KR20110012148A - 펩타이드가 결합된 하이드록시 시나믹산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펩타이드가 결합된 하이드록시 시나믹산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항산화 효과를 갖는 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 피부 미백 및 노화 방지용 화장품 조성물에 대한 것이다.
Figure 112009046726817-PAT00001
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
하이드록시 시나믹산 유도체

Description

펩타이드가 결합된 하이드록시 시나믹산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물{HYDROXYCINNAMOYL-PEPTIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND COSMETIC COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 펩타이드가 결합된 하이드록시 시나믹산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항산화 효과를 갖는 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 피부 미백 및 노화 방지용 화장품 조성물에 대한 것이다.
Figure 112009046726817-PAT00002
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
아미노산은 단백질의 기본 구성 단위로서, 아민기와 카르복시기 외에 다양한 곁사슬을 가지고 있는 생물학적 활성을 지닌 분자이다. 아미노산의 곁사슬은 크게 소수성 곁사슬과 친수성 곁사슬로 나눌 수 있는 데, 탄화수소 사슬이나 고리를 갖는 아미노산은 소수성을 띠게 되며, 알라닌(alanine), 글라이신(glycine), 아이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 프롤린(proline), 발린(valine) 등이 있다.
펩타이드(peptide)는 아미노산의 중합분자로서, 일반적으로 100개 이상의 아미노산의 중합체는 단백질로 분류된다. 펩타이드 결합은 카르복시기(-COOH)와 아민기(-NH2)와의 축합반응에 의하여 생성되는 아미드(-CONH-) 결합이다. 즉, 펩타이드는 단백질을 구성하는 기본 단위인 아미노산이 2개 이상 아미드 결합으로 연결된 형태의 화합물을 말한다.
펩타이드는 보통 2 내지 50개의 아미노산이 결합하여 이루어진 중합체로서, 분자량은 100,000 이하이다. 펩타이드를 구성하는 아미노산의 수가 2, 3, 4 등의 펩타이드는 그 수에 따라서 각각 디펩타이드(dipeptide), 트리펩타이드(tripeptide), 테트라펩타이드(tetrapeptide) 등이라고 한다. 약 10개 이하의 아미노산 중합체를 올리고펩타이드(oligopeptide)라고 하며, 그 이상의 다수 아미노 산이 아미드 결합으로 연결된 것을 폴리펩타이드라고 한다.
하이드록시 시나믹산은 라디칼 소거능을 가짐으로써 항산화 효과가 뛰어난 것으로 알려져 있으며, 시금치, 옥수수, 양배추, 토마토 등의 녹황색 채소 및 커피콩, 올리브 유 등에 다량 함유되어 있다.
시나믹산은 대부분의 식물에 존재하는 구성 요소로서 페닐알라닌(phenylalanine) 또는 티로신(tyrosine)의 물질대사 산물이다. 그 중 하이드록시 시나믹산은 O-H 결합을 끊고 수소 라디칼(Hㆍ)을 내보내어 자기 자신이 페녹시 라디칼을 형성하게 되는데, 이때 분자 전체가 공명구조를 이루고 있어 비교적 안정한 형태의 라디칼을 유지할 수 있으므로, 주변의 반응성이 큰 자유 라디칼을 소거하는 역할을 한다.
자유 라디칼이 생성되는 기작은 매우 다양하다. 동·식물을 막론하고 지구상에 사는 생물체의 대부분은 생명을 유지하기 위하여 산소를 필요로 한다. 그러나 필요 이상의 산소는 활성산소가 되어 세포막을 구성하는 지질층을 산화시켜 파괴하고, 단백질이 포함하고 있는 조효소들을 산화시켜 활성을 잃게 하거나, DNA 또는 RNA를 산화시킴으로써 돌연변이를 일으키기 때문에 암이나 세포 괴사 등으로 이어진다. 또한, 멜라닌 생성 기작을 촉진시켜 주근깨나 기미 등의 국소적인 피부 색소침착을 초래할 수 있다.
다시 말하면, 활성산소를 비롯한 반응성이 큰 자유 라디칼은 정상적인 세포대사를 파괴하여 암이나 알츠하이머 병 같은 성인병을 일으키는 주요 원인이고, 노화 및 피부노화를 촉진하는 주범이다.
최근 인간 수명의 연장에 대한 기대와 미용에 대한 사회·경제적 요구의 증가에 따라 생체 친화적이면서도 항산화능이 높은 물질을 개발하는 것이 중요한 기술적 과제로 대두되고 있다. 또한, 식품 산업에서는 식품의 부패를 막기 위해 다양한 항산화제를 첨가제로 사용하고 있는데, 합성 항산화제의 경우 안정성의 문제로 그 사용이 제한되어 왔다.
따라서, 생체 친화적인 항산화 펩타이드의 개발이 활발히 진행되고 있는데, 이는 효소를 이용하여 자연계에 존재하는 단백질을 가수분해시켜 얻거나, 펩타이드 라이브러리를 통해 높은 항산화 능을 갖는 펩타이드를 스크리닝하여 사용한다.
가장 널리 쓰이고 있는 항산화 펩타이드는 카르노신과 글루타치온이고, 이들 각각이 히스티딘의 이미다졸과 시스테인의 황 원자를 가지고 있기 때문에 자유 라디칼을 소거하고 지질 라디칼을 잡아 가두는(trapping) 능력이 있다.
그러나 이들 항산화 펩타이드는 낮은 농도에서는 항산화 능력이 약하고, 매우 높은 농도에서만 항산화 능력을 보인다는 단점이 있다.
항산화제의 개발에 있어서 중요한 것은 높은 항산화능을 가지면서 생체 친화적이고, 장기 보관 시에도 안정한 물질을 개발하는 것이다. 즉, 효과적으로 자유 라디칼을 소거하고, 지방의 산화를 억제하며, 생체 친화적이어서 피부에 부작용이 없어야 한다.
이러한 기준을 만족시키는 항산화제를 합성하기 위해서 당 업계에서는 기존의 항산화능이 있는 것으로 알려진 물질을 화학적으로 변형시켜 활성과 생체 친화성 및 저장 안정성을 확보하기 위한 노력을 해왔다.
하이드록시 시나믹산은 석탄산(phenolic acid)의 일종으로서, 발암 억제제로서 작용하고, 생체 내 및 생체 외에서 강력한 항산화제로 알려져 있다.
따라서, 다양한 하이드록시 시나믹산 유도체들이 개발되어 이용되어 왔는데, 그 대표적인 예로는 비타민 C의 산화 안정화제로 개발된 카페익산-메르캅토 트리아졸 유도체(대한민국 특허 제10-0849021호), 항암 활성을 나타내는 시나믹산-아릴카보닐 유도체(대한민국 특허 제10-0668171호), 유효한 심혈관 치료제인 시나믹산-구아니디드 복합체(대한민국 특허출원공개 제1997-0006281호), 광안정성을 가지는 화장학적 및 피부학적 조성물인 시나믹산-폴리알킬렌 폴리아민 유도체(대한민국 특허 제10-0295299호)등이 있다.
그러나 이러한 유도체들은 단독으로 사용되는 경우, 항산화능이 충분하지 아니하거나, 안전성에 위험이 있을 수 있다는 가능성 때문에 그 사용이 제한적이다.
본 발명자들은 생체 친화적이며 항산화능을 갖는 펩타이드를 기존의 항산화제로 쓰이고 있는 하이드록시 시나믹산에 도입하여 항산화 효과를 상승적으로 증진시키고 세포 독성이 없음을 구체적으로 확인함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 기본적인 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112009046726817-PAT00003
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (i) 고체 수지상에서 펩타이드를 합성하는 단계; (ii) 상기 펩타이드에 하기 화학식 (II)의 화합물을 결합시키는 단계; 그리고
Figure 112009046726817-PAT00004
화학식 (II)
(iii) 상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 펩타이드가 결합된 물질을 상기 수지로부터 분리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 화학식 (II)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; 그리고 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백용 화장품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 기본적인 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112009046726817-PAT00005
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
본 발명의 상기 화학식 (I)의 화합물은, 항산화 효과를 갖는 물질로 알려져 있는 하이드록시 시나믹산에 생체친화적이고 항산화 효과를 갖는 펩타이드를 도입하여 하이드록시 시나믹산보다 자유 라디칼 소거능, 지방 산화 억제능, 생체친화성 및 안정성이 향상되었다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물에 항산화 펩타이드가 결합된 화합물이다.
Figure 112009046726817-PAT00006
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; 그리고 R3는 H, OH 또는 OCH3이다. 즉, 상기 화학식 (II)의 화합물은 상기 R1, R2, 그리고 R3 중 1개 이 상이 OH인 하이드록시 시나믹산 유도체이다.
특히, 상기 화학식 (II)의 화합물은 각각 R1=H, R2=OH 및 R3=OCH3인 경우에는 페룰릭산(ferulic acid)이고, R1=H 및 R2=R3=OH인 경우에는 카페익산(caffeic acid)이며, R1=R3=OCH3 및 R2=OH인 경우에는 시나픽산(sinapic acid)이다.
상기 R4는 항산화 펩타이드로서, 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 또는 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에서 상기 "GS(Bzl)H"는 글루타치온의 티올기(-SH)의 H가 벤질기(benzyl)로 치환된 펩타이드 이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 DPPH 라디칼 소거능 분석(DPPH(diphenylpicrylhydrazyl) radical scavenging test) 결과 종래의 라디칼 제거제 보다 향상된 자유 라디칼 소거능을 보인다.
또한 지질 자가 산화 분석(lipid autoxidation test) 결과 상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 펩타이드가 상승작용을 일으켜 매우 향상된 지방 산화 억제능을 보인다.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 (i) 고체 수지상에서 펩타이드(R4)를 합성하는 단계; (ii) 상기 펩타이드에 하기 화학식 (II)의 화합물을 결합시키는 단계; 그리고
Figure 112009046726817-PAT00007
화학식 (II)
(iii) 상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 펩타이드가 결합된 물질을 상기 수지로부터 분리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112009046726817-PAT00008
화학식 (I)
상기 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
상기 R4는 항산화 펩타이드로서, 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala- Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 또는 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로부터 선택될 수 있다. 상기 Gly-Ser(Bzl)-His은 글루타치온의 티올기(-SH)의 H가 벤질기(benzyl)로 치환된 펩타이드이다.
본 발명의 방법의 (i)단계는 종래의 고체상 합성법에 따라 펩타이드를 합성하는 과정이다. 예를 들면, 링커(linker)가 도입된 고체상 수지 또는 링커가 도입되지 아니한 수지에 2 당량의 Fmoc-아미노산을 커플링제인 BOP(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphate), HOBt(1-Hydroxybenzotriazole) 및 DIEA(diisopropylethylamine)와 N-메틸피롤리돈(NMP, N-methylpyrrolidone)의 존재 하에서 반응시켜 펩타이드를 합성한다.
상기 수지는 아미노메틸 폴리스티렌 수지 또는 2-CTC 폴리스티렌 수지가 바람직하고, 상기 수지에 도입되는 링커는 링크 아마이드(Rink amide) 또는 하이드록시아민이 바람직하다.
하이드록시 시나믹산 역시 Fmoc-아미노산과 같은 방식으로 도입하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
상기 R5는, 상기 수지의 종류 및 링커(linker)의 종류에 따라 달라진다. 예를 들면, 링크 아마이드(Rink amide) 링커가 도입된 아미노메틸 수지를 사용할 경우, 상기 R5는 아미드(-NH2)가 되고, 하이드록시아민 링커가 도입된 2-CTC(2- chlorotritylchloride) 수지 상에서 합성할 경우 상기 R5는 하이드록시아민(NHOH)이 되며, 2-CTC 수지 상에서 합성할 경우에는 상기 R5가 카르복시기(-COOH)가 된다.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백용 화장품 조성물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112009046726817-PAT00009
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
상기 R4는 항산화 펩타이드로서, 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr- Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 또는 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 자유 라디칼을 소거하기 때문에, 체내 활성 산소의 작용을 억제하고 따라서 멜라닌 생성을 감소시킴으로써 피부 미백 효과가 있다.
본 발명의 피부 미백용 화장품 조성물은 화장수(스킨), 유액, 크림, 팩, 미용액 등의 제형으로 제조할 수 있으며, 추가로 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 포함할 수 있다.
특히, 멜라닌 형성에 주요한 요인이 자외선임을 고려할 때, 본 발명의 피부 미백용 화장품 조성물은 자외선 차단제, 광산란제 등을 포함할 수 있다.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112009046726817-PAT00010
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
상기 R4는 항산화 펩타이드로서, 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala- Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 또는 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 지방의 자가 산화를 억제하기 때문에, 세포막 파괴를 방지하여 피부 노화를 방지하는 효과가 있다.
본 발명의 피부 노화 방지용 화장품 조성물은 화장수(스킨), 유액, 크림, 팩, 미용액 등의 제형으로 제조할 수 있으며, 추가로 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 포함할 수 있다.
특히, 멜라닌 형성 및 주름 생성에 주요한 요인이 자외선임을 고려할 때, 본 발명의 피부 노화 방지용 화장품 조성물은 자외선 차단제, 광산란제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 종래의 항산화제인 하이드록시 시나믹산에 생체 친화적인 항산화 펩타이드를 도입함으로써 자유 라디칼 소거능을 향상시키고, 지방의 자가 산화 억제능을 상승작용을 통해 증진시키는 새로운 항산화 물질을 제조할 수 있다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하 거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.
실시예 1. 폴리스티렌 수지를 이용한 고체상 항산화 펩타이드 합성
고체상 합성법을 이용하여, 링커가 도입된 폴리스티렌 수지 상에서 2 당량의 Fmoc-아미노산을 커플링 시약 BOP(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphate), HOBt(1-Hydroxybenzotriazole) 및 DIEA(Diisopropylethylamine)와 N-메틸피롤리돈(NMP, N-methylpyrrolidone) 하에서 2시간 동안 반응시켜 카르노신(carnosine), Gly-Ser(Bzl)-His 및 프롤린-히스티딘 디펩타이드(Pro-His (PH) dipeptide)를 합성하였다. 20% 피페리딘/NMP(piperidine/NMP)를 각각 3분, 7분씩 2회 처리하여 Fmoc을 제거하였다.
실시예 2. 항산화 펩타이드가 도입된 새로운 하이드록시 시나믹산 - 펩타이드 유도체 항산화제의 제조
실시예 1의 카르노신, Gly-Ser(Bzl)-His 및 Pro-His이 합성되어 있는 폴리스티렌 수지 상에서 하이드록시 시나믹산을 Fmoc-아미노산과 같은 방식으로 도입하되 반응시간은 5시간으로 하여 신규한 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체들을 제조하였다. 그 후 25% 트리플루오르아세트산(trifluoroacetic acid; TFA)/디클로로메탄(dichloromethane; DCM)으로 처리하여 목표하는 물질을 상기 수지에서 분리한 후, 에테르를 이용하여 침전시켜서 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체들을 얻었다.
실시예 3. 하이드록시 시나믹산 - 펩타이드 유도체의 확인
실시예 2에서 얻은 결과물들을 HPLC를 사용하여 순도를 확인한 후에 ESI-MS를 사용하여 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체임을 확인하였다. 합성된 화합물의 화학식은 하기한 바와 같다. HPLC로 분석한 결과 이 물질은 하나의 순수한 물질임을 확인할 수 있고, ESI-MS로 질량을 분석한 결과 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체임을 확인하였다. 아래의 표에서 결과가 원래의 분자량보다 많은 것은 양이온화 된 상태이기 때문이다.
표 1 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체의 수득율과 순도 및 질량 확인
수득율
(%)		 순도
(%)		 ESI-MS
계산값 실제값
카르노신 31 95 268.3 ([M+H]+) 269.3
페룰릭산-카르노신 48 85 402.4 ([M+H]+) 403.7
카페익산-카르노신 43 73 388.4 ([M+H]+) 389.7
시나픽산-카르노신 41 81 432.4 ([M+H]+) 433.9
카페익산-Pro-His 59 79 414.41 ([M+H]+) 409.18
실시예 4. 본 발명의 하이드록시 시나믹산 - 펩타이드 유도체의 자유 라디칼 소거능 테스트
메탄올에 녹인 DPPH 라디칼 용액(0.1M)에 실시예 2에서 얻은 물질을 첨가하여 25℃에서 10분간 반응시킨 뒤, 516 nm에서 흡광도를 각각 측정하고 하기의 식에 의해 자유 라디칼 소거능을 측정하였다.
% DPPH 라디칼 소거능 = (A-B)/A x 100
상기의 식에서 A는 실시예 2의 물질을 첨가하지 아니한 시료의 흡광도이고, B는 실시예 2의 물질을 첨가한 시료의 흡광도이다. 이 식에 의해 도입한 항산화 펩타이드 및 하이드록시 시나믹산의 종류에 따라 각각의 자유 라디칼 소거능을 측정하여 비교하였고, 그 결과를 도 1 및 도 4에 나타내었다. 도 1 및 도 4에서 볼 수 있듯이, 항산화 펩타이드를 종래의 항산화제인 하이드록시 시나믹산에 도입하였을 때 자유 라디칼 소거능이 상승하였다.
실시예 5. 본 발명의 하이드록시 시나믹산 - 펩타이드 유도체의 지방 자가 산화 억제능 테스트
포스페이트 완충용액(0.1M, pH 7.0)에 리놀레익 산과 Tween 20을 혼합하여 50mM의 리놀레익 산 에멀젼을 제조하였다. 증류수와 포스페이트 완충용액 및 상기 에멀젼을 혼합하고, 실시예 2에서 얻은 물질을 첨가하여 50℃에서 10시간 동안 반응시킨 뒤, 반응 용액을 분취하여 FeCl2 및 NH4 +SCN-가 포함된 75% 에탄올 용액에 첨가하였다. Fe2 +로 존재하던 철 이온은 지방의 자가 산화로 생성된 지질 퍼옥시라디칼(ROOㆍ)에 의해 Fe3 +로 산화되며 SCN-과 혈적색의 복합체를 형성하였다. 이를 500 nm에서 흡광도를 각각 측정하고 하기의 식에 의해 지방 자가 산화 억제능을 측정하였다.
%지방 자가 산화 억제능 = (A-B)/A x 100
상기의 식에서 A는 실시예 2의 물질을 첨가하지 아니한 시료의 흡광도이고, B는 실시예 2의 물질을 첨가한 시료의 흡광도이다. 이 식에 의해 도입한 항산화 펩타이드 및 하이드록시 시나믹산의 종류에 따라 각각의 지방 자가 산화 억제능을 측정하여 비교하였고, 그 결과를 도 2 및 도 5에 나타내었다. 도 2 및 도 5에서 볼 수 있듯이, 항산화 펩타이드를 결합시킨 하이드록시 시나믹산 유도체 모두에서 보다 향상된 지방 자가 산화 억제능을 보였다.
실시예 6. 본 발명의 하이드록시 시나믹산 - 펩타이드 유도체의 세포 독성 테스트
96 well plate에 HaCaT 세포를 배양한 뒤, 본 발명의 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체를 1-100uM로 첨가한 후, 12시간 후 MTT를 처리하여 세포 생존율을 측정하였다. MTT는 세포 내 미토콘드리아에 의해 포마잔(formazan)이라는 물질을 형성하게 되는데, 본래 노란색이었던 MTT가 미토콘드리아에 의한 대사과정을 통해 보라색의 불용성 물질인 포마잔(formazan)이라는 물질로 바뀌는 것을 560 nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포 생존율을 확인할 수 있는 원리이며, 하기의 식에 의해 지방 세포 생존율을 측정하였다.
%세포 생존율 = (A-B)/A x 100
상기의 식에서 A는 실시예 2의 물질을 첨가하지 아니한 시료의 흡광도이고, B는 실시예 2의 물질을 첨가한 시료의 흡광도이다. 이 식에 의해 도입한 항산화 펩타이드 및 하이드록시 시나믹산의 종류에 따라 각각의 세포 생존율을 측정하여 비교하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 볼 수 있듯이, 항산화 펩타이드 를 결합시킨 하이드록시 시나믹산 유도체 모두에서 세포 독성을 보이지 않았으며, 일부 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체에서는 농도에 따라 세포 생존율이 높아지는 것을 확인할 수 있었다.
도1는 종래 기술에 따른 하이드록시 시나믹산의 자유 라디칼 소거능과 본 발명의 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체 항산화제의 자유 라디칼 소거능을 비교한 그래프이다.
도2은 종래 기술에 따른 하이드록시 시나믹산의 지방 자가 산화 억제능과 본 발명의 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체 항산화제의 지방 자가 산화 억제능을 비교한 그래프이다.
도3은 본 발명의 하이드록시 시나믹산-펩타이드 유도체 항산화제의 세포 독성을 평가한 그래프이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112009046726817-PAT00011
    화학식 (I)
    상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4가 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala- Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 및 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. (i) 고체 수지상에서 펩타이드(R4)를 합성하는 단계;
    (ii) 상기 펩타이드에 하기 화학식 (II)의 화합물을 결합시키는 단계; 그리고
    Figure 112009046726817-PAT00012
    화학식 (II)
    (iii) 상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 펩타이드가 결합된 물질을 상기 수 지로부터 분리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법:
    Figure 112009046726817-PAT00013
    화학식 (I)
    상기 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수지가 아미노메틸 폴리스티렌 수지 또는 2-CTC 폴리스티렌 수지인 것임을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 수지가 링커가 도입된 수지인 것임을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 링커가 링크 아마이드(Rink amide) 또는 하이드록시아 민인 것임을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 펩타이드가 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 및 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법.
  8. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백용 화장품 조성물:
    Figure 112009046726817-PAT00014
    화학식 (I)
    상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R4가 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala- Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 및 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 피부 미백용 화장품 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 화장수, 유액, 크림, 팩 및 미용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형인 것임을 특징으로 하는 피부 미백용 화장품 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 자외선 차단제 또는 광산란제를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 피부 미백용 화장품 조성물.
  12. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물:
    Figure 112009046726817-PAT00015
    화학식 (I)
    상기 화학식 (I)에서, R1은 H, OH 또는 OCH3; R2는 H 또는 OH; R3는 H, OH 또는 OCH3; R4는 2개 내지 16개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드; R5는 NH2, OH 또는 NHOH; 그리고 상기 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R4가 카르노신(carnosine), Glu-Leu, Pro-His, 글루타치온(glutathione), GS(Bzl)H, Ala-His-Lys, Val-His-His, Ile-Lys-Lys, Phe-Lys-Lys, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Trp, Tyr-His-Tyr, Tyr-His-Cys, Pro-Ala-Gly-Tyr, Val-Asp-Tyr-Pro, Met-His-Ile-Arg-Leu, Tyr-Val-Glu-Glu-Leu, Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu-Leu, Pro-Lys-Ala-Val-His-Glu, Pro-His-His-Ala-Asp-Ser, Val-His-His-Ala-Asn-Glu-Asn, Val-Asp-His-Asp-His-Pro-Glu, His-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Leu, Pro-Ser-His-Asp-Ala-His-Pro-Glu, Tyr-Ala-Glu-Glu-Arg-Tyr-Pro-Ile-Leu, Leu-Gly-Leu-Asn-Gly-Asp-Asp-Val-Asn, Leu-Met-Ser-Tyr-Met-Trp-Ser-Thr-Ser-Met, Ala- Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met, Trp-Tyr-Ser-Leu-Ala-Met-Ala-Ala-Ser-Asp-Ile, Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly, Leu-Val-Gly-Asp-Glu-Gln-Gln-Ala-Val-Pro-Ala-Val-Cys-Val-Pro, Leu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Arg-Ser-Ser-His-Trp-Phe-Ser-Arg-Arg 및 Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 화장수, 유액, 크림, 팩 및 미용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형인 것임을 특징으로 하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 자외선 차단제 또는 광산란제를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 피부 노화 방지용 화장품 조성물.
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