CN114269365A - 热凝胶化大麻素组合物及其制造和使用方法 - Google Patents

热凝胶化大麻素组合物及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本披露涉及一种大麻素组合物，其具有进入体循环中的所施用大麻素的提高吸收速率或更高浓度，该组合物包括至少一种大麻素和粘度调节剂，该粘度调节剂以有效地将该组合物从在约室温下的液体改变为在升高至约体温后的凝胶的量存在。本披露还涉及使用这些组合物的方法以及包含此类组合物的大麻素产品。

Description

热凝胶化大麻素组合物及其制造和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年6月6日提交的美国临时专利申请序列号62/858112的权益。以上引用的文件中的内容通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及适合于经粘膜施用大麻素的热凝胶化大麻素组合物。本披露还包括制备和使用此类组合物的方法。
背景技术
随时间推移，大麻的施用已从吸入可燃副产品(即，吸烟)演变为其他优选的施用途径，如喷雾施用。旨在用于喷雾施用装置中的大麻配制品典型地用载体油(例如，甘油三酯油，如“中链甘油三酯”(MCT))配制，这与水性配制品相反，因为大麻素是高度亲脂的且具有差的水溶性。载体油的目的是有助于将疏水性大麻素溶解于配制品中。然而，此类油性配制品有至少两个主要缺点。
首先，通过经粘膜递送吸收油性配制品是次最优的，尤其当与水性配制品相比时；这降低了这种施用的功效。例如，对于口服施用，因为油不溶于水基唾液，因此吸收可能显著减少。可替代地，对于鼻内施用，由于喷雾的配制品通过鼻腔并被吞咽，吸收可能同样减少。
其次，由于液体的粘度相对较高，油性配制品通常可能在喷雾施用装置中引起渗漏问题。已观察到，一旦停止喷雾，油性配制品往往“悬挂(string)”起来。“悬挂”是液体组合物仍附接在喷雾装置的开口上并在该开口与外部环境之间形成“毛细管”的现象。由于悬挂，在重力的影响下，油性配制品可能渗漏到储存表面。可替代地，喷雾装置开口周围和内部留下的油性配制品倾向于干燥并形成硬外皮。如果允许硬外皮累积，那么它最终堵塞开口。
先前解决上述吸收问题的尝试涉及通过增加油配制品的粘度来增加其停留时间。然而，此解决方案对导致渗漏问题的组合物的流变学曲线有加重的效果，这导致对未充分解决两个问题的已知大麻配制品的固有折中。
因此，仍需要一种大麻素组合物，该大麻素组合物具有大麻素的改进的经粘膜施用，还仍最小化如以上所讨论的渗漏问题。
发明内容
提供本发明内容用以通过简化的形式介绍概念选集，在下文的具体实施方式中会进一步说明这些概念。本发明内容不旨在表明所要求保护的主题的关键方面或必要方面。
诸位发明人已开发了大麻素组合物，这些大麻素组合物出人意料地能够克服如上所述的缺点。具体地，本披露涉及在约室温下为液体并且当升高到约体温时变成凝胶的大麻素组合物。本披露的组合物允许在给予后增加与粘膜表面密切接触的停留时间，并提供增加的水溶性。由于其较低的粘度，在本披露的组合物在其施加前在容器中时，这些组合物也使渗漏问题最小化。
如本文中体现并广泛描述的，本披露涉及一种组合物，该组合物包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘度调节剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该组合物在约室温下呈液体状态，该粘度调节剂起作用以增加该组合物的粘度，这样使得该组合物在约体温下呈半固体或固体状态。
如本文中体现并广泛描述的，本披露还涉及一种组合物，该组合物包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘度调节剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该组合物在约室温下呈液自由流动状态，该粘度调节剂起作用以在约体温下增加该组合物的粘度，这样使得该组合物形成水凝胶。
如本文中体现并广泛描述的，本披露还涉及一种组合物，该组合物包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘膜粘附剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该粘膜粘附剂起作用以在接触粘膜的表面后增加该组合物的粘度，这样使得该组合物形成具有粘膜粘附特性的水凝胶。
如本文中体现并广泛描述的，本披露还涉及一种热凝胶化大麻素组合物，该热凝胶化大麻素组合物包括：a)至少一种大麻素；b)粘度调节剂，该粘度调节剂以有效地将该组合物从在约室温下的液体改变为在升高至约体温后的凝胶的量存在；以及c)药学上可接受的赋形剂，该赋形剂包括水。
如本文中体现并广泛描述的，本披露还涉及一种用于优选向受试者的口腔粘膜或鼻粘膜经粘膜施用的大麻素产品，其中该产品包括如本文所述的组合物。该产品可以作为舌下液体喷雾、颊部液体喷雾或鼻液体喷雾提供。
如本文中体现并广泛描述的，本披露还涉及一种治疗受试者的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者的粘膜、优选口腔粘膜和/或鼻粘膜施加如本文所述的组合物。
在一些实施例中，该至少一种大麻素存在的量可以是从约0.001mg/mL至约100mg/mL。该至少一种大麻素可以作为具有>75％、优选>80％、优选>90％、优选>95％、优选>98％、优选>99％、或优选>99.5％纯度的分离的大麻素提供；该分离的大麻素可以存在于至少一种载体油中。该至少一种大麻素可以是大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、或其混合物；当该至少一种大麻素是THC和CBD的混合物时，THC:CBD的(w/w)比率可以是在约1:1000与约1000:1之间。该至少一种大麻素作为大麻素组分提供，该大麻素组分可以包括该至少一种大麻素、或该至少一种大麻素和载体油的混合物。该大麻素组分可以存在的量是按该组合物的重量计从约0.1％至约10％。
在一些实施例中，该组合物可以包括在0.9-1.1:1-9.5内的大麻素组分:粘度调节剂比率(w/w)的大麻素组分和粘度调节剂。例如，当该组合物包括约1wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:粘度调节剂比率(w/w)可以在0.9-1.1:7.9-9.5内。可替代地，当该组合物包括约3wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:粘度调节剂比率(w/w)可以在0.9-1.1:3.2-3.5内。可替代地，当该组合物包括约5wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:粘度调节剂比率(w/w)是在0.9-1.1:1-1.2内。
在一些实施例中，该粘度调节剂可以是聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。该共聚物可以具有从约7,000g/mol至约18,000g/mol的分子量、以及按该共聚物的重量计从约30％至约90％的环氧乙烷含量。该粘度调节剂可以包括选自下组的嵌段共聚物，该组由以下项组成：泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆217、泊洛沙姆237、泊洛沙姆217、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其混合物。在具体实施例中，该粘度调节剂是泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物；此种泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物可以包括至少85％的泊洛沙姆407。该粘度调节剂可以存在的量是按该组合物的重量计从约0.1％至约15％。
在一些实施例中，如上所述的组合物可以进一步包括至少一种表面活性剂。在一些实施例中，该组合物可以包括在0.9-1.1:1.9-2.2内的大麻素组分:表面活性剂比率(w/w)的大麻素组分和至少一种表面活性剂。例如，当该组合物包括约1wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:表面活性剂比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9内。可替代地，当该组合物包括约3wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:表面活性剂比率(w/w)可以在0.9-1.1:1.8-2.2内。可替代地，当该组合物包括约5wt.％的大麻素组分时，大麻素组分:表面活性剂比率(w/w)可以在0.9-1.1:1.9-2.2内。
在一些实施例中，该至少一种表面活性剂可以是蓖麻油的聚乙二醇衍生物；在具体实施例中，该至少一种表面活性剂可以是PEG-40氢化蓖麻油。该组合物可以包括从约0.01wt.％至约15wt.％的量的至少一种表面活性剂。
在一些实施例中，如上所述的组合物可以进一步包括至少一种渗透促进剂。该组合物可以包括从约0.5wt.％至约15wt.％的量的约至少一种渗透促进剂。
在一些实施例中，如上所述的组合物可以进一步包括至少一种粘膜粘附剂。该至少一种粘膜粘附剂可以选自下组，该组由以下项组成：黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、刺槐豆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、角叉菜胶、琼脂、果胶、聚卡波菲(polycarbophil)、Noveon AA-1、卡波普(Carbopol)化合物、卡波姆(carbomer)化合物、及其组合。
在一些实施例中，如上所述的组合物可以进一步包括至少一种调味剂。该至少一种调味剂可以选自下组，该组由以下项的提取物组成：肉桂、黄瓜、薄荷、橙子、酸橙、柑橘、曲奇面团、巧克力、香草、茉莉、荔枝、杏仁、香蕉、葡萄、梨、菠萝、松树、橡树、苹果、南瓜、葡萄柚、西瓜、棉糖、榴莲、龙眼、芋头、美果榄、太妃榛果、焦糖、莲花、芒果、山竹果、椰子、咖啡、草莓、百香果、蓝莓、覆盆子、猕猴桃、胡桃、可可、毛叶番荔枝、番荔枝、木瓜、无花果、李子、油桃、桃子、番石榴、蜜露、菠萝蜜、金橘、枇杷、棕榈、柚子、柿子、榅桲、罗望子、及其任何组合。在另一个实施例中，该调味剂可以包括萜烯。
在一些实施例中，如上所述的组合物可以是包括大麻素的水包油乳液；在一个实施例中，该组合物可以是自乳化水包油乳液。由该组合物形成的乳液可以包括油滴，这些油滴具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm、优选<75nm、优选<70nm、优选<60nm、或优选<50nm的平均均值粒度。在一个实例中，该乳液包括具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm、优选<75nm、优选<70nm、优选<60nm、或优选<50nm的D90的油滴；可替代地，该乳液包括具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm、优选<75nm、优选<70nm、优选<60nm、或优选<50nm的D50的油滴。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以具有在约室温下小于约750mPas的初始粘度以及在约体温下大于约5,000mPas的施加粘度。在另一个实例中，本文所述的组合物可以具有在约室温下小于约200mPas的初始粘度以及在约体温下大于约10,000mPas的施加粘度。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以在施加于粘膜表面上之后显示出大于约10秒、优选大于约20秒、优选大于约30秒、优选大于约40秒、优选大于约50秒、优选大于约1分钟、优选大于约2分钟、优选大于约5分钟、优选大于约10分钟、优选大于约20分钟的在粘膜表面上的停留时间。
在本披露中描述的并且不相互排斥的示例性实施例的所有特征可以彼此组合。一个实施例的要素可以在其他实施例中使用，而无需进一步提及。在结合附图审阅以下对具体实施例的描述后，本发明的其他方面和特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
在下文中参考附图提供了对具体示例性实施例的详细描述，其中：
图1是示出在1s-1的剪切速率下获得的根据本披露的实施例的组合物的凝胶化曲线的图。在储能模量(■)与损耗模量(▲)之间的交叉点指示从液体到凝胶形式的相变(在34℃)；
图2是示出根据本披露的实施例的组合物在25℃(■)和在40℃(●)的粘度的图。溶液的粘度在25℃下是剪切独立的，但在40℃下凝胶化时是剪切依赖的。
在附图中，通过举例的方式展示了示例性实施例。应当清楚地理解，说明书和附图仅是为了说明某些实施例的目的并且是帮助理解的。它们不旨在是对本发明的限制的定义。
具体实施方式
以下提供了对本发明的一个或多个实施例的详细描述以及展示了本发明原理的附图。结合此类实施例描述了本发明，但是本发明不限于任何实施例。本发明的范围仅受权利要求限制。在下面的描述中阐述了许多具体细节，以提供对本发明的透彻理解。提供这些细节是出于非限制性实例的目的，并且可以在没有一些或所有这些具体细节的情况下根据权利要求来实践本发明。为了清楚的目的，没有详细描述与本发明有关的技术领域中已知的技术材料，从而不会不必要地使本发明晦涩难懂。
组合物
在一个广泛方面，本披露涉及一种大麻素组合物，在将其施用于粘膜后，该大麻素组合物具有提高的所施用的大麻素的生物利用度。如本文所用，术语“组合物”包括水性组合物。组合物可以呈液体的形式。术语“粘膜”是指在体内衬在各种腔内的粘膜细胞，在其中施用该组合物以吸收到体循环中。合适的实例包括但不限于口腔粘膜、鼻粘膜、阴道粘膜、眼粘膜和直肠粘膜。优选地，本发明的组合物用于施加到口腔粘膜、鼻粘膜、或两者。“口腔粘膜”意指衬在口腔内的粘膜细胞，并且包括舌头下方(即，舌下)的粘膜和/或在面颊和牙龈内部的颊部粘膜。“鼻粘膜”意指衬在鼻腔内的粘膜细胞。“阴道粘膜”意指阴道的粘膜。“眼粘膜”意指衬在眼腔内的粘膜细胞。“直肠粘膜”意指衬在直肠内的内部粘膜细胞。
如前所述，本披露的组合物在施加到粘膜上时导致大麻素的提高的生物利用度。这通过配制大麻素与粘度调节剂来实现，该粘度调节剂存在的量将该组合物从在约室温下的液体有效改变为在升高至约体温后的凝胶。实质上，由于温度改变，在与粘膜接触后，发生了该组合物从液体至凝胶形式的转变。照此，呈液体形式的组合物在其施加之前和期间具有相对较低的粘度，从而减轻与分配现有技术组合物相关联的渗漏问题。当前披露的组合物的所得凝胶形式具有比其液体形式相对更高的粘度。由于其粘度增加，凝胶形式增加了组合物在粘膜表面上的停留时间。口服吸收比肠吸收更快，并且在粘膜表面上的停留时间的增加允许通过此途径吸收更大量的大麻素，从而提高所施用的大麻素的生物利用度。最终结果是，由于凝胶组合物在粘膜表面上的停留时间较长，大麻素经粘膜进入体循环(即，血流)的递送增强。
因而，本披露的一个目的是提供一种组合物，在其施加后，该组合物具有增加的所述组合物在粘膜上的停留时间。本披露的另一目的是提供具有提高的所施用的大麻素进入全身系统的吸收率的组合物。本披露的另一目的是提供具有较高浓度的吸收到全身系统中的所施用的大麻素的组合物。本披露的又另一个目的是提供适合于施用治疗有效量的所施用的大麻素以治疗受试者的疾病或病症的组合物。本披露的又另一个目的是提供适合于施用有效量的所施用的大麻素以在受试者中产生身体和/或情绪满足感的组合物。希望该组合物具有有助于在施用装置中大量减少或防止渗漏的流变学曲线。还希望该组合物具有最终产品的稳定品质(例如，生物利用度、保质期和/或相稳定性)。
在本披露的上下文中，这些组合物的特征为“热凝胶化”，这广泛地具有以下含义：这些组合物可以基于这些组合物所暴露的温度改变形式，例如从液体至半固体水凝胶或固体凝胶。例如，本披露的组合物通常是在可以为从约20℃至25℃的约室温下具有较低粘度的液体，但是当暴露于可以为约37℃至40℃的体温时改变为具有较高粘度的凝胶。应注意，在液体与凝胶之间的转变不一定需要是在体温下，但是优选地，这些组合物应该在约30℃至约37℃之间的区间经历转变。在优选的实施例中，在限定的温度或相当窄的温度区间下，转变足够明显。
本披露的组合物可以在约体温下形成内聚的粘性凝胶，以使该组合物在施加后较长时间保持在粘膜表面上。优选的内聚的粘性凝胶还能够更好地保持其形状并且抵抗变形，以增强所施用的大麻素的递送/生物利用度。
在一方面，本披露的组合物在施加在粘膜表面上后从液体转化为凝胶，从而提供停留时间增加的与吸收位点的密切接触，因而提高组合物中所施加的大麻素的生物利用度。优选地，呈凝胶形式的组合物中的所施加的大麻素的生物利用度是呈液体形式的组合物的所施加的大麻素的生物利用度的至少约0.5、至少约1.5或至少约2倍大。如本文所用，术语“生物利用度”意指给定量的大麻素的不同于其化学效价的生理可用性，其与吸收到体循环(即，血流)中的施用量成比例。
大麻素
本披露的组合物包括至少一种大麻素。如本文所用，术语“大麻素”通常被理解为包括作用于大麻素受体的任何化学化合物。大麻素通常用于消遣目的，以产生与身体和/或情绪满足感相关联的生理效应。大麻素还可以用于治疗和/或预防多种多样的疾病或病症，如疼痛、焦虑、炎症、自身免疫性疾病、神经障碍、精神障碍、恶性肿瘤、代谢障碍、营养缺乏症、传染病、肠胃失调或心血管障碍。大麻素还可以用作神经保护剂，例如，用于限制如中风和创伤的缺血性损伤后的神经系统损害、或用于治疗如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和HIV痴呆症的神经退行性疾病。包括在本披露的组合物中的大麻素包含植物大麻素(即，在大麻和一些其他植物中发现的)和合成大麻素(即，人工制造的)。
合适的植物大麻素的实例包括但不限于，大麻色满酮(cannabichromanon)(CBCN)、大麻色烯(cannabichromene)(CBC)、次大麻色酚(cannabichromevarin)(CBCV)、大麻二吡喃环烷(cannabicitran)(CBT)、大麻环酚(cannabicyclol)(CBL)、次大麻环酚(cannabicyclovarin)(CBLV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚可尔(cannabidiorcol)(CBD-C1)、cannabidiphorol(CBDP)、次大麻二酚(cannabidivarin)(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻萜酚酸(cannabigerolic acid)(CBGA)、次大麻萜酚(cannabigerovarin)(CBGV)、cannabinodiol(CBND)、cannabinodivarin(CBVD)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚丙基变体(CBNV)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚可尔(cannabiorcol)(CBN-C1)、cannabiripsol(CBR)、二羟基大麻酚(cannabitriol)(CBO)、次大麻三酚(cannabitriolvarin)(CBTV)、次大麻酚(cannabivarin)(CBV)、脱氢大麻呋喃(dehydrocannabifuran)(DCBF)、Δ7-顺式-异四氢次大麻酚、四氢大麻酚(THC)、Δ9-四氢大麻酚-C4、Δ9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、Δ9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ9-四氢大麻酚可尔(THC-C1)、Δ9-四氢次大麻酚(THCV)、四氢次大麻酚酸(tetrahydrocannabivarinicacid)(THCVA)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、三羟基-Δ9-四氢大麻酚(triOH-THC)、10-乙氧基-9羟基-Δ6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ6a-四氢大麻酚、10-氧代-Δ6a-四氢大麻酚(OTHC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-亚甲基-2H-1-苯并氧杂环辛烷(benzoxocin)-5-甲醇(OH-iso-HHCV)、Δ6a,10a-四氢大麻酚(Δ6a,10a-THC)、Δ8-四氢次大麻酚(Δ8-THCV)、Δ9-庚基四氢大麻酚(tetrahydrocannabiphorol)(Δ9-THCP)、Δ9-戊基大麻二酚(tetrahydrocannabutol)(Δ9-THCB)、任何其衍生物、及其组合。合适的大麻素的另外的实例在至少PCT申请公开号WO 2017/190249和美国专利申请公开号US 2014/0271940中讨论，这些文件通过援引以其全文并入。
合适的合成大麻素的实例包括但不限于萘甲酰基吲哚、萘基甲基吲哚、萘甲酰基吡咯、萘基甲基茚、苯基乙酰基吲哚、环己基苯酚、四甲基环丙基吲哚、金刚烷甲酰基吲哚、吲唑羧酰胺、喹啉基酯、及其组合。
本披露的组合物中的大麻素可以呈酸形式或非酸形式，后者也称为脱羧形式，因为非酸形式可以通过使酸形式脱羧而产生。优选地，在提及特定大麻素的情况下，应理解该大麻素为脱羧形式。
本披露的组合物中的大麻素可以是单种大麻素或者可以是两种或更多种大麻素的组合。在非限制性实例中，本披露的组合物中的大麻素是大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、或其混合物。
大麻二酚(CBD)意指以下化合物中的一种或多种：Δ2-大麻二酚、Δ5-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-5-环己烯-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；Δ4-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-4-环己烯-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；Δ3-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-3-环己烯-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；Δ3,7-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-亚甲基环己-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；Δ2-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-2-环己烯-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；Δ1-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-l-环己烯-l-基)-5-戊基-l,3-苯二酚)；以及(7)Δ6-大麻二酚(2-(6-异丙烯基-3-甲基-6-环己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)。在优选实施例中，并且除非另外说明，否则CBD意指Δ2-大麻二酚。
四氢大麻酚(THC)意指以下化合物中的一种或多种：Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、Δ9-顺式-四氢大麻酚(cis-THC)、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、Δ9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)。在优选实施例中，并且除非另外说明，否则THC意指以下化合物中的一种或多种：Δ9-四氢大麻酚和Δ8-四氢大麻酚。
如本领域中已知的，各种大麻素可以组合使用以在使用者中实现希望的效果。可用于本披露中的合适的大麻素的混合物包括但不限于四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的混合物。大麻素的某些特定比率可以用于产生身体和/或情绪满足感和/或可以用于特定疾病或病症的治疗或管理。
在一些实施例中，THC与CBD的(w/w)比率在约1:1000与约1000:1之间。优选地，组合物中的THC与CBD的(w/w)比率可以是约1:1000、约1:900、约1:800、约1:700、约1:600、约1:500、约1:400、约1:300、约1:250、约1:200、约1:150、约1:100、约1:90、约1:80、约1:70、约1:60、约1:50、约1:45、约1:40、约1:35、约1:30、约1:29、约1:28、约1:27、约1:26、约1:25、约1:24、约1:23、约1:22、约1:21、约1:20、约1:19、约1:18、约1:17、约1:16、约1:15、约1:14、约1:13、约1:12、约1:11、约1:10、约1:9、约1:8、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:2.9、约1:2.8、约1:2.7、约1:2.6、约1:2.5、约1:2.4、约1:2.3、约1:2.2、约1:2.1、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.7、约1:1.6、约1:1.5、约1:1.4、约1:1.3、约1:1.2、约1:1.1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约2.7:1、约2.8:1、约2.9:1、约3:1、约3.5:1、约4:1、约4.5:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1、约20:1、约21:1、约22:1、约23:1、约24:1、约25:1、约26:1、约27:1、约28:1、约29:1、约30:1、约35:1、约40:1、约45:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约100:1、约150:1、约200:1、约250:1、约300:1、约400:1、约500:1、约600:1、约700:1、约800:1、约900:1。
如上所述，各种大麻素及其组合可以足以在使用者中实现如精神活性效果、生理效果、或病症治疗的希望的效果的不同量并入本披露的组合物中。本披露的组合物可以在使用者中实现精神活性效果、生理效果、或其组合。“精神活性效果”意指在由于神经系统正常运行的改变而对受试者的情绪、感知、意识、认知或行为产生的实质性效果。“生理效果”意指与身体和/或情绪满足感相关联的效果。“病症治疗”意指通过跨粘膜吸收足量的大麻素以调节治疗效果来治疗或缓解疾病或病症。
本披露的组合物可以包括从约0.001mg/mL至约100mg/mL的浓度的至少一种大麻素，包括在其之间的任何量或其中的任何范围；在非限制性实例中，这些组合物可以包括从约0.002mg/mL至约100mg/mL、从约0.1mg/mL至约75mg/mL、或从约0.1mg/mL至约50mg/mL的至少一种大麻素，包括在其之间的任何量或其中的任何范围。在本披露的组合物中以此量提供的大麻素可以特别有效地穿透粘膜进入体循环，优选地不具有不利的副作用。
用于本发明组合物中的大麻素可以从任何合适的源材料中获得，包括但不限于大麻或麻类植物材料(例如，花、种子、毛状体(trichome)和基夫(kief))。大麻或大麻类植物材料可以研磨的形式提供或者可以呈从大麻或大麻类植物材料获得大麻提取物(例如，树脂、蜡和浓缩物)的形式。如本文所用，“大麻提取物”是指根据本领域已知的任何程序从大麻植物材料获得的提取物；此类提取物产生呈基本上纯的或分离的形式的大麻素。例如，大麻提取物可以通过包括以下各项的过程获得：在CO2提取(在亚临界或超临界条件下)之前或之后使用例如热脱羧从植物材料中进行提取步骤以将其酸形式的大麻素转换为中性形式，提供粗提取物。如例如在US 7,700,368、US 2004/0049059、和US 2008/0167483中描述的，然后可以将粗提取物“冬化”，即，用乙醇萃取，以去除脂质和蜡，这些文件通过援引并入本文。任选地，用于获得大麻浓缩物的方法可以进一步包括纯化步骤，如蒸馏步骤，以进一步纯化、分离或结晶一种或多种大麻素(在本文中称为“馏出物”)；通过援引并入本文的US20160346339描述了用于从大麻植物材料中提取大麻素的方法，该方法使用溶剂萃取然后过滤，并在蒸馏器中蒸发溶剂以获得馏出物。该馏出物可以用一种或多种萜烯进一步切割(cut)。该馏出物可以例如使用色谱法或本领域中已知的其他分离方法来进一步纯化，以获得“分离物”。
在一些实施例中，可以将纯的或分离的大麻素(如在大麻提取物中所提供的那些)与水、脂质、烃类(例如，丁烷)、乙醇、丙酮、异丙醇或其混合物组合。
在本发明的组合物中使用的大麻素可以是具有>75％纯度(如在粗提取物的情况下)、或>80％纯度(如在馏出物的情况下)、或>95％纯度(如在分离物的情况下)的分离的大麻素，如大麻提取物。例如，并且不希望受限，大麻素可以具有>75％、优选>80％、优选>90％、优选>95％、优选>98％、优选>98％、优选>99％或优选>99.5％的纯度。尤其优选大麻素具有高纯度(即药典级物质，可从天然来源或通过合成手段获得)以使得在组合物中具有足够的溶解度。溶解度是重要的，这样大麻素保持在溶液中，并且不随时间的推移而沉淀出来。
本披露的组合物中的至少一种大麻素作为大麻素组分提供，该大麻素组分可以包括该至少一种大麻素、或该至少一种大麻素和载体油的混合物。载体油可以是甘油三酯油如“中链甘油三酯”(MCT)油或任何其他合适的载体油或溶剂。适合于大麻素的载体油或溶剂的非限制性实例包括：琉璃苣油、椰子油、棉籽油、大豆油、红花油、向日葵油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、棕榈油、花生油、杏仁油、芝麻油、菜籽油、薄荷油、罂粟籽油、芥花油、棕榈仁油、氢化大豆油、氢化植物油、饱和脂肪酸的甘油酯、山萮酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油10-油酸酯、聚甘油3-油酸酯、聚甘油4-油酸酯、聚甘油10-四亚油酸酯、山萮酸、中链甘油三酯(例如，辛酸/癸酸甘油酯)、乙醇、丙酮、异丙醇、烃类、及其任何组合。在大麻素组分中以足以实现大麻素在组合物中的希望的最终浓度的量提供至少一种大麻素。
大麻素乳液
在本披露的实施例中，包括大麻素的组合物可以配制为乳液。如本领域中已知的，乳液是两种液体的混合物，其中一种液体作为分布在另一种液体(连续相)中的微小液滴(分散相)存在；悬浮的液滴可以被一个或多个层包围。液滴可以是无定形的、液晶的、或其任何混合物。微囊化系统可以包含乳液、纳米乳液、胶束、固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、脂质体、纳米脂质体、类脂质体、聚合物颗粒、或水凝胶颗粒。
微囊化技术可以包括本文所述的乳化和纳米乳化技术、混合、均质化、注射、喷雾干燥、喷雾冷却、喷雾冷冻、冷冻干燥、空气悬浮包衣、流化床挤出、离心挤出、凝聚、旋转悬浮分离、共结晶、脂质体包载、界面聚合、分子包埋、微流化、超声处理、物理吸附、复合物形成、纳米级自组装、或其任何组合。可通过施加机械力来辅助或加速微囊化过程；此类机械力可包括但不限于施加热量(例如，通过微波照射)、高剪切力/压力(例如，超声空化、均质化)、或混合(例如，使用理想化化学反应器，其可包括但不限于间歇反应器、连续搅拌槽反应器和活塞流反应器)。
在一个实例中，可以在乳化剂存在下将大麻素溶解于水不溶性油(即，载体油如MCT)中，使得可以将混合物配制为具有包含油/大麻素液滴分散相的水包油乳液，这些液滴可以具有微米级或纳米级粒度分布。应理解，大麻素的生物利用度可以通过降低液滴粒度来提高，这增加了表面积。预期提高的生物利用度提高大麻素的吸收。因而，本披露的大麻素可以在乳液(即，流体动力学直径>200nm)或纳米乳液(即，流体动力学直径<200nm)中微囊化。
优选地，本披露的组合物包括水包油乳液并且具有包括油滴(包括至少一种大麻素)的分散相，这些油滴具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm、优选<75nm、优选<70nm、优选<60nm、或优选<50nm的平均均值粒度。水包油(O/W)乳液具有包括有机材料的分散相和为水或水溶液的连续相。这将与目标粘膜的接触最大化，以经粘膜递送。
表述“平均均值粒度”意指分散相的所有颗粒(即，液滴)的平均粒度。在一些实施例中，平均粒度是指D50，即，当总体积是100％时粒度分布曲线上50％点处的粒径。优选将乳液稳定化，这样使得油滴在生产后至少第一周、优选至少前两周、优选至少前三周、或优选至少前四周至24个月具有以上规定的平均均值粒度范围。
重要的是，应注意，保持由含有大麻素的O/W乳液形成的小油滴粒度特别具有挑战性。不希望受理论束缚，这主要是由于称为奥斯特瓦尔德成熟(Ostwald Ripening)的效应。奥斯特瓦尔德成熟是在水包油乳液中经常发现的现象，其中溶液中的较小的油颗粒自发溶解并沉积在较大的油颗粒上，以达到表面积与体积比最小化的更热力学稳定的状态。除了在挥发油情况下的奥斯特瓦尔德成熟，油滴碰撞和聚结的失稳组合可导致油相最终变成一个大液滴，从而降低表面能并使总表面积最小化。由于液滴随时间推移而聚结，乳液变得不稳定并且最终变成两个分开的相。在实施例中，本申请人已通过以下解决了这种配制品挑战：通过将粘度调节剂(如以下所讨论的)并入以将油相液滴的平均均值粒度范围控制至上文所披露的那些。
在另一方面，希望控制组合物的粒度分布以使使用中的组合物的排出喷雾模式最小化。已发现，液滴的粒度分布的较大变化导致喷雾作用所覆盖的面积显著更大。这是不希望的，因为经粘膜施用、优选鼻内和/或口腔粘膜施用依赖于喷雾组合物的靶向递送。
因此，优选本披露的组合物包括包含大麻素的水包油乳液，并且其中该乳液包括具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm或优选<50nm的D90的油滴。如本文所用，术语“D90”意指对应于90％处的累积尺寸分布的被定义为分散相的颗粒的流体动力学直径的粒度值，其代表存在90％的样品低于其的粒度。例如，<200nm的D90意指90％总量的颗粒具有<200nm的粒度。
在另一实施例中，本披露的组合物包括包含大麻素的水包油乳液，并且其中该乳液包括具有<200nm、优选<150nm、优选<100nm或优选<50nm的D50的油滴。如本文所用，术语<200nm的“D50”意指50％的总量的颗粒具有<200nm的被定义为分散相的颗粒的流体动力学直径的粒度。
可以使用利用动态光散射(DLS)的系统(例如但不限于Zetasizer Nano(马尔文帕纳科公司(Malvern Panalytical))进行粒度测量。动态光散射(又称为“PCS-光子相关光谱法”)测量布朗运动并且将此与颗粒的尺寸联系起来。这通过用激光照射颗粒并分析散射光的强度波动来进行。该方法的细节在美国专利公开号2013/0344120中披露，该文件以其全文并入本文。Zetasizer Nano系统测量波动强度的速率，并且然后利用此其以使用数学算法计算颗粒的尺寸。
“粒度分布”或“PSD”是指示待测量的样品颗粒组中哪些颗粒的尺寸(粒度)以何种比例(呈百分比的相对颗粒量，其中颗粒总量是100％)存在的指数(表达方式)。体积、面积、长度和数量用作颗粒量的标准(维度)。然而，通常使用体积标准。PSD通常在一系列尺寸范围内确定，这些尺寸范围几乎涵盖了测试样品中存在的所有尺寸。
使用以下给出的表达式计算峰值统计，其中Yi是第i个Y轴类/bin的Y值，并且Xi是X轴类(class)/bin的中心的X轴值。这里的Y轴是强度(％)，而X轴是直径(nm)。将面积定义为相对于分布总面积的每个峰下的面积。将平均均值粒度定义为由Y轴参数加权的峰的平均均值值。
面积％＝Σi Yi
平均值＝pS(i)I(i)/面积
多分散性或峰宽＝平方根((ΣXi2Yi/面积％)-平均值2)
多分散性指数(“PDI”)是根据与相关数据(累积分析)拟合的简单2参数计算的数字。PDI是无量纲的，并按比例缩放，因此用高度单分散标准物可以看到小于0.05的值。大于0.7的值指示样品具有非常广泛的尺寸分布，并且可能不适合于DLS技术。各种尺寸分布算法处理落入这两个极端值之间的数据。ISO标准文件13321:1996E和ISO 22412:2008中定义了这些参数的计算。
水包油乳液中油相的量可以是在(v/v)基础上从约1％至约50％、优选从约5％至约50％(v/v)、并且优选从约10％至约20％(v/v)。
希望所生产的组合物具有至少1个月、优选至少4个月、优选至少6个月、优选至少12个月、优选至少1个月至24个月或更长、或优选至少24个月的保质期和/或相稳定性。“相稳定性”意指由含有大麻素的组合物形成的乳液在最高达40℃-50℃的储存条件下在规定量的时间内对于相分离是稳定的。
粘度调节剂
本披露的组合物包括粘度调节剂以提供许多益处，例如像组合物的希望的热凝胶化、希望的流变曲线、在使用时希望的目标喷雾模式、可接受的保质期稳定性、可接受的相稳定性，和/或防止油滴在组合物中碰撞和聚结的加速。具体地，本披露涉及具有特征为在约体温下相对高的粘度以及在约室温下相对低的粘度的流变曲线的大麻素组合物。
术语“粘度调节剂”是指在溶解或悬浮于液体组合物后在向哺乳动物的粘膜施用之后使组合物经历物理特性的改变的试剂(单个试剂或试剂的组合)。此类施用位点可以包括各种施用途径，例如像口服、阴道、直肠、眼和鼻途径。组合物的物理特性的改变可以包括：液体组合物凝胶化，从而导致半固体或固体凝胶形式的形成和/或组合物的粘度增加。这些物理特性的改变具有增强或提高组合物、优选大麻素与哺乳动物的粘膜的接触/到哺乳动物的粘膜的递送的希望的效果。
然而，有利的是，小心地控制组合物的粘度的改变，以使得组合物的物理特性的改变在适宜的时间发生。例如，不希望组合物在施加到粘膜之前发生此种物理改变。这是因为，如果配制品太粘，喷雾液滴形成可能受阻并且喷雾阀可能变得堵塞。可替代地，如果配制品不足够粘，可能发生过度雾化并且可能形成截面区域的羽流。由于配制品聚集，因此产生的喷雾不再针对粘膜，并且可能被吞咽(用于鼻和/或口服施用)或不进入鼻道(用于鼻施用)。
在一些实施例中，向组合物简单添加任何粘度调节剂和/或任何水平的粘度调节剂不能保证增强组合物的经粘膜递送所需的可接受的粘度范围，同时来还避免以上讨论的问题和/或渗漏问题。优选地，粘度调节剂具有热凝胶化特性，更优选地具有可逆的热凝胶化特性。
在一些实施例中，粘度调节剂以有效地将组合物从在约室温下的液体(粘度较低)改变为当暴露于约体温时的半固体或固体凝胶(粘度较高)的量存在。“约室温”意指从约20℃至25℃；“约体温”意指约37℃至40℃。在一些实施例中，粘度调节剂起作用以在将其暴露于约体温时提高组合物的粘度，这样使得分散在水性溶剂中的含有本文所述组分的组合物形成水凝胶。在液体与凝胶之间的转变不一定需要在组合物所暴露的温度下发生，但是优选该组合物应在约30℃至约37℃之间的区间经历转变。在优选的实施例中，在限定的温度或相当窄的温度区间下，转变足够明显。
在一些实施例中，粘度调节剂以有效地将组合物从在低于6的约酸性pH的液体(粘度较低)改变为当暴露于约生理pH(约pH 7)时的半固体或固体凝胶(粘度较高)的量存在。换言之，粘度调节剂起作用以在与使用者的粘膜表面接触后提高组合物的粘度。例如，如在制造商技术数据表中所述的(TDS-730，2010年8月13日编辑，路博润公司(Lubrizol))，CarbopolTM 971P在pH从4改变至7后提高水性组合物的粘度。
在一些实施例中，组合物在约室温下具有的粘度使得组合物的行为像处于自由流动状态的液体。例如，组合物可以具有小于约2000mPas、优选小于1000mPas、优选小于约750mPas、优选小于500mPas、或优选小于200mPas的初始粘度(例如，在约室温下或在非生理pH如储存pH下)。在一些实施例中，组合物在接触粘膜表面后(例如，在暴露于约体温后)具有施加粘度，这样使得组合物的行为像半固体或固体凝胶。例如，组合物可以具有至少约5000mPas的施加粘度，如至少约7,500mPas、至少约10,000mPas、至少约15,000mPas、至少约20,000mPas、至少约25,000mPas、至少约30,000mPas、至少约40,000mPas、至少约50,000mPas、或更多。如本文所用，表述“初始粘度”是指如在室温下或在非生理pH(例如，储存pH)下测量的组合物的粘度。如本文所用，表述“施加粘度”是指在将组合物施加(例如，喷雾)到粘膜表面上之后的组合物的粘度。典型地，“施加粘度”在组合物由于暴露于体温和/或pH改变而转变为凝胶形式之后测量。本披露的组合物的粘度可以使用可控剪切速率流变仪测量，例如在1s-1的剪切速率下用具有板-板几何形状的流变仪测量。
在一方面，该粘度调节剂可以是聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。优选地，该共聚物具有从约7,000g/mol至约18,000g/mol的分子量、以及按该共聚物的重量计从约30％至约90％的环氧乙烷含量。一种优选的粘度调节剂是含有聚氧乙烯嵌段(即，由重复的环氧乙烷部分构成的嵌段)的嵌段共聚物，例如像聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。此种类型的合适的粘度调节剂是泊洛沙姆或多于一种泊洛沙姆的混合物。参见Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第2版,医药出版社,伦敦,1994年,Wade和Weller主编。
在本披露的实施例中，嵌段共聚物可以是选自下组的泊洛沙姆，该组由以下项组成：泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆217、泊洛沙姆237、泊洛沙姆217、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、及其混合物。在实施例中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆，例如像泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。在非限制性实例中，泊洛沙姆的混合物包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。每种泊洛沙姆可以相同的量存在。可替代地，每种泊洛沙姆可以不同的量存在。例如，不同泊洛沙姆的重量比可以在约1:1至约1:10的范围内、或其之间的任何重量比；在另一实例中，不同泊洛沙姆的重量比可以是至少约1:6。在具体的非限制性实例中，粘度调节剂可以是呈0.1:5.3或更高的重量比的泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物；可替代地，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物包含至少85％泊洛沙姆407。
在一方面，粘度调节剂可以以有效地将该组合物从在约室温下的液体改变为在暴露于约体温后的半固体或固体凝胶的量存在。在此背景下，术语“有效”意指粘度调节剂的量足以允许组合物热凝胶化。粘度调节剂的有效量将随具体的组合物、所使用的调节剂类型等因素而广泛地变化。优选地，粘度调节剂存在的量是按组合物的重量计从约0.1wt.％至约10wt.％、从约0.3wt.％至约8wt.％、从约0.5wt.％至约7wt.％或从约1wt.％至约7wt.％。
在本披露的实施例中，大麻素组分和该粘度调节剂以在0.9-1.1:1-9.5内的大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)或此范围内的任何比率存在。所需的粘度调节剂的量(以wt.％计)可以基于组合物中大麻素组分的量(以wt.％计)变化。更具体地，当大麻素组分是约1wt.％时，大麻素组分:粘度添加剂的(w/w)比率可以从0.9-1.1:7.9-9.5变化；或当大麻素组分是约3wt.％时，该比率从0.9-1.1:3.2-3.5变化；或当大麻素组分是约5wt.％时，该比率从0.9-1.1:1-1.2变化。
在另一方面，本披露的组合物在与哺乳动物的粘膜接触后增加粘度。优选地，粘度增加了至少50％、优选至少60％、优选至少70％、优选至少80％、优选至少90％或优选至少100％(相对于施用之前的粘度)。
在与粘膜接触后组合物粘度的改变可以通过在模拟的生理条件下测量组合物的粘度来确定。例如，给定组合物的粘度可以在口腔中的模拟条件如牙龈温度或内颊温度下测量。
由于上述物理改变，本披露的组合物具有在粘膜表面上的更长的停留时间，从而增加组合物、优选大麻素在粘膜表面上的局部接触。在一方面，本披露的组合物具有在鼻粘膜和/或口腔粘膜上的增加的停留时间。优选地，该组合物在施加于粘膜表面上之后显示出大于约20秒、优选大于约30秒、优选大于约40秒、优选大于约50秒、优选大于约1分钟、优选大于约2分钟、优选大于约5分钟、优选大于约10分钟、优选大于约20分钟的粘膜表面停留时间。在舌下递送或面颊递送的情况下，这意指受试者吞咽所施用的大麻素的可能性降低，并且更多大麻素经粘膜吸收。
辅助组分
本披露的组合物可以任选地包括许多其他辅助组分，如调味剂、渗透促进剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、填充剂、着色剂、pH调节剂、甜味剂、粘膜粘附剂、味道掩蔽剂等。针对每种配制品将给定组合物中这些组分的每一种的量进行优化，以获得具有希望保质期的稳定产品(剂型)。
认识到的是，辅助组分可以执行多于一个功能，并且因此其特征是根据具体应用具有不同的用途。虽然在具体配制品的背景下组分的用途可能决定该组分的功能，但将任何具体组分包括在如以下所列出的任何一个或多个类别并不意味着限制该组分的功能。
调味剂
希望本披露的组合物、特别是如果旨在用于口服施用的组合物不具有令人厌恶的味道。如本文所用，术语“味道”意指由组合物与口腔中的味觉受体的相互作用产生的感知。在本披露的上下文中，令人厌恶的味道可以是被感知的味道，例如但像不限于令人不快的、辛辣的、苦的或合成的。例如，该组合物可含有一定量的乳化剂，这些乳化剂在含有大麻素形式的水性配制品中常见，其产生所感知的合成味或苦味。
因而，组合物可以含有有效量的调味剂以掩蔽令人厌恶的味道。本文的组合物可以包含按组合物的重量计从约0.01wt.％至约5wt.％、优选从约0.01wt.％至约4wt.％、优选从约0.1wt.％至约3wt.％、优选从约0.5wt.％至约2wt.％、或其组合的调味剂。本领域中已知的任何合适的调味剂可以在本发明的组合物中使用。
通常合适的调味剂，在本文中也称为“香料成分”是具有较不易发生氧化还原反应的结构特征和官能团的化学品。这些化学品包含为饱和的或含有稳定的芳香环或酯基的香料成分的衍生物。在一些实施例中，调味剂可以是天然成分或食品的提取物，或者可以是萜烯。
在非限制性实例中，组合物可以包括选自下组的调味剂，该组由以下项的提取物组成：肉桂、黄瓜、薄荷、橙子、酸橙、柑橘、曲奇面团、巧克力、香草、茉莉、荔枝、杏仁、香蕉、葡萄、梨、菠萝、松树、橡树、苹果、南瓜、葡萄柚、西瓜、棉糖、榴莲、龙眼、芋头、美果榄、太妃榛果、焦糖、莲花、芒果、山竹果、椰子、咖啡、草莓、百香果、蓝莓、覆盆子、猕猴桃、胡桃、可可、毛叶番荔枝、番荔枝、木瓜、无花果、李子、油桃、桃子、番石榴、蜜露、菠萝蜜、金橘、枇杷、棕榈、柚子、柿子、榅桲、桂皮、鼠尾草、马郁兰、柠檬、橙子、罗望子、及其组合。
合适的调味剂的其他实例包括但不限于薄荷油、冬绿油、丁香芽油、欧芹油、丙烯基乙基愈创木酚(guaethol)、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、甲基对叔丁基苯乙酸酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、氧环己酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁香酚、桉油精、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苯甲醇、α-松油醇、芳樟醇、柠檬烯、柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一内酯、或其组合。
渗透促进剂
膜渗透性是粘膜递送的限制特征。衬在粘膜内的上皮是大麻素的渗透以及因此吸收的非常有效的障碍。渗透促进剂(又可称为“穿透促进剂”、“吸收促进剂”或“渗透率增强剂”)可用于促进通过粘膜的渗透。组合物可包括一种或多种渗透促进剂，其量为从约0.5wt.％至约15wt.％、优选约1.0wt.％至约10wt.％、优选从约1wt.％至约5wt.％。
渗透促进剂的合适的实例选自下组，该组由以下项组成：螯合剂(例如，EDTA、EGTA、柠檬酸、水杨酸盐、胶原蛋白的N-酰基衍生物、和烯胺(3-双酮的N-氨基酰基衍生物))、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚和聚氧乙烯-20-鲸蜡基醚；和天然表面活性剂，如胆盐(脱氧胆酸钠、甘胆酸钠和牛磺胆酸钠)、脂肪酸及其衍生物(例如，辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、月桂酸、油酸、卵磷脂、磷脂质>60％(磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸)甘油油酸酯和酰基肉碱)、萜烯(例如，I-薄荷醇、β-丁香油烃、柠檬烯、香叶烯、或α-蒎烯)、环糊精、氮酮、壳聚糖、和凝胶蛋白酸(lysalbinic acid)。渗透促进剂的其他合适实例可以在美国专利号6,328,992和PCT公开物WO 2003/101357中找到，这些文件通过援引以其全文并入本文。渗透促进剂的其他合适实例可以包含透明质酸(HA)(又称为玻尿酸或透明质酸盐)或碱。HA可以具有在从约5至20,000kDa范围内的分子量。优选地，HA具有50kDa至2,000kDa(例如70kDa至1,500kDa、200kDa至1,500kDa、500kDa至1,500kDa、或700kDa至1,500kDa)的分子量。
防腐剂
本披露的组合物可以包含一种或多种防腐剂。防腐剂包含用于防止微生物生长的化合物。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞及本领域普通技术人员已知的其他防腐剂。如果组合物含有防腐剂，则组合物优选包括从约0.05wt.％至约2wt.％。
抗氧化剂
本披露的组合物可以包含一种或多种抗氧化剂。如本文所用，术语“抗氧化剂”旨在意指抑制氧化并且因此用于防止制剂因氧化而劣化的试剂。抗氧化剂的合适的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基茴香醚(BHT)、次磷酸、单硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠(metabisulfate)以及本领域普通技术人员已知的其他抗氧化剂。其他合适的抗氧化剂包括例如维生素C、亚硫酸氢钠、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯、亚硫酸盐衍生物、及本领域普通技术人员已知的其他抗氧化剂。如果组合物含有抗氧化剂，则组合物优选包括从约0.01wt.％至约5wt.％。
表面活性剂
本披露的组合物可以包含至少一种表面活性剂以帮助乳化大麻素。
表面活性剂的合适的实例包括但不限于Tweens(聚山梨醇酯)，如TweenTM 20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、Tween 60(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)和Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)，糖酯，如蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖多硬脂酸酯，皂树皂苷(例如，但不限于
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)及其组分，脱水山梨糖醇酯(Spans)如SpanTM 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Span 40(脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、Span60(脱水山梨糖醇单硬脂酸)、Span80(脱水山梨糖醇单油酸酯)，或其任何混合物。
合适的表面活性剂的另外的实例包括但不限于Capryol 90、CremophorTM RH40、GelucireTM 44/14、Gelucire 50/13、ImwitorTM 91、Imwitor 308、Imwitor 380、Imwitor742、Imwitor 780K、Imwitor 928、Imwitor 988、LabrafilTM M 1944CS、Labrafil M2125CS、LauroglycolTM 90、TagatTM TO、或其任何混合物。
合适的表面活性剂的另外的实例包括但不限于，PEG-2氢化蓖麻油、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-2油醚、PEG-2硬脂醚、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-2鲸蜡醚、PEG-4脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG-2脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、磷脂酰胆碱、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全油酸酯、PEG-4月桂醚、聚山梨醇酯81、PEG-40脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全异硬脂酸酯、PEG-10橄榄甘油酯、PEG山梨醇六油酸酯、聚山梨醇酯65、甲基纤维素、阿拉伯胶、Captex 300、PEG-7椰酸甘油酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-400单油酸酯、PEG-400单硬脂酸酯、糖酯硬脂酸酯(S-1170、S-1570、S-1670)、PEG-15甘油异硬脂酸酯、PEG-35杏仁甘油酯、PEG-10油醚、PEG-8异辛基苯基醚、PEG-10硬脂醚、PEG-35蓖麻油、壬苯醇醚(Nonoxynol)-9、PEG-10鲸蜡醚、PEG-400单月桂酸酯、Q-Naturale 200(皂树提取物)、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-12十三烷基醚、PEG-18十三烷基醚、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、PEG-20硬脂酸甘油酯、糖酯油酸酯(OWA-1570)、PEG-20硬脂醚、聚山梨醇酯40、糖酯棕榈酸酯(P-1570、P-1670)、糖酯月桂酸酯(LWA-1570、L-1695)、聚山梨醇酯20、PEG-60氢化蓖麻油、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、PEG-40硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、Purity GumTM Ultra、Purity GumBE、或其任何混合物。在一个非限制性实例中，表面活性剂可以是蓖麻油的聚乙二醇衍生物，例如PEG40氢化蓖麻油。
在某些实施例中，当表面活性剂包含在配制品中时，以按组合物的重量计从约0.01％至约15％、优选1％至15％、优选5％至15％、或优选10％至15％的量包含表面活性剂。
在本披露的实施例中，大麻素组分和至少一种表面活性剂以0.9-1.1:1.9-2.2内的大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)、或此范围内的任何比率存在。所需的表面活性剂的量(以wt.％计)可以基于组合物中至少大麻素组分(以wt.％计)和/或粘度调节剂(以wt.％计)的量变化。在非限制性实例中，当大麻素组分是约1wt.％时，大麻素组分:表面活性剂的(w/w)比率可以在0.9-1.1:1.4-1.9内；或当大麻素组分是约3wt.％时，该比率可以在0.9-1.1:1.8-2.2内；或当大麻素组分是约5wt.％时，该比率可以在0.9-1.1:1.9-2.2内。
填充剂
本披露的组合物可以包含一种或多种填充剂。填充剂还可以根据本披露的具体实施例使用，包括例如但不限于微晶纤维素、甘露糖醇、木糖醇、淀粉等。优选地，填充剂是甘露糖醇。在填充剂包含在配制品中的某些优选的实施例中，以按组合物的重量计从约0.001％至约10％、优选从约0.01％至约5％的量包含填充剂。
着色剂
本披露的组合物可以包含一种或多种着色剂。如本文所用，术语“着色剂”旨在意指用来为液体组合物赋予颜色的化合物。着色剂可以呈颜料、染料、或遮光剂的形式。着色剂可以呈水溶液的形式，优选在水的溶液中的1％着色剂。
着色剂的合适的实例包括但不限于FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖和氧化铁红。其他合适的着色剂包括二氧化钛和天然着色剂，如葡萄提取物、甜菜红粉、胭脂红、姜黄、辣椒粉，以及本领域普通技术人员已知的其他着色剂。应理解，对于组合物所选择的组分必须彼此在化学上并且在物理上相容。
pH调节剂
本披露的组合物可以包含一种或多种pH调节剂以改进稳定性和/或溶解度。认为pH调节剂还可以控制大麻素释放并且增强组合物对粘膜的生物粘附。优选地，组合物的pH是从约5至约9、优选从约5.5至约7.5、优选从约6.0至约7.0。可替代地，pH可以是大于6、可替代地大于7、可替代地从8至10、或其组合。
组合物的pH可以使用任何药学上可接受的手段进行调节。pH调节剂的合适的实例包括但不限于有机酸或碱，优选酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠、柠檬酸和本领域普通技术人员已知的类似物。
甜味剂
本披露的组合物可以包含一种或多种甜味剂(其不同于调味剂)。如果组合物含有甜味剂，则组合物优选包括按组合物的重量计从约0.005％至约5％、可替代地从约0.01％至约1％，可替代地按组合物的重量计从约0.1％至约0.5％，或可替代地其组合。甜味剂的合适的实例包括但不限于三氯蔗糖、蔗糖、阿斯巴甜、糖精、右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、或其组合。
粘膜粘附剂
本披露的组合物可以包含一种或多种粘膜粘附剂，如天然的、半合成的、合成的聚合物或其组合。合适的天然聚合物和半合成聚合物可以包括但不限于支链淀粉、玉米醇溶蛋白、改性玉米醇溶蛋白、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、血清白蛋白、胶原蛋白、壳聚糖、低聚糖和多糖，如吡咯烷酮、糊精、纤维素和纤维素化合物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素)、葡聚糖、罗望子多糖、结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、透明质酸、聚透明质酸、海藻酸或海藻酸钠、刺槐豆胶、普鲁兰多糖等。应注意，本文所列出的化合物中的任何一种还可包含其相应的盐，例如透明质酸及其盐、海藻酸及其盐、角叉菜胶及其盐等。合适的合成聚合物包括聚卡波菲、Noveon AA-1、卡波普化合物、和卡波姆化合物。
除以上列出的辅助组分之外，本发明的组合物还可以包括本领域技术人员已知的常用和常规的辅助组分。应理解，对于组合物所选择的组分必须彼此在化学上并且在物理上相容。
大麻素产品
本披露还涉及一种用于向受试者的粘膜施用的大麻素产品，其中该产品包括根据本披露的大麻素组合物，并且任选地可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可以根据建立的政府标准用于在粘膜表面上以安全且有效的方式形成和/或施加本发明的组合物的合适的载体或成分。合适的药学上可接受的赋形剂及其配制品描述于E.W.Martin的"Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学]",1975年,麦克出版公司(Mack PublishingCo.)。
具体地，合适的实例可以包含液体载体，例如像水、乙醇、盐水、右旋糖水(aqueousdextrose)、二醇、油(包含石油、动物、植物或合成来源的那些)等、或其混合物。优选地，赋形剂是水、优选USP水，因为它有很多益处。例如，水可用作加工助剂并且对鼻腔和/或口腔而言是温和的。水可以单独地作为一种成分添加，或其可以作为载体而存在于其他常见原料中。如本文所用的含水量意指存在于热凝胶化大麻素组合物中的水的总量，无论是单独添加的水还是作为其他原料的溶剂或载体添加的水。
优选地，药学上可接受的赋形剂可以从约40wt.％至约80wt.％、优选约50wt.％至约80wt.％的水平、或其之间任何量存在；例如，药学上可接受的赋形剂可以约50wt.％、60wt.％、70wt.％、或80wt.％的水平存在。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂可以按组合物的重量计至少50wt.％的水平存在；例如并且不希望受限，药学上可接受的赋形剂可以约70wt.％的水平存在。
用于本披露中的组合物可以采取适合于粘膜施用的任何形式。这些包括但不限于蒸气喷雾、气溶胶、乳液、液体等。
特别优选地，本披露的组合物可以包含在包括喷雾分配器的制品中。因此，希望可以配制本披露的组合物以使用本领域中已知的喷雾装置例如像通过泵作用或加压施用容器如气溶胶喷雾器(例如，从普发公司(Pfeiffer)和魏卢仕公司(Valois)可获得的压缩空气雾化器、射流雾化器、超声波雾化器和压电雾化器)递送至例如鼻腔和/或口腔。此类装置是技术人员熟悉的并且可以如所希望的提供组合物的计量剂量，例如像单剂量或多剂量。
优选地，组合物的配制品是使得该组合物提供包括适合于粘膜递送的大麻素的细小胶束化喷雾，以实现有效的跨粘膜经皮吸收。不希望受理论束缚，细小喷雾保证最大的表面覆盖度以及因此通过经粘膜递送(例如通过鼻粘膜和/或口腔粘膜)的最佳递送。
在实施例中，该产品呈口腔喷雾形式、优选呈舌下液体喷雾形式和/或颊部液体喷雾形式。口服施用途径是有吸引力的，因为它是非侵入性施用途径，具有避免首过代谢、持续作用和易于使用的优点。优选舌下粘膜和颊部粘膜，因为在那里渗透性更大，并且可以实现大麻素施用的经粘膜效果(即全身效果)。
在另一实施例中，产品是鼻内喷雾形式、优选鼻内液体喷雾形式。鼻内施用途径也是希望的，因为鼻粘膜是相当多孔且薄的内皮基膜。鼻粘膜还具有快速的血液流动，具有高度血管化的上皮层，以相对快速地跨细胞吸收所施用的大麻素。与口服施用途径类似，鼻内施用途径具有绕过首过效应、避免系统前代谢和实现快速全身血液水平的优点。
典型地，旨在用于鼻内施用的组合物呈水溶液，例如像，鼻液体喷雾形式。可通过将根据本披露的组合物溶解于水中或作为水包油乳液来方便地制备此类配制品，以产生水溶液，并使该溶液无菌。用于分配作为鼻喷雾的液体的系统合适的实例披露于至少美国专利号4,511,069、4,778,810、6,080,762、7,052,678和8,277,781中，这些文件中的每一个特此通过援引以其全文并入。
在另一方面，本披露还涉及改进动物、优选陪伴动物(例如，宠物)的生理状况和/或健康。与人类类似，希望使动物能够具有身体和/或情绪满足感。可替代地，动物也可能遭受疾病或病症，特别是可能对它们极有害的焦虑、疼痛和炎症。对于大多数宠物主人而言，看着他们的宠物不必要地遭受这些症状可能是困难的。因此，需要改进动物的生理状况和/或健康的产品。在一些实施例中，该产品可用于治疗动物的疾病或病症。更具体地，本披露涉及一种呈喷雾形式的产品，该产品可用于改进动物的生理状况和/或健康。
应理解，根据本披露的产品包括大麻素，其水平遵照各个国家的大麻产品法规，例如像，如于2018年12月20日公布的关于其他大麻产品的加拿大卫生部试行法规(www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/resources/proposed-regulations-edible-cannabis-extracts-topicals.html)。例如，当产品包含THC时，优选该产品在包装单元中包括约20mg或更少、优选约15mg或更少、优选约10mg或更少或优选约5mg或更少的最大量的包含THC和THCA的大麻素。
方法、用途和试剂盒
本披露涉及用于在受试者中产生希望的生理效果的方法。优选地，该希望的效果与受试者的身体和/或情绪满足感相关联。可替代地，本披露还涉及用于治疗受试者的疾病或病症的方法。根据本披露的方法包括向受试者的粘膜、优选鼻粘膜和/或口腔粘膜施用有效量的根据本披露的组合物。在该方法的实施例中，在施用步骤之后大麻素组合物由此在粘膜上形成凝胶，从而增加凝胶在粘膜上的停留时间。如先前所讨论的，此转化明显有利于提高所施用的大麻素在粘膜上的生物利用度，以便全身吸收。
术语“治疗(treating/treatment)”等在本文中使用以意指获得希望的药理和/或生理效果。就完全或部分预防疾病、病症或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈可归因于该疾病或紊乱的疾病或病症和/或不良效果(例如症状)而言，该效应可以是治疗性的。如本文所用的“治疗”涵盖对受试者的疾病或病症的任何治疗。如本文所用，可向其施用组合物的术语“受试者”包括哺乳动物，例如像哺乳动物、人类、陪伴动物(例如猫和狗)、农场动物(例如牛、山羊、绵羊、马、猪和鸡)、表演动物(例如赛马)和实验室试验动物(例如大鼠)。典型地，受试者是人类。
在某些实施例中，疾病或病症选自下组，该组由以下项组成：疼痛、焦虑、炎性疾病、神经障碍、精神障碍、恶性肿瘤、免疫紊乱、代谢障碍、营养缺乏症、传染病、肠胃失调和心血管障碍。优选地，疾病或病症是疼痛。在其他实施例中，疾病或病症与身体和/或情绪满足感相关联。在这些方法的背景下，优选地，大麻素组合物基本上不提供精神活性效果或不提供精神活性效果。
在消遣用途的背景下，施用的“有效量”和施用的速率和时间过程将取决于与受试者的身体和/或情绪满足感相关联的希望的效果。
在健康和保健的背景下，施用的“有效量”和施用的速率和时间过程将取决于被治疗的疾病或病症的性质和严重性，并且典型地还考虑单个受试者的状况、施用方法等。
优选地，向粘膜表面施用有效量的组合物、典型地从约0.05mL至约2mL。可以使用喷雾设备例如像汽化器或雾化器施用该组合物。本披露的范围应被视为涵盖组合物的一个或多个不同的应用、或组合物的连续释放、汽化器或其他类型的雾化器。组合物可以通过鼻或口腔(例如，颊部施用或舌下施用)、阴道、眼或直肠施用途径施用。优选地，组合物通过鼻施用、通过口腔施用或通过两者施用。
本披露进一步涉及一种包括本披露的组合物和使用说明书的试剂盒。
实例
以下实例描述了制备和实践本文所述的某些组合物的一些示例性模式。应理解，这些实例仅仅是出于说明性的目的并且不意在限制本文所述的组合物和方法的范围。
实例1-制备热凝胶化组合物
在此实例中，制备热凝胶化组合物。将这些组合物配制为纳米乳液。
对于以下示出的每个配制品(F1-F16)，进行以下步骤。
(1)在搅拌下使水相成分(水、泊洛沙姆)溶解。
(2)在搅拌下使油相成分(乙醇、THC馏出物、PEG-40蓖麻油和MCT油)分开溶解。
(3)一旦制备，就在通过约500rpm下的磁力搅拌的持续搅拌下通过将油相缓慢添加到水相中合并单独的水相和油相。
如上所述的制备包括不同的THC馏出物量(1wt.％、3wt.％、5wt.％)的组合物；代表性配制品在表1至3中示出(其他数据未示出)。在每种情况下，所使用的馏出物含有大致90％THC。
表1.组合物配制品-1wt.％馏出物。示出每个配制品中每种组分的量(以wt.％计)。Polo407＝泊洛沙姆407；Polo188＝泊洛沙姆188；EtOH＝94％乙醇；PEG-40＝PEG40氢化蓖麻油；THC＝THC馏出物；MCT＝MCT油。破折号指示没有添加该组分。
配制品 水 Polo407 Polo188 EtOH PEG-40 THC MCT
F1 73.8 15.68 0.7 7.4 1.4 1.1 -
F2 77.2 13.72 0.6 6.4 1.2 0.9 -
F3 76.5 11.32 0.5 8.7 1.7 1.2 -
F4 79 9.13 0.4 8.5 1.7 1.2 -
F5 79.5 9.18 0.4 8.6 1.2 1.2 -
F6 78.5 9.07 0.4 8.5 2.3 1.2 -
表2.组合物配制品-3wt.％馏出物。示出每个配制品中每种组分的量(以wt.％计)。Polo407＝泊洛沙姆407；Polo188＝泊洛沙姆188；EtOH＝94％乙醇；PEG-40＝PEG40氢化蓖麻油；THC＝THC馏出物；MCT＝MCT油。破折号指示没有添加该组分。
Figure GDA0003527726310000281
Figure GDA0003527726310000291
表3.组合物配制品-5wt.％馏出物。示出每个配制品中每种组分的量(以wt.％计)。Polo407＝泊洛沙姆407；Polo188＝泊洛沙姆188；EtOH＝94％乙醇；PEG-40＝PEG40氢化蓖麻油；THC＝THC馏出物；MCT＝MCT油。破折号指示没有添加该组分。
配制品 水 Polo407 Polo188 EtOH PEG-40 THC MCT
F11 67.4 7.79 0.3 8.2 10.8 5.4 -
F12 68.9 5.89 0.3 8.4 11.1 5.5 -
F13 75.1 5.31 0.3 3.7 10.1 5.5 -
F14 69.2 5.75 - 8.3 11.1 5.6 -
F15 69.25 5.75 - 8.33 11.11 - 5.55
F16 69.25 5.75 - 8.33 11.11 5.55 -
对组合物和结果的讨论参见实例2。
实例2-表征热凝胶化组合物
在此实例中，测量在实例1中制备的热凝胶化组合物的粒度。
粒度测量-使用动态光散射(DLS)在25℃下在水溶液中测量实例1的组合物的粒度。已经使用LiteSizerTM(安东帕公司(Anton Paar GmbH)，德国)在纯化水中以1/20的稀释度对本披露中的所有样品进行了分析。在25℃下储存两个月后，使用相同的方法对组合物F16再次进行粒度测量。粒度测量结果在表4中示出。
凝胶点测量-实例1的组合物的凝胶点使用来自安东帕公司的MCR 92流变仪测量。在1s-1的恒定剪切速率和1℃/分钟的温度升高下使用PP50几何体测量储能模量和损耗模量。在所得凝胶化曲线上，在储能模量与损耗模量之间的交叉点产生组合物的凝胶化温度。在图2中示出代表性凝胶化曲线(对于组合物F6)，并且在表4中示出凝胶化温度。
表4.组合物的粒度和凝胶点。示出表1至3中的配制品的分散相粒度(nm)和凝胶化温度(℃)。破折号(-)指示没有测量该特征。
Figure GDA0003527726310000292
Figure GDA0003527726310000301
*在25℃下储存两个月之后
粘度测量-在制备组合物之后，使用具有板-板几何形状的MCR92流变仪(安东帕公司)测量实例1中制备的组合物F14的粘度。在25℃、40℃的温度和从20℃-40℃的斜升下进行测试。在从0.01％至10％的剪切速率范围内、或在1％剪切速率的固定速率下以控制速率法获得了剪切应力和表观粘度数据。将所有分析重复进行。粘度测量结果在表5中示出。
表5.组合物的粘度。示出了组合物F14的粘度(以mPas计)。在25℃和40℃下示出粘度值。
Figure GDA0003527726310000302
实例1中制备的组合物是自乳化纳米乳液组合物。对这些组合物经过反复加强。从包括1wt.％THC馏出物的组合物开始，然后移至3wt.％和5wt.％THC馏出物，并使用粒度和凝胶化温度作为导向。组合物的希望的凝胶化温度是超过30℃，并且希望的粒度是小于55nm。
通过实验(数据未示出)确定，粘度调节剂必须在纳米乳液配制之前溶解于水中，否则纳米乳液的粒度增加。用于确定组分(粘度调节剂(例如泊洛沙姆))的量的初始配制品(F1至F3)需要达到接近体温的凝胶化温度。此外，在实验上确定了THC馏出物可以整体或部分被MCT油替换，而对粒度没有显著影响(参见组合物F15和F16的结果)。因此，似乎作为载体的MCT油不是组合物中需要的组分。鉴于这种可交换性，馏出物和MCT油一起称为“大麻素组分”。
在所有实验结果中观察到此实例的组合物中大麻素组分:粘度调节剂:表面活性剂的总体最优比是约0.9-1.1:1-9.5:1.9-2.2。通常，随着组合物中泊洛沙姆的量减少，PEG40氢化蓖麻油的量增加，以保持希望的凝胶化温度和粒度-参见例如F4至F6。还似乎大麻素组分:粘度调节剂:表面活性剂的最佳比基于大麻素组分的不同负载量而变化。
例如，在负载有约1wt.％THC馏出物的组合物中，具有0.9-1.1:7.9-9.5:1.4-1.9(大麻素组分:泊洛沙姆:表面活性剂)的比率提供<55nm的粒度和>30℃的凝胶化温度。在负载有约3wt.％THC馏出物的组合物中，0.9-1.1:3.2-3.5:1.8-2.2的大麻素组分:粘度调节剂:表面活性剂比率也提供<55nm的粒度和>30℃的凝胶化温度。在负载有约5wt.％THC馏出物的组合物中，0.9-1.1:1-1.2:1.9-2.2的大麻素组分:粘度调节剂:表面活性剂比率也提供<55nm的粒度和>30℃的凝胶化温度。
还观察到，一部分泊洛沙姆407(0至0.75wt.％)可以被泊洛沙姆188替换，而对粒度没有影响，但是凝胶化发生的温度相应升高(数据未示出)。最终，F16组合物示出在2个月的一段时间内的组合物的粒度稳定性。
对于包括5％大麻素组分的组合物，使用1:1:2比率的THC馏出物:泊洛沙姆407:PEG40氢化蓖麻油(F12、F14)，在31℃至33℃下发生组合物的粘度增加(即，凝胶化)。代表性凝胶化曲线(组合物未示出)在表1中示出，其中凝胶化温度是34℃。如在F11-F16中示出的，在最佳的0.9-1.1:1-1.2:1.9-2.2的大麻素组分:粘度调节剂:表面活性剂比率内改变组合物中泊洛沙姆407的量使凝胶化在不同温度下发生，然而没有指出对粒度的显著影响。
图2示出了，发现组合物F14的粘度在25℃下是剪切独立的，并且被测量为80-85mPas；然而，发现粘度在40℃下剪切稀化，在低剪切(1％剪切速率)下具有10,000-20,000mPas的值。
实例3-含有其他成分的热凝胶化组合物
在此实例中，制备了包括粘膜粘附剂或调味剂的组合物。使用实例1中描述的方法并根据表6中描述的配制品(F17-F20)制备组合物。在适用情况下，使用实例2中描述的方法测量粒度和凝胶化温度。
表6.含有其他成分的组合物。示出每个配制品中每种组分的量(以wt.％计)。Polo407＝泊洛沙姆407；Polo188＝泊洛沙姆188；EtOH＝94％乙醇；PEG-40＝PEG40氢化蓖麻油；THC＝THC馏出物；MCT＝MCT油；GT＝凝胶化温度(℃)；PS＝粒度(nm)。破折号指示没有添加该组分，或没有测量该特征。
Figure GDA0003527726310000321
Figure GDA0003527726310000331
鉴于本说明书的传授内容，实现方式的其他实例对于读者而言将变得显而易见，并且因此，本文将不进一步描述。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，并且除非另外说明或上下文另外要求，否则以下术语中的每一个应具有以下阐述的定义。
如本文所用，如“约”、“大约”和“基本上”的程度术语意指被修饰的术语的合理偏差量，这样使得最终结果不会显著改变。这些术语可以是指如量、时间持续时间等的可测量的值，并且意在涵盖给定值的+/-0.1％、优选地+/-0.5％、优选地+/-1％、优选地+/-2％、优选地+/-5％或优选地+/-10％的变化。
如本文所用，如“一种/一个(a/an)”的冠词在权利要求中使用时应理解为意指一种/一个或多种/多个所要求保护或描述的对象。
如本文所用，术语“包括(comprises/comprising)”、“包含(include/includes/including)”和“含有”意指非限制性的，即，可以添加不影响最终结果的其他步骤和其他部分。以上术语涵盖术语“由……组成(consisting of)”和“主要由……组成”。
如本文所用，措辞“优选的”、“优选地”和变体是指本披露的在某些情况下提供某些益处的实施例。然而，在相同或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此外，对一个或多个优选的实施例的表述并不意味着其他实施例是不是有用的，并且不旨在将其他实施例从本披露的范围内排除。
应理解，在本申请的实例中披露的测试方法必须用来确定如本文所描述和要求保护的申请人的披露内容中的参数的对应的值。
在本披露的所有实施例中，除非另外指定，否则所有百分比、份和比率是基于本披露的组合物的总重量。除非另外指定，否则所有涉及所列出的成分的此类重量均基于活性水平，并且因此不包括可能包含在可商购材料中的溶剂或副产品。
除非另外特别说明，否则所有比率是重量比。除非另外特别说明，否则所有温度以摄氏度(℃)计。本文中披露的所有尺寸和值(例如，量、百分比、份、和比例)不应理解为严格受限于所述的准确数值。相反，除非另外指定，否则每个这种尺寸或值旨在意指所述值和围绕该值的功能等效范围两者。例如，披露为“40mm”的尺寸旨在意指“约40mm”。
注意，为了读者的方便，可以贯穿本披露使用标题或副标题，但是这些决不应该限制本发明的范围。而且，某些理论可以在本文中提出和披露；但是，无论它们是对还是错，它们决不应该限制本发明的范围，只要根据本披露实践本发明，而不考虑任何特定的理论或作用方案。
关于实例描述的本披露的组合物的要素经必要的修改后适用于本披露的其他方面。因此，不言而喻，在每种本文中引用的成分以如本文中定义的任何适当的量独立存在的任何实施例中，本披露的组合物涵盖包括任何此类成分的任何组合物。除本文中具体阐述的组合物外，可以涵盖许多这样的组合物。
本文中披露的尺寸和值不应理解为严格受限于所述的准确数值。相反，除非另外指定，否则每个这种尺寸旨在意指所述值和围绕该值的功能等效范围两者。例如，披露为“40wt.％”的尺寸旨在意指“约40wt.％”。
除非明确排除或以其他方式限制，否则本文引用的每个文件特此通过援引以其全文并入本文，这些文件包括任何交叉引用或相关的专利或申请以及本申请要求其优先权或权益的任何专利申请或专利。引用任何文件并不是承认就本文所披露或要求保护的任何披露内容而言该文件是现有技术，或者承认该文件单独或以与任何其他一个或多个参考文献的任何组合地教导、建议或披露任何此种披露内容。此外，如果本文件中术语的任何含义或定义与通过援引并入的文件中同一术语的任何含义或定义相冲突，则应以本文件中指定给该术语的含义或定义为准。
虽然已经说明并描述了本披露的具体实施例，但对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在不脱离本披露范围的情况下进行各种其他改变和修改。因此，旨在在所附权利要求中涵盖本披露范围内的所有此类改变和修改。

Claims (60)

1.一种组合物，其包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘度调节剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该组合物在约室温下呈液体状态，并且该粘度调节剂起作用以增加该组合物的粘度，这样使得该组合物在约体温下呈半固体或固体状态。
2.一种组合物，其包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘度调节剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该组合物在约室温下呈自由流动状态，该粘度调节剂起作用以在约体温下增加该组合物的粘度，这样使得该组合物形成水凝胶。
3.一种组合物，其包括(i)包含大麻素组分的乳液和(ii)粘膜粘附剂，该大麻素组分包含至少一种大麻素，该粘膜粘附剂起作用以在接触粘膜的表面后增加该组合物的粘度，这样使得该组合物形成具有粘膜粘附特性的水凝胶。
4.一种大麻素组合物，其包括：
a.大麻素组分，该大麻素组分包括至少一种大麻素；
b.粘度调节剂，该粘度调节剂以有效地将该组合物从在约室温下的液体改变为在升高至约体温后的凝胶的量存在；以及
c.药学上可接受的赋形剂，该赋形剂包括水。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，该至少一种大麻素存在的量是从约0.001mg/mL至约100mg/mL。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，该至少一种大麻素是具有>75％纯度的分离的大麻素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分包括与至少一种载体油组合的该至少一种大麻素。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，该至少一种载体油包括MCT油。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，该至少一种大麻素是大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、或其混合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，该至少一种大麻素是THC和CBD的混合物，其(w/w)比率是在约1:1000与约1000:1之间。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分按重量计占该组合物的从约0.1％至约10％。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，该大麻素组分按重量计占该组合物的约5％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中，该粘度调节剂是聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，该共聚物具有从约7,000g/mol至约18,000g/mol的分子量、以及按该共聚物的重量计从约30％至约90％的环氧乙烷含量。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中，该粘度调节剂包括选自下组的共聚物，该组由以下项组成：泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆217、泊洛沙姆237、泊洛沙姆217、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其混合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，该粘度调节剂是泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，该粘度调节剂是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，其中该混合物包括至少85wt.％的泊洛沙姆407。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中，该粘度调节剂存在的量是按该组合物的重量计从约0.1％至约15％。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分和该粘度调节剂以在0.9-1.1:1-9.5内的大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)存在。
20.根据权利要求19所述的组合物，其包括约1wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:7.9-9.5内。
21.根据权利要求19所述的组合物，其包括约3wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:3.2-3.5内。
22.根据权利要求19所述的组合物，其包括约5wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1-1.2内。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种表面活性剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，该至少一种表面活性剂是蓖麻油的聚乙二醇衍生物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，该至少一种表面活性剂是PEG40氢化蓖麻油。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的组合物，其中，该至少一种表面活性剂以从约0.01wt.％至约15wt.％的量存在于该组合物中。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分和该至少一种表面活性剂以在0.9-1.1:1.9-2.2内的大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)存在。
28.根据权利要求27所述的组合物，其包括约1wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9内。
29.根据权利要求27所述的组合物，其包括约3wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.8-2.2内。
30.根据权利要求27所述的组合物，其包括约5wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.9-2.2内。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种渗透促进剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中，该至少一种渗透促进剂以从约0.5wt.％至约15wt.％的量存在于该组合物中。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种粘膜粘附剂。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中，该至少一种粘膜粘附剂选自下组，该组由以下项组成：黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、角叉菜胶、琼脂、果胶、聚卡波菲、Noveon AA-1、卡波普化合物、卡波姆化合物、及其组合。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，其进一步包括调味剂。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中，该调味剂包含至少一种萜烯。
37.根据权利要求35所述的组合物，其中，该调味剂选自下组，该组由以下项的提取物组成：肉桂、黄瓜、薄荷、橙子、酸橙、柑橘、曲奇面团、巧克力、香草、茉莉、荔枝、杏仁、香蕉、葡萄、梨、菠萝、松树、橡树、苹果、南瓜、葡萄柚、西瓜、棉糖、榴莲、龙眼、芋头、美果榄、太妃榛果、焦糖、莲花、芒果、山竹果、椰子、咖啡、草莓、百香果、蓝莓、覆盆子、猕猴桃、胡桃、可可、毛叶番荔枝、番荔枝、木瓜、无花果、李子、油桃、桃子、番石榴、蜜露、菠萝蜜、金橘、枇杷、棕榈、柚子、柿子、榅桲、桂皮、鼠尾草、马郁兰、柠檬、橙子、罗望子、及其任何组合。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中，该组合物包括包含该大麻素组分的水包油乳液，并且其中该乳液包括具有<200nm的平均均值粒度的油滴。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中，这些油滴具有<75nm的平均均值粒度。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的组合物，其中，该组合物具有在约室温下小于约750mPas的初始粘度以及在约体温下至少约5000mPas的施加粘度。
41.一种组合物，其包括：
a.大麻素组分，该大麻素组分包括至少一种选自下组的大麻素，该组由大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、及其混合物组成；
b.粘度调节剂，该粘度调节剂选自泊洛沙姆407以及泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，其中该混合物包括至少85％的泊洛沙姆407，该粘度调节剂以有效地将该组合物从在约室温下的液体改变为在升高至约体温后的凝胶的量存在；
c.表面活性剂，该表面活性剂包括PEG-40氢化蓖麻油；以及
d.药学上可接受的赋形剂，该赋形剂包括水，
其中，在施加在粘膜表面上后，该组合物从液体转化为凝胶。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中，该至少一种大麻素是>75％纯的。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中，该大麻素组分是该至少一种大麻素和MCT油的混合物。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分存在的量是按该组合物的重量计从约0.1％至约10％。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的组合物，其中，该粘度调节剂存在的量是按该组合物的重量计从约0.1％至约15％。
46.根据权利要求41至44中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分和该粘度调节剂以在0.9-1.1:1-9.5wt.％内的大麻素组分:粘度调节剂的比率(w/w)存在。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的组合物，其中，该至少一种表面活性剂以从约0.01wt.％至约15wt.％的量存在于该组合物中。
48.根据权利要求41至46中任一项所述的组合物，其中，该大麻素组分和该至少一种表面活性剂以在0.9-1.1:1.9-2.2wt.％内的大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)存在。
49.根据权利要求48所述的组合物，其包括约1wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9内。
50.根据权利要求48所述的组合物，其包括约3wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.8-2.2内。
51.根据权利要求48所述的组合物，其包括约5wt.％的该大麻素组分，并且其中大麻素组分:表面活性剂的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.9-2.2内。
52.根据权利要求41至51中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种渗透促进剂。
53.根据权利要求52所述的组合物，其中，该至少一种渗透促进剂以从约0.5wt.％至约15wt.％的量存在于该组合物中。
54.根据权利要求41至53中任一项所述的组合物，其中，该组合物包括包含该大麻素组分的水包油乳液，并且其中该乳液包括具有<200nm的平均均值粒度的油滴。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中，这些油滴具有<75nm的平均均值粒度。
56.一种用于向受试者经粘膜施用的大麻素产品，其中该产品包括根据权利要求1至40中任一项所述的组合物。
57.根据权利要求56所述的产品，其中，该产品适应于向该受试者的口腔粘膜或鼻粘膜表面施用该组合物。
58.根据权利要求56所述的产品，其呈口腔喷雾形式、优选呈舌下液体喷雾形式和/或颊部液体喷雾形式。
59.根据权利要求56所述的产品，其呈鼻喷雾形式、优选呈鼻液体喷雾形式。
60.根据权利要求56至59中任一项所述的产品，其中，该产品包括<50mg/mL浓度的该至少一种大麻素。
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