KR20100135237A - 지속 방출 폴록사머 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

보툴리눔 독소, 및 조성물에 열-가역성을 제공하며 보툴리눔 독소를 추가로 안정화시키는 생체적합성 폴록사머를 포함하는, 열-가역성 열가소성 약제학적 조성물이 개시된다. 본 약제학적 조성물은 액체로서 환자에 투여될 수 있으며, 투여 후에 지속 방출 약물 송달 시스템으로 젤화되어 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소를 수일의 기간에 걸쳐 방출하여, 저장소로서 약물을 국소배치하고 방출을 제어하여 투여량당 치료 효과를 향상시킨다.

Description

지속 방출 폴록사머 함유 약제학적 조성물 {SUSTAINED RELEASE POLOXAMER CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 출원은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된, 2008년 2월 22일 출원된 미국 특허 출원 제12/036,139호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 감열성, 열-가역성(thermo-reversible) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폴록사머로 제형된 지속 방출, 젤화성(gelable) (감열성) 보툴리눔 독소 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 활성 성분(클로스트리디움계 독소와 같은)뿐만 아니라, 예를 들어, 하나 이상의 부형제, 완충제, 캐리어, 안정화제, 방부제 및/또는 벌크제(bulking agent)를 포함하며, 환자에 투여하여 원하는 진단 결과 또는 치료 효과를 얻기에 적합한 제제이다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 진단, 치료, 미용 및/또는 연구에 유용하다.
저장 안정성 및 취급 용이성을 위하여, 약제학적 조성물은 환자에 투여하기 전에 염수 또는 물과 같은 적합한 유체를 사용하여 재구성할 수 있는 동결건조(즉, 냉동 건조) 또는 진공 건조된 분말로서 제형될 수 있다. 이와 달리, 약제학적 조성물은 즉시 사용가능한 수용액 또는 현탁액으로서 제형될 수 있다. 약제학적 조성물은 단백질성 활성 성분을 포함할 수 있다. 불행하게도, 단백질 활성 성분은 안정화 (즉, 생물학적 활성의 손실이 최소화되는 상태로 유지)하기가 매우 어려울 수 있으며, 따라서 제형, 재구성(필요시)하는 동안 및 단백질 함유 약제학적 조성물의 사용전 저장기간 동안 단백질의 손실 및/또는 단백질 활성의 손실을 가져올 수 있다. 단백질 변성, 열화, 이합체화 및/또는 중합으로 인하여 안정성 문제가 발생할 수 있다. 알부민 및 젤라틴과 같은 다양한 부형제가, 성공 정도를 달리하여, 약제학적 조성물 중에 존재하는 단백질 활성 성분을 안정화하는 데 사용되어 왔다. 또한, 알콜과 같은 동결방지제(cryoprotectant)가 동결건조의 냉동 조건 하에서 단백질 변성을 감소시키는 데 사용되어 왔다.
현장(in situ)에서 젤을 형성하는, 감열성 약제학적 조성물이 알려져 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,278,201호 참조. 폴록사머는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)의 비독성 블록 공중합체(PEO-PPO-PEO)이다. 소정의 폴록사머는 가역성 열적 젤화를 나타낸다. 따라서, 저온 제조 및 주사된, 단백질 및 폴록사머의 용액이 체온으로 가온됨에 따라 젤을 형성할 것이다. 후속하여, 단백질이 천천히 젤로부터 방출된다. 모델 단백질 약물 α-키모트립신 및 락테이트 탈수소효소와 함께 22 중량%의 농도로 폴록사머 407을 포함하는 젤화성, 열-가역성 제형이 제조되었다. 문헌[Stratton L., et al., Drug delivery matrix containing native protein precipitates suspended in a poloxamer gel, J Pharm Sci 86(9); 1006-1010, September 1996]. 소정 접착성 단백질과 폴록사머 127의 제형이 제조되었다. 문헌 [Huang K., et al., Synthesis and characterization of self assembling block copolymers containing adhesive moieties, Polymer Preprints 2001, 42(2), 147-148]. 추가로, 폴록사머 188 및 폴록사머 407이 부형제로서 단백질 약물 약제학적 조성물에 사용되었다. 문헌 [Jeong B., et al., Thermosensitive sol - gel reversible hydrogels, Adv Drug Del Rev, 54(1); 37-51, January 17, 2002]. 국제 특허 출원 공개 WO 2007/041664 호는 보툴리눔 독소 및 폴록사머 188을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 개시한다.
보툴리눔 독소는 경부 디스토니아, 반측안검경련, 사시, 경직(spasticity), 두통, 다한증, 과민성 방광(overactive bladder), 비염, 이갈이, 전립선 비대, 이완불능증(achalasia), 항문경(anismus), 오디 괄약근 기능이상(sphincter of Oddi malfunction), 여드름, 진전(tremor), 소아 뇌성 마비( juvenile cerebral palsy), 및 안면 주름을 포함하는 다양한 치료 및 미용 목적으로 사용되어 왔다.
약제학적 조성물로서 구매가능한 클로스트리디움 독소에는, 사용전 0.9% 염화나트륨으로 재구성되어야 하는 동결건조 분말로서의 100 유닛 바이알인, 미국 캘리포니아 이르빈 소재의 알러간, 인크.(Allergan, Inc.)로부터 입수가능한 보톡스(BOTOX®)(사람 혈청 알부민 및 염화나트륨과 함께인 보툴리눔 독소 타입 A 신경독 복합체), 사용전 0.9% 염화나트륨으로 재구성되어야 하는 분말로서, 영국 버크셔 소재의 입센(Ipsen Limited)로부터 입수가능한 디스포르트(DYSPORT®)(제형 중 사람 혈청 알부민 및 락토오스와 함께인 클로스트리디움 보툴리눔 독소 타입 A 독소 헤마글루티닌 복합체), 및 미오블록(MOBLOCTM) (미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 솔스티스 뉴로사이언시즈, 인크.(Solstice Neurosciences, Inc.)로부터 입구가능한, 약 pH 5.6의, 보툴리눔 독소 타입 B, 사람 혈청 알부민, 소듐 석시네이트, 및 염화나트륨을 포함하는 주사가능한 용액)가 포함된다.
보툴리눔 독소는 약제학적 제형에 포함시키기에는 큰 단백질이며(보툴리눔 독소 타입 A 복합체의 분자량은 900 kD임), 본래 부서지기 쉽고 불안정하다. 독소 복합체의 크기로 인해 더 작은, 덜 복잡한 단백질보다 더욱 부서지기 쉽고 불안정하므로, 보툴리눔 독소 안정성이 유지되어야 하는 경우에는 제형 컴파운딩 및 취급이 어렵게 된다. 따라서, 보툴리눔 독소 안정화제는 독소 분자를 변성, 단편화 또는 달리 독성제거(detoxify) 시키거나, 또는 독소 복합체에 존재하는 비-독소 단백질의 분리를 야기하지 않는 방식으로 독소와 상호작용할 수 있어야만 한다.
가장 치명적인 공지의 생물학적 생성물이기 때문에, 이례적인 안정성, 정밀성 및 정확성이 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물의 제형의 모든 단계에 요구된다. 따라서, 이미 극도로 엄격한 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물 제형 요건을 악화시키지 않도록, 보툴리눔 독소 안정화제는 자체로 독성이 없고 취급이 용이하여야만 한다.
보툴리눔 독소는 미생물 독소로는 맨 처음으로 사람 질병의 처치에 주사하도록 허가(1989년 미국 FDA에 의해서)되었기 때문에, 보툴리눔 독소의 배양, 벌크 생산, 약제학적 조성물 제형 및 보툴리눔 독소의 용도에 대하여 특이적인 프로토콜이 개발 및 허가되었다. 중요하게 고려해야할 점은 독소의 순도 및 주사 투여량이다. 흔적량이라도 최종 제품을 오염시키거나, 환자에서 예기치 못한 반응을 야기할 수 있는 어떠한 물질에도 독소가 노출되지 않도록, 배양 및 정제에 의한 생산이 이루어져야만 한다. 이러한 제한으로 인해, 동물 고기 제품이 사용되지 않은 단순 배지에서 배양하고, 합성 용매 또는 수지를 포함하지 않는 방법으로 정제하는 것이 요구된다. 크로마토그래피 칼럼 및 합성 용매에 존재하는 것과 같은, 효소, 다양한 교환기를 사용한 독소의 정제는 오염을 일으킬 수 있으므로, 바람직한 제조방법에서 제외된다. 게다가, 보툴리눔 독소 타입 A는 40℃ 이상의 온도에서 쉽게 변성되고, 거품이 형성되는 경우 공기/액체 계면에서 독성이 손실되며, 질소 또는 이산화탄소의 존재하에 변성된다.
타입 A는 분자량이 약 150kD인 독소가 분자량이 약 750kD인 비독성 단백질과 비공유 결합되어 구성되기 때문에, 보툴리눔 독소 타입 A를 안정화하는 데는 특별한 어려움이 있다. 비독성 단백질은 독성에 영향을 미치는 2차 및 3차 구조를 보존하거나 안정화하는 것을 돕는 여겨진다. 단백질이 아닌 것들 또는 비교적 더 작은 단백질을 안정화하는 데 적용할 수 있는 방법 또는 프로토콜은, 900kD 보툴리눔 독소 타입 A 복합체와 같은 보툴리눔 독소 복합체의 고유한 안정화 문제에는 적용할 수 없다. 즉, pH 3.5 내지 6.8인 경우에는 타입 A 독소 및 비독성 단백질이 비공유적으로 서로 결합하며, 약간 알칼리인 조건 (pH>7.1)에서는 보툴리눔 독소의 매우 불안정한 약 150 kD 신경독 성분이 보툴리눔 독소 복합체로부터 분리된다. 제오민(XeominTM)이 독일 프랑크푸르트 소재의 메르츠 파마슈티칼스(Merz Pharmaceuticals)로부터 입수가능한 신경독 성분 보툴리눔 독소 타입 A 약제학적 조성물에 대한 상표명이다.
일부 경우에, 보툴리움 독소는, 치료 약물로 사용될 때, 주사 부위로부터 다양한 속도 및 거리로 이동하는 것으로 알려져 있으며, 때때로 이는 원하는 근육에서의 효과의 손실을 가져온다.
고체 보툴리눔 독소 임플란트가 알려져 있다. 예시적인 고체 임플란트 및 응용의 논의에 대해서는, 미국 특허 제6,306,423호; 제6,312,708호 참조. 추가로, 히알루론산과 같은 점성 캐리어에서의 보툴리눔 독소의 제형이 알려져 있다; 2007년 12월 12일 출원된, 미국 출원 제11/954,629호 및 제11/954,602호 참조.
조성물은 액체로서 투여되나 투여시 지속 방출 젤을 형성하여, 효과를 국소화하고 독소의 방출을 제어하여 투여량당 효과를 향상시킬 수 있도록, 안정화된 보툴리눔 독소를 포함하는 생체적합성, 젤화성(열가소성) 약제학적 조성물이 요구된다.
개요
본 발명은 이러한 요구를 충족시키며, 액체로서 투여되어 젤을 형성할 수 있고, 약제학적 조성물의 투여시 보툴리눔 독소가 지속 방출을 나타내는, 젤화성, 열-가역성, 열가소성 보툴리눔 독소 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 조성물이 열-가역성 특성을 제공하는 화합물이 또한 약제학적 조성물에 존재하는 보툴리눔 독소를 안정화시킬 수 있다는 점에서 추가적인 이점을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 폴록사머와 제형된 열가소성 열-가역성, 보툴리눔 독소 약제학적 조성물을 제공한다. 중요하게는, 약제학적 조성물의 열-가역성, 열가소성 특성을 제공하는 것 외에, 폴록사머는 보툴리눔 독소를 안정화시키는 역할도 할 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용할 때, 하기한 단어들 및 용어들은 다음과 같이 정의된다.
"약"은 정량된 아이템, 파라미터 또는 기간이, 언급한 아이템, 파라미터 또는 기간의 상하로 ± 10%의 범위에 포함됨을 의미한다.
"투여" 또는 "투여하다"는 대상에 약제학적 조성물을 부여하는(즉, 투여하는) 단계를 의미한다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 근육내(i.m.), 피부내, 피부하 투여, 초내(intrathecal) 투여, 복강내 (i.p.) 투여, 국소(경피) 및 임플란트(즉, 서방형 장치) 투여 경로에 의해서 "국소 투여된다".
"보툴리눔 독소"는 (1) 클로스트리디움 보툴리눔에 의해서 생성된 신경독뿐만 아니라, 비-클로스트리디움계 종에 의해서 재조합적으로 제조된 보툴리눔 독소(또는 이의 경쇄 또는 중쇄); (2) 보툴리눔 독소 세로타입 A, B, C, D, E, F 및 G; (3) 보툴리눔 독소 복합체(즉, 300, 600 및 900kDa 복합체)뿐만 아니라 정제된 보툴리눔 독소(즉, 약 150kDa)의 신경독 구성요소; 또는 (4) 세포로부터 아세틸콜린 방출을 억제하는 세포내 능력을 유지하는, 변형 보툴리눔 독소, PEG화된(PEG로), 키메라, 재조합, 하이브리드, 와일드형 보툴리눔 독소, 보툴리눔 독소 구조체(construct), 엔도펩티다아제, 화학적으로 개질된 보툴리눔 독소 (PEG화된 보툴리눔 독소), 및 표적변경된(retargeted) 보툴리눔 독소를 의미한다.
"완전히 없는"(즉, "이루어지는")은 사용되는 장비 또는 방법의 검출 범위 내에서, 물질이 검출될 수 없거나, 그 존재가 확인될 수 없다는 것을 의미한다.
"본질적으로 없는"(또는 "본질적으로 이루어지는")은 단지 흔적량의 물질이 검출될 수 있다는 것을 의미한다.
"변형 보툴리눔 독소"는 천연 보툴리눔 독소와 비교할 때, 그 아미노산의 적어도 하나가 삭제, 변형 또는 치환된 보툴리눔 독소를 의미한다. 또한, 변형 보툴리눔 독소는 재조합적으로 생성된 신경독, 또는 재조합적으로 생성된 신경독의 유도체 또는 단편일 수 있다. 변형 보툴리눔 독소는, 보툴리눔 독소 수용체에 결합하는 능력 또는 뉴런으로부터 신경전달물질 방출을 억제하는 능력과 같은, 천연 보툴리눔 독소의 생물학적 활성 중 적어도 하나를 유지한다. 변형 보툴리눔 독소의 일례로는 하나의 보툴리눔 독소 세로타입(세로타입 A와 같은)으로부터의 경쇄, 및 이와 상이한 보툴리눔 독소 세로타입(세로타입 B와 같은)으로부터의 중쇄를 가지는 보툴리눔 독소가 있다. 변형 보툴리눔 독소의 또다른 예로는, 물질 P(substance P)와 같은 신경전달물질과 커플링된 보툴리눔 독소가 있다.
"약제학적 조성물"은 활성 성분이 보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움계 독소일 수 있는 제형을 의미한다. "제형(formulation)"이라는 용어는 약제학적 조성물 중에 클로스트리디움계 신경독 활성 성분 외에 적어도 하나의 추가적인 성분이 있다는 것을 의미한다. 따라서, 약제학적 조성물은, 사람 환자와 같은 대상에, 진단, 치료 또는 미용을 위해 투여하기에 (즉, 근육내 또는 피하 주사에 의해서, 또는 저장소 또는 임플란트의 삽입에 의해서 또는 국소 적용에 의해서) 적합한 제형이다. 약제학적 조성물은: 동결건조 또는 진공건조된 상태; 동결건조 또는 진공건조된 약제학적 조성물을 염수 또는 물로 재구성한 후 형성된 용액; 또는 재구성이 필요없는 용액일 수 있다. 상기한 바와 같이, 약제학적 조성물은 액체 또는 고체일 수 있으며, 예를 들어, 진공건조될 수 있다. 약제학적 조성물의 구성 성분들이 단일 조성물 중에 포함될 수 있으며(즉, 필요한 재구성 유체를 제외한 모든 구성성분이 약제학적 조성물의 최초 조성시에 존재함), 또는 2-성분 시스템(two-component system), 예를 들어, 약제학적 조성물의 최초 조성시에는 존재하지 않는 성분을 포함하는, 염수와 같은 희석액으로 재구성되는 진공건조된 조성물로서 포함될 수 있다. 2-성분 시스템은 2-성분 시스템의 제 1 성분과 함께 장기간 저장하기에 충분한 상용성이 없는 성분들의 병합을 가능하게 하는 이점을 제공한다. 예를 들어, 재구성 비히클 또는 희석액은 사용기간 동안, 예를 들어, 1주일간의 냉장 저장시 미생물 성장으로부터 충분한 보호를 제공할 수 있는 방부제를 포함할 수 있으나, 방부제가 독소를 변성시킬 수 있는 2년의 냉동 저장 기간 동안에는 방부제가 존재하지 않는다. 장기저장시 클로스트리디움계 독소 또는 다른 성분들과의 상용성이 없는 다른 성분들을 이러한 방법으로 병합할 수 있다; 즉, 사용할 시점 근처에 제2 비히클에 (즉, 재구성 유체 중에) 첨가한다.
"지속 방출(Sustained release)"은 약제학적 조성물(예를 들어, 폴록사머를 포함하는 약제학적 조성물)에 포함된 치료제(즉, 보툴리눔 독소)가 약제학적 조성물로부터 약 5일 내지 약 1년의 기간에 걸쳐 방출됨을 의미한다.
"안정화제"(또는 "주요 안정화제(primary stabilizer)")는 단백질(예를 들어, 보툴리눔 독소)의 생물학적 구조(즉, 3차원 배열) 및/또는 생물학적 활성을 보존 또는 유지하는 것을 돕는 화합물이다. 하나를 초과하는 안정화제가 약제학적 조성물 중에 포함될 수 있다. 안정화제의 예는 계면활성제, 중합체, 폴리올, 폴록사머, 알부민, 젤라틴, 트레할로스, 단백질, 당, 폴리비닐피롤리돈, N-아세틸-트립토판("NAT"), 카프릴레이트(즉, 소듐 카프릴레이트), 폴리소르베이트(즉, P80), 아미노산, 및 2가 금속 양이온, 예를 들어, 아연이다. 약제학적 조성물은 또한 벤질 알콜, 크레졸, 벤조산, 페놀, 파라벤 및 소르브산과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
"안정화하는", "안정화하다" 또는 "안정화"는 활성 약제학적 성분("API")이 API를 안정화하는 또는 안정화를 제공하는 화합물의 존재 하에 적어도 20% 및 최대 100%의 생물학적 활성(생체 내 LD50 또는 ED50 측정에 의한 효력 또는 독성으로 측정될 수 있는)을 유지하는 것을 의미한다. 예를 들어, (1) 벌크 또는 저장 용액으로부터 계열 희석하여 제조시, 또는 (2) 6개월 내지 4년간 약 -2℃ 또는 그 이하로 저장된 동결건조 또는 진공건조 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물을 염수 또는 물로 재구성시, 또는 (3) 6개월 내지 4년간 약 2℃ 내지 약 8℃에서 저장된 수용액 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물의 경우에, 재구성된 또는 수용액 약제학적 조성물 중에 존재하는 보툴리눔 독소는 (API에 대해 안정화되거나 안정화가 제공된 화합물의 존재 하에) 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소가 약제학적 조성물로 병합되기 전에 가지는 효력 또는 독성의 약 20% 초과 및 최대 약 100%를 가진다.
"실질적으로 없는"은 약제학적 조성물의 1 중량% 미만의 수준으로 존재하는 것을 의미한다
"치료제"은 치료, 미용, 및/또는 연구 용도를 갖거나, 환자에 투여시 이로울 수 있는 활성 약제학적 성분(API)를 의미한다. 치료제는 예를 들어, 스테로이드, 항생제, 또는 단백질이다.
"열가소성"은 "감열성"과 동의어이며, 저온(약 0℃ 내지 약 10℃)에서는 액체 또는 저점도 용액(즉, 약 0.1/초의 전단율에서 점도가 25℃에서 500 cps 미만임)이지만, 고온(약 30℃ 내지 약 40℃, 예를 들어, 약 37℃)에서는 고점도 젤(즉, 약 0.1/초의 전단율에서 점도가 25℃에서 10,000 cps 미만임)인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
특정 실시 형태에서, 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소, 및 열가소성 폴록사머를 포함하며, 폴록사머는 보툴리눔 독소를 안정화시켜 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하는, 열가소성, 열-가역성, 약제학적 조성물이 개시된다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 장기간의 효과가 알려진 보툴리눔 독소 타입 A이다. 예시적인 열-가역성 폴록사머는 폴록사머 407이며, 그 예는 미국 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation)으로부터 명칭 F-127로 입수가능하다.
일부 실시 형태에서, 폴록사머는 약제학적 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물은 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소 타입 A 및, 약제학적 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재하여, 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하도록 보툴리눔 독소를 안정화시키는 열가소성 폴록사머 407을 포함한다.
의학적 또는 미용적 상태를 치료하기 위한 방법이 본 발명에 또한 개시되며, 이 방법은 약제학적으로 활성인 보툴리눔 독소 및 열가소성, 열-가역성, 폴록사머를 포함하는 열가소성, 열-가역성 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 폴록사머는 보툴리눔 독소를 안정화시켜 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하고, 약제학적 조성물은 액체로서 투여되어 투여후에 젤이 되고, 생체 내에서 조성물로부터 치료량의 보툴리눔 독소가 투여 후 적어도 1주 동안 방출된다. 폴록사머 407은 열-가역성, 열가소성이며, 약제학적 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재한다. 일부 방법에서, 투여된 열가소성, 열-가역성, 약제학적 조성물의 점도를 현장에서 그리고 환자에게 투여한 후에 감소 또는 증가시키기 위하여, 투여 단계 전 또는 후에, 냉각 또는 가열 요소(예를 들어, 온 또는 냉 패드, 보틀(bottle), 얼음 팩, 온수 팩 등)를 투여 영역 위에 배치해, 영역을 가온 또는 냉각하는 단계가 포함된다.
이렇게 치료될 수 있는 예시적인 의학적 상태에는 미간 주름(glabellar lines), 눈가주름(crows feet), 입가주름(marionette lines), 비구순 주름(nasolabial lines), 이마의 수평 주름 또는 임의의 이들의 조합이 포함된다. 추가적인 예시적인 의학적 또는 미용적 상태에는 과민성 방광, 다한증, 전립선 비대증 및 디스토니아 중 적어도 하나가 포함되며, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기한 바와 같이, 바람직한 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이다.
특정 실시 형태에서, 보툴리눔 독소 타입 A는 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물 중에 약 5 유닛 내지 약 2750 유닛의 양으로 존재한다. 환자에게 투여되는 보툴리눔 독소의 총량(유닛)은 주치 의학 전문가에 의해서 결정된다.
열가소성 폴록사머를 약 37℃ 미만의 온도에서 용매에 용해하는 단계, 보툴리눔 독소를 용매 중의 열가소성 폴록사머에 첨가 및 혼합하여 그 중에 보툴리눔 독소를 완전히 분산시키는 단계를 포함하는, 열-가역성, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 본 명세서에 개시된다. 특정 실시 형태에서, 폴록사머는 약제학적 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재할 수 있으며, 그에 의해서 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물을 제조한다.
특정 열-가역성, 열가소성, 젤화 약제학적 조성물의 제조 방법에서, 보툴리눔 독소 타입 A 또는 B가 사용된다. 이를 필요로 하는 환자에 투여하기 위한 예시적인 첨가량은 약 1 내지 약 2000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A 또는 약 50 내지 약 25,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B일 수 있다. 이 방법은 또한 예를 들어, 방부 또는 안정화 목적의, 첨가제를 첨가하여 최종 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 예에서, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물의 제조 방법에 사용되는 용매는 물 또는 염수 용액이고, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물의 제조 방법은 온도가 예를 들어, 약 37℃ 미만, 또는 약 0 내지 약 8℃인 냉장실에서 수행된다.
생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소 및 열-가역성, 열가소성 폴록사머를 포함하는 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 의학적 또는 미용적 상태를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되며, 폴록사머는 보툴리눔 독소를 안정화하고 실온에서는 젤이다(예를 들어, 사람의 내부 공간의 온도는 보통, 예를 들어, 약 17℃ 내지 약 25℃가 익숙하다). 투여 전에, 약제학적 조성물을 실온 미만으로 냉각하여 약제학적 조성물의 점도를 감소시키고(액화시키고), 그 후에 주사기에 넣고 환자에 주사하며, 환자에서 열가소성 약제학적 조성물이 젤화되어 치료량의 보툴리눔 독소가 투여 후 적어도 1 주일 동안 생체 내에서 조성물로부터 방출된다. 특정 실시 형태에서, 열가소성 폴록사머는 폴록사머 407이며, 약제학적 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재한다.
열가소성, 약제학적 조성물은 열-가역성이며, 즉, 그 점도가 온도에 기초하여 증가 및/또는 감소할 수 있고, 가역적이다. 예를 들어, 약 20 중량%의, 폴록사머 407과 같은 열-가역성, 열가소성 폴록사머(따라서, 열가소성, 약제학적 조성물)는 제1 온도에서 제1 점도(예를 들어, 약 0 내지 약 16℃에서 약 0 센티푸아즈(cP))이고, 증가된 온도에서 점도가 제1 점도와 비교하여 더 높은 제2 점도로 증가될 수 있으며(예를 들어, 약 18 내지 약 22℃에서 약 50 cP 내지 약 6000 cP), 그 후에 가역적으로 될 수 있다, 예를 들어, 온도를 감소시키면, 예를 들어, 제2 점도와 비교하여 그 점도가 감소된다. 조성물 중의 폴록사머 407의 중량%를 변화시켜 그의 점도/온도 프로파일을 변경시킬 수 있다.
본 명세서에 설명된 각각의 및 모든 특징, 및 둘 이상의 이러한 특징의 각각의 및 모든 조합이, 이러한 조합에 포함되는 특징들이 상충하지 않는다면, 본 발명의 범주에 포함된다.
상세한 설명
본 발명자는 보툴리눔 독소를 위한 신규한 열-가역성 저장소 약제학적 조성물(제형)을 찾아내었다. 본 발명은 소정 열-가역성 폴록사머가 보툴리눔 독소와 주목할 만한 상용성(compatibility)을 나타낸다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 이러한 저장소 시스템을 열적으로 조작하여(주사 전 또는 후) 보툴리눔 독소의 이동 및 분포를 제어할 수 있다. 보툴리눔 독소와 폴록사머 407의 조합은 전혀 공지되어 있지 않다.
본 발명의 범주 내의 제형은 액체로서 투여되고 국소 투여 부위에서 중합체가 현장에서 젤화(경화)된다.
본 발명의 실시 형태는 소정 농도에서 열-가역성 젤을 형성할 수 있는, 플루로닉(pluronic) 또는 폴록사머로도 알려진, 3블록 PEO-PPO-PEO 공중합체 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 저점도 액체로서 (예를 들어, 주사에 의해) 투여되고, 주사 후에 점도가 빠르게 증가할 수 있다. 생성된 고점도 매트릭스는 접착성, 생분해성 및 생체적합성이며, 투여시 저장소를 형성하여, 그로부터 보툴리눔 독소가 방출될 수 있고, 그에 의해서 지속 또는 연장 방출 약물 송달 시스템이 제공된다. 이러한 방식으로 더 낮은 투여량의 보툴리눔 독소가 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 예비혼합되어, 또는 이중 챔버 주사기를 사용함으로써, 투여 시에 조합되는 몇 개의 구획 또는 단순 재구성 비히클로서 투여될 수 있다.
본 발명자는 보툴리눔 신경독이 예를 들어, 폴록사머 407과 같은 폴록사머 중에서 매우 안정하다는 것을 알아내었다. 이러한 독소의 복잡한 구조적 특성 때문에 이것은 놀라운 것이다. 예를 들어, 네이키드(naked) 150kD 독소의 생물학적 활성을 유지하기 위해서는, 3가지 별개의 단백질 도메인(결합, 전위(translocation), 효소)이 보존되어야 한다. 계면활성제는 혼돈주성 (chaotropic)이며 따라서 일반적으로 단백질 배열을 붕괴시킨다. 따라서, 이러한 분자와 계면활성제 사이의 상용성을 찾아내는 것은 놀라운 것이다. 900kD 독소는 150 kD 부분을 안정화시키는, 단백질과 연합된 신경독(NAP)을 갖는 단백질 복합체이다. 계면활성제는 단백질 복합체를 붕괴시켜 복합체를 불안정하게 하거나, 및/또는 150kD 독소 부분을 변성시킬 것으로 예상된다.
본 발명에 사용되는 열-가역성 폴록사머는 다음에 의해서 약제학적 조성물에 존재하는 신경독 활성 성분, 예를 들어, 보툴리눔 독소에 확실히 안정성을 부여한다: (1) 약제학적 조성물이 재구성되는 실험실 유리제품, 용기, 바이알의 표면 및 약제학적 조성물을 주사하는 데 사용되는 주사기의 내부 표면을 포함하는, 표면에 대한 보툴리눔 독소의 접착성(보통, "끈적임(stickiness)"이라고 함)을 감소시켜서 (표면에 대한 보툴리눔 독소의 접착성은 보툴리눔 독소의 손실을 야기할 수 있으며 보존된 보툴리눔 독소의 변성을 가져올 수 있고, 이들 두 가지는 약제학적 조성물 중에 존재하는 보툴리눔 독소의 독성을 감소시킨다.); (2) 보툴리눔 독소의 변성 및/또는 보툴리눔 독소 복합체에 존재하는 다른 비독소 단백질로부터 보툴리눔 독소의 분리를 감소시켜서 (변성 및/또는 분리 활성은 약제학적 조성물(즉, 동결건조 또는 진공 건조 전) 그리고 재구성된 약제학적 조성물에 존재하는 보툴리눔 독소의 낮은 희석 때문에 일어날 수 있다.); (3) 약제학적 조성물의 제조, 가공 및 재구성 중에 일어나는 상당한 pH 및 농도 변화 시의 보툴리눔 독소의 손실(즉, 변성 및 복합체 중의 비-독소 단백질로부터의 분리로 인한)을 감소시켜서; (4) 고점도 비히클 중에 독소를 고정(immobilizing)시켜서; 그리고 (5) 유익한 미세환경을 제공함으로써 증가된 생리학적 온도(약 37℃) 및 pH의 유해한 효과로부터 독소를 보호하여.
본 명세서에 개시된 폴록사머에 의해서 제공되는 5가지 유형의 보툴리눔 독소 안정화는 약제학적 조성물에 존재하는 독소의 원래의 독성을 가진 채로 보툴리눔 독소를 보존하고 유지한다.
본 발명은 또한 희석제 또는 제형 자체 중 어느 하나에 방부제를 첨가하여 연장된 저장을 가능하게 하는 것을 포함한다. 바람직한 방부제는 벤질 알코올을 포함하는 방부 염수이다.
본 발명의 열-가역성 약제학적 조성물은 통상적인 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 조성물은 피내(intradermally), 근육내(intramuscularly), 또는 피하(subcutaneously)로 환자에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 진통제 또는 마취제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 위한 가장 효과적인 투여 방식 및 투여 계획(dosage regimen)은 치료할 상태의 유형, 경중도, 및 경과, 환자의 건강상태 및 치료 반응성, 및 치료의의 판단에 따라 좌우될 수 있다. 따라서, 방법 및 본 조성물의 투여량은 개별 환자에 맞춰질 수 있다.
다른 세로타입의 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물은 상이한 투여량(유닛 량)의 보툴리눔 독소를 포함할 것이다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 B는 보툴리눔 독소 타입 A를 포함하는 조성물보다 더 큰 투여량(약 50배)으로 조성물 중에 제공될 수 있다. 본 발명에서 일 실시형태에서, 보툴리눔 독소 타입 B는 약 1 U/kg 내지 150 U/kg의 양으로 투여될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B는 또한 최대20,000 U(마우스 유닛, 상기한 바와 같음)의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 보툴리눔 독소 타입 E 또는 F는 약 0.1 U/kg 내지 150 U/kg의 농도로 투여될 수 있다. 또한, 하나를 초과하는 타입의 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물에서, 각각의 타입의 보툴리눔 독소는 전형적으로 단일 보툴리눔 독소 세로타입에 대해 사용되는 투여량보다 비교적 더 작은 양으로 제공될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 구체적인 실시형태를 나타내며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 실시예에서는, 제조된 폴록사머 제형으로부터 방출되는 보툴리눔 독소의 효력을 주지된 마우스 치사 투여량50 어세이(mouse lethal dose50 assay)("MLD50 어세이")를 사용하여 결정하였다. 상황에 따라, "효력"은 동결건조(lyophilization) 전 보툴리눔 독소의 효력 또는 보툴리눔 독소의 회복된(recovered) 효력을 의미할 수 있다. 회복된 효력은 재구성(reconstitution) 효력, 회복(recovery) 효력 및 재구성시의 효력과 동의어이다. MLD50 어세이는 그 마우스 50% 치사 투여량 또는 "LD50"의 관점에서 보툴리눔 독소의 효력을 결정하게 한다. 따라서, 보툴리눔 독소의 1 단위(U)는 어세이의 시작시에 각각 17 내지 22 g으로 칭량되는 스위스 웹스터(Swiss Webster) 마우스 암컷 그룹의 50%(즉, LD50)를 복강내 주입시에 치사시키는 보툴리눔 독소의 양으로서 정의된다. MLD50 어세이는 재구성된 보툴리눔 독소 또는 재구성된 보툴리눔 독소 제형의 효력을 측정하기 위한 확인된 방법이다. 각 마우스는 그 머리를 아래로 기울인, 반듯이 누운 위치로 유지하고, 일반 염수 중의 보툴리눔 독소의 수회 계열 희석물 중 하나와 함께 25 내지 27 게이지 3/8" 내지 5/8" 니들을 사용하여 약 30도의 각도로 오른쪽 하복부에 복강내 주사한다. 각각의 희석물에 대해 잇따른 72 시간에 걸쳐 사망률을 기록한다. 1.33 투여량 간격으로 최소 6개의 희석물이 제조되고, 전형적으로 10 마리의 동물이 각 용량 그룹에 사용된다(따라서, 60마리 마우스가 사용됨). 두 마리의 기준 표준 어세이(reference standard assay)를 동시에 실시한다(추가 60 마리 마우스를 사용). 최대 농도 희석물이 주사된 마우스에서 적어도 80%의 사망률이 얻어지며, 최소 농도 희석물이 주사된 마우스에서 20% 이하의 사망률이 얻어진다. 사망률의 단조(monotone) 감소 범위에 속하는 최소 4개의 희석물이 존재해야 한다. 단조 감소 범위는 80% 이상의 사망률로 시작된다. 넷 이상의 단조 감소 비율 내에서, 2 개의 가장 큰 비율 및 2 개의 가장 작은 비율이 감소하고 있어야 한다(즉, 동등하지 않음). 주사후 관찰 기간 3일 내에 마우스의 50%가 사망하는 희석물이 보툴리눔 독소의 1 유닛(1 U)을 포함하는 희석물로서 정의된다. 1.15 투여량 간격(dose interval)의 더 적은(6 대신 5개) 희석물 및 시험된 희석물 당 더 적은 마우스(10 대신 6마리)를 사용하는 개량된(refined) MLD50 어세이가 개발되었다.
실시예 1
보툴리눔 독소- 폴록사머 407 제형
다수의 보툴리눔 독소 폴록사머 제형을 제조하고 평가하는 실험을 수행하였다. 제조된 각각의 제형에 사용된 보툴리눔 독소는 동결건조된 보톡스(BOTOX®)였다. 제조된 각각의 제형에 사용된 보툴리눔 독소의 양은 100 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A (보톡스)였다.
본 실시예에 사용된 폴록사머는 바스프(BASF)로부터 입수한 폴록사머 407(루트롤(Lutrol) F-127)이었다. 각각의 제형에서, 폴록사머 407은 최종 제형의 20 중량%(wt %)를 구성하는 양으로 사용되었다. 폴록사머 407은 건조 분말로서 제공되며, 친수성 비이온성 계면활성제이며 하나의 소수성 블록(폴리프로필렌 글리콜)으로 분리된 2개의 친수성 블록(폴리에틸렌 글리콜)으로 이루어진 3블록 공중합체이다. 2개의 친수성 PEG 블록의 길이는 약 101개의 반복단위인 반면, 폴리프로필렌 글리콜 블록의 길이는 약 56개의 반복단위이다. 적절한 농도의 폴록사머 407의 용액은 냉장 중에는 액체이나, 실온 및 그 이상에서는 젤이다(예를 들어, 약 37℃에서는 젤임). 따라서, 폴록사머 407은 니들을 쉽게 통과하도록 저점도 액체로서 재구성 또는 보관될 수 있으며, 그 다음에 포유류에 주사한 후에는 증가하는 온도를 겪게 됨에 따라 저장소로 젤화된다. 이례적인 독소와의 상용성과 함께 이러한 바람직한 물리적 특성 때문에 폴록사머 407을 본 실시예에서 제조하는 제형을 위해 선택하였다.
대형 원심분리 튜브에서 고체들(폴록사머 407은 건조 분말로서 제공됨을 상기하라)을 (약 2 내지 약 8 ℃의 냉장실 내에서) 물 또는 염수와 조합하고 완전히 용해될 때까지 자석 교반 막대로 혼합하는 공정에 의해서 각각의 제형을 제조하였다.
주사/사용될 때까지 용액을 약 4 내지 약 15 ℃에서 보관하였다. 그리고 나서, 주사기로 차가운 용액을 바이알에 도입함으로써, 용액을 사용하여 보툴리눔 독소 타입 A(보톡스)를 100 유닛(U)이 담긴 바이알에서 재구성하였다.
그리고 나서, 따뜻한 체내로 주사하는 것을 모방하여, 샘플을 젤화될 때까지 37 ℃로 가열하였다.
의미있게도, 본 발명자는 (1) 열가소성, 및 (2) 제조된 제형으로부터의 생물학적 활성 보툴리눔 독소의 지속 방출과 같은 원하는 제형 특성을 별로 감쇄시키지 않으면서, 15 내지 25 wt%의 폴록사머 407 (바스프로부터 루트롤 F-127로 입수가능)을 사용하여 열-가역성 제형을 제조할 수 있음을 결정하였다.
하기에 설명한 바와 같이, 26개의 상이한 열-가역성 폴록사머 제형을 제조하였다. 제조된 26개의 제형 각각은 20 wt%의 폴록사머 407 및 100 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A(보톡스)를 포함하였다.
1. SWFI (멸균 주사 용수) 중의 20% 폴록사머 407
2. 0.9% 염화나트륨 중의 20% 폴록사머 407
3. 방부제 (벤질 알코올) 함유 0.9% 염화나트륨 중의 20% 폴록사머 407
4. 5% 폴록사머 188을 갖는 20% 폴록사머 407
5. 3% 트윈(Tween)을 갖는 20% 폴록사머 407
6. 5% 수크로오스를 갖는 20% 폴록사머 407
7. 5% 덱스트란을 갖는 20% 폴록사머 407
8. 10mM 히스티딘 pH 7 중의 20% 폴록사머 407
9. 20mM 시트레이트 완충제 pH 6 중의 20% 폴록사머 407
10. 포스페이트 완충 염수 pH 7 중의 20% 폴록사머 407
11. 20% 프로필렌 글리콜을 갖는20% 폴록사머 407
12. 10% 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 20% 폴록사머 407
13. 20mM 트리스(Tris) 완충제 pH 7 중의 20% 폴록사머 407
14. 3% 이소프로필 미리스테이트를 갖는 20% 폴록사머 407
15. 5% 포비돈을 갖는 20% 폴록사머 407
16. 3% 락토오스를 갖는 20% 폴록사머 407
17. 3% 트레할로스를 갖는 20% 폴록사머 407
18. 0.5% 사람 혈청 알부민을 갖는 20% 폴록사머 407
19. 0.5% 사람 혈청 알부민 900 ug NaCl을 갖는 20% 폴록사머 407
20. 0.5% 재조합 사람 혈청 알부민을 갖는 20% 폴록사머 407
21. 0.5% 젤라틴을 갖는 20% 폴록사머 407
22. 0.5% 제조합 젤라틴을 갖는 20% 폴록사머 407
23. 0.5% 히알루론산을 갖는 20% 폴록사머 407
24. 0.5% 콜라겐을 갖는 20% 폴록사머 407
25. 2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 갖는 20% 폴록사머 407
26. 2% 레시틴을 갖는 20% 폴록사머 407
활성 보툴리눔 독소가 26개의 열-가역성 폴록사머 제형으로부터 방출되었음을 결정하기 위하여, HPLC와 결부된 형광 SNAP-25 기질을 사용하여 경쇄 활성을 측정하였다. 샘플을 기질과 함께 인큐베이팅하여 절단 생성물을 생성하고, 이것을 RP-HPLC에 의해 분리하고 형광에 의해 검출하였다. 절단 생성물의 양은 효소 활성에 비례하였다.
열 팩 또는 냉 팩을 원하는 영역(주사된 및/또는 주사되지 않은)에 적용함으로써, 폴록사머 407을 주사 전 및/또는 후에 추가로 조작하여 원하는 효과를 달성할 수 있다. 추가 성분을 제형에 첨가하여 속성을 변화시킬 수 있다(예를 들어, 젤화 온도의 증가/감소를 야기함). 몰삼투압농도(osmolarity) 및 pH를 변화시키는 성분(완충제)을 첨가할 수 있다. 투여는 주사가능한(injectable) 것이기보다는 오히려 국소적(topical), 예를 들어, 경피 송달 계획(transdermal delivery scheme)일 수 있으며, 제형은 침투 향상제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 연마제(abrasive) 또는 마이크로니들(microneedle)과 같은 추가적인 침투 속성을 갖는 패치와 같은 장치와 조합될 수 있다. 방부제가 또한 제형에 포함될 수 있다. 착색제, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염료가 적용 전 및 후에 물질이 눈에 더 잘 보이게 하기 위해 포함될 수 있다.
실시예 2
폴록사머 -보툴리눔 독소 약제학적 조성물의 용도
48세 남성이 경직근 상태(spastic muscle condition), 예를 들어, 경부 디스토니아로 진단되었다. 약 50 내지 약 500 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A(예를 들어, 보톡스)를 실시예 1의 제형 2(0.9% 염화나트륨 중의 20% 폴록사머 407)와 합하고, 근육내 주사하여 투여하였다. 제형은 치료량의 보툴리눔 독소를 1개월의 기간에 걸쳐 방출한다. 1일 내지 7일 내에, 경직근 상태의 증상이 완화되었고, 증상 완화는 적어도 약 6 개월간 지속되었다.
실시예 3
폴록사머 - 보눌리눔 독소 약제학적 조성물의 용도
22세 여성이 의사를 방문하여 제어할 수 없는 과도한 겨드랑이의 땀(의학 분야에서는 액와부 다한증(axillary sweating)이라고 알려져 있음)에 대해 말하였다. 이 여성의 땀 생성을 중량측정식 측정한 후에, 여성은 다한증을 겪는 것으로 진단되었다.
약 100 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A (예를 들어, 보톡스)를 실시예 1의 제형 12(10% 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 20% 폴록사머 407)와 피내 주사하여 액와부 다한증 부위(마이너 녹말-요오드 시험(Minor's starch-iodine test)에 의해 결정됨)에 투여하였다. 주사 후에, 얼음 팩을 주사 부위 위에 배치해 부위를 냉각하여, 주사된 열-가역성 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물을 덜 점착성으로 만들어서, 주치의가 주사 부위를 마사지하여 주사된 조성물이 더욱 고르게 퍼질 수 있게 하였다. 7일 후에 과도한 겨드랑이 땀이 감소하였고 완화는 약 8개월동안 관찰되었다.
실시예 4
폴록사머 - 보눌리눔 독소 약제학적 조성물의 용도
38세 여성이 피부과 의사에게 미간 주름(추미근 및/또는 비근근의 수축에 의해 야기되는 눈썹 사이의 역동적 주름)이 보이는 것을 더 이상 참지 못하겠으며 주름 때문에 크게 실망하고 있다고 말하였다. 피부과 의사는 이 여성을 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물로 처치하기로 결정하였다.
약 500 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B를 실시예 1의 제형 25(2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 갖는 20% 폴록사머 407)와 합하고, 추미근 및 비근근 내에 직접 근육내 주사하여 투여하였다. 치료를 원하는 영역 밖의 영역은 예비가열하여(주사 영역에 비해 온도가 올라가도록 주사되지 않는 영역을 가열 패드를 사용하여 점진적으로 가온함, 예를 들어, 약 37 ℃ 내지 약 43 ℃로) 약물이 그러한 영역으로 이동하는 것을 방지하였다. 약 7일 내에, 환자는 미간 주름이 감소되었음을 보고하였고 눈썹 사이의 피부가 더 매끄러워졌다. 주름의 완화는 약 4개월간 지속되었다.
유사하게, 보툴리눔 독소 타입 A(보톡스)를 추미근 및 비근근 내의 약 5개의 주사 부위 각각에 대해 첨가되는 제형 0.1 mL당 약 2 유닛으로, 즉, 총 투여량이 열-가역성 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물 0.5 mL당 약 10 유닛이 되게 주사할 수 있다. 추가적인 단계로서, 근육에 주사한 후 또는 주사하기 전에, 열 패드를 주사 부위 위에 배치하여 영역을 가온할 수 있다. 따라서, 열 패드가 이렇게 배치되는 경우, 주사된 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물은 단지 체온에서 주사된 경우보다 더 빠르게 젤화될 수 있다. 패드는 예를 들어, 약 37 ℃ 내지 약 43 ℃일 수 있다. 패드는 주사된 영역 상에, 또는 주사될 영역에 배치될 수 있으며, 예를 들어, 최대 약 37 ℃ 내지 약 43 ℃로 가온될 수 있다.
실시예 5
폴록사머 - 보눌리눔 독소 약제학적 조성물의 용도
어떤 상당한 시간 동안 소변을 참지 못하는 것을 호소하는, 78세 남성이 비뇨기과 의사를 찾았다. 비뇨기과 의사는 이 환자가 요실금 및 과민성 방광(OAB)이며, 이 남성의 배뇨근에 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 제제를 주사하여야함 하는 것으로 결정하였다.
약 250 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A(보톡스)를 실시예 1의 제형 2(0.9% 염화나트륨 중의 20% 폴록사머 407)와 합하였다. 유연성 방광경 및 표준 방광 벽 주사 도구(국소 마취제, 윤활제 등)를 사용하여, 비뇨기과 의사가 환자의 방광 벽에 대해 측벽을 따라 10개 부위(부위당 25 유닛)에 계속 주사하였고, 삼각부(trigone) 및 정부(dome)는 주사하지 않았다. 약 7일 내에, 환자는 한번에 수시간 동안 소변을 참을 수 있다고 말하였고, 한번 화장실에 갈 때 배설하는 부피가 2배 이상이 되었다. 환자는 대략 7개월 동안 요실금이 구제되었다.
약 5 mL 내지 약 30 mL의 실시예 1의 제형을 사용하여, 다른 보툴리눔 독소 타입, 예를 들어, 약 50 내지 약 15,000 유닛의 보눌리눔 독소 타입 B를 포함하는 실시예 1의 제형(1 내지 26) 중 어느 하나로 방광 벽을 또한 주사할 수 있다. 열-가역성 폴록사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물은 주치의에 의해 결정된 약 5 내지 약 50개의 주사 부위에서 방광 벽에 주사하며, 필요하다면 삼각부는 포함시키거나 배제할 수 있다.
실시예 6
폴록사머 - 보눌리눔 독소 약제학적 조성물의 용도
67세 남성이 전립선 비대로 인한 만성 요폐(chronic urinary retention)를 겪었다. 의사를 찾았을 때, 의사는 요폐를 완화시키고 전립선 비대증을 치료하기 위해서 환자의 전립선에 폴로사머-보툴리눔 독소 약제학적 조성물 투여를 실시하기로 결정하였다. 전립선의 양측 소엽(bilateral lobes)에 회음부를 통한(transperineal) 주사(소엽 1개당 100유닛)를 위해, 약 200 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A(보톡스)를 실시예 1의 제형 2(0.9% 염화나트륨 중의 20% 폴록사머 407) 4mL와 합하였다.
약 7일 후에, 환자는 소변 배설이 개선되었다고 말하였다. 의사는 이러한 치료 후에 환자에서 배설후 잔류 부피 및 방광 압력이 감소되었다고 언급하였다. 이러한 이로운 효과는 약 6개월 동안 지속되었고 의사는 환자의 전립선 크기가 감소하였다고 언급하였고 부작용이 전혀 없다고 보고하였다. 보툴리눔 독소 타입 B (예를 들어, 미오블록(MYOBLOC))을, 예를 들어, 주사 부위 당 약 250 유닛 내지 약 1000 유닛으로 또한 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함하는 많은 이점을 갖는다:
1. 본 약제학적 조성물은 알부민과 같은 어떠한 혈액 제품이 없이, 그리고 따라서 프라이온(prion)과 같은 어떠한 혈액 제품 감염 요소가 없이 제조될 수 있다.
2. 본 약제학적 조성물은 현재 이용가능한 약제학적 조성물로 달성되는 것과 유사하거나 더 우수한 독소 효력의 고도의 % 회복 및 안정성을 갖는다.
3. 근육내 또는 정맥내 투여에 의해 평가될 때, 감소된 독성.
4. 감소된 항원성(antigenicity).
다양한 공개문헌, 특허 및/또는 참조문헌이 본 명세서에 인용되었으며, 그 내용은 본 명세서에 그 전체가 참조 병합되어 있다.
본 발명이 특정 바람직한 방법과 관련하여 상세히 기재되어 있다 할지라도, 본 발명의 범주 내에서 다른 실시형태, 변형 및 수정이 가능하다. 예를 들어, 다양한 안정화 다당류 및 아미노산이 본 발명의 범주 내에 있다.
따라서, 하기 특허청구범위의 사상 및 범주는 상기에 설명된 바람직한 실시형태의 상세한 설명에 제한되지 않아야 한다.

Claims (23)

  1. (a) 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소, 및
    (b) 열가소성 폴록사머를 포함하는, 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물로서, 폴록사머는 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하도록 보툴리눔 독소를 안정화시키는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 폴록사머는 폴록사머 407인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 폴록사머는 약제학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. (a) 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소 타입 A, 및
    (b) 열가소성 열-가역성 폴록사머 407을 포함하는, 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물로서, 폴록사머는 약제학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 농도로 존재하고, 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하도록 보툴리눔 독소를 안정화시키는 약제학적 조성물.
  7. 의학적 또는 미용적 상태를 치료하는 방법으로서, 환자에게 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소, 및 열-가역성, 열가소성 폴록사머를 포함하는 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,
    (a) 열-가역성 열가소성 폴록사머는 보툴리눔 독소가 생체 내에서 약제학적 조성물로부터 방출될 때 보툴리눔 독소가 생물학적 활성을 유지하도록 보툴리눔 독소를 안정화시키고;
    (b) 약제학적 조성물은 액체로서 투여되고 투여 후에 젤이 되며;
    (c) 치료량의 보툴리눔 독소가 투여후 적어도 1주일 동안 생체 내에서 조성물로부터 방출되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 열-가역성, 열가소성 폴록사머는 폴록사머 407이고, 약제학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 농도로 존재하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 의학적 또는 미용적 상태를 치료하는 것은 미간 주름(glabellar lines), 비구순 주름(nasolabial lines), 눈가주름(crows feet), 입가주름(marionette lines), 이마의 수평 주름 중 적어도 하나를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 의학적 또는 미용적 상태를 치료하는 것은 과민성 방광, 다한증, 전립선 비대증 및 디스토니아 중 적어도 하나를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이고, 약 5 유닛 내지 약 2750 유닛의 양으로 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물 중에 존재하는 방법.
  14. 제7항에 있어서, 투여된 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물의 점도를 환자에서 현장(in situ)에서 감소 또는 증가시키기 위하여, 투여 단계 전 또는 후에, 냉각 또는 가열 요소를 투여 영역 위에 배치하여 영역을 가온 또는 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 열-가역성, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    a) 열-가역성 열가소성 폴록사머를 용해될 때까지 약 37℃ 미만의 온도에서 용매에 용해하는 단계; 및
    b) 보툴리눔 독소를 용매 중의 열-가역성 열가소성 폴록사머에 첨가 및 혼합하여 그 중에 보툴리눔 독소를 완전히 분산시키는 단계를 포함하며, 폴록사머는 약제학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 농도로 존재하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 열-가역성 열가소성 폴록사머는 열가소성 폴록사머 407인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A 또는 B이고, 보툴리눔 독소 타입 A의 경우에는 첨가량이 약 1 내지 약 2000 유닛이고 보툴리눔 독소 타입 B의 경우에는 첨가량이 약 50 내지 약 25,000 유닛인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 방부 또는 안정화 목적을 위한 첨가제를 첨가하여 최종 열-가역성, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 용매는 물 또는 염수 용액이고, 열-가역성, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물의 제조 방법은 온도가 약 37℃ 미만인 냉장실에서 수행되는 방법.
  20. 제15항의 방법에 의해 제조된 열-가역성, 열가소성, 젤화성, 약제학적 조성물.
  21. 의학적 또는 미용적 상태를 치료하는 방법으로서, 환자에게 생물학적으로 활성인 보툴리눔 독소, 및 열-가역성, 열가소성 폴록사머를 포함하는 열-가역성, 열가소성, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,
    열-가역성 열가소성 폴록사머는 보툴리눔 독소를 안정화시키고, 실온에서는 젤이며; 약제학적 조성물은 실온 미만으로 냉각시켜 약제학적 조성물의 점도를 감소시키고, 그 후에 점도가 감소된 약제학적 조성물을 주사기에 넣고 약제학적 조성물을 환자에 주사하며; 그 후에 약제학적 조성물이 젤화되어 치료량의 보툴리눔 독소가 투여 후 적어도 1 주일 동안 생체 내에서 조성물로부터 방출되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 열-가역성 열가소성 폴록사머는 폴록사머 407이고, 열-가역성 열가소성 약제학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 농도로 존재하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 의학적 또는 미용적 상태를 치료하는 것은 미간 주름(glabellar lines), 비구순 주름(nasolabial lines), 눈가주름(crows feet), 입가주름(marionette lines), 이마의 수평 주름 중 적어도 하나에 대한 투여를 포함하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190022548A (ko) * 2016-05-27 2019-03-06 입센 바이오팜 리미티드 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US9107815B2 (en) * 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
DK3332805T3 (da) 2008-12-31 2022-05-16 Revance Therapeutics Inc Injicerbare botulinumtoksinformuleringer
BRPI1015938A2 (pt) * 2009-06-25 2016-09-27 Revance Therapeutics Inc formulações da toxina botulínica livre de albumina
WO2011053554A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Revance Therapeutics, Inc. Device and method for topical application of therapeutics or cosmetic compositions
EP2512507A4 (en) * 2009-12-15 2013-04-17 Ira Sanders TREATMENT OF NOSE AND BREAST DRESS
US8454975B1 (en) * 2010-01-11 2013-06-04 Elizabeth VanderVeer Method for enhancing skin appearance
DE212011100034U1 (de) 2010-01-20 2012-07-04 Theracoat Ltd. Material zur Behandlung von inneren Hohlräumen
US10471150B2 (en) * 2010-01-20 2019-11-12 Urogen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
JP2014510045A (ja) 2011-02-08 2014-04-24 ハロザイム インコーポレイテッド ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用
WO2012131678A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Sustained-release injectable formulation
CA2841795C (en) 2011-07-05 2020-09-15 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for spinal disc repair and other surgical and non-surgical indications
AU2015271940B2 (en) * 2011-07-05 2018-02-08 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for spinal disc repair and other surgical and non-surgical indications
EP2836200B1 (en) * 2012-04-08 2020-07-15 Urogen Pharma Ltd. Reverse thermal hydrogel preparations for use in the treatment of disorders of the urothelium
US20140120077A1 (en) 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
JP6738739B2 (ja) * 2014-04-30 2020-08-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 膀胱内滴下注入用生物製剤
EP3747448A1 (en) 2014-07-07 2020-12-09 LifeRaft Biosciences, Inc. A poloxamer composition free of long circulating material and methods for production and uses thereof
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
WO2016118040A1 (ru) * 2015-01-21 2016-07-28 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Гель, содержащий нифедипин и лидокаина гидрохлорид, его применение и способ приготовления с использованием нанотехнологий
RU2641570C2 (ru) * 2015-01-21 2018-01-18 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Гель, включающий нифедипин и лидокаина гидрохлорид (варианты), применение геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид (варианты), способ приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, с использованием нанотехнологии
CN107206175B (zh) 2015-02-03 2021-06-01 莫茨制药有限及两合公司 肉毒杆菌毒素预填充式容器
ITUB20155342A1 (it) * 2015-11-06 2017-05-06 Emenem Srl Composizione di soluzioni-gel reversibili termosensibili mucoadesive a base di collagene e sali di acido ialuronico
KR102552356B1 (ko) 2016-08-26 2023-07-07 에스케이 조인트 벤처스 보툴리눔 독소의 효능 증대를 위한 생분해성 폴리머 제제
KR20240023684A (ko) 2016-09-13 2024-02-22 알레간 인코포레이티드 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
US20210162026A1 (en) 2017-08-28 2021-06-03 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
EP3470054B1 (en) * 2017-10-11 2023-09-20 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10792400B2 (en) 2017-10-12 2020-10-06 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
WO2019126502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin cell binding domain polypeptides and methods of use for skin rejuvenation
EP3727334B1 (en) * 2017-12-20 2023-06-07 Alpha Strumenti S.r.l. Pharmaceutical preparation comprising a topically released active ingredient and a heat-sensitive carrier, method of obtaining same, and use of same in the treatment of skin or mucosal infections
US10607931B2 (en) 2018-07-03 2020-03-31 Texas Instruments Incorporated Semiconductor device with electroplated die attach
CA3111385A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Sustained-release injectable antibiotical formulation
US20200108129A1 (en) * 2018-09-13 2020-04-09 Allergan, Inc. Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions
CN114269365A (zh) * 2019-06-06 2022-04-01 埃克索运营公司 热凝胶化大麻素组合物及其制造和使用方法
WO2021113926A1 (en) * 2019-12-13 2021-06-17 Francesco Barbagallo Botulinum toxin formulations and methods for intranasal delivery thereof for the treatment of allergic rhinitis
KR102626199B1 (ko) * 2021-07-01 2024-01-16 순천대학교 산학협력단 온도감응성 겔을 이용한 고체분산체의 조성 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020081319A1 (en) * 1999-03-09 2002-06-27 Voet Martin A. Botulinum toxin therapy for hashimoto's thyroiditis
WO2004084839A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Cady Roger K Method and article for treatment of sensory neuron related disorders through transdermal application of botulinum toxin

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
AU4646393A (en) 1992-06-23 1994-01-24 Interactive Biologics Associates Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
DK0661989T3 (da) 1992-09-21 1998-03-02 Upjohn Co Proteinsammensætninger med vedvarende frigivelse
WO1994012158A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release growth hormone containing microspheres
US5516703A (en) * 1993-08-20 1996-05-14 The University Of Utah Coating of hydrophobic surfaces to render them protein resistant while permitting covalent attachment of specific ligands
ZA954599B (en) * 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
AU6034396A (en) 1995-06-06 1996-12-24 L. Bruce Pearce Improved compositions and methods for chemodenervation using neurotoxins
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
CN1073626C (zh) 1997-10-18 2001-10-24 卫生部兰州生物制品研究所 A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液
US6022554A (en) 1997-12-15 2000-02-08 American Home Products Corporation Polymeric microporous film coated subcutaneous implant
RU2123837C1 (ru) * 1998-05-27 1998-12-27 Бритун Юлия Анатольевна Способ устранения морщин
WO2000007603A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Madash Llp End modified thermal responsive hydrogels
US20120238504A1 (en) * 1998-09-11 2012-09-20 Solstice Neurosciences, Llc Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
AU5154000A (en) * 1999-05-19 2000-12-05 Brigham Young University Stabilization and acoustic activation of polymeric micelles for drug delivery
DE19925739A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
PT1398038E (pt) 2000-02-08 2007-02-28 Allergan Inc Composições farmacêuticas de toxina botulínica
US6465425B1 (en) * 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
AU2001241958A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-17 Valentis, Inc. Improved poloxamer and poloxamine compositions for nucleic acid delivery
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US6565888B1 (en) * 2000-08-23 2003-05-20 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents
EP1443907A1 (en) * 2001-11-12 2004-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Biocompatible polymer blends and uses thereof
US7140371B2 (en) * 2002-03-14 2006-11-28 Allergan, Inc. Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins
US20040009180A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
JP2006519761A (ja) 2002-12-20 2006-08-31 ボツリヌム・トクシン・リサーチ・アソシエイツ・インコーポレイテッド 改善された薬学的ボツリヌス毒素組成物
CN1446833A (zh) * 2003-02-08 2003-10-08 复旦大学 一种温敏性可降解微凝胶及其制备方法
SE0300877D0 (sv) * 2003-03-26 2003-03-26 Sca Hygiene Prod Ab Absorbent article comprising an absorbent structure
EP1624859A4 (en) * 2003-05-06 2010-06-23 Bpsi Holdings Inc METHOD FOR PRODUCING THERMOFORMED COMPOSITIONS WITH ACRYLIC POLYMER BINDERS, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20050123550A1 (en) * 2003-05-12 2005-06-09 Laurent Philippe E. Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines
NL1023720C2 (nl) * 2003-06-23 2004-12-28 Univ Eindhoven Tech Werkwijze voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal, werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat, evenals implantaat met werkstof.
AU2004253571A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Alza Corporation Microprojection array immunization patch and method
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
US7160699B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-09 Allergan, Inc. Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin
US8377951B2 (en) * 2004-05-07 2013-02-19 Phytotox Limited Transdermal administration of phycotoxins
KR100852822B1 (ko) 2004-07-26 2008-08-18 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물
WO2006020994A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Angiotech International Ag Compositions and methods using hyaluronic acid and hyluronidase inhibitors
US20060078616A1 (en) * 2004-08-30 2006-04-13 Georgewill Dawaye A Thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol
AU2005289520A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Vical Incorporated Formulations and methods for treatment of inflammatory diseases
WO2007001451A2 (en) * 2004-11-09 2007-01-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
US20060127429A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Mccartt Mary D Topical numbing composition for laser therapy
EP1861112A4 (en) * 2005-03-03 2009-07-22 Revance Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS
DE102005011544A1 (de) * 2005-03-10 2006-09-14 Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh Verfahren zur Herstellung einer Polymermembran sowie Polymermembran
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) * 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US9486408B2 (en) * 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
DK1959994T3 (en) * 2005-12-01 2017-12-04 Univ Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
AU2007203715B2 (en) * 2006-01-05 2012-08-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Disintegrating loadable tablets
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
EP2010156B1 (en) * 2006-03-24 2016-11-16 Auxilium International Holdings, Inc. Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US20070253960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Josee Roy Pharmaceutical removal of vascular extensions from a degenerating disc
US20080097229A1 (en) * 2006-08-29 2008-04-24 Josee Roy Hygroscopic treatment for degenerating discs
SG177184A1 (en) * 2006-12-01 2012-01-30 Anterios Inc Amphiphilic entity nanoparticles
WO2008120249A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Sifi S.P.A. Pharmaceutical formulations based on apolar and polar lipids for ophthalmic use
US20090130048A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Oronsky Bryan Todd Topical Composition for Treating Pain
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
CN101932707B (zh) * 2008-01-31 2013-08-21 库瑞瓦格有限责任公司 作为免疫刺激剂/佐剂的式(I)(NuGlXmGnNv)a的核酸及其衍生物
US9107815B2 (en) * 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
US20090258924A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 Allergan, Inc. METHODS, COMPOSITIONS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR INTRAOCULAR DELIVERY OF siRNA MOLECULES
US9415006B2 (en) * 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
US20120156244A1 (en) * 2008-08-01 2012-06-21 Alpha Synergy Development Inc. Nasal Compositions and Uses Thereof
CN105833254A (zh) * 2008-12-10 2016-08-10 阿勒根公司 梭菌毒素药物组合物
KR101233850B1 (ko) * 2009-06-05 2013-02-15 서울대학교산학협력단 복합체, 이를 이용한 다층, 및 상기 다층이 코팅된 디바이스
WO2011053554A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Revance Therapeutics, Inc. Device and method for topical application of therapeutics or cosmetic compositions
DK2689774T3 (en) * 2011-03-21 2019-04-01 Broda Tech Co Ltd REVERSE TERMOREVERSIBLE HYDROGEL COMPOSITIONS
US8816591B2 (en) 2012-05-26 2014-08-26 Vastview Technology Inc. Methods and apparatus for segmenting and driving LED-based lighting units
CN104884064A (zh) * 2012-12-24 2015-09-02 纽洛佳斯特拉斯公司 用于治疗胃肠道病症的方法
WO2016094617A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Phosphorex, Inc. Aqueous topical drug formulation with controlled release and increased stability

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020081319A1 (en) * 1999-03-09 2002-06-27 Voet Martin A. Botulinum toxin therapy for hashimoto's thyroiditis
WO2004084839A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Cady Roger K Method and article for treatment of sensory neuron related disorders through transdermal application of botulinum toxin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Pharmaceut. Sci., 제86권, 제9호, 제1006-1010면(1997년 9월).* *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190022548A (ko) * 2016-05-27 2019-03-06 입센 바이오팜 리미티드 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형
KR20220054887A (ko) * 2016-05-27 2022-05-03 입센 바이오팜 리미티드 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형

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