KR20100137443A - 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체의 위치선택적인 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2,3-이치환된 아크릴산 유도체를 카보닐 화합물의 존재하에 히드라진으로 폐환시켜 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 위치선택적(regioselective)으로 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체의 위치선택적인 합성 방법{PROCESS FOR THE REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF L-ALKYL-3-HALOALKYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 2,3-이치환된 아크릴산 유도체를 카보닐 화합물의 존재하에 히드라진으로 폐환시켜 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 위치선택적(regioselective)으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (II)의 2-디할로아실-3-디알킬아미노아크릴산 에스테르(Y=COOAlk, Z=O)는 살진균 활성 화합물의 전구체로 사용될 수 있는 디할로메틸-치환된 피라졸릴카복실산 유도체를 제조하는데 유용한 중간체이다(참조: WO 03/070705).
피라졸카복실산 유도체는 통상 두개의 이탈기(Z 및 A)를 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시킴으로써 제조된다.
모노알킬히드라진과의 반응으로 1-알킬피라졸이 주로 생성된다. 그러나, 폐환은 보통 위치선택적이 아니다. 그 결과, 물질 및 반응 조건에 따라, 원치않는 5-알킬피라졸이 10 내지 80% 정도 생긴다(반응식 1).
반응식 1
Figure pct00001
1-위치가 비치환된 피라졸 유도체를 알킬화하여 1-알킬피라졸카복실산 유도체를 합성하는 것 또한 보통 두 위치이성체를 모두 형성하도록 진행된다(참조: 반응식 2).
반응식 2
Figure pct00002
플루오로할로알킬피라졸카복실산을 제조하는 또 다른 경로는, 예를 들면, 4,4-디클로로-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-옥소부타노에이트를 알킬히드라진으로 폐환시킨 후, 할로겐을 교환시키는 것이다.
WO 2005/042468호에는 산 할라이드를 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시킨 후, 알킬히드라진으로 폐환시킴으로써 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 제조하는 방법에 대해 기재되어 있다.
아직 공개되지 않은 유럽 특허출원 제07117232.4호에 산 불화물을 디알킬아미노아크릴산 유도체와 반응시킴으로써 HCl-유리된 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 염기의 부재하에 수행될 수 있으며, 따라서 할라이드 염의 제거가 필요치 않다.
WO 2008/022777호에 α,α-플루오로아민을 루이스산의 존재하에 아크릴산 유도체와 반응시킨 후, 알킬히드라진과 반응시킴으로써 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
WO 2006/090778호에는 2-알콕시메틸렌플루오로아실아세테이트를 물 및 염기의 존재하에 메틸히드라진으로 폐환시켜 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸카복실 에스테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 반응은 강 알칼리 조건이 피라졸 환의 COOEt 그룹을 부분적으로 가수분해시킴에도 불구하고, NaOH 또는 KOH의 존재하에 수행된다.
그러나, 상술된 방법들은 모두 저온에서 조차 폐환이 만족스럽지 않은 위치선택성으로 진행된다는 단점을 지닌다.
상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않음으로써 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 위치선택적 접근방법으로 제공할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상술된 목적은 하기 화학식 (II)의 2-아실화 아크릴산 유도체를 화학식 (IV)의 화합물의 존재하에 화학식 (III)의 N-알킬히드라진과 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법으로 이뤄진다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이며;
R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 그룹중에서 선택되는 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 CF3 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬 그룹중에서 선택되고;
Y는 (C=O)OR3, CN 및 (C=O)NR4R5로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R6은 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이고;
M은 O, S, Se, NH, NR' 및 OR'로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R'는 상기 정의된 의미를 갖는다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 본 발명의 조건하에서 우수한 수율, 위치선택성 및 고순도로 제조할 수 있어서 반응식 3에 나타내어진 본 발명에 따른 방법은 선행 기술과 관련하여 상술된 단점들을 해결할 수 있었다.
반응식 3
일반 정의
본 발명과 관련하여, 용어 할로겐(X)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 로 구성된 그룹중에서 선택되는가 특히 바람직하다.
임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)에 의해 치환된 알킬 그룹은, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹은 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알킬 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹(여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 사이클로알킬 그룹은 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3 내지 8 탄소 환 멤버의 단환식 포화 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 사이클로알킬 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹(여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
구체적으로, 이 정의는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 의미를 포함한다.
정의 C1-C12-알킬은 본 원에서 알킬 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 알케닐 그룹은 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지며, 임의로 1, 2 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화 또는 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알케닐 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
C2-C12-알케닐 정의는 본 원에서 알케닐 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐 (크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 데크-1-에닐, 데크-2-에닐, 데크-3-에닐, 데크-4-에닐, 데크-5-에닐, 데크-6-에닐, 데크-7-에닐, 데크-8-에닐, 데크-9-에닐; 운데크-1-에닐, 운데크-2-에닐, 운데크-3-에닐, 운데크-4-에닐, 운데크-5-에닐, 운데크-6-에닐, 운데크-7-에닐, 운데크-8-에닐, 운데크-9-에닐, 운데크-10-에닐; 도데크-1-에닐, 도데크-2-에닐, 도데크-3-에닐, 도데크-4-에닐, 도데크-5-에닐, 도데크-6-에닐, 도데크-7-에닐, 도데크-8-에닐, 도데크-9-에닐, 도데크-10-에닐, 도데크-11-에닐; 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 사이클로알케닐 그룹은 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3 내지 8 탄소 환 멤버의 단환식 비방향족 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 사이클로알케닐 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
구체적으로, 이 정의는, 예를 들어 사이클로펜텐-1-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헵타-1,3-디엔-1-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 알키닐 그룹은 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지며, 임의로 1, 2 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화 또는 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 직쇄, 분지형 또는 환식 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알키닐 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 직쇄, 분지형 또는 환식 C1-12-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
C2-C12-알키닐 정의는 본 원에서 알키닐 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 의미를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어 에티닐 (아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹은 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 그룹이다.
C5-18-아릴 정의는 본 원에서 5 내지 18 골격 원자를 가지며 탄소 원자가 헤테로원자로 대체될 수 있는 아릴 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 의미를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 아릴 그룹에 의해 치환되고, C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며, 아릴 골격 또는 알킬렌 쇄가 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 그룹이다.
C7-19-아르알킬 그룹 정의는 본 원에서 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 알킬 그룹에 의해 치환되고, C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며, 아릴 골격 또는 알킬렌 쇄가 O, N, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 (-CONR2') 그룹 (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임)로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 그룹이다.
정의 C7-19-알킬아릴 그룹은 본 원에서 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴 및 아르알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, N, O, P 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 가질 수 있다. 이 경우, 헤테로원자는 지정된 탄소 원자를 대체한다.
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 가능한 상이한 이성체, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z, 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체, 임의로 또한 호변이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 및 또한 스레오 및 에리스로 이성체, 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물, 및 가능한 호변이성체가 개시되고 청구된다.
본 발명에 따른 방법으로 수득될 수 있는 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체는 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00008
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 래디칼들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
R1은 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이며;
R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 CF3 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬 그룹중에서 선택되고;
Y는 (C=O)OR3, CN 및 (C=O)NR4R5로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 래디칼들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 그룹중에서 선택되고,
R2는 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일; 및 1,2,2,2-테트라플루오로에틸로 구성된 그룹중에서 선택되며,
Y는 (C=O)OR3, CN 및 (C=O)NR4R5로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 래디칼들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
R1은 메틸이고,
R2는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택되며,
Y는 (C=O)OR3으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R3은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +150 ℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 고휘발성 디알킬아민을 제거하기 위해 감압하에 수행하는 것도 또한 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분에서 수 시간 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 1 몰의 화학식 (II)의 아크릴산 유도체가 0.5 몰 내지 3 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 1.5 몰, 특히 바람직하게는 동몰량의 화학식 (III)의 히드라진 및 0.5 몰 내지 50 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 20 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰의 화학식 (IV)의 화합물과 반응된다.
바람직하게는, 용매에 용해시킨 화학식 (III)의 히드라진을 먼저 화학식 (IV)의 화합물과 함께 도입하고, 화학식 (II)의 아크릴산 유도체를 첨가한다. 그러나, 순서를 바꾸는 것도 가능하다. 이상적으로, 반응은 과량의 화학식 (IV)의 화합물, 예를 들면 아세톤 또는 피나콜론중에서 직접 수행된다. 생성물을 분리하기 전에, 산을 반응 혼합물에 첨가한다. 적합한 산은 HCl, H2SO4, CF3COOH, CF3SO3H 및 CH3COOH로 구성된 그룹중에서 선택되며; HCl 및 H2SO4가 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 에틸 (2-에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸아세토아세테이트, 에틸-(2-에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로메틸아세토아세테이트 및 에틸-(2-에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로메틸아세토니트릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (II)의 2-아실화 아크릴산 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 화학식 (III)의 모노알킬히드라진은 바람직하게는 모노메틸히드라진, 모노에틸히드라진, 모노프로필히드라진 및 페닐히드라진으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여, 화학식 (IV)의 화합물은 바람직하게는 카보닐 화합물이며; 특히 바람직하게, 이들은 아세톤, 피나콜론, 벤즈알데하이드, 벤조페논, 사이클로헥사논 및 메틸 에틸 케톤으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 아세톤, 피나콜론 및 벤즈알데하이드가 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 이점은 화학식 (I)의 피라졸을 제조하기 위해, 메틸히드라진 수용액을 사용할 수 있고, 로켓 연료로도 사용되는 폭발성 농축 메틸히드라진을 사용할 필요가 없다는 것이다.
반응은 용매의 부재하에 또는 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 물, 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같이 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들면, n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔; 예를 들면, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄(DME) 또는 THF 등과 같은 에테르; 메틸니트릴, 부틸니트릴 또는 페닐니트릴과 같은 니트릴; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드, 및 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되며, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, DME, 에틸 아세테이트, 아세톤, 물, 에탄올이 특히 바람직하다.
반응 종결 후, 예를 들어, 용매는 제거되며, 생성물은 여과에 의해 분리되거나, 먼저 물로 추출되고, 유기상은 분리되고, 용매는 증류에 의해 제거된다.
본 발명에 따른 방법이 하기 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명된다. 그러나, 실시예를 제한적인 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예
실시예 1: 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00009
100 ml의 아세톤 및 12 g의 메틸히드라진을 10 ℃에서 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 동안 교반하였다.
5.8 g(25 mmol)의 에틸 2-(에톡시메틸리덴)-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 동안 교반한 다음, 10% 세기의 HCl 1 ml를 첨가하였다. GC로 하나의 이성체만이 관찰되었다. 혼합물을 농축하고, 생성물을 냉수로 세척하였다. 수율: 48.3 g(94%).
19 F-NMR (CDCl3): δ = -117.2 (d) ppm.
1 H-NMR (CDCl3): δ = 1.35 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.31 (kw, 2H); 7.10 (t, 1H), 8.15 (s, 1H) ppm.
실시예 2: 에틸 3-(클로로플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00010
2-(에톡시메틸리덴)-4-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트를 사용하여 실시예 1의 과정을 실시하였다.
19 F-NMR (CDCl3): δ = -133.8 (d, J=47.5) ppm.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (II)의 2-아실화 아크릴산 유도체를 화학식 (IV)의 화합물의 존재하에 화학식 (III)의 N-알킬히드라진과 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 1-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법:
    Figure pct00011

    Figure pct00012

    Figure pct00013

    Figure pct00014

    상기 식에서,
    R1은 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이며;
    R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 그룹중에서 선택되는 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 CF3 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬 그룹중에서 선택되고;
    Y는 (C=O)OR3, CN 및 (C=O)NR4R5로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
    Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R6은 각각 -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR2'로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C6-8-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R'는 수소 또는 C1-12-알킬 그룹이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴 래디칼로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    M은 O, S, Se, NH, NR' 및 OR'로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R'는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (II)의 2-아실화 아크릴산 유도체가 에틸 (2-에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸아세토아세테이트, 에틸-(2-에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로메틸아세토아세테이트 및 에틸-(2-에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로메틸아세토니트릴로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (III)의 N-알킬히드라진이 모노메틸히드라진, 모노에틸히드라진 및 페닐히드라진으로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 아세톤, 피나콜론, 벤즈알데하이드 및 벤조페논으로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 화학식 (II)의 아크릴산 유도체가 에틸 (2-에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸아세토아세테이트이고, 사용된 화학식 (III)의 히드라진이 메틸히드라진이며, 사용된 화학식 (IV)의 화합물이 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
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