혼합물을 기계적으로 교반하면서 210 내지 215 ℃로 가열하였다. 상기 고온 반응 혼합물에 톨루엔 중의 상기 아지드를 적가 깔때기를 통해 서서히 적가하면서 상기 톨루엔을 딘-스타크 어쌤블에 의해 연속적으로 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 다이페닐메탄을 감압 하에서 상기 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 잔사를 다이아이소프로필에테르(3 x 100 ㎖)로 세척하고 헥산으로 연마하였다. 생성된 짙은 갈색 고체를 여과에 의해 수거하고, 다이에틸에테르(100 ㎖)로 세척하고 건조시켜 생성물 35.0 g(수율: 60%)을 제공하였다.

중간체 3: 7-브로모-5H-퓨로[3,2-c]피리딘-4-온

무수 아세토나이트릴(200 ㎖) 중의 5H-퓨로[3,2-c]피리딘-4-온(11.1 g, 0.082 mol)의 현탁액에 0 ℃에서 무수 아세토나이트릴(100 ㎖) 중의 NBS(19.0 g, 0.107 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 생성 현탁액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 rt에서 10 분간 가온하였다. 물(500 ㎖) 및 포화된 중탄산 나트륨 수용액(4 ㎖)을 상기 혼합물에 가하였다. 회색 고체를 여과에 의해 수거하고 진공 하에서 건조시켜 목적하는 생성물 7.33 g(수율: 42%)을 제공하였다.

중간체 4: 4,7-다이브로모퓨로[3,2-c]피리딘

7-브로모-5H-퓨로[3,2-c]피리딘-4-온(21.2 g, 99 mmol) 및 POBr₃(31.2 g, 109 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 5 분간 가열하고, 이어서 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후에, 상기 고체를 분쇄하고 수성 Na₂CO₃(200 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 EtOAc(300 ㎖)로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 수거하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 물질을 헥산-EtOAc(90:10 → 85:15)으로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(20.75 g, 68%)로서 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 5: 7-브로모퓨로[3,2-c]피리딘

무수 DMF(35 ㎖) 중의 4,7-다이브로모퓨로[3,2-c]피리딘(3.50 g, 12.6 밀리몰), HCO₂Na(2.59 g, 38.1 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(360 ㎎, 0.32 밀리몰)의 현탁액을 100 ℃(욕 온도)에서 Ar 하에 9 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 상기 반응이 거의 완료되었음을 보였다. 상기 혼합물을 물(50 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 유기상을 물(3 x 40 ㎖), 염수(40 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 헥산-EtOAc(80:20 → 70:30)로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체(1.92 g, 77%)로서 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 6: 퓨로[3,2-c]피리딘-7-올

H₂O(22.5 ㎖) 및 1,4-다이옥산(22.5 ㎖) 중의 7-브로모퓨로[3,2-c]피리딘(9.15 g, 46.2 mmol), 수산화 칼륨(7.78 g, 139 mmol), Pd₂(dba)₃(0.02 당량) 및 2-다이-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐(0.08 당량)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 보였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 중화시키고 동결 건조기에 의해 농축시켰다. 생성 고체를 다량의 아세톤으로 세척하여 백색 고체(6.2 g, 81% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 7: 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올

반응을 1 g 출발 물질/10 ㎖ 90% 수성 질산 비로 수행하였다. 반응을 2 x 200 ㎎, 500 ㎎, 4 x 1.05 g 규모로 실행하였다. 상기 질산을 0 ℃로 냉각시키고 퓨로[3,2-c]피리딘-7-올을 서서히 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물의 색상이 짙은 오렌지/적색으로 변하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. LC-MS는 상기 출발 물질의 완전한 소모를 보였다. 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 부어 반응물을 급냉시키고, 이어서 DCM(200 ㎎ 규모에 대해 3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성되는 황색 고체(1.83 g, 26% 수율)를 다음 단계에 직접 사용하였다.

중간체 8: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘

THF(30 ㎖) 중의 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(중간체 7)(2.10 g, 11.6 mmol) 및 (S)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에탄올(2.68 g, 12.8 mmol, 문헌 과정: WO 2006/021881A2에 따라 제조됨)의 용액에 PPh₃(4.31 g, 16.4 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(3.22 g, 16.4 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 10 분 후에, 저온-욕을 제거하고 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 보였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 오일을 제공하고, 이를 실리카젤 플래시 크로마토그래피(DCM:헥산 = 2:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 목적하는 생성물 4.2 g(수율: 97%)을 제공하였다.

또 다른 합성: DMF(1.0 ㎖) 중의 메탄설폰산 (S)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에틸 에스터(109 ㎎, 0.380 mmol) 및 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(68.4 ㎎, 0.380 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(57.2 ㎎, 0.414 mmol)을 가하고, 생성 현탁액을 주변 온도에서 1 시간 및 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 메탄설폰산 (S)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에틸 에스터(32.7 ㎎, 0.114 mmol) 및 탄산 칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 3일간 가열하였다. 물 및 EtOAc를 상기 반응 혼합물에 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 1N NaOH(2x), 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

메탄설폰산 (S)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )에틸 에스터

톨루엔(20 ㎖) 중의 (S)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올(4.00 g, 16.3 mmol) 및 트라이에틸아민(3.4 ㎖, 24 mmol)의 냉각된(빙 욕) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.64 ㎖, 21.2 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었으며 이를 0 내지 5 ℃에서 35 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H₂O(20 ㎖)로 희석하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔(10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(2 x 10 ㎖)로 세척하고 진공 하에 40 내지 45 ℃에서 농축시켜 ¹H NMR에 따라 ∼0.2 당량의 톨루엔을 함유하는 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 상기 물질을 다음 단계에 직접사용하였다.

중간체 8a: 7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘

THF(150 ㎖) 중의 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(8.0 g, 44.44 mmol) 및 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올(10.20 g, 49.04 mmol)의 용액을 3목 RB 플라스크(1L)에 넣고 빙 욕으로 냉각시켰다. 상기 저온 용액에 PPh₃(15.78 g, 16.41 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(12.65 g, 62.48 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 10 분 후에, 상기 빙 욕을 제거하고 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)는 상기 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 50 ℃ 이하에서 증발시켜 오일(58.8 g)을 제공하고, 이를 실리카젤 플래시 크로마토그래피(DCM:헥산:2:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(13.7 g, 84% 수율)로서 목적하는 생성물을 제공하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 중간체 8의 스펙트럼과 합치한다.

중간체 9: 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘

사염화 탄소(50 ㎖) 중의 7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(4.20 g, 11.3 mmol) 및 브롬(7.23 g, 45.3 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 상기 반응이 대략 92% 전환에 도달하였음을 보였다. rt로 냉각 후, 포화된 수성 Na₂S₂O₃ 용액(30 ㎖)을 가하여 상기 반응물을 급냉시키고 상기 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 포화된 수성 Na₂S₂O₃(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 제공하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

상기 조 물질을 THF(50 ㎖)에 용해시키고 0 ℃에서 1 시간 동안 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.0 ㎖, 14.0 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이를 실리카젤 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 80:20)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 4.31 g(2 단계에 걸쳐 85% 수율)을 제공하였다.

중간체 9a: 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘

사염화 탄소(150 ㎖) 중의 7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(중간체 8a, 13.7 g, 37.0 mmol) 및 브롬(35.54 gm, 222.1 mmol)의 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 이 시점에서 TLC(헥산 중의 10%)는 상기 반응이 거의 완료되었음을 보였다. 상기를 RT로 냉각시키고 포화된 수성 Na₂S₂O₃ 용액(50 ㎖)을 가하여 상기 반응물을 급냉시키고 상기 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 포화된 수성 Na₂S₂O₃(100 ㎖)에 이어서 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 황색 오일(62 g)을 제공하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

상기 조 물질을 THF(250 ㎖)에 용해시키고 0 ℃에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운테크-7-엔(7.21 ㎖, 50.5 mmol)으로 2 시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 유기층을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사(19 g)를 제공하고, 이를 실리카젤 크로마토그래피(헥산:EtOAc : 80:20)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(14 g, 84% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 중간체 9의 스펙트럼과 합치한다.

실시예 1: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

EtOH(1 ㎖) 중의 7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(40 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 Fe 분말(24 ㎎, 0.43 mmol) 및 1M HCl(수성)(0.05 ㎖, 0.05 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 95 ℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 예비 TLC(DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(25 ㎎, 68% 수율)을 제공하였다.

실시예 2: 3- 브로모 -7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

EtOH(10 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(1.00 g, 2.22 mmol)의 용액에 철(0.62 g, 11.1 mmol)을 가한 다음 95 ℃(욕 온도)에서 0.1N 수성 HCl(1.1 ㎖, 0.11 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0.1N 수성 HCl(1.1 ㎖, 0.11 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 추가로 30 분간 환류시켰다. TLC 및 LC-MS는 상기 반응이 완료되었음을 보였다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 상기 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 모액을 염수(3 x 25 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 밝은 황색 반-고체로서 표제 화합물(930 ㎎, 100% 수율)을 제공하였다.

실시예 3: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-3- 페닐 -퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

DME(1.5 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(25 ㎎, 0.0595 mmol), 페닐보론산(8.7 ㎎, 0.071 mmol), Cs₂CO₃(58 ㎎, 0.18 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(6.9 ㎎, 0.006 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소(3 x)로 재충전시켰다. 이어서 상기 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브를 사용하여 30 분간 가열하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 보였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 70:30)에 의해 정제시켜 갈색 오일을 제공하고, 이를 질량-지시된 정제에 의해 추가로 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(10.3 ㎎)을 제공하였다.

실시예 4: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-3-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

1,4-다이옥산(1.5 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(40 ㎎, 0.095 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(30 ㎎, 0.14 mmol), 및 탄산 칼륨(39 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐 다이클로라이드(7.0 ㎎, 0.0095 mmol)의 첨가 전에 아르곤(3 x)으로 재충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 아르곤(2 x)으로 재충전시키고 100 ℃에서 CEM 마이크로웨이브 하에 30 분간 교반하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 보였다. 상기 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 질량-지시된 정제에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(15.9 ㎎)을 제공하였다.

실시예 5: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 A: DME(0.15 ㎖) 및 H₂O(0.05 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(10 ㎎, 0.022 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(12.5 ㎎, 0.033 mmol), Pd(PPh₃)₄(2.6 ㎎, 0.0022 mmol), 및 탄산 칼륨(9.2 ㎎, 0.0667 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 보였다. 상기 반응 혼합물을 예비 TLC(DCM)에 의해 정제시켰다. 생성 물질을 Fe 분말(12.3 ㎎, 0.22 mmol), EtOH 중의 0.1N 수성 HCl(5%)에 의해 95 ℃에서 30 분간 환원시켰다. 생성 물질을 정제를 위해 예비 TLC(DCM 중의 1%→2% MeOH) 상에 직접 로딩하였다. 상기 수득된 물질을 40 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 에테르 중의 2M HCl에 의해 탈보호시켜 비스-HCl 염으로서 목적하는 생성물 3.1 ㎎(3 단계에 대해 28% 수율)을 제공하였다.

실시예 6: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-3-(1H-피라졸-4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 A에 따라 제조하였다. 수율:36%.

실시예 7: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(100.0 ㎎, 0.2381 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(88.3 ㎎, 0.286 mmol), Pd(PPh₃)₄(10 ㎎, 0.01 mmol), 탄산 칼륨(98.7 ㎎, 0.714 mmol), 및 4:1 다이옥산:물(4 ㎖)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DCM 중의 2 내지 5% MeOH로 용출시키면서, 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카젤 상에 무수-로딩하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 8: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

1,4-다이옥산(8 ㎖) 중의 4M HCl 중의 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(98.0 ㎎, 0.188 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고 이어서 DCM 및 포화된 수성 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 9: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2- 다이메틸아미노에탄온

일반적인 과정 B: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘 -6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 다이메틸아미노아세트산(2.44 ㎎, 0.0237 mmol ), TBTU(15.2 ㎎, 0.0474 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.1 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물을 rt에서 10 분간 교반하였다. 상기 용액을 주사기 필터 패드에 통과시키고 HPLC 정제를 위해 제공하였다. 상기 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 10: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카브알데하이드

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 11: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)- 페닐메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 12: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)- 에탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 13: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-2- 피롤리딘 -1- 일에탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 14: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-프로판-1-온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 15: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-2- 메틸프로판 -1-온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 16: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)- 사이클로헥실메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 17: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-(1- 메틸피페리딘 -4-일)- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

상기 유리 염기로부터 HCl / 비스 - HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정: MeOH/DCM 1:1(2.0 ㎖) 중의 유리 염기(0.083 mmol)의 용액에 주변 온도에서 HCl/H₂O(2.0M 용액; 0.21 ㎖, 0.42 mmol, 5.1 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 염을 제공하고; 한편으로, 형성된 고체 물질을 여과하고, Et₂O로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 염을 제공하였다.

실시예 18: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-((S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일)- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

상기 화합물을 상기 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 19: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-(1- 하이드록시사이클로프로필 )- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 20: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-4- 다이메틸아미노부탄 -1-온

표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

상기 화합물을 상기 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 21: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-피페리딘-4- 일메탄온

일반적인 과정 C: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 1-(3급-부톡시카보닐)아이소니페코트산(10.8 ㎎, 0.0474 mmol), TBTU(11.4 ㎎, 0.0355 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.1 mmol) 및 DCM(2 ㎖, 0.03 mol)의 혼합물을 rt에서 10 분간 교반하였다. 상기 물질을 분별 깔때기로 옮기고 포화된 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 다이옥산에 재용해시키고 밀폐된 튜브로 옮겼다. 1,4-다이옥산(0.2 ㎖) 중의 4M HCl을 가하고, 상기 용액을 50 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 상기 용액을 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

상기 화합물을 상기 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 22: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-(S)- 피롤리딘 -2- 일메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 C에 따라 제조하였다.

상기 화합물을 상기 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 23: (1- 아미노사이클로프로필 )-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로 로-3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 C에 따라 제조하였다.

실시예 24: 2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로 페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-2- 메틸프로판 -1-온

표제 화합물을 일반적인 과정 C에 따라 제조하였다.

상기 화합물을 상기 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 25: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-피페리딘-4-일- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

EtOAc(2 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(5.00 ㎎, 0.0118 mmol)의 용액을 탄소상 팔라듐(0.53 ㎎, 0.0050 mmol)과 함께 밀봉하고 rt에서 질소 벌룬으로 플러싱시켰다. 상기 질소 벌룬을 수소 벌룬으로 대체하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 수소 벌룬을 제거하고 질소 벌룬으로 대체시켜 모든 수소 기체를 쫓아내었다. 상기 팔라듐을 여과해 버리고, 생성물을 DCM 중의 10%(MeOH 중의 7N NH₃)로 용출시키면서 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 26: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일- 카복실산 다이메틸아미드

일반적인 과정 D: rt에서 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), N,N-다이메틸카바모일 클로라이드(2.39 ㎕, 0.0260 mmol) 및 DMF(1 ㎖, 0.01 mol)의 혼합물을 DIPEA(0.02 ㎖, 0.1 mmol)로 충전하고 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 HPLC 정제에 직접 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 27: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-(4- 에틸피페라진 -1-일)- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 제조하였다.

실시예 28: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-[4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-피페라진-1-일]- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 제조하였다.

실시예 29: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-(4-3급- 부틸피페라진 -1-일)- 메탄온

일반적인 과정 E: DCM(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol) 및 트라이포스젠(14.0 ㎎, 0.0474 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고 rt로 가온시켰다. 상기 혼합물을 DCM 및 DIPEA(0.1 ㎖, 0.7 mmol) 중의 3급-부틸피페라진 다이하이드로클로라이드(30.0 ㎎, 0.139 mmol)의 용액으로 충전하고 rt에서 10 분간 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 포화된 수성 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, DMF(0.5 ㎖)에 재용해시키고, HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 30: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-((2R,6S)-2,6- 다이메틸모폴린 -4-일)- 메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 E에 따라 제조하였다.

실시예 31: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)- 모폴린 -4- 일메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 E에 따라 제조하였다.

실시예 32: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-피페리딘-1- 일메탄온

표제 화합물을 일반적인 과정 E에 따라 제조하였다.

실시예 33: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l-일)-피페라진-1- 일메탄온

DCM(0.8 ㎖) 중의 트라이포스젠(4 ㎎, 0.01 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), DIPEA(0.04 ㎖, 0.2 mmol) 및 DCM을 가하고, 상기 혼합물을 rt로 가온시켰다. 이어서 DCM 중의 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(8.82 ㎎, 0.0474 mmol)의 용액을 가하고, 상기 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 물질을 분별 깔때기로 옮기고 포화된 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 다이옥산에 재용해시키고 밀봉된 튜브로 옮겼다. 1,4-다이옥산(0.2 ㎖) 중의 4M HCl을 가하고, 상기 용액을 3 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 상기 용액을 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 34: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l- 카복스아미드

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(9.00 ㎎, 0.0213 mmol), 트라이메틸실릴 아이소시아네이트(5.31 ㎕, 0.0392 mmol), DMF(0.5 ㎖, 0.005 mol) 및 DIPEA(0.03 ㎖, 0.2 mmol)의 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 HPLC 정제를 위해 직접 취하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

상기 표제 화합물을 또한 에탄올로부터의 침전에 의해 그의 메실레이트 및 말레산 염으로 전환시켰다.

실시예 35: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-l- 카복실산 메틸아미드

상기 표제 화합물을 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복스아미드에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다.

실시예 36: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-메틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-일]-메틸아민

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.00 ㎎, 0.0237 mmol), 메틸 요오다이드(6.72 ㎎, 0.0474 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.1 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물을 rt에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 HPLC 정제에 직접 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 37: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-메틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 F: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.00 ㎎, 0.0237 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(7.53 ㎎, 0.0355 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물에 rt에서 37% 폼알데하이드 용액(0.00353 ㎖)을 가하고, rt로 가온시켰다. 상기 물질을 주사기 필터 패드를 통해 여과하고 HPLC 정제에 직접 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

또 다른 합성: 마이크로웨이브 반응기 바이알 중의 1,4-다이옥산(2.5 ㎖, 32 mmol) 중의 1-메틸-4-피페리디논(31.1 ㎎, 0.275 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(46.0 ㎎, 0.575 mmol), p-톨루엔설포닐하이드라지드(54.0 ㎎, 0.290 mmol), 2-다이사이클로-헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(9.5 ㎎, 0.020 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(4.6 ㎎, 0.0050 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소를 재충전하였다(3x). 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(105 ㎎, 0.250 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 110 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 상기 DCM 용액을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 먼저 SCX 컬럼 상에서, 이어서 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 38: 3-(1- 사이클로헥실메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-일아 민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 F에 따라 제조하였다.

실시예 39: 3-(1-벤질-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 F에 따라 제조하였다.

실시예 40: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-에틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 F에 따라 제조하였다.

실시예 41: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1- 아이소부틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 F에 따라 제조하였다.

실시예 42: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-프로필-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 F에 따라 제조하였다.

실시예 43: 3-[1-(2- 아미노에틸 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일]-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(35.0 ㎎, 0.0829 mmol), 3급-부틸 N-(2-옥소에틸)카바메이트(26.4 ㎎, 0.166 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(19.3 ㎎, 0.0912 mmol) 및 DCM(3 ㎖, 50 mmol)의 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 및 포화된 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고 1,4-다이옥산에 재용해시키고, 밀봉된 튜브로 옮겼다. 1,4-다이옥산(0.5 ㎖, 2 mmol) 중의 4M의 HCl을 가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 분별깔때기로 옮겼다. 유기층을 포화된 NaHCO₃로 세척하고, 진공 하에서 농축시키고, 7%(MeOH 중의 7N NH₃)/DCM으로 용출시키면서, 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 밴드를 1:1 MeOH/DCM을 사용하여 여과하였다. 상기 여액에 Et₂O 중의 2.0M의 HCl(0.207 ㎖, 0.414 mmol)을 가하여 HCl 염을 형성시키고, 상기 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시켜 비스-HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 44: 3-(1- 사이클로부틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

일반적인 과정 G: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(7.53 ㎎, 0.0355 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(1 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 사이클로부탄온(0.00312 ㎖, 0.0474 mmol)을 가하고 rt로 가온시켰다. 상기 물질을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 및 포화된 수성 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고 HPLC 정제를 위해 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 45: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1- 아이소프로필 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 G에 따라 제조하였다.

실시예 46: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1- 메탄설포닐 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 H: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(8.0 ㎎, 0.0189 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.09 mmol) 및 DMF(1 ㎖)의 혼합물에 rt에서 메탄설포닐 클로라이드(4.34 ㎎, 0.0379 mmol)를 충전하고, 이어서 1 방울의 물로 바로 급냉시켰다. 상기 용액을 HPLC 정제에 바로 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

상기 화합물을 하기와 같이 보다 큰 규모로 제조하고 HCl 염으로 전환시켰다: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(35.0 ㎎, 0.0829 mmol), DIPEA(70 ㎕, 0.4 mmol) 및 DCM(3 ㎖, 40 mmol)의 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. DCM 중의 메탄설포닐 클로라이드(9.97 ㎎, 0.0870 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 물을 가하여 급냉시키고, 상기 용액을 적가 깔때기로 옮기고, 포화된 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 3%(MeOH 중의 7N NH₃)/DCM으로 용출시키면서 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 밴드를 모으고, 상기 생성물을 1:1 MeOH/DCM을 사용하여 용출시켰다. 상기 생성물의 용액에 Et₂O 중의 2.0M의 HCl(0.207 ㎖, 0.414 mmol)을 가하여 HCl 염을 형성시키고, 상기 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 제공하였다.

실시예 47: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1- 에탄설포닐 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 H에 따라 제조하였다.

실시예 48: 3-(1- 사이클로프로판설포닐 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 H에 따라 제조하였다.

실시예 49: 3-(1- 벤젠설포닐 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 H에 따라 제조하였다.

실시예 50: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 메틸 에스터

일반적인 과정 I: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(8.00 ㎎, 0.0189 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.09 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물을 0 ℃에서 메틸 클로로포메이트(3.58 ㎎, 0.0379 mmol)로 충전하고 이어서 한 방울의 물로 바로 급냉시켰다. 상기 물질을 주사기 필터 패드에 통과시키고, 상기 용액을 HPLC 정제에 직접 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 51: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 에틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 제조하였다.

실시예 52: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 프로필 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 제조하였다.

실시예 53: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 아이소프로필 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 제조하였다.

실시예 54: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 사이클로펜틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 제조하였다.

실시예 55: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 페닐 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 제조하였다.

실시예 56: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.29 ㎎, 0.0024 mmol), 트라이에틸아민(0.00396 ㎖, 0.0284 mmol) 및 DCM(1 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(5.47 ㎎, 0.0260 mmol)을 가하고, 상기 용액을 rt로 밤새 가온시켰다. 상기 물질을 적가 깔때기로 옮기고, 포화된 수성 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 최소의 DCM/MeOH에 재용해시키고 DCM 중의 5% MeOH로 용출시키면서 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 57: (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )메탄올

일반적인 과정 J: 다이옥산(0.9 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0238 mmol, 1 당량), 보론산 또는 보로네이트(0.476 mmol, 2 당량), 탄산 칼륨(9.9 ㎎, 0.0714, 3 당량)의 용액에 다이클로로메탄과의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(1 ㎎, 0.001 mmol, 0.05 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 진공에 의해 배기시키고 질소로 3 회 충전하고 100 ℃에서 교반하고 냉각시키면서 30 분간 CEM 마이크로웨이브 반응기에 가하였다. 상기 조 물질을 500 ㎎ 티올-SPE에 통과시켜 Pd를 제거하였다. 등명한 용액을 정제를 위해 질량-지시된 정제 시스템에 제공하였다.

실시예 58: N-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 59: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}페놀

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 60: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3- 메톡시 -페닐) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 61: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}페놀

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 62: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4-메탄- 설포닐페닐 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 63: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일} 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 64: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )메탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 65: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}벤조산

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 66: 3-(3- 아미노페닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 67: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3-메탄- 설포닐페닐 )- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 68: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N- 메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 69: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4- 메톡시페닐 )- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 70: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일} 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 71: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 다이메틸아미노에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 72: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N,N- 다이메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 73: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N,N- 다이메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 74: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 다이메틸아미노에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 75: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )-(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 76: N-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 메탄설폰아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 77: 3-(4- 아미노페닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 78: N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 79: N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 메탄설폰아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 80: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}벤조산

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 81: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3,5- 다이메톡시페닐 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 82: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-이미다조[ 1,2-a]피리딘 -7- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 83: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N- 메틸벤젠설폰아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 84: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 피롤리딘 -1- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 85: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4-모폴린-4- 일메틸페닐 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 86: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 페닐 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 87: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[1-(2- 모폴린 -4- 일에틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 88: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 89: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-4-일]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 90: 3-(3- 아미노메틸페닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 91: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3-피페리딘-1- 일메틸페닐 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 92: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-퀴놀린-4-일퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 93: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 94: (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 95: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 메틸티오펜 -2-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 96: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3- 다이메틸아미노메틸페닐 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 97: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 모폴린 -4- 일에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 98: (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일] 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 99: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일] 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 100: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 모폴린 -4- 일에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 101: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 102: 3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 103: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2-피페리딘-1- 일에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 104: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[6-(2- 모폴린 -4-일- 에틸아미노 )피리딘-3-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 105: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4- 다이메틸아미노메틸페닐 )- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 106: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )피페라진-1- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

상기 화합물을 유리 염기로부터 HCl/비스-HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정에 따라 그의 비스-HCl 염으로 전환시켰다.

실시예 107: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(6-모폴린-4- 일피리딘 -3-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 108: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 ) 유레아

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 109: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-N-티아졸-2-일- 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 110: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4-피라졸-1- 일메틸페닐 )- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 111: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4- 메틸티오펜 -3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 112: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-피리미딘-5- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 113: 3-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 114: 1-(5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2-일) 에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 115: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(4- 메틸티오펜 -2-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 116: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3- 메틸티오펜 -2-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 117: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 메틸퓨란 -2-일- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 118: (5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}피리딘-2-일)메탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 119: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(6- 나이트로피리딘 -3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 120: N-(5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}피리딘-2-일) 아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 121: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 122: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[6-(3- 다이메틸아미노프로폭시 )피리딘-3-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 123: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 124: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[2- 다이메틸아미노피리미딘 -5-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 125: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}피리딘-2- 카보나이트릴

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 J에 따라 제조하였다.

실시예 126: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-피리딘-3- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 K: 1,4-다이옥산(1.2 ㎖) 및 H₂O(0.4 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(1R)-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(20 ㎎, 0.05 mmol), 3-피리딜보론산(7 ㎎, 0.06 mmol), 및 탄산 칼륨(20 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물을 바이오테이지 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 PL-티올 MP SPE+ 수지에 통과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 질량-지시된 정제 시스템에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(3 ㎎, 14% 수율)을 제공하였다.

실시예 127: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-피리딘-4- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 128: 3-{6-아미노-7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}페놀

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 129: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1H-인돌-6-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 130: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 131: 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 132: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 133: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1H-피롤-2-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 134: 7-[(R)-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-티오펜-3- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 K에 따라 제조하였다.

실시예 135: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-티아졸-2-일퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

마이크로웨이브 반응기 바이알 중의 1,4-다이옥산(1.0 ㎖, 13 mmol) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(49.0 ㎎, 0.117 mmol), KF(44 ㎎, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(13 ㎎, 0.011 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소(3x)로 재충전하였다. 2-트라이부틸스타닐티아졸(50 ㎕, 0.16 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분간 100 ℃로 가열하였다. 추가로 2-트라이부틸스타닐티아졸(50 ㎕, 0.16 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 45 분간 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 상기 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 재용해시키고 티올 SPE 카트리지(500 ㎎/6 ㎖, PL-티올 MP SPE+)에 통과시킴으로써 예비 정제하였다. 상기 티올 SPE 처리로부터의 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피하였다[10 g/70 ㎖ 카트리지, DCM → DCM 중의 10% EtOAc → DCM 중의 15% EtOAc → DCM 중의 20% EtOAc로 용출]. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 하에서 농축시키고, SCX 컬럼(1 g/6 ㎖ 카트리지) 상에서 크로마토그래피하고, NH₃/MeOH로 용출시킨 분획들을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 담황색 필름으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 136: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-티아졸-4-일퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

마이크로웨이브 반응기 튜브 중의 1,4-다이옥산(1.1 ㎖, 14 mmol) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(32.6 ㎎, 0.0776 mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-티아졸(18.0 ㎎, 0.0854 mmol)의 용액에 PS-PPh₃-Pd(0.10 mmol/g 로딩; 45 ㎎, 0.0045 mmol; Argonaut) 및 H₂O(0.33 ㎖, 18 mmol) 중의 Cs₂CO₃(52.1 ㎎, 0.160 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 배기시키고, 질소(3x)로 재충전하고, 마이크로웨이브 반응기에서 30 분간 105 ℃로 가열하였다. 추가의 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-티아졸(21 ㎎, 0.099 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 105 ℃로 30 분간 가열하였다. 1,4-다이옥산(0.30 ㎖, 3.8 mmol) 중의 나머지 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-티아졸(61 ㎎, 0.29 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 이어서 이를 45 분간 105 ℃로 가열하였다. 수지를 여과하고 DCM으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 DCM으로 ∼50 ㎖로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 정제를 위해 MDP에 제공하였다. 생성물 분획들을 합하고 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 생성물을 SCX 컬럼(500 ㎎/3 ㎖) 상에서 크로마토그래피하고, NH₃/MeOH로 용출시킨 분획을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 회색 필름으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 137: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-피리딘-2-일퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

마이크로웨이브 반응기 바이알 중의 1,4-다이옥산(1.0 ㎖, 13 mmol) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(49.0 ㎎, 0.117 mmol), KF(44 ㎎, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(13 ㎎, 0.011 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 재충전시켰다. 2-(1,1,1-트라이부틸스타닐)피리딘(90% 순수; 60 ㎕, 0.17 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 45 분간 100 ℃로 가열하였다. 추가로 2-(1,1,1-트라이부틸스타닐)피리딘(90% 순수; 30 ㎕, 0.083 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 총 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 상기 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 재용해시키고 티올 SPE 카트리지(500 ㎎/6 ㎖, PL-티올 MP SPE+)에 통과시킴으로써 예비 정제하였다. 상기 티올 SPE 처리로부터의 물질을 SCX 컬럼(1 g/6 ㎖ 카트리지) 상에서 크로마토그래피하고, NH₃/MeOH로 용출시킨 분획을 농축시키고 실리카젤 상에서 크로마토그래피하였다[10 g/70 ㎖ 카트리지, DCM → DCM 중의 10% EtOAc → DCM 중의 15% EtOAc → DCM 중의 20% EtOAc → DCM 중의 30% EtOAc로 용출]. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 포움으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 138: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 출발 물질 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란을 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-3,6- 다이하이드로 -2H-피란

일반적인 과정 L: 1,4-다이옥산(2 ㎖) 중의 트라이플루오로메탄설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터(0.072 g, 0.31 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.118 g, 0.465 mmol), (1,1'비스-(다이페닐포스피노)-페로센 팔라듐 다이클로라이드(0.034 g, 0.046 mmol) 및 AcOK(0.0761 g, 0.775 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 Pd 착체를 제거하였다. 생성 혼합물을 DCM(20 ㎎)으로 희석하고, H₂O(3 x 15 ㎖)로 세척하고, 감압 하에서 농축시키고 실리카젤에 의해 정제하였다(헥산: EtOAc 10:1 → 5:1). 생성 물질을 상기 단계에 직접 사용하였다.

트라이플루오로메탄설폰산 3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일 에스터

일반적인 과정 M: THF 중의 새로 제조된 LDA 용액에 -78 ℃에서 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.200 g, 2.00 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 rt이하로 가온하고 이어서 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. THF 4 ㎖ 중의 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(0.93 g, 2.60 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 rt로 가온하고 추가로 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc 30 ㎖로 처리한 상기 혼합물을 H₂O(3 x 20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(헥산 중의 5% EtOAc → 헥산 중의 20% EtOAc). 상기 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 139: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(3,6- 다이하이드로 -2H- 티오피란 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 출발 물질 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민 및 2-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란을 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

2-(3,6- 다이하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란

상기 화합물을 테트라하이드로티오피란-4-온을 사용하여, 일반적인 과정 M 및 L에 따라 제조하고, 상기 단계에 직접 사용하였다.

실시예 140: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1,1- 다이옥시도-3,6- 다이하이드로 -2H- 티오피란 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

DCM 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-(3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.030 g, 0.068 mmol)의 용액에 0 ℃에서 m-클로로퍼벤조산(0.023 g, 0.13 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃ 용액(10 ㎖)으로 세척하고, 감압 하에서 농축시키고 예비 TLC(실리카젤 플레이트, DCM 중의 4% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 141: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-설 폰아미드

1,4-다이옥산(2 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.0300 g, 0.071 mmol) 및 설프아미드(0.00819 g, 0.0852 mmol)의 혼합물을 7 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정제를 위해 예비 TLC(실리카 젤, DCM 중의 4% MeOH로 용출) 상에 직접 로딩하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 142: 1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2- 하이드록시에탄온

DCM(2 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.010 g, 0.024 mmol), DIPEA(0.00918 g, 0.071 mmol), TBTU(0.0228 g, 0.071 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 글리콜산(0.00360 g, 0.0474 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정제를 위해 예비 TLC(실리카 젤, DCM 중의 4% MeOH로 용출) 상에 직접 로딩하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 143: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

DCM(5 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민의 용액에 몇 방울의 트라이메틸실릴 아이소시아네이트를 가하고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 144: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 출발 물질 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

상기 표제 화합물을 3-옥소피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여, 일반적인 과정 M 및 L에 따라 제조하였다.

실시예 145: 3-(5- 아미노사이클로헥스 -1- 에닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 출발 물질 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥소보로란-2-일)-사이클로헥스-3-에닐]-카밤산 3급-부틸 에스터와 [3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥소보로란-2-일)-사이클로헥스-2-에닐]-카밤산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

[3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란 -2-일)- 사이클로헥스 -3- 에닐 ]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 [3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란 -2-일)-사이클로헥스-2- 에닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터

상기 표제 화합물을 (3-옥소사이클로헥실)카밤산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여, 일반적인 과정 M 및 L에 따라 제조하였다. 상기를 혼합물로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 146: 3-(3- 아미노사이클로헥스 -1- 에닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 출발 물질 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥소보로란-2-일)-사이클로헥스-3-에닐]-카밤산 3급-부틸 에스터와 [3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥소보로란-2-일)-사이클로헥스-2-에닐]-카밤산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

실시예 147: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-N- 페닐 -3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)- 카복스아미드

DMF(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 페닐 아이소시아네이트(0.00519 g, 0.0436 mmol), DIPEA(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 15 분간 교반하였다 HPLC에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 148: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-N-3급-부틸-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

DMF(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 3급-부틸 아이소시아네이트(0.0042 g, 0.043 mmol), DIPEA(33 ㎕, 0.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 15 분간 교반하였다. HPLC에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 149: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-N-(프로판-2-일)-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

플라스크에 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 아이소프로필 아이소시아네이트(0.00371 g, 0.0436 mmol), DIPEA(33 ㎕, 0.19 mmol) 및 DMF(1 ㎖)를 가하고 상기 반응 혼합물을 rt에서 15 분간 교반하였다. HPLC에 이어서 DCM 중의 5% NH₃로 예비 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 150: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2- 플루오로페닐 )-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

DMF(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 2-플루오로페닐 아이소시아네이트(0.00597 g, 0.0436 mmol), DIPEA(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 151: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-에틸-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

DMF(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 에틸 아이소시아네이트(0.00310 g, 0.0436 mmol), DIPEA(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 15 분간 교반하였다. HPLC에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 152: 4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 클로로페닐 )-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

DMF(1 ㎖) 중의 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 2-클로로페닐아이소시아네이트(0.00669 g, 0.0436 mmol), DIPEA(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 15 분간 교반하였다. HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 153: 3-(8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔-3-일)-7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

마이크로웨이브 용기에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실산 3급-부틸 에스터(60 ㎎, 0.2 mmol), 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.098 g, 0.23 mmol), 탄산 칼륨(0.074 g, 0.54 mmol), DME/물(4:1)(5 ㎖)을 가하고, 상기 용기를 3x 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh₃)₄(0.01 g, 0.009 mmol)을 가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분간 100 ℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 SPE 카트리지에 통과시켰다. 이어서 상기 화합물을 다이옥산에 용해시키고 1,4-다이옥산(0.4 ㎖) 중의 4M HCl을 0 ℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 가온하고 rt에서 밤새 교반하였다. DCM 중의 MeOH 중의 9% NH₃를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-8-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -2-엔-8- 카복실산 3급-부틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 M 및 L에 따라 N-Boc-노르트로핀온으로부터 제조하였다.

실시예 154: 7-[1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)에톡시]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

환저 플라스크에 3급-부틸 4-(4-{6-아미노-7-[1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(12.0 ㎎, 0.0197 mmol) 및 1,4-다이옥산(3.0 ㎖, 38 mmol)을 가하였다. 1,4-다이옥산(0.2 ㎖) 중의 4M HCl을 0 ℃에서 서서히 가하고 상기 반응 혼합물을 rt(1 시간), 30 ℃(2 시간) 및 40 내지 50 ℃(완료될 때까지)에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX-2에 통과시키고 이어서 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

3급-부틸 4-(4-{6-아미노-7-[1-(2,6- 다이클로로 -3,5- 다이플루오로페닐 ) 에톡 시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트

환저 플라스크에 3급-부틸 4-(4-{7-[1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(220 ㎎, 0.34 mmol), 철(192 ㎎, 3.44 mmol), 2 방울의 0.1M HCl 및 EtOH(7 ㎖)를 가하고 상기 반응 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 0.1M HCl을 적가하고 SM의 소모가 관찰될 때까지 반응물을 환류시켰다. 반응을 멈추고 DCM 중의 5% MeOH로 세척하면서 실리카젤을 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

3급-부틸 4-(4-{7-[1-(2,6- 다이클로로 -3,5- 다이플루오로페닐 ) 에톡시 ]-6- 나이트로퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트

1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)에탄올(133 ㎎, 0.586 mmol), 4-[4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(250 ㎎, 0.52 mmol), PPh₃(410 ㎎, 1.60 mmol) 및 THF(20 ㎖)를 건조한 환저 플라스크에 가하였다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(320 ㎎, 1.60 mmol)를 가하고 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 가열하였다. 이어서 추가의 DIAD(320 ㎎, 1.60 mmol)를 가하고 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 헥산 중의 10% → 40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 155: 7-{1-[3-(3- 아미노프로폭시 )-2,6- 다이클로로 -5- 플루오로페닐 ] 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

환저 플라스크에 3-(Boc-아미노)-1-프로판올(300 ㎎, 2.0 mmol), 수소화 나트륨(33 ㎎, 0.0014 mol) 및 THF(1.0 ㎖)을 가하고 상기 반응 혼합물을 기체 발포가 멈출 때까지 교반하였다. [4-(4-6-아미노-7-[1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(24 ㎎, 0.039 mmol)를 0 ℃에서 서서히 가하였다. 반응물을 rt에서 2 시간 및 30 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-(boc-아미노)-1-프로판올(6 당량)의 추가의 나트륨 염을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 온도를 40 ℃로 상승시키고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 3-(boc-아미노)-1-프로판올의 나트륨 염 6 당량을 더 가하고 추가로 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 SPE SCX-2에 통과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 화합물을 1,4-다이옥산(0.6 ㎖, 0.008 mol)에 용해시키고 1,4-다이옥산(0.4 ㎖) 중의 4M HCl을 0 ℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 및 35 내지 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 156: 7-(1-{2,6- 다이클로로 -3-[3-( 다이메틸아미노 ) 프로폭시 ]-5- 플루오로페닐 ] 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

실시예 155에 대한 과정을 수행하였다. HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 157: 7-(1-{2,6- 다이클로로 -3-[2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 ]-5- 플루오로페닐 ] 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

실시예 155에 대한 과정을 수행하였다. HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 158: 7-{1-[2,6- 다이클로로 -3- 플루오로 -5-(피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ] 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

실시예 155에 대한 과정을 수행하였다. HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 159: 7-{1-[3-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-2,6- 다이클로로 -5- 플루오로페닐 ]에톡시}-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

실시예 155에 대한 과정을 수행하였다.

실시예 160: [4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일](2S)-2- 메틸피롤리딘 -2-일] 메탄온

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(150 ㎎, 0.36 mmol), (S)-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(98 ㎎, 0.43 mmol), TBTU(171 ㎎, 0.533 mmol), DIPEA(0.30 ㎖, 2.0 mmol) 및 DMF(10 ㎖)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, H₂O로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMC 중의 MeOH 중의 1 → 4% NH₃를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일을 제공하고 이를 1,4-다이옥산(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 1,4-다이옥산(0.9 ㎖) 중의 4M HCl을 상기 용액에 가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 및 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 예비 TLC(NH₃/MeOH/DCM으로 용출시킴)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 상기 화합물을 DMC에 용해시키고 Et₂O 중 2M HCl(4 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 제공하였다.

실시예 161: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-{1-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-1H- 피라졸 -4-일} 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

1,4-다이옥산(2 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(20 ㎎, 0.048 mmol), (S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(26 ㎎, 0.071 mmol) 및 탄산 칼륨(20 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 PL-티올 MP SPE+ 수지에 통과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 고체를 rt에서 DCM(0.2 ㎖) 및 TFA(0.2 ㎖) 중에서 30 분간 교반하였다. MDP를 통해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

(S)-3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)- 피라졸 -1-일]- 피 롤리딘카복실산 3급-부틸 에스터

무수 DMF(5.13 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.375 g, 1.93 mmol), (R)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.513 g, 1.93 mmol), C₂CO₃(0.943 g, 2.90 mmol)의 용액을 100 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시키고 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x)로 재추출하고 합한 유기 분획들을 H₂O(3x), 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 갈색 오일을 생성시켰다. 상기 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피[CHCl₃ 중의 12% EtOAc로 용출시킴]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 점성 오일로서 생성시켰다.

(R)-3- 메탄설포닐옥시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터

DCM(6.7 ㎖) 중의 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.500 g, 2.67 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.45 ㎖, 3.20 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.23 ㎖, 2.90 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(3.0 ㎎, 0.03 mmol)으로 충전하고 rt에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CHCl₃와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시키고 분리시켰다. 수성 상을 CHCl₃(3x)로 재추출하고 합한 유기 분획들을 포화된 NaHCO₃(2x), 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 162: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-{1-[(3R)- 피롤리딘 -3-일]-1H- 피라졸 -4-일} 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

실시예 161에 대한 과정을, (S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용함을 제외하고 수행하였다. MDP를 통해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

(R)-3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)- 피라졸 -1-일]- 피롤리딘카복실산 3급-부틸 에스터

무수 DMF(11.7 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.856 g, 4.41 mmol), (S)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.17 g, 4.41 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.16 g, 6.61 mmol)의 용액을 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시키고 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x)로 재추출하고 합한 유기 분획들을 H₂O(3x), 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 갈색 오일을 생성시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카젤 상에서 크로마토그래피[CHCl₃ 중의 12% EtOAc로 용출시킴]에 의해 정제시켜 표제 화합물 538 ㎎을 33% 수율로 밝은 황색 오일로서 생성시켰다.

(S)-3- 메탄설포닐옥시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터

DCM(6.7 ㎖) 중의 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.500 g, 2.67 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.45 ㎖, 3.20 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.23 ㎖, 2.90 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(3.0 ㎎, 0.03 mmol)으로 충전하고 rt에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CHCl₃와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시키고 분리시켰다. 수성 상을 CHCl₃(3x)로 재추출하고 합한 유기 분획들을 포화된 NaHCO₃(2x), 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 담황색 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 163: 3-(1-3급-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

N₂ 유입구, 수 응축기, 및 자기 교반기가 구비된 2목 RB 플라스크(50 ㎖)에, 7-((R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-3-브로모퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민(230 ㎎, 0.55 mmol), 1-3급-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트라이메틸스타닐)피리딘(240 ㎎, 0.79 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(100 ㎎), 트라이-O-톨릴포스핀(26 ㎎), DMF(10 ㎖) 및 트라이에틸아민(1.0 ㎖)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 114 내지 116 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)는 출발 물질이 소모되었음을 가리켰다. 상기 반응 혼합물로부터 DMF를 감압 하에서 제거하고, 물을 잔사에 가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 다이클로로메탄 중의 2 내지 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

1-3급-부틸-1,2,3,6- 테트라하이드로 -4-( 트라이메틸스타닐 )피리딘

자기 교반 막대를 함유하는 두꺼운 벽의 파이렉스 병을 무수 THF(15 ㎖) 중의 1-3급-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.3 g, 8.0 mmol)의 용액, 헥사메틸다이틴(2.21 g, 6.75 mmol), 및 염화 리튬(825 ㎎, 19.5 mmol)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 15 분간 N₂로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(162 ㎎, 0.14 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르에 붓고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 상기를 여과하고 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 잔사를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

1-3급-부틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4- 일트라이플루오로메탄설포네이트

오븐 건조된 3목 RB 플라스크(250 ㎖)에 톨루엔 중의 칼륨 헥사메틸다이실라지드의 0.5M 용액(31.52 ㎖, 15.44 mmol)을 넣고 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 저온 용액에 질소 분위기 하에서 30 분의 기간에 걸쳐 무수 THF(20 ㎖) 중의 N-3급-부틸 피페리돈(2.00 g, 12.9 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 상기를 무수 THF(10 ㎖) 중의 2-[N,N-비스(트라이플루오로메탄설포닐]아미노-5-클로로피리딘(6.11 g, 15.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 생성 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉수(10 ㎖)로 급냉시키고, 10 분간 교반하고, 이어서 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한 다음 수성 포화된 NaHCO₃ 용액, 5% 수성 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일을 제공하고, 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다.

실시예 164: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(8-메틸-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔-3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

N₂ 유입구, 수 응축기, 및 자기 교반기가 구비된 2목 RB 플라스크(50 ㎖)에, 7-((R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-3-브로모퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민(200 ㎎, 0.48 mmol), 8-메틸-3-(트라이메틸스타닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔(216 ㎎, 0.75 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(100 ㎎, 0.11 mmol), 트라이-O-톨릴포스핀(26 ㎎, 0.085 mmol), DMF(10 ㎖) 및 트라이에틸아민(1.0 ㎖)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 114 내지 116 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)는 출발 물질이 소모되었음을 가리켰다. DMF를 감압 하에서 제거하고, 물을 잔사에 가하고, 상기 혼합물을 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 다이클로로메탄 중의 2 내지 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

8- 메틸 -3-( 트라이메틸스타닐 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔

상기 화합물을 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온으로부터 1-3급-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트라이메틸스타닐)피리딘에 대해 상술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 165: 4-{4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}- 피라졸 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

1,4-다이옥산(10 ㎖) 및 H₂O(3 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(601 ㎎, 1.43 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(810 ㎎, 2.1 mmol) 및 탄산 칼륨(590 ㎎, 4.3 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 PdCl₂(dppf)(105 ㎎, 0.143 mmol)의 첨가 전에 아르곤(3x)으로 재충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 아르곤(2x)으로 재충전시키고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다(대류 가열). 상기 혼합물을 EtOAc(60 ㎖)로 희석하고, 이어서 염수(2 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 50:50 → 20:80 → 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 166: 4-(4-{6-아미노-2- 브로모 -7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}- 피라졸 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-{4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(400 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 DCM(3 ㎖) 중의 브롬(430 ㎎, 2.7 mmol) 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 Na₂S₂O₃(15 ㎖)로 급냉시키고 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 이어서 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시켜 황색 잔사를 제공하고, 이를 실리카젤 크로마토그래피(헥스-EtOAc = 30:70 → 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 167: 2- 브로모 -7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-일아민

DCM(0.1 ㎖) 중의 4-(4-{6-아미노-2-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.0 ㎎, 0.0030 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르(0.2 ㎖) 중의 1N HCl을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 밝은 황색 검으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 168: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-2-메틸-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

THF(1 ㎖) 중의 4-(4-{6-아미노-2-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.0 ㎎, 0.0299 mmol), PhMe 중의 2.0M Me₂Zn(0.04 ㎖, 0.08 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄(2.9 ㎎, 0.0025 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 아르곤(3x)으로 재충전하고, 이어서 CEM 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 100 ℃에서 30 분간 가열하였다. 상기 용액을 PL-티올 SPE 카트리지에 통과시켜 금속을 제거하였다. 이어서 상기 물질을 다이옥산 및 EtOH에 용해시키고, 다이옥산(0.2 ㎖) 중의 4M HCl로 충전하고, rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DMF(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제하였다. 상기 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 169: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -2-카보나이트릴

DMF(1 ㎖) 중의 [4-(4-{6-아미노-2-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.0 ㎎, 0.0299 mmol), 아연 시아나이드(4.2 ㎎, 0.036 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(3 ㎎, 0.003 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소(3x)로 재충전하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 150 ℃에서 2 분간 가열하였다. 상기 용액을 PL-티올 SPE 카트리지에 통과시켜 금속을 제거하였다. 이어서 상기 물질을 다이옥산 및 EtOH에 용해시키고, 다이옥산(0.2 ㎖) 중의 4M HCl로 충전하고, rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DMF(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제하였다. 상기 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 170: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-2-페닐-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

DME(2 ㎖) 및 H₂O(0.5 ㎖) 중의 4-(4-6-아미노-2-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.00 ㎎, 0.029 mmol) 및 페닐보론산(4.73 ㎎, 0.038 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(12.4 ㎎, 0.089 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물에, 질소를 5 분간 발포시킨 후에 (1,1'비스-(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐 다이클로라이드(2.2 ㎎, 0.0030 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 상기 반응의 완료를 가리켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% 메탄올)에 의해 정제하였다.

상기 물질을 1,4-다이옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 1,4-다이옥산 중의 4M HCl(0.1 ㎖)을 5 ℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 가리켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하고 이어서 이를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 7% 메탄올, NH₃ 첨가)에 의해 정제하였다.

실시예 171: 4-[6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -2-일]-2- 메틸부트 -3-인-2-올

트라이에틸아민(0.083 ㎖, 0.59 mmol) 및 1,4-다이옥산(3.00 ㎖) 중의 4-(4-6-아미노-2-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.00 ㎎, 0.029 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올(12.6 ㎎, 0.15 mmol), PPh₃(2.35 ㎎, 0.0089 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.569 ㎎, 0.0030 mmol)의 현탁액에 (1,1'비스-(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐 다이클로라이드(2.19 ㎎, 0.0029 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔사를 제공하고 이어서 이를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1% MeOH)에 의해 정제하였다. MS(ES+): m/z, 672.17/674.18[MH⁺]. HPLC: t_R = 3.65 min(ZQ3, polar_5 min). 이어서 상기 물질을 다이옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 다이옥산 중의 4M HCl(1 ㎖)을 rt에서 가하고 생성 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔사를 제공하고 이어서 이를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 172: 4-[6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -2-일]- 부트 -3-인-1-올

상술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 173: 2-(3- 아미노프로프 -1- 이닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 174: 2-(3- 아미노부트 -1- 이닐 )-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 175: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터

MeOH(20 ㎖) 중의 3-브로모-7[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(500 ㎎, 1.19 mmol), DIPEA(2.07 ㎖, 11.9 mmol), Pd(PPh₃)₄(100 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물을 일산화 탄소 하에 68 ℃에서 2일간 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 80:20 → 60:40)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 176: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산

1N 수성 HCl(5 ㎖) 중의 6-아미노-7[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(140 ㎎, 0.35 mmol)의 현탁액을 100 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고, 회색 고체를 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 177: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 다이메틸아미드

일반적인 과정 X: DMF(0.5 ㎖) 중의 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카복실산(10.0 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 DIPEA(0.1 ㎖, 0.6 mmol), 다이메틸아민/MeOH(2M 용액, 0.5 ㎖) 및 TBTU(17 ㎎, 0.052 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 물(2 x 10 ㎖), 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카젤 크로마토그래피(100% EtOAc → 5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 178: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 메틸아미드

상기 표제 화합물을 MeNH₂·HCl을 사용하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다.

실시예 179: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 에틸아미드

상기 표제 화합물을 EtNH₂·HCl을 사용하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다.

실시예 180: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [ 3,2-c]피리딘 -3- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 농축된 수성 암모니아를 사용하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다.

실시예 181: 4-({6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3- 카보닐 }-아미노)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

상기 표제 화합물을 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 상기 과정에 따라 제조하였다.

실시예 182: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 피페리딘-4- 일아미드

DCM(0.2 ㎖) 중의 4-({6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(6.0 ㎎, 0.01 mmol)의 용액에 Et₂O 중의 1M HCl(0.5 ㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 상기 반응이 완료되었고 목적하는 생성물을 제공함을 보였다. 감압 하에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 183: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 아이소프로필아미드

일반적인 과정 Y: 6-아미노-7[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카복실산(6.00 ㎎, 0.016 mmol), TBTU(7.50 ㎎, 0.0234 mmol), DIPEA(30 ㎕, 0.2 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물에 rt에서 2-프로판아민(5.0 ㎎, 0.08 mmol)을 가하고, 상기 용액을 20 분간 교반하였다. 상기 용액을 HPLC 정제에 직접 사용하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 184: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 3급- 부틸아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 185: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (1- 메틸피페리딘 -4- 일메틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 186: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (1- 메틸피페리딘 -4-일)아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 187: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 ( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 188: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 ( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 189: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (3- 다이메틸아미노프로필 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 190: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (3- 다이메틸아미노에틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 191: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (3- 메톡시프로필 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 192: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (3- 메톡시에틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 193: 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨 로[ 3,2-c]피리딘 -3- 카복실산 (3- 아미노에틸 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Y에 따라 제조하였다.

실시예 194: {6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [ 3,2-c]피리딘 -3-일}-메탄올

THF(5 ㎖) 중의 6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(140 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 LiAlH₄ 0.7 ㎖(THF 중의 1M 용액, 0.7 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온하였다. 상기 반응물을 EtOAc(25 ㎖), 이어서 물(1 ㎖)로 급냉시켰다. 유기상을 분리시키고 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 50:50 → 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 195: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-피페리딘-1- 카복스아미드

4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복스아미드(17.0 ㎎, 0.037 mmol), 활성탄상 10 중량% 팔라듐(10 ㎎), EtOAc(4 ㎖) 및 MeOH(0.4 ㎖)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 이어서 수소(0.5 L) 벌룬을 가하고, 상기 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 주사기 필터 패드를 통해 여과하고, 상기 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 물질을 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 196: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}- N' - 시아노 -N,N- 다이메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-카복스아미딘

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 다이페닐 시아노카본이미데이트(6.2 ㎎, 0.026 mmol) 및 TFE(1 ㎖)의 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 DMSO(1 ㎖)에 재용해시켰다. MeOH 중의 2M 다이메틸아민(0.3 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 80 ℃로 30 분간 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 생성물을 진공 하에서 농축시키고, MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 197: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N- 시아노 -3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미딘

상기 표제 화합물을 다이메틸아민 대신에 MeOH 중의 7M NH₃를 사용하여, 실시예 196에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 198: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N- 시아노 - N' - 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미딘

상기 표제 화합물을 다이메틸아민 대신에 MeOH 중의 2M 메틸아민을 사용하여, 실시예 196에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 199: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-아세트산

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(150.0 ㎎, 0.355 mmol), 탄산 세슘(463 ㎎, 1.42 mmol) 및 DMF(4 ㎖)의 혼합물을 클로로아세트산 메틸 에스터(37 ㎕, 0.43 mmol)로 충전하고 40 ℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 2 내지 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서, 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카젤 상에서 무수-로딩하였다. 순수한 에스터를 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시키고 EtOH(4 ㎖)에 재용해시켰다. 상기 용액을 rt에서 2M 수성 LiOH(0.9 ㎖)로 충전하고, 10 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 200: 2-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-N,N- 다이메틸아세트아미드

일반적인 과정 U: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-아세트산(10.0 ㎎, 0.021 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(8.49 ㎎, 0.104 mmol), TBTU(6.68 ㎎, 0.042 mmol), DIPEA(18.1 ㎕, 0.104 mmol) 및 DCM의 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 및 물로 추출하였다. 유기층을 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 밴드를 1:1 MeOH/DCM을 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 201: 2-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-N- 메틸아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 202: 2-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)- 아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 203: 2-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-1-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 204: 2-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-1-((2R ^* ,6S ^* )-2,6-다이메틸모폴린-4-일) 에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 205: 3-아미노-4-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)- 사이클로부트 -3-엔-1,2- 다이온

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 3,4-다이에톡시-3-사이클로부텐-1,2-다이온(40 ㎎, 0.2 mmol) 및 THF(2 ㎖)의 혼합물을 밤새 40 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카젤 상에 무수-로딩하였다. 상기 물질을 먼저 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시켜 사이클로부텐 출발 물질을 세척하고, 이어서 5% MeOH/DCM으로 세척하였다. 상기 모노-에톡시-치환된 중간체 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 물질을 i-PrOH 중의 2M NH₃(2 ㎖)에 용해시키고 밀폐된 튜브에서 2 분간 50 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 HPLC 정제를 위해 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 206: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카복실산

3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(100.0 ㎎, 0.238 mmol), 5-(다이하이드록시보릴)티오펜-2-카복실산(205 ㎎, 1.19 mmol), Pd(PPh₃)₄(10.0 ㎎, 0.01 mmol), 탄산 칼륨(98.7 ㎎, 0.714 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(4 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카젤 상에 무수 로딩하였다. 상기 조 생성물을 20% MeOH/DCM으로 용출시켰다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 207: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카복실산 에틸 아미드

일반적인 과정 W: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-2-카복실산(10.0 ㎎, 0.021 mmol), 에틸아민(20 ㎎, 0.4 mmol), TBTU(13.7 ㎎, 0.43 mmol), DIPEA(0.04 ㎖, 0.2 mmol) 및 DCM(2 ㎖)의 혼합물을 rt에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 및 물로 추출하였다. 유기층을 3%(MeOH 중의 7N NH₃)/DCM으로 용출시키면서 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 밴드를 1:1 MeOH/DCM을 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 208: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카복실산 다이메틸 아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 W에 따라 제조하였다.

실시예 209: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 W에 따라 제조하였다.

실시예 210: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카브알데하이드

3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(100.0 ㎎, 0.238 mmol), 5-폼일-2-티오펜보론산(55.7 ㎎, 0.357 mmol), Pd(PPh₃)₄(10.0 ㎎, 0.01 mmol), 탄산 칼륨(98.7 ㎎, 0.714 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(10 ㎖)의 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고, DCM에 재용해시키고 분별 깔때기로 옮겨, 포화된 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 2% MeOH/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카젤 상에 무수 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 211: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 카브알데하이드

5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-2-카브알데하이드(10.0 ㎎, 0.022 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.85 ㎎, 0.0266 mmol), 아세트산 칼륨(2.61 ㎎, 0.0266 mmol) 및 EtOH(1 ㎖)의 혼합물을 rt에서 20 분간 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DCM 및 물로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 아연(14.5 ㎎, 0.222 mmol), H₂O 중의 2M HCl(0.5 ㎖) 및 THF(1 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DCM 및 포화된 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고 6%(MeOH 중의 7N NH₃)/DCM으로 용출시키면서, 예비 TLC 플레이트 상에 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 밴드를 1:1 MeOH/DCM을 사용하여 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 212: (5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-2-일)메탄올

5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-2-카브알데하이드(6.0 ㎎, 0.013 mmol), 붕수소화 나트륨(2.5 ㎎, 0.067 mmol) 및 MeOH(1 ㎖)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 물질을 진공 하에서 농축시키고 HPLC 정제를 위해 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 213: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 피롤리딘 -1- 일메틸티오펜 -2-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

일반적인 과정 V: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-2-카브알데하이드(7.0 ㎎, 0.0155 mmol), 피롤리딘(20 ㎎, 0.3 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.57 ㎎, 0.031 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(3 ㎖)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 60 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DMF(0.5 ㎖)에 재용해시키고 주사기 필터 패드를 통해 여과하였다. 여액을 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 214: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 다이메틸아미노메틸티오펜 -2-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 215: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5-피페리딘-1- 일메틸티오펜 -2-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 216: 1-(5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-티오펜-2- 일메틸 )피페리딘-4-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 217: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5-피페라진-1- 일메틸티오펜 -2-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 218: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[5-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )-티오펜-2-일} 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 219: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 티오모폴린 -4- 일메틸티오펜 -2-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 220: 3-(5- 아제티딘 -1- 일메틸티오펜 -2-일)-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 V에 따라 제조하였다.

실시예 221: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-((3R ^* ,5S ^* )-3,4,5- 트라이메틸피페라진 -1-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 제조하였다.

실시예 222: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(5-에틸-2,5- 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 제조하였다.

실시예 223: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 제조하였다.

실시예 224: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-((3R ^* ,5S ^* )-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 E에 따라 제조하였다.

실시예 225: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 E에 따라 제조하였다.

실시예 226: (R)-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2- 하이드록시프로판 -1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 227: (S)-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2- 하이드록시프로판 -1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 228: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2- 하이드록시 -2-메틸프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 229: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2- 하이드록시프로판 -1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 230: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 231: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(2H- 피라졸 -3-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 232: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(1H- 이미다졸 -2-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 233: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(3H- 이미다졸 -4-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 234: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(1H-피롤-2-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 235: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-((2S,4R)-4- 플루오로피롤리딘 -2-일)- 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 236: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(1- 메틸피페리딘 -2-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다.

실시예 237: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(S)- 피롤리딘 -3- 일메탄온

일반적인 과정 N: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(8.0 ㎎, 0.019 mmol), (S)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(8.2 ㎎, 0.038 mmol), TBTU(9.12 ㎎, 0.0284 mmol), DIPEA(20 ㎕, 0.09 mmol) 및 DCM(1 ㎖)의 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 및 물로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 다이옥산에 재용해시키고 밀폐된 튜브로 옮겼다. 다이옥산 중의 4M HCl(0.1 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, DMF(0.5 ㎖)에 용해시키고, HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 238: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(S)-피페리딘-2- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 N에 따라 제조하였다.

실시예 239: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(R)-피페리딘-2- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 N에 따라 제조하였다.

실시예 240: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(S)-피페리딘-3- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 N에 따라 제조하였다.

실시예 241: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(R)-피페리딘-3- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 N에 따라 제조하였다.

실시예 242: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)-(R)- 피롤리딘 -2- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 N에 따라 제조하였다.

실시예 243: N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 ) 벤젠설폰아미드

일반적인 과정 O: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아닐린(30.0 ㎎, 0.137 mmol), DCM(2 ㎖) 및 피리딘(0.04 ㎖)의 혼합물을 rt에서 벤젠설포닐 클로라이드(36.3 ㎎, 0.205 mmol)로 충전시켰다. 상기 용액은 밝은 황색으로 변하였다. 상기 혼합물을 25 ℃로 밤새 가열하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 스즈키 커플링을 위해 직접 사용하였으며, 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(20.0 ㎎, 0.0476 mmol), Pd(PPh₃)₄(5.5 ㎎, 0.0048 mmol), 탄산 칼륨(19.7 ㎎, 0.143 mmol) 및 4:1 다이옥산/H₂O(2 ㎖)과 함께 혼합하고 100 ℃에서 30 분간 마이크로웨이브처리하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 MeOH에 재용해시키고, PS-티올 카트리지에 통과시켜 팔라듐을 제거하였다. 상기 조 혼합물을 진공하에서 농축시키고 HPLC 정제를 위해 DMF(0.5 ㎖)에 재용해시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 244: 프로판-1- 설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 245: 에탄설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 246: 부탄-1- 설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 247: 티오펜-2- 설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 248: 3,3,3- 트라이플루오로프로판 -1- 설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 249: 2- 다이메틸아미노에탄설폰산 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일} 페닐 )아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 O에 따라 제조하였다.

실시예 250: 1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에 톡시]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2-( 메틸아미노 )에탄온

일반적인 과정 P: 7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸글리신(9.0 ㎎, 0.047 mmol), TBTU(7.6 ㎎, 0.024 mmol), DIPEA(0.02 ㎖, 0.1 mmol) 및 DCM(1.0 ㎖)의 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고 이어서 포화된 수성 NaHCO₃(20 ㎖)로 급냉시켰다. 유기층을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 황색 오일을 DCM(0.5 ㎖)에 용해시키고 이어서 Et₂O 중의 1M HCl(1 ㎖)로 처리하였다. 생성 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성 잔사를 DMSO에 용해시키고 질량 지시된 정제를 위해 제공하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 251: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 252: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 253: 2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일] 에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 254: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-하이드록시프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 255: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-하이드록시프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 256: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-페닐프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 257: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-페닐프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 258: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-4-메틸펜탄-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 259: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-4-메틸펜탄-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 260: 2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3,3,3- 트라이플루오로프로판 -1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 261: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2-페닐에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 262: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2-페닐에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 263: (2S)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-(1H- 이미다졸 -5-일)프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 264: (2R)-2-아미노-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플 루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3-(1H- 이미다졸 -5-일)프로판-1-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 265: (2S)-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2- 하이드록시 -2- 페닐에탄온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 266: (2R)-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2- 하이드록시 -2- 페닐에탄온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 267: (2S)-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -1-온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 268: (2R)-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-2- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -1-온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 269: (2S)-1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시프로판 -1-온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 270: 1-[4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일]-3,3,3- 트라이플루오로-2- 하이드록시프로판 -1-온

상기 표제 화합물을, HCl 처리를 제외하고 일반적인 과정 P에 따라 제조하였다.

실시예 271: 3급-부틸 4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오 로페닐)- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트

다이옥산(4 ㎖) 대 H₂O(1 ㎖)의 4:1 혼합물 중의 3-브로모-7[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민(202.8 ㎎, 0.4828 mmol, 1 당량), 3급 부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(218.3 ㎎, 0.5786 mmol, 1.2 당량), (1,1'-비스-(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐 다이클로라이드(40.7 ㎎, 0.0556 mmol, 12 몰%), 및 K₂CO₃(214.6 ㎎, 1.553 mmol, 3.2 당량)의 현탁액을 탈기시키고 질소로 수 회 충전하였다. 이어서 상기 반응 샘플을 마이크로웨이브 하에서 조사하여 45 분간 가열하였다[CEM, 100 ℃, 150 W, PowerMAX off, 교반]. 추가의 3급-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(59.0 ㎎, 0.156 mmol, 0.3 당량) 및 (1,1'-비스-(다이페닐포스피노)-페로센) 팔라듐 다이클로라이드(12.5 ㎎, 0.0171 mmol, 4 몰%)를 가하고 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 마이크로웨이브 가열 전에 질소로 충전하였다. 추가로 30 분의 CEM 마이크로웨이브 가열 후에, 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유화액이 형성되었으며, 이를 작은 셀라이트 패드를 통해 흐르는 전체 혼합물로 유도하여 불필요한 미립자를 제거하였다. 수거한 여액을 다시 염수(2x)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[0.5" x 10" 유리 컬럼, 헥스:EtOAc 1:1 → 1:2 → 1:3 → 0:1로 용출]. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 진공 하에서 농축시켜, 황색 필름으로서 표제 물질을 제공하였다.

아이소시아네이트, 클로로포메이트 및 설포닐 클로라이드 종을 사용한, N-알킬화/아실화를 위한 일반적인 과정 Q: DMF(1 ㎖) 중의 7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민 다이하이드로클로라이드(10.6 ㎎, 0.0188 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(26 ㎕, 0.15 mmol, 8 당량)의 용액에 한 방울의 아이소시아네이트, 클로로포메이트, 또는 염화 설포닐(대략 0.0346 mmol, 1.8 당량)을 가하고 상기 반응물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF 용액을 주사기 여과하고 MDPS에 의한 정제를 위해 분석 구획에 직접 제공하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 함께 모으고 모든 용매를 스피드백(SpeedVac)을 사용하여 제거하여 표제 물질을 제공하였다.

실시예 272: 4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트

일반적인 과정 Q를 수행하였다.

실시예 273: 4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)-N- 에틸피페리딘 -1- 카복스아미드

상기 표제 물질을 포메이트 염으로서 단리함을 제외하고, 일반적인 과정 Q를 수행하였다.

실시예 274: 메틸 4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트

상기 반응을 클로로포메이트 첨가 전에 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 한 방울의 물을 첨가한 직후에 급냉시킴을 제외하고, 일반적인 과정 Q를 수행하였다. 상기 표제 물질을 포메이트 염으로서 수거하였다.

실시예 275: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] -3-{1-[1-(메틸- 설포닐 )피페리딘-4-일]-1H- 피라졸 -4-일} 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

상기 반응을 클로로포메이트 첨가 전에 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 한 방울의 물을 첨가한 직후에 급냉시킴을 제외하고, 일반적인 과정 Q를 수행하였다. 상기 표제 물질을 포메이트 염으로서 수거하였다.

치환된 피페리딘의 아미드 커플링을 위한 일반적인 과정 R: DMF(1 ㎖) 중의 7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민 다이하이드로클로라이드(10.4 ㎎, 0.0185 mmol, 1 당량), TBTU(12.1 ㎎, 0.0377 mmol, 2 당량) 및 DIPEA(16 ㎕, 0.092 mmol, 5 당량)의 용액에 한 방울의 카복실산(0.0369 mmol, 2 당량)을 가하고 상기 반응물을 rt에서 20 분간 교반하였다. 상기 DMF 용액을 주사기 여과하고 MDPS에 의한 정제를 위해 분석 구획에 직접 제공하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 함께 모으고 모든 용매를 스피드백을 사용하여 제거하여 표제 물질을 제공하였다.

실시예 276: 1-[4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐)- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-일] 에탄온

일반적인 과정 R을 수행하였다.

실시예 277: 4-(4-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카브알데하이드

일반적인 과정 R을 수행하였다.

실시예 278: 7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] -3-[1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일} 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

0 ℃로 냉각시킨, DMF(1 ㎖) 중의 7-[(1R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민 다이하이드로클로라이드(10.0 ㎎, 0.0178 mmol, 1 당량), 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.5 ㎎, 0.031 mmol, 1.7 당량)의 용액에 아세트알데하이드(1.99 ㎕, 0.0355 mmol, 2 당량)을 가하고 상기 반응물을 0 ℃에서부터 rt까지 교반하였다. 상기 DMF 용액을 주사기 여과하고 MDPS에 의한 정제를 위해 분석 구획에 직접 제공하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 함께 모으고 모든 용매를 스피드백을 사용하여 제거하여 무색의 트라이플루오로아세이트 염으로서 표제 물질을 제공하였다.

스즈키 커플링을 위한 일반적인 과정 S: 다이옥산(0.9 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0238 mmol, 1 당량), 보론산 또는 에스터(0.476 mmol, 2 당량), 탄산 칼륨(9.9 ㎎, 0.0714, 3 당량)의 용액에 다이클로로메탄과 착화된 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(1 ㎎, 0.001 mmol 0.05 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 배기시키고 질소로 3 회 충전하고 교반 및 냉각시키면서 30 분간 100 ℃로 CEM 마이크로웨이브 반응기에 가하였다. 상기 조 물질을 500 ㎎ 티올-SPE에 통과시켜 팔라듐을 제거하였다. 등명한 용액을 MDPS 상에서 정제시켰다.

실시예 279: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )- 에톡시 ] -3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 280: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-3급- 부틸니코틴아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 281: 1-[4-(5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-피리딘-2-일)-피페라진-1-일] 에탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 282: (5-{6-아미노-7-[(1R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}피리딘-3-일) 모폴린 -4- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 283: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(2-모폴린-4- 일피리미딘 -5-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 284: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 벤조일 )피페리딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 285: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2- 메톡시에틸 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 286: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(3- 메톡시프로필 )- 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 287: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(2-하이드록시에틸) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 288: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(3- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 289: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N- 메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 290: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )피페리딘-1- 일메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 291: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5-모폴린-4- 일메틸티오펜 -2-일- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 292: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 메틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다.

실시예 293: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-(4- 메틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일) 메탄온

일반적인 과정 T: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-벤조산을 일반적인 과정 S에 따라 제조하였다. 조 물질을 정제하지 않고 아미드 커플링 단계에 직접 사용하였다: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-벤조산(10 ㎎, 0.0217 mmol)을 N-메틸호모피페라진(0.22 mmol, 10 당량), TBTU(35 ㎎, 0.11 mmol, 5 당량) 및 DMF(0.6 ㎖)와 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 티올-SPE에 통과시켜 팔라듐을 제거하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고 염기성 화합물을 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다. 생성 용액을 MDPS를 사용하여 정제하였다.

실시예 294: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-((3S ^* ,5R ^* )-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 295: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-((트랜스-2,5-다이메틸피페라진-1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 296: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 297: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-(2,6- 시스 -다이메틸모폴린-4-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 298: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-N-(3- 다이메틸아미노 -2,2- 다이메틸프로필 ) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 299: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일- 페닐 )-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 300: 2-[4-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 벤조일 )피페라진-1-일]-N,N- 다이메틸아세트아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 301: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )-{4-[2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸]피페라진-1-일} 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 T에 따라 제조하였다.

실시예 302: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카브알데하이드

3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(150.0 ㎎, 0.357 mmol), 2-폼일티오펜-4-보론산(111 ㎎, 0.714 mmol), 탄산 칼륨(148 ㎎, 1.07 mmol), 1,4-다이옥산(4.2 ㎖, 54 mmol), H₂O(1.2 ㎖, 67 mmol) 및 (1,1'비스-(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(10 ㎎, 0.02 mmol)을 혼합하고 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 DCM 및 H₂O로 후처리하였다. 생성물을 DCM/메탄올 시스템 중에서 예비-TLC에 의해 정제시켰다.

실시예 303: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 다이메틸 - 아미노메틸티오펜 -3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

일반적인 과정 U: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2-카브알데하이드(10.0 ㎎, 0.0222 mmol), 아민(0.111 mmol; 순수하거나 THF 또는 MeOH 중의 용액으로서), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(23.5 ㎎, 0.111 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(1.0 ㎖, 13 mmol)을 혼합하고 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고 생성물을 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 방출시키고 MDPS를 사용하여 정제시켰다. 표제 화합물을 THF 중의 다이메틸아미드 2M 용액을 사용하여 수득하였다.

실시예 304: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )티오펜-3-일]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 305: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[5-(시스-3,5- 다이메틸피페라진 -1- 일메틸 )티오펜-3-일]- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 306: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2- 일메틸 )피페리딘-4-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 307: 1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 308: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(5- 피롤리딘 -1- 일메틸티오펜 -3-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 309: 3-(5- 아제티딘 -1- 일메틸티오펜 -3-일)-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 U에 따라 제조하였다.

실시예 310: 3-(5- 아미노메틸티오펜 -3-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2-카브알데하이드(10.0 ㎎, 0.0222 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.85 ㎎, 0.0266 mmol), 탄산 칼륨(2.61 ㎎, 0.0266 mmol) 및 에탄올(1.0 ㎖, 17 mmol)을 실온에서 20 분간 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 DCM 및 포화된 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 아연(14.5 ㎎, 0.222 mmol), H₂O 중 2M HCl(0.5 ㎖) 및 THF(1.0 ㎖, 12 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 DCM 및 포화된 NaHCO₃로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시키고 DMSO에 용해시켰다. 상기 샘플을 MDPS에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 311: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복실산

3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(180.0 ㎎, 0.4285 mmol), 2-카복시티오펜-4-보론산(147 ㎎, 0.857 mmol), 탄산 칼륨(178 ㎎, 1.28 mmol), 1,4-다이옥산(4.2 ㎖, 54 mmol), H₂O(1.2 ㎖, 67 mmol) 및 다이클로로메탄(1:1)과 착화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20 ㎎, 0.02 mmol)을 혼합하고 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃에서 20 분간 가열하였다. 조 물질을 티올-SPE에 통과시켜 팔라듐을 제거하였다.

실시예 312: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복실산 아이소프로필아미드

일반적인 과정 Z: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2-카복실산(10.0 ㎎, 0.0214 mmol), 아민(0.214 mmol), DIPEA(18.6 ㎕, 0.107 mmol), TBTU(68.7 ㎎, 0.214 mmol) 및 DMF(0.7 ㎖, 9 mmol)을 혼합하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 조 물질을 MDPS에 의해 정제시켰다.

실시예 313: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2-일)-(4-하이드록시피페리딘-1-일) 메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 314: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복실산 에틸아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 315: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복실산 3급- 부틸아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 316: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-2-일)-(4- 메틸피페라진 -1-일)메탄온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 317: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복실산 다이메틸아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 318: 4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-2- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 319: 4-(5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}피리딘-2-일)피페라진-1- 카복스아미드

다이옥산(0.9 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 3-브로모-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.0357 mmol, 1 당량), 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-일]피페라진(20.6 ㎎, 0.0714 mmol, 2 당량), 탄산 칼륨(14.8 ㎎, 0.107, 3 당량)의 용액에 다이클로로메탄(1:1)과 착화된 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1 ㎎, 0.002 mmol 0.05 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 배기시키고 질소로 3 회 충전하고 30 분간 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 조 물질을 진공 하에서 건조시키고, 트라이메틸실릴 아이소시아네이트(14.5 uL, 0.107 mmol), DIPEA(62.2 uL, 0.357 mmol) 및 DMF(0.2 ㎖, 2 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 용액을 티올-SPE에 통과시켜 팔라듐을 제거하였다. 상기 용액을 SCX-2 SPE에 추가로 통과시키고 생성물을 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다. 상기 용액을 농축시키고, DMSO에 용해시키고 MDPS 상에서 정제시켰다.

실시예 320: 4-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )피페라진-1- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)페닐]피페라진(2 당량)을 사용하여 선행 실시예에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 321: (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)아세토나이트릴

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), DIPEA(16.5 ㎕, 0.0947 mmol) 및 DMF(1.00 ㎖, 12.9 mmol)을 혼합하였다. 브로모아세토나이트릴(1.7 ㎕, 0.026 mmol)을 0 ℃에서 마지막으로 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고, 생성물을 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시키고 MDPS 상에서 정제시켰다.

실시예 322: 3-(1- 아제티딘 -3-일-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0237 mmol), 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(8.11 ㎎, 0.0474 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(25.1 ㎎, 0.118 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(1.0 ㎖, 13 mmol)을 혼합하고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. DCM 및 물로 추출한 후에, 유기층을 건조시키고 DCM(1.0 ㎖, 16 mmol)에 용해시켰다. TFA(1.0 ㎖, 13 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고 생성물을 MDPS에 의한 정제를 위해 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다.

실시예 323: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-[1-(1- 메탄설포닐아제티딘 -3-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4- 일퓨로[3,2-c]피리딘 -6-일아민

3-(1-아제티딘-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0209 mmol), DCM(0.13 ㎖) 및 DIPEA(7.3 ㎕, 0.042 mmol)를 혼합하고 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(1.8 ㎕, 0.023 mmol)를 0 ℃에서 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고 생성물을 MDPS에 의한 정제를 위해 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다.

실시예 324: 3-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡 시] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일) 아제티딘 -1- 카복스아미드

3-(1-아제티딘-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(10.0 ㎎, 0.0209 mmol), 트라이메틸실릴 아이소시아네이트(4.25 ㎕, 0.0314 mmol), DCM(1.0 ㎖, 13 mmol) 및 DIPEA(7.30 ㎕, 0.0419 mmol)를 함께 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE에 통과시키고 생성물을 MDPS에 의한 정제를 위해 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다.

실시예 325: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산

5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-3-카복실산 메틸 에스터(100.0 ㎎, 0.2078 mmol) 및 H₂O 중의 12M HCl(10.0 ㎖)을 함께 혼합하고 100 ℃에서 3일간 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔사를 MDPS를 사용하여 정제시켰다.

하기의 7 개 화합물을, 출발 물질로서 상기 티오펜-2-카복실산 대신에 5-{6-아미노-7[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-티오펜-3-카복실산을 사용하여 일반적인 과정 Z에 따라 제조하였다.

실시예 326: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복스아미드

실시예 327: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 메틸아미드

실시예 328: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 다이메틸아미드

실시예 329: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 에틸아미드

실시예 330: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 아이소프로필아미드

실시예 331: 5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}티오펜-3- 카복실산 3급- 부틸아미드

실시예 332: (5-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}티오펜-3-일)-(4- 메틸피페라진 -1-일)메탄온

중간체 10: 3- 브로모 -6- 나이트로퓨로[3,2-c]피리딘 -7-올

48% 수성 브롬화 수소(100 ㎖, 2.0 mol) 중의 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(중간체 9a)(1.90 g, 0.00422 mol)의 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 반응 용액을 H₂O(100 ㎖)로 희석하고 DCM(5 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 상기 DCM 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 고체를 DCM/헥산으로 연마하여 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 333: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(중간체 9a)을 실시예 2에 개시된 바와 같이 철/HCl과 반응시켜 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로-3-퓨로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(=라세미 실시예 2)을 제공하였다.

DME(2.0 ㎖) 및 H₂O(0.40 ㎖) 중의 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(26.94 ㎎, 0.071 mmol), 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(20.0 ㎎, 0.047 mmol), 탄산 칼륨(19.7 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 하에서 Pd(PPh₃)₄(2.8 ㎎, 0.0024 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 100 ℃에서 30 분간 환류시켰다. LC-MS는 반응의 완료를 가리켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하고 생성 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% MeOH)에 의해 정제시켰다. MS(ES+): m/z 590.07, 592.08(MH⁺). HPLC: t_R = 3.48 min(ZQ3, polar_5min). 이어서 상기 정제된 생성물을 다이옥산 2 ㎖에 용해시키고, 상기 용액에 rt에서 다이옥산 중의 4N HCl(1 ㎖) 용액을 가하여, 생성 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 가리켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 실시예 5의 것과 합치한다.

실시예 334: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

3-브로모-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(중간체 10)을 중간체 8에 대해 개시한 과정에 따라 라세미 1-(2,6-다이클로로페닐)에탄올과 반응시켰다. 생성되는 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘을 실시예 2에 개시한 바와 같이 철/HCl과 반응시켜 3-브로모-7-[1-(2,6-다이클로로페닐)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민을 제공하였다. 실시예 333에 대해 개시된 바와 같이 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터와의 스즈키 커플링 및 HCl에 의한 Boc 제거는 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 335: 7-[(R)-1-(2- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 적합한 알콜을 사용하여 실시예 334에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 336: 7-[1-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 적합한 알콜을 사용하여 실시예 334에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 337: 7-[(R)-1-(3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 적합한 알콜을 사용하여 실시예 334에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 338: 7-[(S)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 적합한 알콜을 사용하여 실시예 334에 대한 과정에 따라 제조하였다. ¹H NMR 및 LC/MS는 실시예 5의 경우와 합치한다.

실시예 339: 7-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로벤질옥시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 적합한 알콜을 사용하여 실시예 334에 대한 과정에 따라 제조하였다.

중간체 11: 4-(4-{7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-6- 나이트로 퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}- 피라졸 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 A에 따라 제조하였다.

중간체 12: 4-[4-(7- 하이드록시 -6- 나이트로퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터

48% HBr 중의 4-(4-{7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(0.390 g, 0.628 mmol)의 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성 고체(조 6-나이트로-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-7-올)를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

DCM(5 ㎖) 중의 상기 조 6-나이트로-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(0.200 g, 0.607 mmol), 다이-3급-부틸다이카보네이트(0.179 g, 0.820 mol) 및 DIPEA(0.212 g, 1.64 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 이어서 2 시간 동안 rt로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 이어서 물(3 x 15 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 생성되는 DCM 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 이어서 실리카젤에 의해 정제시켜(DCM 중의 5% MeOH) 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 340: 7-[1-(2,6-다이클로로페닐)프로폭시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

일반적인 과정 AA: rt에서 4-[4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로-[3,2-c]피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.0 ㎎, 0.047 mmol), 1-(2,6-다이클로로페닐)프로판-1-올(28.6 ㎎, 0.14 mmol), 트라이페닐포스핀(24.4 ㎎, 0.093 mmol) 및 THF(2 ㎖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(37.7 ㎎, 0.186 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 질소로 플러싱시키고, 4 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 EtOH(3 ㎖)에 재용해시켰다. 철 분말(30 ㎎, 0.5 mmol) 및 5 방울의 농 HCl을 가하고, 상기 용액을 30 분간 환류시켰다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 직접 통과시키고, MeOH로 세척하고, MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 조 생성물을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(1 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

1-(2,6- 다이클로로페닐 )프로판-1-올

THF(10 ㎖) 중의 2,6-다이클로로벤즈알데하이드(880 ㎎, 5.03 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 EtMgCl/THF(2.0 M, 3 ㎖, 6.0 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 rt로 가온하고 rt에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 포화된 수성 NH₄Cl(5 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 Et₂O(50 ㎖)로 희석하고, 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 80:20)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 341: 7-[1-(2,6- 다이클로로페닐 ) 부트 -3- 이닐옥시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로페닐 ) 부트 -3-인-1-올

일반적인 과정 BB: THF(1 ㎖) 중의 아연(0.60 g, 9.2 mmol)의 혼합물에 1,2-다이브로모에탄(0.03 ㎖, 0.3 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 15 분간 환류 하에서 교반하고 이어서 rt로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 TMSCl(0.03 ㎖, 0.2 mmol) 및 THF(5 ㎖)을 가하였다. 이어서 프로파길 브로마이드(0.750 ㎖, 8.42 mmol) 및 THF(3 ㎖)의 용액을 상기 반응 혼합물에 -10 ℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후에, 2,6-다이클로로벤즈알데하이드(1.46 g, 8.33 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하고 rt로 가온시키고 36 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(15 ㎖)로 급냉시키고 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 짙은 황색 오일을 제공하였다. 상기 조 생성물을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 342: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1-o-톨릴에톡시) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 343: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1-m-톨릴에톡시) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 344: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1-p-톨릴에톡시) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 345: 7-[1-(3- 메톡시페닐 )- 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 346: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 347: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 348: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 349: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(2,3,6- 트라이클로로페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,3,6- 트라이클로로페닐 )에탄올

일반적인 과정 CC: THF(10 ㎖) 중의 2,3,6-트라이클로로벤즈알데하이드(1.00 g, 4.77 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 MeMgBr/부틸 에테르(1M, 5.72 ㎖, 5.72 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 rt로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 포화된 수성 NH₄Cl(15 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 Et₂O(15 ㎖)로 희석하고, 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 350: 7-[1-(2,6- 다이클로로페닐 ) 프로폭시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )프로판-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 351: 7-[1-(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 352: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(3- 트라이플루오로메톡시페닐 )에탄올

THF(5 ㎖) 중의 1-(3-트라이플루오로메톡시페닐)에탄온(1.00 g, 4.90 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF(5.9 ㎖, 5.9 mmol) 중의 1M LiAlH₄를 가하고, 상기 용액을 rt로 가온되게 하였다. 몇 방울의 물을 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 분별 깔때기로 옮기고, DCM 및 포화된 수성 로셸(Rochelle) 염을 사용하여 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 353: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부트 -3-이닐옥시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부트 -3-인-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 BB에 따라 제조하였다.

실시예 354: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(2- 트라이플루오로메톡시페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2- 트라이플루오로메톡시페닐 )에탄올

THF(5 ㎖) 중의 1-(2-트라이플루오로메톡시페닐)에탄온(1.00 g, 4.90 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF(5.9 ㎖, 5.9 mmol) 중의 1M LiAlH₄를 가하고, 상기 용액을 rt로 가온되게 하였다. 몇 방울의 물을 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 분별 깔때기로 옮기고, DCM 및 포화된 수성 로셸 염을 사용하여 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 355: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 ) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(4- 트라이플루오로메톡시페닐 )에탄올

THF(5 ㎖) 중의 1-(4-트라이플루오로메톡시페닐)에탄온(1.00 g, 4.90 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF(5.9 ㎖, 5.9 mmol) 중의 1M LiAlH₄를 가하고, 상기 용액을 rt로 가온되게 하였다. 몇 방울의 물을 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 분별 깔때기로 옮기고, DCM 및 포화된 수성 로셸 염을 사용하여 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 356: 7-[(E)-3-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 알릴옥시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)프로프-2-엔-올을 사용하여 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-올(6233-34)

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 357: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )부탄-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 358: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부트 -3-에닐옥시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부트 -3-엔-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 359: 7-[1-(2- 클로로 -6- 메톡시페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2- 클로로 -6- 메톡시페닐 )에탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 360: 7-[1-(2,4- 다이클로로 -6- 메톡시페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,4- 다이클로로 -6- 메톡시페닐 )에탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 361: 7-[1-(2- 브로모 -6- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2-브로모-6-클로로페닐)에탄올

THF(10 ㎖) 중의 LDA(6 ㎖, 12 mmol)의 용액에 질소 하에 -78 ℃에서 THF(5 ㎖) 중의 3-클로로브로모벤젠(1.91 g, 9.98 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5 ㎖) 중의 아세트알데하이드(0.66 g, 15 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고, EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 95:5 → 90:10)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 362: 7-[1-(2,4- 다이메틸피리딘 -3-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,4-다이메틸피리딘-3-일)에탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 363: 7-[1-(2,6- 다이클로로페닐 )-3- 메틸부트 -3-에닐옥시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6-다이클로로페닐)-3-메틸부트-3-엔-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 364: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-[1-(2,4,6- 트라이클로로페닐 )- 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,4,6-트라이클로로페닐)에탄올

THF(5 ㎖) 중의 LDA(3 ㎖, 6 mmol)의 용액에 질소 하에 -78 ℃에서 THF(3 ㎖) 중의 1,3,5-트라이클로로벤젠(0.91 g, 5.0 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 THF(3 ㎖) 중의 아세트알데하이드(0.33 g, 7.5 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고, EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 95:5 → 90:10)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 365: 7-[1-(2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-[2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올

무수 THF(5 ㎖) 중의 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(266.9 ㎎, 1.280 mmol, 1 당량)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 Et₂O 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0M 용액(0.50 ㎖, 1.5 mmol, 1.2 당량)을 가하고 상기 반응물을 교반하고 주변 온도로 밤새 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고 포화된 NH₄Cl을 가하였다. 다이에틸 에테르를 또한 가하고 상기 층들을 분리시켰다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 무색 오일의 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[0.5" x 10" 유리 컬럼, 1:1 CH₂Cl₂:헵탄으로 용출]. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 진공 하에서 농축시켜 등명한 무색 오일로서 표제 물질을 제공하였다.

실시예 366: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )-3-메틸부톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸부탄-1-올

EtOAc(5.0 ㎖) 중의 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸부트-3-엔-1-올(0.95 mmol)의 용액에 활성탄 상의 10 중량% 팔라듐(30 ㎎)을 가하였다. 상기 플라스크를 배기시키고 수소 기체(3 x)로 퍼징시키고 수소 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )-3- 메틸부트 -3-엔-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 367: 7-[(2- 클로로 -3,6-다이플루오로페닐) 사이클로프로필메톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄올

50 ㎖ 환저 플라스크를 -30 ℃에서 교반하면서 질소 하에 DCM(1 ㎖)으로 충전하였다. 헥산 중의 1M 다이에틸 아연(1 ㎖)을 상기 플라스크에 적가한 다음 다이요오도메탄(520 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하였다. DCM 중의 1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-프로프-2-엔-1-올(50 ㎎, 0.2 mmol) 용액을 -20 ℃에서 교반하면서 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl 용액(15 ㎖)으로 급냉시키고 DCM(20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 368: 7-[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )-3-페닐프로폭시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-3-페닐프로판-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 369: 7-[1-(2- 클로로나프탈렌 -1-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2-클로로나프탈렌-1-일)-에탄올

1-(2-클로로나프탈렌-1-일)-에탄온(3.98 mmol; 문헌[J. Org. Chem. 1946, 11, 163-169]에 따라 제조)의 EtOH(70 ㎖) 용액에 붕수소화 나트륨(232 ㎎, 6.09 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 포화된 NH₄Cl에 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 베이지색 오일을 수득하였다. 상기를 EtOAc/헥산 구배로 용출시키면서 실리카젤(25 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 370: 7-[2-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(4-클로로페닐)프로판-2-올

일반적인 과정 FF: Et₂O(10.0 ㎖) 중의 1.0M의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드의 THF(5 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 질소 하에 THF(5 ㎖) 중의 프로필렌 옥사이드(0.87 g, 15 mmol)의 용액을 가하고 교반하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(10 ㎖)로 급냉시키고 이어서 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 371: 7-[2-(2- 브로모 -6- 클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2-브로모-6-클로로페닐)프로판-2-올

THF(10 ㎖) 중의 LDA(6 ㎖, 12 mmol) 용액에 -78 ℃에서 질소 하에 THF(5 ㎖) 중의 3-클로로브로모벤젠(1.91 g, 10.0 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5 ㎖) 중의 프로필렌 옥사이드(1.7 g, 30 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(10 ㎖)로 급냉시키고 이어서 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 372: 7-[1-(2,4- 다이클로로 -6- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

1-(2,4-다이클로로-6-플루오로페닐)에탄올

n-BuLi 용액(4.8 ㎖, 12 mmol, 헥산 중의 2.5M 용액)을 THF(50 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 질소 하에 가한 다음, THF 중의 1.0M KOtBu(12 ㎖, 12 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 THF(5 ㎖) 중의 3,5-다이클로로플루오로벤젠(1.65 g, 10.0 mmol)을 서서히 가하고, 생성 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서 THF(5 ㎖) 중의 아세트알데하이드(0.88 g, 20 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 95:5 → 90:10)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 373: 7-[(E)-3-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-메틸알릴옥시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 (2E)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-부트-2-엔-1-올을 사용하여 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

(2E)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)부트-2-엔-1-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 374: 7-[1-(2- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

일반적인 과정 DD: 4-[4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20.0 ㎎, 0.047 mmol), 1-(2,6-다이클로로페닐)프로판-1-올(28.6 ㎎, 0.14 mmol), 트라이페닐포스핀(24.4 ㎎, 0.093 mmol) 및 THF(2 ㎖)의 혼합물에 rt에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(37.7 ㎎, 0.186 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 질소로 플러싱시키고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 EtOH(3 ㎖)에 재용해시켰다. 철 분말(26 ㎎, 0.47 mmol) 및 1 방울의 농축된 수성(12M) HCl을 가하고, 상기 용액을 70 ℃에서 20 분간 가열하였다. 상기 철 분말을 교반 막대를 사용하여 제거하였다. 5 방울의 수성 12M HCl을 가하고, 상기 용액을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 SCX-2 SPE 카트리지에 직접 통과시키고, MeOH로 세척하고, MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 조 생성물을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(1 ㎖)에 재용해시키고, MDP를 통해 정제시켰다.

실시예 375: 7-[1-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 376: 7-[1-(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 377: 7-[1-(4- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 378: 7-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 379: 7-[1-(2- 클로로 -3,6- 다이플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2- 클로로 -3,6- 다이플루오로페닐 )에탄올

건조한 18 x 250 ㎜ 시험 튜브에, 2-클로로-3,6-다이플루오로벤즈알데하이드(1.00 g, 5.66 mmol) 및 THF(10.0 ㎖, 123 mmol)를 가하였다. 상기 반응 튜브를 배기시키고 N₂로 3 회 충전하였다. 부틸 에테르 중의 1.0M 메틸마그네슘 브로마이드(0.810 g, 6.80 mmol)를 0 ℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl 5 ㎖을 가하여 상기 반응물을 0 ℃에서 급냉시켰다. 다이에틸 에테르를 가하고 수성층을 에테르로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않았으며 다음 단계를 위해 준비하였다.

실시예 380: 7-[1-(3- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 381: 7-[1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 382: 7-[1-(2,4- 다이클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 383: 7-[1-(2,6- 다이플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 384: 7-[1-(3,5- 다이플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 385: 7-[1-(3- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 386: 7-(1- 페닐에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 387: 7-[1-(3- 브로모페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 388: 7-[1-(4- 브로모페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 389: 7-(8- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일옥시)-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

8- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올

0 ℃에서 MeOH(4 ㎖) 중의 8-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.26 mmol)의 용액을 MeOH(2 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(3.23 mmol, 2.5 당량)의 용액으로 신속히 충전시켰다. 상기 반응물을 0 ℃에서부터 주변 온도까지 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 모든 유기층들을 합하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 최소의 CH₂Cl₂에 용해시키고 2 회의 pTLC[Silicycle, 20x20 플레이트, 1000 ㎛, 순수한 CH₂Cl₂ 중의 1 회 전개]에 의해 정제시켜, 회색 고체로서 표제 물질을 제공하였다.

실시예 390: 7-(5- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일옥시)-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

5- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올

0 ℃에서 MeOH(4 ㎖) 중의 5-플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.26 mmol)의 용액을 MeOH(2 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(3.23 mmol, 2.5 당량)의 용액으로 신속히 충전시켰다. 상기 반응물을 0 ℃에서부터 주변 온도까지 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 모든 유기층들을 합하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 최소의 CH₂Cl₂에 용해시키고 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[0.5" x 10" 유리 컬럼, 순수한 CH₂Cl₂ → 5:1 CH₂Cl₂:EtOAc로 용출]. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 물질을 제공하였다.

실시예 391: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 페닐에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 392: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 페닐에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 393: 3-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸} 벤조나이트릴

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 394: 4-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸} 벤조나이트릴

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 395: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((S)-1-피리딘-2-일- 에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 396: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((S)-1-피리딘-4-일- 에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 397: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((R)-1-피리딘-4-일- 에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 398: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1-피리딘-3- 일에톡시 )퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 399: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-((R)-1-피리딘-2-일- 에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 400: 7-[1-(2- 브로모페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 401: 7-[1-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 402: 7-[1-(2,6- 다이메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이메틸페닐 )에탄올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 CC에 따라 제조하였다.

실시예 403: 7-[1-(1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 404: 7-(1- 벤조티아졸 -2- 일에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 405: 7-(1- 메틸 -2- 페닐에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [ 3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 406: 7-[2-(2- 메톡시페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 407: 7-((1S,2S)-2- 페닐사이클로펜틸옥시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 408: 7-((1S,2S)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로펜틸옥시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 409: 7-((1S,2S)-2- 페닐사이클로헥실옥시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 410: 3-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸}벤조산 메틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

3-(1-하이드록시에틸)벤조산 메틸 에스터

일반적인 과정 EE: 메틸-3-아세틸벤조에이트(771 ㎎, 3.98 mmol)의 EtOH(70 ㎖) 용액에 붕수소화 나트륨(232 ㎎, 6.09 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 포화된 NH₄Cl에 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 베이지색 오일(6269-42, 700 ㎎)을 수득하였다. 이를 20%(200 ㎖), 30%(200 ㎖) 및 40% EtOAc/헥산(200 ㎖)으로 용출시키면서 실리카젤(25 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(504 ㎎, 67% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. TLC: R_f = 0.41(30% EtOAc/헥산으로 용출).

3-아세틸벤조산 메틸 에스터

황산(23.4 ㎕, 0.430 mmol)을 3-아세틸벤조산(720 ㎎, 4.30 mmol)의 MeOH(15 ㎖) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 pH > 9까지 포화된 NaHCO₃로 처리한 다음, 물을 가하여, 형성된 고체를 용해시키고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 411: 3-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸} 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

3-(1-하이드록시에틸) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 EE에 따라 제조하였다.

3-아세틸벤즈아미드

일반적인 과정 FF: 빙/수 욕에서 냉각시킨 3-아세틸벤조산(706 ㎎, 4.30 mmol)의 DMF(11 ㎖, 140 mmol) 용액에 트라이에틸아민(602 ㎕, 4.30 mmol)을 가한 다음 질소 분위기 하에서 5 분간 에틸 클로로포메이트(424 ㎕, 4.30 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고 이어서 rt에서 30 분간 교반하였다. 수산화 암모늄(28% 수성 용액; 1.15 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 빙/수에 붓고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(2 x 30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 412: 3-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸}-N- 메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

3-(1-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 EE에 따라 제조하였다.

3-아세틸-N-메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 FF에 따라 제조하였다.

실시예 413: 7-[1-(3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸피리딘 -2-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 414: 7-((S)-1- 메틸 -2- 페닐에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 415: 7-((R)-1- 메틸 -2- 페닐에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 416: 7- 펜에틸옥시 -3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 417: 7-[2-(2,6- 다이클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이클로로페닐 )프로판-2-올

일반적인 과정 GG: MeOH(5.0 ㎖) 중의 2,6-다이클로로페닐아세톤(500.00 ㎎, 2.46 mmol)의 용액에 붕수소화 나트륨(112 ㎎, 2.96 mmol)을 조금씩 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 용출제로서 헥산/EtOAc(70:30)를 사용하여 실리카젤 플레이트 상에서 TLC 분석에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 포화된 NH₄Cl(15 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 오일을 제공하였다. 조 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(70:30)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 418: 7-[2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2,6- 다이플루오로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 419: 7-[2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 420: 4-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸} 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

4-(1-하이드록시에틸) 벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 EE에 따라 제조하였다.

4-아세틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 FF에 따라 제조하였다.

실시예 421: 4-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸}-N- 메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

4-(1-하이드록시에틸)-N- 메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 EE에 따라 제조하였다.

4-아세틸-N-메틸벤즈아미드

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 FF에 따라 제조하였다.

실시예 422: 4-{1-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시 ]에틸}벤조산 메틸 에스터

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

4-(1-하이드록시에틸)벤조산 메틸 에스터

상기 표제 화합물을, 상업적으로 입수할 수 있는 메틸 4-아세틸벤조에이트를 사용하여 일반적인 과정 EE에 따라 제조하였다.

실시예 423: 7-[2-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2- 플루오로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 424: 7-[2-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3- 플루오로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 425: 7-[2-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(4- 플루오로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 426: 7-[2-(2- 클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2- 클로로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 427: 7-[2-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3- 클로로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 428: 7-[2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3,4- 다이클로로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 429: 7-[2-(2,4- 다이클로로페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2,4- 다이클로로페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 430: 7-[1- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 431: 7-[2-(4- 메톡시페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(4- 메톡시페닐 )프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 GG에 따라 제조하였다.

실시예 432: 7-(1-나프탈렌-2- 일에톡시 )-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

실시예 433: {2-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-7- 일옥시메틸 ] 페닐 } 아세토나이트릴

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

(2- 하이드록시메틸페닐 ) 아세토나이트릴

THF(20 ㎖) 중의 붕수소화 나트륨(454 ㎎, 12.0 mmol)의 현탁액에 THF(20 ㎖) 중의 2-시아노메틸벤조산(1.61 g, 10.0 mmol) 용액을 서서히 가하고, 이어서 THF(20 ㎖) 중의 요오드(1.30 g, 5.0 mmol)의 용액을 rt에서 서서히 가하였다. 생성 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 3N HCl(10 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 Et₂O(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥스:EtOAc = 80:20 → 60:40)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

2- 시아노메틸벤조산

수성 NaOH(66 ㎖, 66 mmol, 1N 용액) 중의 메틸 2-시아노메틸벤조에이트(10.5 g, 60.0 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 가열하였으며 이는 등명한 용액으로 되었다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 6N 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성되는 백색 고체를 여과에 의해 수거하였다.

실시예 434: 7-[1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄올

빙/수 욕에서 냉각시킨 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드(374 ㎎, 1.84 mmol)의 THF(8 ㎖) 용액에 Et₂O(3.0 M, 0.92 ㎖) 중의 메틸마그네슘 브로마이드를 질소 분위기 하에서 적가하였다. 합한 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 포화된 NH₄Cl(10 ㎖)에 이어서 물(10 ㎖)로 급냉시키고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(2 x 15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 베이지색 오일을 제공하였다. 이를 10%(100 ㎖), 15%(100 ㎖), 20%(100 ㎖) 및 25%(100 ㎖) EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카젤(15 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드

(3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(378 ㎎, 1.86 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 여기에 피리디늄 클로로크로메이트(880 ㎎, 4.00 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 질소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM(250 ㎖)으로 용출시키면서 실리카젤 플러그에 통과시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

(3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올

THF(1.00M, 4.44 ㎖) 중의 BH₃·THF를 rt에서 질소 분위기 하에 3-브로모-5-플루오로벤조산(447 ㎎, 2.00 mmol)의 THF(10 ㎖) 용액에 적가하였다. 상기 합한 용액을 rt에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃(30 ㎖)로 처리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(3 x 30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 435: 7-[1- 메틸 -2-(2- 트라이플루오로메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]프로판-2-올

일반적인 과정 HH: THF(10.0 ㎖) 중의 1-요오도-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.5 g, 5.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산(2.2 ㎖) 중의 2.5M의 n-BuLi를 가하고 10 분간 교반하였다. 프로필렌 옥사이드(370 ㎎, 6.4 mmol)를 -78 ℃에서 상기 반응 혼합물에 가하고 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 436: 7-[2-(2- 브로모페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(2-브로모페닐)프로판-2-올

일반적인 과정 II: THF(10.0 ㎖) 중의 1-브로모-2-요오도벤젠(1.00 g, 3.53 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 THF(1.8 ㎖) 중의 2.0M의 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 프로필렌 옥사이드(250 ㎎, 4.2 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(10 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 437: 7-[2-(3- 메톡시페닐 )-1- 메틸에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3-메톡시페닐)프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 FF에 따라 제조하였다.

실시예 438: 7-[1- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 HH에 따라 제조하였다.

실시예 439: 7-[2-(3- 브로모페닐 )-1- 메톡시에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(3-브로모페닐)프로판-2-올

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 II에 따라 제조하였다.

실시예 440: 7-[2-(2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸페닐 )-1-메틸에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-[2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판-2-올

THF(10.0 ㎖) 중의 1-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산(2.2 ㎖) 중의 2.5M의 n-BuLi를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 프로필렌 옥사이드(370 ㎎, 6.4 mmol)를 -78 ℃에서 상기 반응 혼합물에 가하고 rt로 서서히 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 441: 7-[2-(2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸페닐 )-1-메틸에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-[2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판-2-올

헥산(4.4 ㎖) 중의 2.5M의 n-BuLi 용액을 질소 하에 -78 ℃에서 가한 다음 THF(11 ㎖) 중의 1.0M의 KOtBu를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 THF(5 ㎖) 중의 1-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.5 g, 9.1 mmol)을 서서히 가하고, 생성 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서 THF(5 ㎖) 중의 프로필렌 옥사이드(640 ㎎, 11 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 갈색 오일을 제공하였다. 조 물질을 용출제로서 헥산/EtOAc(80:20)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 제공하였다.

실시예 442: 7-[1-(4- 브로모 -2,6- 다이클로로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(4-브로모-2,6-다이클로로페닐)에탄올

상기 표제 화합물을 개시된 바와 같은 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄올에 대한 과정에 따라 메틸마그네슘 브로마이드와의 반응에 의해 4-브로모-2,6-다이클로로벤즈알데하이드(WO 2008/021851에 따라 제조됨)로부터 제조하였다.

실시예 443: 7-[1-(6- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 DD에 따라 제조하였다.

1-(6-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)에탄올

-78 ℃로 냉각시킨, THF(5 ㎖) 중의 사이클로헥산(4.0 ㎖, 1.2 당량) 중의 1.5M의 리튬 다이아이소프로필아미드 용액에, THF(2 ㎖) 중의 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(4.77 mmol, 1 당량)을 질소 하에서 적가하고 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(1.5 ㎖) 중의 아세트알데하이드(354.5 ㎎, 8.047 mmol, 1.7 당량) 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 그 후에 상기 반응물을 rt로 서서히 가온시켰다(1.5 시간 동안). 상기 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고 실리카젤 크로마토그래피(0.5" x 10" 유리 컬럼, EtOAc:헵탄 5:95 → 10:90 → 1:1로 용출)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 진공 하에서 농축시켰으며 상기는 2 개의 위치 이성체들의 혼합물을 함유하는 것으로 나타났다. 상기 조 물질을 MeOH(2 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 주사기 여과하고, MDPS(UV 체류 시간에 의해 분리됨, 폼산 조건 사용)에 의해 정제하였다. 목적하는 위치 이성체 분획들을 모으고 스피드백을 사용하여 증발시켜 목적하는 표제 물질을 제공하였다.

일반적인 과정 JJ: THF(1.0 ㎖, 12 mmol) 중의 4-[4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)-피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 12)(15.0 ㎎, 0.0349 mmol), 1-(3-브로모페닐)에탄올 또는 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄올(0.105 mmol) 및 PPh₃(18.3 ㎎, 0.0699 mmol)의 용액에 질소 하에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(12.7 ㎎, 0.0629 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. THF를 질소 스트림에 의해 증발시키고 에탄올(1.0 ㎖, 17 mmol) 및 철(19.5 ㎎, 0.349 mmol)을 가하였다. 1 방울의 12M 수성 HCl을 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 철 분말을 교반 막대로 꺼냈다. 상기 혼합물을 SCX-2 SPE에 통과시키고 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다. 유리된 중간체를 함유하는 용액을 진공 하에서 건조시키고 보론산 또는 에스터(0.476 mmol), 탄산 칼륨(9.9 ㎎, 0.0714), 다이옥산(0.9 ㎖), 물(0.3 ㎖), 및 다이클로로메탄과 착화된 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1 ㎎, 0.001 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃에서 30 분간 가열하였다. 조 물질을 티올-SPE 카트리지에 통과시켜 팔라듐을 제거하고 DCM 및 염수로 추출하였다. 상기 DCM 층을 진공 하에서 건조시키고 에테르 중의 1.0M HCl을 가하여 실온에서 2 시간 동안 Boc 그룹을 제거하였다. 조 물질을 SCX-2 SPE 카트리지에 통과시키고, 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다. 상기 용액을 건조시키고 MDP 정제를 위해 DMSO에 용해시켜 최종 화합물을 제공하였다.

실시예 444: 7-(1-바이페닐-3-일에톡시)-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 445: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-{1-[3-(1H-피롤-2-일) 페닐 ] 에톡시퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 446: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-{1-[3-(2H- 피라졸 -2-일)페닐] 에톡시퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 447: 3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-7-{1-[3-(1H- 피라졸 -4-일)페닐] 에톡시퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 448: 7-{1-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ] 에톡시 }-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 449: 7-[1-(5- 플루오로바이페닐 -3-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 450: 7-{1-[3- 플루오로 -5-(2H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 에톡시 }-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 451: 7-{1-[3- 플루오로 -5-(1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ] 에톡시 }-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 452: 7-{1-[3- 플루오로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ] 에톡시 }-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 JJ에 따라 제조하였다.

실시예 453: 3- 브로모 -7-(1- 메틸 -2- 페닐에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

3-브로모-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(중간체 10)을 중간체 8에 대해 개시된 과정에 따라 라세미 1-페닐프로판-2-올과 반응시켰다. 생성 중간체를 실시예 2에 개시된 바와 같이 철/HCl과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 454: 7-[(R)-1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-3-(1-메틸-1H- 이미다졸 -4-일)- 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 일아민

상기 표제 화합물을 WO 2007/062288에 따라 제조된 1-메틸-4-(트라이부틸스탄나닐)-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 135에 대한 과정에 따라 제조하였다.

중간체 13: 3급-부틸 4-(7-(1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6- 나이트로퓨로[3,2-c]피리딘 -3-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1-(2H)- 카복실레이트

500-㎖ 환저 플라스크 중의 7-(1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-3-브로모-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘(12.6 g, 28.1 mmol), 3급-부틸 5,6-다이하이드로-4-(4,4,5,6-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-1(2H)-카복실레이트(9.56 g, 30.9 mmol) 및 다이옥산/물(4:1, 120 ㎖/30 ㎖)의 혼합물을 교반하고 질소로 15 분간 탈기시켰다. 상기 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(400 ㎎, 0.57 mmol)를 가한 다음 탄산 칼륨(5.82 g, 42.19 mmol)을 가하고 질소로 추가로 5 분간 탈기시켰다. 상기 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. TLC(다이클로로메탄 중의 5% 메탄올)는 상기 반응의 완료를 가리켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 상기 잔사에 물(60 ㎖) 및 다이클로로메탄(150 ㎖)을 가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 다이클로로메탄(2 x 60 ㎖)으로 추출하였다. 모든 유기층들을 합하고 염수 용액(60 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 1:1 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 14: 3급-부틸 5,6- 다이하이드로 -4-(7- 하이드록시 -6-나이트로퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일)피리딘-1(2H) 카복실레이트

3급-부틸 4-(7-(1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1-(2H)-카복실레이트(중간체 13, 12.5 g, 22.7 mmol) 및 48% 수성 브롬화수소산 용액의 혼합물을 3목 RB 플라스크(500 ㎖)에 넣었다. 생성 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 시점에서 TLC(DCM 중의 5% MeOH)는 상기 반응이 완료되었음을 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 수 회 세척하고(TLC가 상기 DCM 세척물 중의 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올의 부재를 가리킬 때까지) 회전 증발기 상에서 건조시켰다. 잔사 {3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올 하이드로브로마이드 염}을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

수(160 ㎖) 중의 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올 하이드로브로마이드 염(9.55 g, 19.9 mmol) 용액을 2목 RB 플라스크(1L)에 넣었다. 수성 탄산 나트륨 용액(7.25 g, 68.4 mmol)을 상기 현탁액의 pH가 ∼9 내지 10에 도달할 때까지 가하였다. 상기 현탁액을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 다이옥산(150 ㎖) 중의 (Boc)₂O(14.84 g, 68.06 mmol)의 용액을 적가 깔때기를 통해 서서히 가하고 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분취량을 꺼내어 수성 NaHSO₄ 용액으로 산성화시켰으며 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)는 상기 반응이 완료되었음을 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 40 내지 50 ℃에서 농축건조시켰다. 상기 잔사에 물을 가하고 수성 20% NaHSO₄ 용액으로 pH ∼ 7.5 내지 8.5까지 조심스럽게 중화시켰다. 침전물을 수거하고 DCM과 물에 재용해시키고, 15 내지 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리시키고 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, pH를 묽은 수성 HCl의 첨가에 의해 ∼2로 조절하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 455: 4-{6-아미노-7-[1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

THF(1.0 ㎖, 12 mmol) 중의 3급-부틸 4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(중간체 14)(20.0 ㎎, 0.0553 mmol), 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올(34.7 ㎎, 0.166 mmol) 및 PPh₃(43.6 ㎎, 0.166 mmol)의 용액에 질소 하에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(22.4 ㎎, 0.111 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. THF를 증발시키고, 철 분말(30.9 ㎎, 0.553 mmol), 에탄올(1.5 ㎖, 26 mmol) 및 1 방울의 수성 12M HCl을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 철을 교반 막대에 의해 꺼내었다. 5 방울의 수성 12M HCl을 가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, SCX-2 SPE 카트리지에 통과시키고 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 용출시켰다. 상기 물질을 진공 하에서 밤새 완전히 건조시켰다. 트라이메틸실릴 아이소시아네이트(11.2 ㎕, 0.0830 mmol), DMF(1.0 ㎖, 13 mmol) 및 DIPEA(19.3 ㎕, 0.111 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 MDPS를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 456: 4-{6-아미노-7-[(S)-1-(2,6- 다이클로로 -3-플루오로페닐) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 (S)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 455에 대한 과정에 따라 제조하였다. ¹H NMR 및 LC/MS는 실시예 455의 경우와 합치한다.

실시예 457: 4-{6-아미노-7-[1-(6- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 1-(6-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 455에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 458: 4-{6-아미노-7-[1-(2- 브로모 -6- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 1-(2-브로모-6-클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 455에 대한 과정에 따라 제조하였다.

1-(2-브로모-6-클로로-3-플루오로페닐)에탄올

2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 출발하여, 컬럼 크로마토그래피가 생성물 용출에 덜 극성인 용매 시스템(CH₂Cl₂:헵탄 3:1 → 1:0 → 순수한 EtOAc)을 필요로 함을 제외하고, 1-(6-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)에탄올에 대한 과정을 수행하였다. 추가로, 순수한 생성물을 수득하기 위해서 예비 TLC 정제가 필요하였다.

실시예 459: 4-(6-아미노-7-{[1-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로페닐 ) 부트 -3-인-1-일] 옥시 } 퓨로 [3,2-c]피리딘-3-일)-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)부트-3-인-1-올을 사용하여, 실시예 455에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 460: 4-{6-아미노-7-[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 에톡시 ]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -3-일}-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복스아미드

상기 표제 화합물을 1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 455에 대한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 461: 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실산 [4-(6-아 미노퓨로[3,2-c] 피리딘-7- 일옥시메틸 ) 페닐 ]아미드

1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산 [4-(6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-일옥시메틸)페닐]아미드(13.8 ㎎, 0.0248 mmol), 철 분말(62 ㎎, 1.1 mmol), EtOH(1.5 ㎖), 1,2-다이클로로에탄(1.5 ㎖) 및 포화된 NH₄Cl(0.3 ㎖)의 혼합물을 75 ℃에서 30 분간 가열하였다. 그 후에, 용매를 제거하고, 이어서 상기를 길슨 HPLC 정제를 위해 DMSO에 용해시켰다. 상기는 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실산 [4-(6- 나이트로퓨로[3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 ) 페닐 ]아미드

질소 분위기 하에 0 ℃에서 냉각된, NaH의 DMF(1.5 ㎖) 현탁액(11.0 ㎎, 오일 중 60% 현탁액, 0.275 mmol)에 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(중간체 7)(45.1 ㎎, 0.248 mmol)의 DMF(1.5 ㎖) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반하고 이어서 rt로 상승시키고 rt에서 30 분간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 rt에서 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(4-브로모메틸페닐)-아미드(0.248 mmol)의 DMF(4 ㎖) 현택액에 적가하였다. 상기 합한 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 고체를 여과하고 물로 세척하여 베이지색 고체를 제공하였다. 이를 EtOAc(4 ㎖)로 연마하였다. 상기 고체를 여과하고 모액을 2.5% MeOH/DCM으로 2 회 용출시키면서 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-카복실산(4- 브로모 - 메틸페닐 )아미드

사염화 탄소(5 ㎖, 50 mmol) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산 p-톨릴아미드(183 ㎎, 0.482 mmol), NBS(108 ㎎, 0.603 mmol) 및 2,2'-아조-비스-아이소부티로나이트릴(8.08 ㎎, 0.0482 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에, 상기 혼합물을 여과하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 정제 없이 추가의 반응에 사용하였다.

1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실산 p- 톨릴아미드

TBTU(276 ㎎, 0.851 mmol)를 rt에서 DMF(3 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(147 ㎎, 0.567 mmol), p-톨루이딘(73.7 ㎎, 0.681 mmol) 및 트라이에틸아민(120 ㎕, 0.851 mmol)의 혼합물에 가하였다. 상기 합한 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 용매를 제거하여 흑색 고체(500 ㎎)를 제공하였다. 이를 40%(100 ㎖), 50%(100 ㎖), 60%(100 ㎖) 및 70%(100 ㎖) EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카젤(15 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 462: 5-{4-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 ]- 페닐 }-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

실시예 463: 5-{4-[6-아미노-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-퓨로[ 3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 ]-3- 플루오로페닐 }-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

일반적인 과정 KK: 질소 하에 3-브로모-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올 또는 6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(0.056 mmol), 알콜(0.11 mmol), PPh₃(43.7 ㎎, 0.166 mmol) 및 THF(1.0 ㎖, 12 mmol)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(22.4 ㎎, 0.111 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시켰다. 철 분말(4.31 ㎎, 0.0772 mmol), 에탄올(1.0 ㎖, 17 mmol) 및 H₂O(20 ㎕) 중의 12M 수성 HCl 1 방울을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 SCX-2 SPE에 통과시키고, 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 2M NH₃에 의해 유리시켰다. 용매를 건조시키고 MDP 정제를 위해 DMSO에 용해시켰다.

실시예 464: 3- 브로모 -7-(1- 메틸 -2- 페닐에톡시 ) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 KK에 따라 제조하였다.

실시예 465: 5-[4-(6-아미노-3- 브로모퓨로[3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 )-페닐]-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 KK에 따라 제조하였다.

실시예 466: 5-[4-(6-아미노-3- 브로모퓨로[3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 )-3- 플루오로페닐 ]-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 KK에 따라 제조하였다.

실시예 467: 5-[4-(6- 아미노퓨로[3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 ) 페닐 ]-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 KK에 따라 제조하였다.

실시예 468: 5-[4-(6- 아미노퓨로[3,2-c]피리딘 -7- 일옥시메틸 )-3- 플루오로페닐 ]-2-벤질-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 KK에 따라 제조하였다.

실시예 469: 7-{(1R)-1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)[1,2,4]트라이아졸로[ 4,3-b]피리다진 -3-일] 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6-아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

(S)-1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일]에탄올

(S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에탄올(30.0 ㎎, 0.151 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(62.8 ㎎, 0.302 mmol), Pd(PPh₃)₄(20 ㎎, 0.02 mmol), 탄산 칼륨(62.6 ㎎, 0.453 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(5 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 물질을 분별 깔때기로 옮기고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 실리카젤 상에 무수-로딩하고, 상기 물질을 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

(S)-1-(6- 클로로[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에탄올

톨루엔 중의 3-클로로-6-하이드라지노피리다진(1.44 g, 9.96 mmol), (S)-2-하이드록시프로판산(1.06 g, 10 mmol, 즉 L-락트산, 수중 85%) 및 p-TsOH·H₂O(2.37 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 플라스크의 바닥에 약간의 고체가 형성되었다. 상기 오일의 LC-MS는 목적하는 생성물이 형성되었음을 보였다. 톨루엔을 따라 붓고, 오일 잔사를 물(10 ㎖)에 현탁하고, 이어서 3N 수성 NaOH로 pH = 10으로 염기화시켰다. 상기 수용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기상들을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 470: 7-{(1R)-1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)[1,2,4]트라이아졸로[ 4,3-b]피리다진 -3-일] 에톡시 } 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

7-[(R)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.045 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(18.9 ㎎, 0.091 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(18.8 ㎎, 0.136 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

7-[(1R)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민

6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(50.0 ㎎, 0.278 mmol), (S)-1-(6-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-에탄올(110 ㎎, 0.555 mmol), 트라이페닐포스핀(191 ㎎, 1.11 mmol) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 질소 하에 rt에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.219 ㎖, 1.11 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, EtOH(20 ㎖), 철 분말(200 ㎎, 3 mmol) 및 농 HCl(8 방울)을 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 어두운 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 471: 7-[(1R)-1-(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

7-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.047 mmol), 페닐보론산(11.5 ㎎, 0.095 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(19.6 ㎎, 0.142 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 472: 7-{[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일] 메톡시 } 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

7-[(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민(15.0 ㎎, 0.047 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(19.7 ㎎, 0.095 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(19.6 ㎎, 0.142 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

7-[(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민

6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(50.0 ㎎, 0.278 mmol), (6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올(102 ㎎, 0.555 mmol), 트라이페닐포스핀(191 ㎎, 1.11 mmol) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 질소 하에 rt에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.219 ㎖, 1.11 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, EteOH(20 ㎖), 철 분말(200 ㎎, 3 mmol) 및 농 HCl(8 방울)을 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 어두운 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올

톨루엔 중의 3-클로로-6-하이드라지노피리다진(1.44 g, 9.96 mmol), 글리콜산(0.76 g, 10 mmol) 및 p-TsOH·H₂O(2.37 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 플라스크의 바닥에 약간의 고체가 형성되었다. 상기 오일의 LC-MS는 목적하는 생성물이 형성되었음을 보였다. 톨루엔을 따라 붓고, 오일 잔사를 물(10 ㎖)에 현탁하고, 이어서 3N 수성 NaOH로 pH = 10으로 염기화시키고, 생성된 회색 고체를 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 473: 7-[(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 ] 퓨로 [ 3,2-c]피리딘 -6-아민

7-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.047 mmol), 페닐보론산(11.5 ㎎, 0.095 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(19.6 ㎎, 0.142 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 474: 7-{(1S)-1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)[1,2,4]트라이아졸로[ 4,3-b]피리다진 -3-일] 에톡시 } 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

7-[(S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.045 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(18.9 ㎎, 0.091 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(18.8 ㎎, 0.136 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

7-[(1S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-아민

6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-7-올(50.0 ㎎, 0.278 mmol), (R)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에탄올(110 ㎎, 0.555 mmol), 트라이페닐포스핀(191 ㎎, 1.11 mmol) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 질소 하에 rt에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.219 ㎖, 1.11 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, EtOH(20 ㎖), 철 분말(200 ㎎, 3 mmol) 및 농 HCl(8 방울)을 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 어두운 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

(R)-1-(6- 클로로[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에탄올

톨루엔 중의 3-클로로-6-하이드라지노피리다진(1.44 g, 9.96 mmol), (R)-2-하이드록시프로판산(0.90 g, 10 mmol, 즉 D-락트산) 및 p-TsOH·H₂O(2.37 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 플라스크의 바닥에 약간의 고체가 형성되었다. 상기 오일의 LC-MS는 목적하는 생성물이 형성되었음을 보였다. 톨루엔을 따라 붓고, 오일 잔사를 물(10 ㎖)에 현탁하고, 이어서 3N 수성 NaOH로 pH = 10으로 염기화시켰다. 상기 수용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기상들을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 회색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 475: 7-[(1S)-1-(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 에톡시 ] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

7-[(S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(15.0 ㎎, 0.045 mmol), 페닐보론산(11.1 ㎎, 0.091 mmol), Pd(PPh₃)₄(5 ㎎, 0.004 mmol), 탄산 칼륨(18.8 ㎎, 0.136 mmol) 및 4:1 다이옥산:물(2 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고 MeOH(0.5 ㎖)에 재용해시키고 HPLC를 통해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 476: 7-[(1R)-1-(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 에톡시 ]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

(1S)-1-(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에탄올

4:1 비의 다이옥산(4 ㎖) 대 H₂O(1 ㎖) 중의 (1S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에탄올(0.289 mmol, 1 당량), 페닐보론산(0.650 mmol, 2.3 당량), Pd(PPh₃)₄(45.9 ㎎, 0.0397 mmol, 14 몰%), 및 K₂CO₃(132.0 ㎎, 0.9551 mmol, 3.3 당량)의 현탁액을 배기시키고 질소로 수 회 충전하였다. 이어서 반응 샘플을 85 ℃에서 1 시간 동안 통상적으로 가열하였다. CH₂Cl₂ 및 H₂O를 가하고 표준 수성 후처리를 수행하였다. 조 물질을 pTLC[Silicycle, 1000 μM, 20x20 플레이트](EtOAc 용매 시스템 중의 3% MeOH에서 2 회 전개를 필요로 한다)에 의해 정제시켰다.

실시예 477: 7-[(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 ]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

상기 표제 화합물을 일반적인 과정 AA에 따라 제조하였다.

(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)메탄올

4:1 비의 다이옥산(4 ㎖) 대 H₂O(1 ㎖) 중의 (6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올(0.289 mmol, 1 당량), 페닐보론산(0.665 mmol, 2.3 당량), Pd(PPh₃)₄(45.9 ㎎, 0.0405 mmol, 14 몰%), 및 K₂CO₃(132 ㎎, 0.955 mmol, 3.3 당량)의 현탁액을 배기시키고 질소로 수 회 충전하였다. 이어서 반응 샘플을 85 ℃에서 1 시간 동안 통상적으로 가열하였다. CH₂Cl₂ 및 H₂O를 가하고 표준 수성 후처리를 수행하였다. 조 물질을 pTLC[Silicycle, 1000 μM, 20x20 플레이트](EtOAc 용매 시스템 중의 3% MeOH에서 2 회 전개를 필요로 한다)에 의해 정제시켰다.

실시예 478: 7-[(1S)-1-(6- 페닐[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 에톡시 ]-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 퓨로 [3,2-c]피리딘-6-아민

4:1 비의 다이옥산(4 ㎖) 대 H₂O(1 ㎖) 중의 7-[(1S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.289 mmol, 1 당량), 페닐보론산(0.507 mmol, 2.7 당량), Pd(PPh₃)₄(83.6 ㎎, 0.0723 mmol, 25 몰%), 및 K₂CO₃(200.4 ㎎, 1.45 mmol, 5.0 당량)의 현탁액을 배기시키고 질소로 수 회 충전하였다. 이어서 반응 샘플을 100 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. CH₂Cl₂ 및 H₂O를 가하고 표준 수성 후처리를 수행하였다. 조 물질을 SCX 컬럼 상에서의 크로마토그래피 및 HPLC에 의해 정제시켜 다이포메이트 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.

7-[(S)-1-(6- 클로로[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 에톡시 ]-3-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 퓨로 [3,2-c]피리딘-6- 일아민

4-[4-(7-하이드록시-6-나이트로퓨로[3,2-c]피리딘-3-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(50.0 ㎎, 0.116 mmol), (R)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에탄올(46.2 ㎎, 0.233 mmol), 트라이페닐포스핀(122 ㎎, 0.466 mmol) 및 THF(5 ㎖)의 혼합물에 질소 하에 rt에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.09 ㎖, 0.466 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 밤새 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, EtOH(8 ㎖), 철 분말(60 ㎎, 1 mmol) 및 농 HCl(8 방울)을 가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 상기 물질을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 배출시켰다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 어두운 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 479: 7-{(1S)-1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)[1,2,4]트라이아졸로[ 4,3-b]피리다진 -3-일) 에톡시 }-3-[1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일]퓨로[ 3,2-c]피리딘 -6-아민

4:1 비의 다이옥산(4 ㎖) 대 H₂O(1 ㎖) 중의 7-[(1S)-1-(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민(0.289 mmol, 1 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.507 mmol, 2.7 당량), Pd(PPh₃)₄(66.8 ㎎, 0.0578 mmol, 20 몰%), 및 K₂CO₃(200 ㎎, 1.45 mmol, 5.0 당량)의 현탁액을 배기시키고 질소로 수 회 충전하였다. 이어서 반응 샘플을 100 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. CH₂Cl₂ 및 H₂O를 가하고 표준 수성 후처리를 수행하였다. 조 물질을 SCX 컬럼 상에서의 크로마토그래피 및 HPLC에 의해 정제시켜 다이포메이트 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.

조성물

일부 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 상기 담체 없이 제형화된, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로서 화학식 I로 나타낸 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 항원보강제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비 경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 상기 유효 성분을 투여하는 상태의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공하며 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.

실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 대사산물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 통상적인 약학적 배합 기법에 따라 약학 담체와 긴밀한 혼합물로 배합할 수 있다. 상기 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비 경구(정맥 내 포함)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 분리된 단위로서, 예를 들어 각각 소정 량의 유효 성분을 함유하는 캡슐, 까세 또는 정제로서 제공할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물을 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비 수성 액체로서, 수중 유적형 유화액으로서, 또는 유중 수적형 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 나타낸 통상적인 투여형들 이외에, 화학식 I로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 수단에 의해 투여할 수 있다. 상기 조성물을 제약 방법들 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 상기 유효 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 유효 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀히 혼합하여 제조한다. 이어서 생성물을 편의상 목적하는 외양으로 성형할 수 있다.

따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 유효한 화합물과 함께 포함시킬 수도 있다.

예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 퍼센트로 다양할 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 작용제를 함유할 수도 있다. 단위 투여형은 일반적으로 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎, 또는 1000 ㎎의 유효 성분을 함유할 것이다.

생물학적 활성

본 발명의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 키나제의 억제제로서 유효한 것으로 밝혀졌다. 특히, 상기 화합물은 Ax1, ALK, Ab1, Aurora-A, Aurora-B, Blk, c-Raf, cSRC, EphA2, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1, PDK-1, GSK3β, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, IGF-1R, Ron, Met, KDR, PAK1, PAK2, 및 TAK1 중 하나 이상의 억제제로서 유효하다.

화학식 I의 화합물은 인간을 포함한 동물에서 타이로신 키나제 효소의 활성을 억제하며, 다양한 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명에 개시된 화합물은 상기와 같은 키나제(이들로 제한되지 않음)의 억제제이며 증식성 질병, 예를 들어 비 제한적으로 암의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물은 또한 EMT와 관련된 다양한 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방, 예를 들어 EMT의 조절이상을 특징으로 하는 상태의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 병이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 언급한 약학 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 인간을 포함한 동물의 타이로신 키나제 효소의 활성을 억제하며, 다양한 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명에 개시된 화합물은 키나제, 특히 비 제한적으로 상기 나타낸 것들의 억제제이며 증식성 질병, 예를 들어 비 제한적으로 암의 치료에 사용될 수 있다. MET 및 RON 키나제가 상기 EMT 과정에 한 역할을 하는 것으로 입증되었으므로, 화학식 I의 화합물은 EMT와 관련된 다양한 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방, 예를 들어 EMT의 조절이상을 특징으로 하는 상태의 치료에 유용하다.

일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 세포 분석에서 약 50 nM 이하, 약 200 nM 이하, 또는 약 500 nM 이하의 IC₅₀의 c-Met의 억제를 나타낸다.

일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 세포 분석에서 약 200 nM 이하, 약 500 nM 이하, 또는 약 1 μM 이하의 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타낸다.

일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 세포 분석에서 상기 중에서 선택된 c-Met의 억제, 및 상기 중에서 선택된 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타낸다.

일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 세포 분석에서 약 200 nM 이하의 IC₅₀의 c-Met의 억제 및 약 500 nM 이하의 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타내며, 이는 KDR보다 c-Met에 대해 약 10 배 이상 선택성이다.

타이로신 키나제 효소의 억제제로서, 본 발명의 실시예들, 화학식 I 화합물의 효능은 다수의 약물학적 시험관 내 분석들에 의해 입증되고 확인되었다. 하기의 분석들 및 이들 각각의 방법을 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 의해 갖게 되는 활성을 생체 내에서 입증할 수도 있다.

당해 분야의 숙련가는 다양한 분석 포맷들을 사용하여 본 발명 화합물들의 활성을 측정할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 알파스크린(AlphaScreen)(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) 기술을 하기에 개시하는 키나제들과 함께 사용하였다. 개별적인 키나제들의 분석 ATP 농도를 본문에 포함시킨다.

KDR(인간) - 100 μM ATP: 분석 완충액(50 mM HEPES(pH = 7.4), 12.5 mM MgCl₂ 및 1% 글리세롤) 중에 목적하는 농도의 ATP, 비오틴화된 폴리(Glu,Tyr)(84 ng/㎖) 및 0.334 mM 바나데이트를 함유하는 반응 혼합물 9 ㎕를 1 ㎕의 화합물(또는 비히클 대조군, 대개 DMSO)과 함께 384 웰 플레이트의 웰에 가한다. DMSO 농도를 1%의 농도로 조절한다. KDR을 효소 희석 완충액(50 mM HEPES pH = 7.4, 12.5 mM MgCl₂, 및 1% 글리세롤, 0.03% 브리즈35 및 0.3 mM EGTA) 중의 최적화된 농도(로트별 기준으로 최적화된)로 희석한다. 이어서 상기 용액 5 ㎕를 상기 웰에 가하고, 완전한 반응 혼합물을 RT에서 60 분간 배양한다. 잔잔한 빛 아래에서, 5 ㎕의 PT66 공여체 및 수용체 비드(제조사의 조항으로부터, 25 mM 트리스 HCl(pH = 7.5), 200 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 완충제로 1:200 희석됨)를 상기 웰들에 가한다. 이어서 상기 플레이트를 4 시간 동안 배양하고 알파퀘스트(AlphaQuest) 플레이트 판독기 상에서 판독한다.

IGF-1R(인간) - 100 μM ATP: 분석 완충액(50 mM HEPES(pH = 7.4), 12.5 mM MgCl₂ 및 1% 글리세롤) 중에 목적하는 농도의 ATP, 비오틴화된 폴리(Glu,Tyr)(84 ng/㎖) 및 0.334 mM 바나데이트를 함유하는 반응 혼합물 9 ㎕를 1 ㎕의 화합물(또는 비히클 대조군, 대개 DMSO)과 함께 384 웰 플레이트의 웰에 가한다. DMSO 농도를 1%의 농도로 조절한다. IGF-1R을 효소 희석 완충액(50 mM HEPES pH = 7.4, 12.5 mM MgCl₂, 및 1% 글리세롤, 0.03% 브리즈35, 0.3 mM EGTA, 6 mM DTT, 및 0.003% BSA) 중의 최적화된 농도(로트별 기준으로 최적화된)로 희석한다. 이어서 상기 용액 5 ㎕를 상기 웰에 가하고, 완전한 반응 혼합물을 RT에서 60 분간 배양한다. 잔잔한 빛 아래에서, 5 ㎕의 PT66 공여체 및 수용체 비드(제조사의 조항으로부터, 25 mM 트리스 HCl(pH = 7.5), 200 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 완충제로 1:200 희석됨)를 상기 웰들에 가한다. 이어서 상기 플레이트를 4 시간 동안 배양하고 알파퀘스트 플레이트 판독기 상에서 판독한다.

RON(인간) - ATP의 K_m: RON 분석을 분석 완충액(50 mM HEPES(pH = 7.4), 12.5 mM MgCl₂ 및 1% 글리세롤) 중에, 목적하는 농도의, 상기 효소에 대해 최적화된 ATP, 비오틴화된 폴리(Glu,Tyr)(200 ng/㎕) 및 0.334 mM 바나데이트를 함유하는 384 웰 분석에서 수행한다. 목적하는 화합물을 1% DMSO의 최종 농도로(대조용은 DMSO의 비히클 단독이다)가한다. RON을 효소 희석 완충액(50 mM HEPES pH = 7.4, 12.5 mM MgCl₂, 및 1% 글리세롤, 0.03% 브리즈35, 0.3 mM EGTA, 1mM DTT, 및 0.003% BSA) 중의 최적화된 농도(로트별 기준으로 최적화된)로 희석한다. 효소를 가하여 상기 반응을 개시시키고 RT에서 30 분간 배양한다. 잔잔한 빛 아래에서, 적합한 양의 PT66 공여체 및 수용체 비드(제조사의 조항으로부터, 25 mM 트리스 HCl(pH = 7.5), 200 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 완충제로 1:260 희석됨)를 상기 웰들에 가한다. 상기 플레이트를 1 시간 동안 배양하고 알파퀘스트 플레이트 판독기 상에서 판독한다.

MET(인간) - ATP의 K_m: MET 분석을 분석 완충액(50 mM HEPES(pH = 7.4), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂ 및 1% 글리세롤) 중에, 목적하는 농도의, 상기 효소에 대해 최적화된 ATP, 비오틴화된 폴리(Glu,Tyr)(200 ng/㎕) 및 0.334 mM 바나데이트를 함유하는 384 웰 분석에서 수행한다. 목적하는 화합물을 1% DMSO의 최종 농도로(대조용은 DMSO의 비히클 단독이다) 가한다. MET를 효소 희석 완충액(50 mM 트리스 pH = 7.4, 1% 글리세롤, 0.03% 브리즈35, 0.24 mM EGTA, 1mM DTT, 및 0.003% BSA) 중의 최적화된 농도(로트별 기준으로 최적화된)로 희석한다. 효소를 가하여 상기 반응을 개시시키고 RT에서 60 분간 배양한다. 잔잔한 빛 아래에서, 적합한 양의 PT66 공여체 및 수용체 비드(제조사의 조항으로부터, 25 mM 트리스 HCl(pH = 7.5), 400 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 완충제로 1:260 희석됨)를 상기 웰들에 가한다. 상기 플레이트를 1 시간 동안 배양하고 알파퀘스트 플레이트 판독기 상에서 판독한다.

분석에 대해 상기에 개시하지 않은 키나제들에 대한 본 발명 화합물의 활성을 셀렉트스크린(SelectScreen)^TM 키나제 프로파일링 서비스를 사용하여 인비트로젠에서 측정하였다.

본 발명의 예시적인 화합물들의 활성을 표 1에 나타낸다. 표 I의 실시예 #는 상기 실행 실시예 부분에 있는 화합물 실시예 번호에 상응한다. 본 발명에 개시된 분석들을 사용하여 측정된 본 발명의 예시적인 화합물들의 생화학적 활성을 표 1에 나타낸다: A, IC₅₀ ≤ 0.5 μM; B, 0.5 μM < IC₅₀ ≤ 5 μM; C, 5 μM < IC₅₀ ≤ 20 μM; D, IC₅₀ > 20 μM; NT, 시험 안 됨.

용도

본 발명은 또한 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 병이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 언급한 약학 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로 MET 및/또는 RON에 의해 매개된 병이 있고 MET, RON 또는 이중 억제제인 화합물에 의한 치료에 민감한 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 KDR에 대해 4, 6, 8, 10, 12 배 이상까지 선택성이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 다양한 암, 예를 들어 비 제한적으로 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골육종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액암, 및 악성 복수의 치료에 유용하다. 보다 구체적으로, 상기 암은 비 제한적으로 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 결장암, 전립선암(골 전이 포함), 간세포 암종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 흑색종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 및 교모세포종을 포함한다.

따라서, 일부 실시태양에서, 단백질 키나제 활성에 의해 매개된 병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 병의 치료 방법을 제공한다.

일부 실시태양에서, 상기 단백질 키나제는 Ax1, ALK, Ab1, Aurora-A, Aurora-B, Blk, c-Raf, cSRC, EphA2, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1, PDK-1, GSK3β, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, IGF-1R, Ron, Met, KDR, PAK1, PAK2, 및 TAK1 중 하나 이상이다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 과증식성 질환이다. 일부 실시태양에서, 상기 병은 암이다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골육종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액암, 또는 악성 복수이다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 결장암, 전립선암(골 전이 포함), 간세포 암종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 흑색종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 또는 교모세포종이다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 GBM, NSCLC, 또는 위암이다.

일부 실시태양에서, 상피 중간엽 전이(EMT)의 조절이상을 특징으로 하는 병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 병의 치료 방법을 제공한다.

일부 실시태양에서, 상기 방법은 암 세포에서 EMT를 억제한다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 c-Met에 의해 적어도 부분적으로 매개된 암이다.

일부 실시태양에서, 상기 병은 방광, 직장결장, 비-소 세포 폐, 유방, 또는 췌장, 난소, 위, 두경부, 전립선, 간세포, 신장, 신경교종 및 육종 중에서 선택된 암이다.

일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 염은 이중 RON 및 c-Met 억제제이다.

일부 실시태양에서, 상기 방법은 치료 유효량의 하나 이상의 추가적인 항암제를 연속적으로 및/또는 함께 투여함을 또한 포함한다.

일반적으로, 약 0.01 내지 약 150 ㎎/체중 ㎏/일, 또는 한편으로 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g/환자/일 정도의 투여량 수준이 상기 지시된 병의 치료에 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알러지/천식, 면역계의 질병 및 병, 중추 신경계(CNS)의 질병 및 병이 약 0.01 내지 50 ㎎의 화합물/체중 ㎏/일, 또는 한편으로 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g/환자/일의 투여에 의해 유효하게 치료될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 인자들에 따라 변할 것임은 물론이다.

일반적인 정의

달리 나타내지 않는 한, 화합물 명칭 부분의 연결은 가장 오른쪽에 인용된 부분에 있다. 즉, 치환체 명칭은 말단 부분으로 출발하여, 임의의 가교 부분들이 계속되고, 상기 연결 부분으로 끝난다. 예를 들어 헤테로티오C_1-4알킬은 치환체를 갖는 화학 종들에 연결되는 C_1-4알킬에 티오 황을 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 갖는다.

본 발명에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "C_0-12알킬"은 0 내지 12 개의 탄소, 즉 직선 또는 분지된 형태로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소를 갖는 알킬을 의미하는데 사용된다. C₀알킬은 단일 공유 화학 결합을 의미한다.

본 발명의 모든 실시태양들에서, "알킬"이란 용어는 분지 및 직쇄 알킬 그룹을 모두 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 아이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코실 등이다.

"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

달리 나타내지 않는 한, "사이클로알킬"이란 용어는 예를 들어 알킬, 하이드록시, 옥소 및 할로로 임의로 치환된, 탄소수 3 내지 12의 모노-사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 지방족 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-클로로사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 지칭한다. 사이클로알킬은 바이사이클로알킬, 폴리사이클로알킬 또는 스피로알킬일 수 있다.

"바이사이클로알킬" 및 "폴리사이클로알킬"이란 용어는 2 개 이상의 원자를 공통으로 갖는 2 개 이상의 사이클로알킬 부분들로 이루어진 구조를 지칭한다. 상기 사이클로알킬 부분이 공통으로 정확하게 2 개의 원자를 갖는 경우, 이를 "축합된"이라 한다. 예로서, 비 제한적으로 바이사이클로[3.1.0]헥실, 퍼하이드로나프틸 등이 있다. 상기 사이클로알킬 부분이 공통으로 2개보다 많은 원자를 갖는 경우, 이를 "가교된"이라 한다. 예로서, 비 제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵틸("노보닐"), 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등이 있다.

"스피로알킬"이란 용어는 공통으로 정확하게 하나의 원자를 갖는 2 개의 사이클로알킬 부분들로 이루어진 구조를 지칭한다. 예로서 비 제한적으로 스피로[4,5]데실, 스피로[2,3]헥실 등이 있다.

"헤테로바이사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 바이사이클로알킬 구조를 지칭한다.

"헤테로스피로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 스피로알킬 구조를 지칭한다.

"알케닐"이란 용어는 1 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 에틸렌형으로 불포화된 탄화수소 그룹, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 아이소프로페닐, 2-펜테닐 등을 지칭한다.

달리 나타내지 않는 한, "사이클로알케닐"이란 용어는 1 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 알킬, 하이드록시 및 할로로 임의로 치환된 사이클릭 지방족 3 내지 12 개의 고리 구조, 예를 들어 메틸사이클로프로페닐, 트라이플루오로메틸사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사다이에닐 등을 지칭한다.

"알키닐"이란 용어는 하나 이상의 아세틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지된 불포화된 탄화수소 그룹, 예를 들어 에티닐, 프로파길 등을 지칭한다.

"아릴"이란 용어는 임의로 치환될 수도 있는, 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소수 6 내지 12의 전부-탄소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 아릴의 예로는 비 제한적으로 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-나이트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-다이브로모페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-다이메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 및 2-요오도-4-메틸페닐이 있다.

"헤테로아릴"이란 용어는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C이며, 또한 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 치환되거나 비 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 헤테로아릴 고리의 예로는 비 제한적으로 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트라이아지닐이 있다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 벤젠 고리와 같이 부분적으로 또는 완전히 불포화되어 벤조축합된 헤테로아릴을 형성하는 축합된 카보사이클릭 고리 시스템을 갖는 헤테로아릴 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린 등이 있다. 더욱 또한 "헤테로아릴"이란 용어는 고리 연결부에 하나의 질소 원자를 임의로 갖는, 축합된 5-6, 5-5, 6-6 고리 시스템을 포함한다. 상기와 같은 헤테로아릴 고리의 예로는 비 제한적으로 피롤로피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리딘, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아지닐 등이 있다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 원자 또는 헤테로원자(들)(적용 가능한 경우)를 통해 다른 그룹에 결합될 수도 있다. 예를 들어, 피롤은 질소 원자 또는 탄소 원자들 중 어느 하나에서 연결될 수 있다.

"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 12 개 고리 원자의 고리(들)를 갖고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 치환되거나 비 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 그룹을 지칭한다. 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수도 있다. 그러나, 상기 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 헤테로사이클로알킬 고리의 예로는 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 옥사제티딘, 피라졸리딘, 아이속사졸리딘, 아이소티아졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 아제판, 1,4-다이아자판, 아조칸, [1,3]다이옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 등이 있다. 헤테로사이클로알킬 고리의 다른 예로는 황 함유 고리의 산화된 형태들이 있다. 따라서, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-다이옥사이드, 티오모폴린-1-옥사이드, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1,1-다이옥사이드, 티아졸리딘-1-옥사이드 및 티아졸리딘-1,1-다이옥사이드가 또한 헤테로사이클로알킬 고리인 것으로 간주된다. "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 또한 축합된 고리 시스템을 포함하며 벤젠 고리와 같이 부분적으로 또는 완전히 불포화되어 벤조축합된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 3,4-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린 등이 있다. "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 또한 헤테로바이사이클로알킬, 헤테로폴리사이클로알킬, 또는 헤테로스피로알킬을 포함하며, 이들은 하나 이상의 탄소 원자(들)가 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환된 바이사이클로알킬, 폴리사이클로알킬 또는 스피로알킬이다. 예를 들어, 2-옥사-스피로[3.3]헵탄, 2,7-다이아자-스피로[4.5]데칸, 6-옥사-2-티아-스피로[3.4]옥탄, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥탄 등이 상기와 같은 헤테로사이클로알킬이다.

"알콕시"란 용어는 가교하는 산소 원자에 결합된 분지쇄 및 직쇄 말단 알킬 그룹을 포함한다. 전형적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다.

당해 분야에서 "옥소"는 상기 옥소가 결합된 원자로부터 제 2 결합을 필요로 하는 것으로 이해한다. 따라서, 옥소는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상으로 치환될 수 없는 것으로 이해된다.

Claims (42)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   X¹은 O 또는 S이고;
   X²는 O, S(O)_m 또는 -NR⁵이고;
   R¹은 H, 할로, -CN, -CF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_0-12알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G¹ 치환체로 임의로 치환되며;
   R²는 H, 할로, -CN, -CF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0- 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_0-12알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G² 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
   R²는 하기 화학식 II의 구조인 테트라하이드로피리디닐이고:
   화학식 II
   

   

   
   R³은 H 또는 C_1-12알킬이고;
   R⁴는 H, C_0-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_0-12알킬, 아릴C_3-12사이클로알킬, 아릴C_3-12헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_0-12알킬, 헤테로아릴C_3-12사이클로알킬 또는 헤테로아릴C_3-12헤테로사이클로알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G³ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
   R⁴는 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹이고;
   A¹은 하나 이상의 독립적인 G⁴에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
   R⁵는 H, C_0-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, C_{1 - 12}알킬-S(O)_m-C_{2 - 12}알킬, (C_{0 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{2 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐C_{1 - 12}알킬 또는 C_{2 - 12}알키닐C_{1 - 12}알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁵ 치환체로 임의로 치환되며;
   R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C_0-12알킬, C_1-12알킬-O-C_1-12알킬, (C_1-12알킬)(C_0-12알킬)N-C_1-12알킬, C_1-12알킬-S(O)_m-C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12사이클로알케닐C_1-12알킬, 또는 C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-10알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
   R¹⁰ 및 R¹¹은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 G⁷ 치환체에 의해 임의로 치환되며 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;
   R⁶은 H, C_0-12알킬, C_1-12알킬-O-C_1-12알킬, (C_1-12알킬)(C_0-12알킬)N-C_1-12알킬, 및 C_1-12알킬-S(O)_m-C_1-12알킬 중에서 선택되고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁸ 치환체로 임의로 치환되고;
   R⁷은 H, C_0-12알킬, R⁸O-C_2-12알킬, R⁸R⁹O-C_2-12알킬, R⁸S(O)_m-C_2-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12사이클로알케닐C_1-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_0-12알킬, 헤테로아릴C_0-12알킬, C_1-12알킬C_3-12사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_3-12사이클로알케닐C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}사이클로알킬, C_{1 - 12}알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬, -C(O)R^a, R⁸O-C_{0 - 12}알킬C(O)-, R⁸R⁹N-C_0-12알킬C(O)-, R⁸S(O)_mC_{0- 12}알킬C(O)-, -CO₂R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -S(O)_mR⁸, -SO₂NR⁸R⁹ 또는 -C(S)OR⁸이고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁹ 치환체로 임의로 치환되며;
   G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸ 및 G⁹는 각각 독립적으로 H, 할로, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, C_{0 - 12}알킬, C_{2 - 12}알케닐, C_{2 - 12}알키닐, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}헤테로사이클로알킬C_{0- 12}알킬, 아릴C_{0 - 12}알킬, 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)NR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q¹ 치환체로 임의로 치환되며;
   Q¹은 H, 할로, -CN, -NO₂, 옥소, -CF₃, -OCF₃, C_0-12알킬, 아릴C_0-12알킬, 헤테로아릴C_0-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_1-12알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C_3-12헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C_3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)-C(O)NR¹⁷R¹⁸, -C(O)-C(O)OR¹⁷, -OC(O)R^c, -NR¹⁷C(O)R^c, -NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)R^c, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(O)NR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷R¹⁸, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)_mR¹⁷, -NR²¹C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NR²¹S(O)₂NR¹⁷R¹⁸, 및 -NR²¹S(O)NR¹⁷R¹⁸ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q¹ 치환체로 임의로 치환되며;
   Q²는 H, 할로, -CN, -OH, -NH₂, -NO₂, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -CO₂H, -S(O)_mH, C_0-12알킬, 아릴C_0-12알킬, 헤테로아릴C_0-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_1-12알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C_3-12헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C_3-12헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 할로, -CN, -OH, -NH₂ 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 C_{1 - 10}알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 -O-C_{1 - 10}알킬로 임의로 치환되며;
   R⁸, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R^a, R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 H, C_0-12알킬, 아릴C_0-12알킬, 헤테로아릴C_0-12알킬, C_3-12사이클로알킬C_0-12알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-12알킬, 아릴C_3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬C_3-12사이클로알킬, C_1-12알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C_3-12헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C_3-12헤테로사이클로알킬 치환체 중에서 선택되고;
   -NR⁸R⁹, -NR¹²R¹³ 및 -NR¹⁷R¹⁸은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R⁸ 및 R⁹, 또는 R¹² 및 R¹³, 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
   -CR¹⁴R¹⁵ 또는 -CR¹⁹R²⁰은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵, 또는 R¹⁹ 및 R²⁰은 각각 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
   각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
   각각의 n은 독립적으로 0 내지 7이고;
   각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   X¹이 O인 화합물 또는 염.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   R³이 수소인 화합물 또는 염.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   (X²)_q가 O인 화합물 또는 염.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R¹이 수소인 화합물 또는 염.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹인 화합물 또는 염.
7. 제 1 항에 있어서,
   X¹이 O이고, (X²)_q가 O이고, R⁴가 -(CR¹⁰R¹¹)_nA¹인 화합물 또는 염.
8. 제 7 항에 있어서,
   R³이 수소인 화합물 또는 염.
9. 제 7 항에 있어서,
   R¹이 수소인 화합물 또는 염.
10. 제 7 항에 있어서,
    R¹이 수소이고 R³이 수소인 화합물 또는 염.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 염:
    화학식 Ia
    

    
12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 염:
    화학식 Ib
    

    
13. 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A¹이 하나 이상의 독립적인 G⁴ 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹⁰이 H, C_{0 - 12}알킬, C_{0 - 12}알킬-O-C_{1 - 12}알킬, (C_{0 - 12}알킬)(C_{0 - 12}알킬)N-C_{1 - 12}알킬, C_0-12알킬-S(O)_m-C_{1 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알킬C_{0 - 12}알킬, C_{3 - 12}사이클로알케닐C_{1 - 12}알킬, 또는 C_3-12헤테로사이클로알킬C_0-10알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체로 임의로 치환된 화합물 또는 염.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 하나 이상의 독립적인 G² 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴C_{0 - 12}알킬 또는 헤테로아릴C_{0 - 12}알킬인 화합물 또는 염.
16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 하기 화학식 II의 구조인 화합물 또는 염:
    화학식 II
    

    
17. 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A¹이 하나 이상의 독립적인 G⁴ 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 아릴이고; R¹⁰이 H 또는 하나 이상의 독립적인 G⁶ 치환체에 의해 임의로 치환된 C_{0 - 12}알킬이고; R²가 하나 이상의 독립적인 G² 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R²가 하기 화학식 II의 구조인 화합물 또는 염:
    화학식 II
    

    
18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    R²는

    

    이고;
    R⁷은 C_0-6알킬, -C(O)R^a, -C(O)NR⁸R⁹이고, 이들 중 하나 이상은 1 내지 2 개의 독립적인 G⁹ 치환체로 임의로 치환되며;
    G⁹는 C_0-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Q¹은 C_0-6알킬, 아릴C_0-6알킬, 헤테로아릴C_0-6알킬, C_3-6사이클로알킬C_0-6알킬, C_3-6헤테로사이클로알킬C_0-6알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_0-6알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;
    각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;
    A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    R²는, 각각이 G²에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    G²는 C_0-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Q¹은 C_0-6알킬, 아릴C_0-6알킬, 헤테로아릴C_0-6알킬, C_3-6사이클로알킬C_0-6알킬, C_3-6헤테로사이클로알킬C_0-6알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_0-6알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;
    각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;
    A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    R²는, 각각이 G²에 의해 임의로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴이고;
    G²는 C_0-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -OR¹², -S(O)_mR¹², -NR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R^b, -C(O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -C(O)-C(O)NR¹²R¹³, -C(O)OR¹², -C(O)-C(O)OR¹², -OC(O)R^b, -NR¹²C(O)R^b, -NR¹²S(O)₂R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)R^b, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹², -NR¹⁶C(O)NR¹²R¹³, -NR¹⁶S(O)₂NR¹²R¹³, 및 -NR¹⁶S(O)NR¹²R¹³ 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 1 내지 2 개의 Q¹ 에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Q¹은 C_0-6알킬, 아릴C_0-6알킬, 헤테로아릴C_0-6알킬, C_3-6사이클로알킬C_0-6알킬, C_3-6헤테로사이클로알킬C_0-6알킬 및 -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²R¹³ 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R^b는 독립적으로 C_0-6알킬이고; -NR¹²R¹³은 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며; -CR¹⁴R¹⁵은 선형 구조이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)_m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 6이고;
    각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;
    A¹은, 각각이 Br, Cl, F 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 3 내지 4 개의 오쏘 또는 메타 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A¹이

    

    인 화합물 또는 염.
22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 분석에서 약 200 nM 이하의 IC₅₀의 c-Met의 억제를 나타내는 화합물 또는 염.
23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 분석에서 약 500 nM 이하의 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타내는 화합물 또는 염.
24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 분석에서 약 200 nM 이하의 IC₅₀의 c-Met의 억제 및 세포 분석에서 약 500 nM 이하의 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타내는 화합물 또는 염.
25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 분석에서 약 200 nM 이하의 IC₅₀의 c-Met의 억제 및 세포 분석에서 약 500 nM 이하의 IC₅₀의 Ron의 억제를 나타내고 KDR보다 c-Met에 대해 약 10 배 이상 선택성인 화합물 또는 염.
26. 제 1 항에 있어서,
    본 발명의 실시예들 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염.
27. 제 1 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 염:

    

    R 명칭

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온

    

    (1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온

    

    2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

    

    N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온

    

    7-[(R)-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는

    

    7-[(R)-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
    
28. 제 1 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 염:

    

    R 명칭

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온

    

    (1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온

    

    2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

    

    N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온

    

    7-[(R)-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는

    

    7-[(R)-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
    
29. 제 1 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 염:

    

    R 명칭

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온

    

    (1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온

    

    2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

    

    N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온

    

    7-[(R)-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는

    

    7-[(R)-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)-에톡시]-3-(2-피페라
    진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
    
30. 제 1 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 염:

    

    R 명칭

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1H-피라졸-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-다이메틸아미노에탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카브알데하이드

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-피롤리딘-1-일에탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(1-메틸피페리딘-4-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-메탄온

    

    1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-4-다이메틸아미노부탄-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페리딘-4-일메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일메탄온

    

    (1-아미노사이클로프로필)-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온

    

    2-아미노-1-(4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-에틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-(4-3급-부틸피페라진-1-일)-메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-피페라진-1-일메탄온

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸아미드

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    3-[1-(2-아미노에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N-(2-다이메틸아미노에틸)벤즈아미드

    

    4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

    

    N-(3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민

    

    7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민 (3-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-[4-(2-(하이드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온

    

    (4-{6-아미노-7-[(R)-1-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-퓨로[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)피페라진-1-일메탄온

    

    7-[(R)-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민, 또는

    

    7-[(R)-(2,6-다이클로로-3,5-다이플루오로페닐)-에톡시]-3-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-일아민
    
31. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 상기 담체 없이 제형화된, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물.
32. 단백질 키나제 활성에 의해 매개된 병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 병의 치료 방법.
33. 제 32 항에 있어서,
    상기 단백질 키나제가 Ax1, ALK, Ab1, Aurora-A, Aurora-B, Blk, c-Raf, cSRC, EphA2, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1, PDK-1, GSK3β, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, IGF-1R, Ron, Met, KDR, PAK1, PAK2, 및 TAK1 중 하나 이상인 방법.
34. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 과증식성 질환인 방법.
35. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 암인 방법.
36. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골육종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액암, 또는 악성 복수인 방법.
37. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 결장암, 전립선암(골 전이 포함), 간세포 암종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 흑색종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 또는 교모세포종인 방법.
38. 상피 중간엽 전이(EMT)의 조절이상을 특징으로 하는 병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 병의 치료 방법.
39. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 c-Met에 의해 적어도 부분적으로 매개된 암인 방법.
40. 제 32 항에 있어서,
    상기 병이 방광, 직장결장, 비-소 세포 폐, 유방, 또는 췌장, 난소, 위, 두경부, 전립선, 간세포, 신장, 신경교종 및 육종 중에서 선택된 암인 방법.
41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그의 염이 이중 RON 및 c-Met 억제제인 방법.
42. 제 32 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 유효량의 하나 이상의 추가적인 항암제를 투여함을 또한 포함하는 방법.