KR20220017943A - 열 겔화성 칸나비노이드 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

열 겔화성 칸나비노이드 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20220017943A
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제이미 사바드
프랑스와 슈이나흐
조지 엘비라
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헥소 오퍼레이션즈 인코포레이션
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Abstract

본 개시내용은 체 순환계(systemic circulation) 내로 투여된 칸나비노이드의 향상된 흡수율 또는 고농도를 갖는 칸나비노이드 조성물에 관한 것이며, 조성물은 적어도 하나의 칸나비노이드, 및 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온까지 상승 시 겔로 변화시키기 위한 유효량으로 존재하는 점도 개질제를 포함한다. 본 개시내용은 또한 조성물의 사용 방법 및 이러한 조성물을 포함하는 칸나비노이드 생성물에 관한 것이다.

Description

열 겔화성 칸나비노이드 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 6일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/858112호의 이익을 주장한다. 위에서 참조한 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 칸나비노이드의 경점막 투여에 적합한 열 겔화성 칸나비노이드 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 사용 방법도 본 개시내용에 포함된다.
칸나비스는 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된 바람직한 생리학적 효과를 생성하고/하거나 다양한 질병 및 질환(예를 들어, 통증, 불안, 염증성 장애, 면역 장애, 대사 장애 등)의 치료에 유용할 수 있다. 레크리에이션 용도로 및/또는 건강(health)/건강 관리(wellness) 분야에서 일반적으로 사용되는 두 가지의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD) 및 테트라하이드로칸나비놀(THC)이다.
칸나비스의 투여는 시간 경과에 따라 가연성 부산물(즉, 흡연)의 흡입으로부터, 분무 투여와 같은 다른 바람직한 투여 경로로 진화하였다. 분무 투여 디바이스에 사용하기 위한 칸나비스 제형은, 칸나비노이드가 친유성이 높고 수용해도가 불량하기 때문에 수성 제형과는 달리, 일반적으로 캐리어 오일(예를 들어, "중쇄 트리글리세라이드"(MCT)와 같은 트리글리세라이드 오일)과 함께 제형화된다. 캐리어 오일의 목적은 소수성 칸나비노이드를 제형 중에서 가용화하는 것을 돕는 것이다. 그러나 이러한 유성 제형에는 적어도 2개의 주요한 단점이 존재한다.
첫째, 경점막 전달을 통한 유성 제형의 흡수는 특히, 수성 제형과 비교할 때 최적이 아니고; 이는 이러한 투여의 효능을 감소시킨다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 오일이 수성 타액(water-based saliva)에 용해되지 않기 때문에 흡수는 실질적으로 감소될 수 있다. 대안적으로, 비강내 투여의 경우, 분무된 제형이 비강을 통과하여 삼켜지기 때문에 흡수는 유사하게 감소될 수 있다.
둘째, 유성 제형은 대개 액체의 비교적 높은 점도로 인해 분무 투여 디바이스에서 누출 문제를 일으킬 수 있다. 유성 제형은 일단 분무가 중단되면 "스트링(string)"하는 경향이 있는 것으로 관찰되었다. "스트링잉(stringing)"은 액체 조성물이 분무 디바이스의 개구부에 부착된 채로 남아 있고, 개구부와 외부 환경 사이에 "모세관"을 형성하는 현상이다. 스트링잉의 결과로서, 유성 제형은 중력의 영향으로 저장 표면 상으로 누출될 수 있다. 대안적으로, 분무 디바이스의 개구부 주변 및 내부에 남아 있는 유성 제형은 건조되어 크러스트(crust)를 형성하는 경향이 있다. 크러스트가 쌓이도록 하면, 결국 이는 개구부를 차단한다.
앞서 언급한 흡수 문제를 해결하기 위한 이전의 시도는 이의 점도를 증가시킴으로써 오일 제형의 체류시간을 증가시키는 것을 포함하였다. 그러나, 이러한 해결책은 누출 문제에 기여하는 조성물의 레올로지 프로파일(rheology profile)에 악화되는 영향을 미치고, 이는 두 문제 모두를 부적절하게 해결하는 공지된 칸나비스 제형의 고유한 트레이드 오프(trade-off)를 야기한다.
따라서, 칸나비노이드의 경점막 투여가 개선된, 그러면서도 여전히 위에서 논의한 바와 같은 누출 문제를 최소화하는 칸나비노이드 조성물에 대한 필요성이 남아 있다.
이 [발명의 내용]은 아래의 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에서 추가로 설명되는 단순화된 형태의 엄선된 개념을 소개하기 위해 제공된다. 이 [발명의 내용]은 청구된 주제의 핵심 양태 또는 필수 양태를 확인하고자 하는 것이 아니다.
본 발명자들은 놀랍게도 위에서 기재한 바와 같은 단점을 극복할 수 있는 칸나비노이드 조성물을 개발하였다. 특히, 본 개시내용은 약 실온에서 액체이고 약 체온까지 상승될 때 겔로 변하는 칸나비노이드 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 조성물은 도포 후 점막 표면과 밀접하게 긴밀하게 체류시간의 향상을 가능하게 하고, 증가된 수용성을 제공한다. 이의 저점도로 인해, 본 개시내용의 조성물은 또한 조성물이 이의 도포 전 용기 내에 있는 동안 누출 문제를 최소화한다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 (i) 칸나비노이드 성분(칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함함)을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점도 개질제를 포함하는 조성물로서, 조성물은 약 실온에서 액체 상태이고, 점도 개질제는 조성물이 약 체온에서 반-고체 또는 고체 상태이도록 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물에 관한 것이다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 또한 (i) 칸나비노이드 성분(칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함함)을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점도 개질제를 포함하는 조성물로서, 조성물은 약 실온에서 자유 유동성 상태이고, 점도 개질제는 조성물이 하이드로겔을 형성하도록 약 체온에서 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물에 관한 것이다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 또한 (i) 칸나비노이드 성분(칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함함)을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점막점착제를 포함하는 조성물로서, 점막점착제는 조성물이 점막점착 특성을 갖는 하이드로겔을 형성하도록 점막의 표면과 접촉할 시 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물에 관한 것이다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 또한 a) 적어도 하나의 칸나비노이드; b) 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온까지 상승 시 겔로 변화시키기에 유효한 양으로 존재하는 점도 개질제; 및 c) 물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 열 겔화성 칸나비노이드 조성물에 관한 것이다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 또한 대상체의 경점막 투여, 바람직하게는 구강 또는 비강 점막에 대한 칸나비노이드 생성물에 관한 것이고, 여기서 생성물은 본원에 기재되어 있는 바와 같은 조성물을 포함한다. 생성물은 설하 액체 분무, 협측 액체 분무, 또는 비강 액체 분무로서 제공될 수 있다.
본원에서 구현되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 본 개시내용은 또한 본원에 기재되어 있는 바와 같은 조성물을 대상체의 점막, 바람직하게는 구강 및/또는 비강 점막에 도포하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 칸나비노이드는 약 0.001 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 칸나비노이드는, 75% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 바람직하게는 99% 초과, 또는 바람직하게는 99.5% 초과의 순도를 갖는 단리된 칸나비노이드로서 제공될 수 있고; 단리된 칸나비노이드는 적어도 하나의 캐리어 오일에 존재할 수 있다. 적어도 하나의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 또는 이들의 혼합물일 수 있고; 적어도 하나의 칸나비노이드가 THC와 CBD의 혼합물일 때, THC:CBD의 비(w/w)는 약 1:1000 내지 약 1000:1일 수 있다. 적어도 하나의 칸나비노이드는 적어도 하나의 칸나비노이드, 또는 적어도 하나의 칸나비노이드와 캐리어 오일의 혼합물을 포함할 수 있는 칸나비노이드 성분으로서 제공된다. 칸나비노이드 성분은 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 칸나비노이드 성분 및 점도 개질제를 0.9 내지 1.1:1 내지 9.5 이내의 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 약 1 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:7.9 내지 9.5 이내일 수 있다. 대안적으로, 조성물이 약 3 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:3.2 내지 3.5 이내일 수 있다. 대안적으로, 조성물이 약 5 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1 내지 1.2 이내이다.
일부 실시형태에서, 점도 개질제는 폴리(프로필렌 옥사이드)/폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체일 수 있다. 공중합체는 약 7,000 g/mol 내지 약 18,000 g/mol의 분자량, 및 공중합체의 약 30 중량% 내지 약 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 가질 수 있다. 점도 개질제는 폴록사머 108, 폴록사머 124, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 217, 폴록사머 237, 폴록사머 217, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 407 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 점도 개질제는 폴록사머 407, 또는 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물이고; 이러한 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물은 적어도 85%의 폴록사머 407을 포함할 수 있다. 점도 개질제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 위에서 기재한 바와 같은 조성물은 적어도 하나의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 칸나비노이드 성분 및 적어도 하나의 계면활성제를 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내의 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 약 1 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.4 내지 1.9 이내이다. 대안적으로, 조성물이 약 3 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.8 내지 2.2 이내일 수 있다. 대안적으로, 조성물이 약 5 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함할 때, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내일 수 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 계면활성제는 피마자유의 폴리에틸렌 글리콜 유도체일 수 있고; 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 계면활성제는 PEG-40 수소화 피마자유일 수 있다. 조성물은 적어도 하나의 계면활성제를 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 위에서 기재한 바와 같은 조성물은 적어도 하나의 침투 증강제(permeation enhancer)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 약 적어도 하나의 침투 증강제를 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 위에서 기재한 바와 같은 조성물은 적어도 하나의 점막점착제를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 점막점착제는 잔탄 검, 젤란 검, 아라빅, 구아 검, 트라가칸트 검, 로커스트 콩 검, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 젤라틴, 카라기난, 한천, 펙틴, 폴리카보필, 노베온(Noveon) AA-1, 카보폴(Carbopol) 화합물, 카보머(carbomer) 화합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 위에서 기재한 바와 같은 조성물은 적어도 하나의 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 향미제는 계피, 오이, 민트, 오렌지, 라임, 감귤, 쿠키 반죽, 초콜릿, 바닐라, 재스민, 리치, 아몬드, 바나나, 포도, 배, 파인애플, 소나무, 참나무, 사과, 호박, 자몽, 수박, 코튼 슈가(cotton sugar), 두리안, 용안, 토란, 사포테, 토피넛, 카라멜, 로터스, 망고, 망고스틴, 코코넛, 커피, 딸기, 패션 프루트, 블루베리, 라즈베리, 키위, 호두, 코코아, 체리모야, 커스터드 애플, 파파야, 무화과, 자두, 천도 복숭아, 복숭아, 구아바, 감로, 잭프루트, 금귤, 비파, 야자수, 포멜로, 감, 모과, 타마린드의 추출물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 향미제는 테르펜을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 위에서 기재한 바와 같은 조성물은 칸나비노이드를 포함하는 수중유 에멀젼일 수 있고; 일 실시형태에서, 조성물은 자가-유화성 수중유 에멀젼일 수 있다. 조성물에 의해 형성된 에멀젼은 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 바람직하게는 75 nm 미만, 바람직하게는 70 nm 미만, 바람직하게는 60 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는 오일 액적을 포함할 수 있다. 일례에서, 에멀젼은 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 바람직하게는 75 nm 미만, 바람직하게는 70 nm 미만, 바람직하게는 60 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 D90을 갖는 오일 액적을 포함하고; 대안적으로, 에멀젼은 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 바람직하게는 75 nm 미만, 바람직하게는 70 nm 미만, 바람직하게는 60 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 D50을 갖는 오일 액적을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은, 약 실온에서 약 750 mPas 미만의 초기 점도, 및 약 체온에서 약 5,000 mPas 초과의 도포 점도(applied viscosity)를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 본원에 기재된 조성물은, 약 실온에서 약 200 mPas 미만의 초기 점도, 및 약 체온에서 약 10,000 mPas 초과의 도포 점도를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 점막 표면 상에 도포 후, 약 10초 초과, 바람직하게는 약 20초 초과, 바람직하게는 약 30초 초과, 바람직하게는 약 40초 초과, 바람직하게는 약 50초 초과, 바람직하게는 약 1분 초과, 바람직하게는 약 2분 초과, 바람직하게는 약 5분 초과, 바람직하게는 약 10분 초과, 바람직하게는 약 20분 초과의 점막의 표면 상에서의 체류시간을 나타낼 수 있다.
본 개시내용에서 설명되고 상호 배타적이지 않은 예시적인 실시형태의 모든 특징들은 서로 조합될 수 있다. 일 실시형태의 구성요소는 추가 언급 없이 다른 실시형태에서 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태 및 특징은 첨부된 도면과 함께 특정 실시형태에 대한 다음 설명을 검토할 시 당업자에게 명백해질 것이다.
특정한 예시적인 실시형태에 대한 상세한 설명은 본원에 첨부된 도면을 참조하여 아래에 제공된다:
도 1은 1s-1의 전단 속도에서 수득된 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 조성물의 겔화 곡선을 나타내는 그래프이다. 저장 모듈러스(■)와 손실 모듈러스(▲) 사이의 교차점은 액체로부터 겔 형태(34℃에서)로의 상 변화를 나타낸다;
도 2는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 조성물의 25℃(■) 및 40℃(●)에서의 점도를 나타내는 그래프이다. 용액의 점도는 25℃에서 전단 독립적이지만 40℃에서 겔화 시 전단 의존적이다.
도면에서, 예시적인 실시형태가 예로서 도시된다. 설명 및 도면은 소정의 실시형태를 예시하기 위한 것일 뿐이고 이해를 돕기 위한 것임을 명확히 이해해야 한다. 이들은 본 발명의 한계를 정의하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 대한 상세한 설명은 본 발명의 원리를 예시하는 첨부 도면과 함께 아래에 제공된다. 본 발명은 이러한 실시형태와 관련하여 설명되지만, 본 발명은 임의의 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 범주는 단지 청구범위에 의해서만 한정된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항이 다음의 설명에 기재되어 있다. 이들 세부 사항은 비제한적인 예를 위해 제공되며, 본 발명은 이들 특정 세부 사항 중 일부 또는 전체를 이용하지 않고, 청구범위에 따라 실행될 수 있다. 명확성을 위해, 본 발명과 관련된 기술분야에 공지된 기술 자료는 본 발명이 불필요하게 모호해지는 일이 없도록 상세히 설명되지 않았다.
조성물
하나의 광범위한 양태에서, 본 개시내용은 점막에 도포할 시 투여된 칸나비노이드의 생체이용률이 향상된 칸나비노이드 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 수성 조성물을 포함한다. 조성물은 액체 형태일 수 있다. 용어 "점막"은 조성물이 체 순환계(systemic circulation)로의 흡수를 위해 투여되는 신체 내의 다양한 공동을 따라 막을 형성하는 점막 세포를 지칭한다. 적합한 예에는 구강 점막, 비강 점막, 질 점막, 안구 점막, 및 직장 점막이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 구강 점막, 비강 점막, 또는 둘 모두에 도포하기 위한 것이다. "구강 점막"은 구강 내에서 막을 형성하는 점막 세포를 의미하고, 혀 밑(즉, 설하)의 점막층(mucous membrane) 및/또는 뺨 및 잇몸 내부의 협점막을 포함한다. "비강 점막"은 비강 안을 막처럼 싸고 있는 점막 세포를 의미한다. "질 점막"은 질 점막층을 의미한다. "안구 점막"은 안구 공동 안을 막처럼 싸고 있는 점막 세포를 의미한다. "직장 점막"은 직장 안을 막처럼 싸고 있는 내부 점막 세포를 의미한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 조성물은 점막에 도포될 때 칸나비노이드의 향상된 생체이용률을 야기한다. 이는 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온까지 상승 시 겔로 변화시키기에 유효한 양으로 존재하는 점도 개질제와 함께 칸나비노이드를 제형화함으로써 달성된다. 본질적으로, 액체로부터 겔 형태로의 조성물의 전이는 온도 변화로 인해 점막과 접촉할 시 발생한다. 이와 같이, 액체 형태의 조성물은 이의 도포 전 및 도포 동안 비교적 낮은 점도를 가짐으로써, 선행 기술 조성물의 분배와 연관된 누출 문제를 완화시킨다. 현재 개시된 조성물의 생성된 겔 형태는 이의 액체 형태보다 비교적 더 높은 점도를 갖는다. 그의 점도가 증가함으로써, 겔 형태는 점막의 표면 상에서의 조성물의 체류시간을 증가시킨다. 경구 흡수는 장 흡수보다 더 빠르고, 점막의 표면 상에서의 증가된 체류시간은 더 많은 양의 칸나비노이드가 이러한 경로를 통해 흡수되게 함으로써, 투여된 칸나비노이드의 생체이용률을 증가시킨다. 최종 결과는 점막 표면 상의 겔 조성물의 긴 체류시간으로 인해 체 순환계(즉, 혈류)로의 칸나비노이드의 경점막 전달이 향상된다.
따라서 본 개시내용의 하나의 목적은, 도포 후 점막 상에서의 체류시간이 향상된 조성물을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 투여된 칸나비노이드의 전신계(systemic system)로의 흡수율이 향상된 조성물을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 추가의 목적은 전신계에 흡수된 투여된 칸나비노이드의 농도가 보다 높은 조성물을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 치료학적 유효량의 투여된 칸나비노이드를 투여하여 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하기에 적합한 조성물을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 유효량의 투여된 칸나비노이드를 투여하여 대상체에서 신체적 및/또는 정서적 만족감을 생성하기에 적합한 조성물을 제공하는 것이다. 조성물이 투여 디바이스에서의 누출을 실질적으로 감소시키거나 방지하는 데 도움이 되는 레올로지 프로파일을 갖는 것이 바람직하다. 또한 조성물이 최종 생성물의 안정적인 품질(예를 들어, 생체이용률, 보관 수명 및/또는 상 안정성)을 갖는 것이 바람직하다.
본 개시내용의 맥락에서, 조성물은 조성물이 노출되는 온도에 기초하여, 예를 들어 액체로부터 반-고체 하이드로겔 또는 고체 겔로 조성물이 형태를 변화시킬 수 있음을 광범위하게 의미하는 "열 겔화성"임을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물은 일반적으로 약 20℃ 내지 25℃일 수 있는 약 실온에서 낮은 점도를 갖는 액체이지만, 약 37℃ 내지 40℃일 수 있는 체온에 노출될 시 높은 점도를 갖는 겔로 변화한다. 액체와 겔 사이의 전이가 반드시 체온에서 이루어질 필요는 없지만, 바람직하게는 조성물은 약 30℃와 약 37℃ 사이의 간격에서 전이를 겪을 것임에 주목해야 한다. 바람직한 실시형태에서, 전이는 정의된 온도에서 또는 상당히 좁은 온도 간격에서 충분히 구별된다.
본 개시내용의 조성물은, 조성물이 도포 후 장기간 동안 점막 표면 상에 남아 있도록 약 체온에서 응집성 점성 겔(cohesive viscous gel)을 형성할 수 있다. 바람직한 응집성 점성 겔은 또한 투여된 칸나비노이드의 전달/생체이용률을 향상시키기 위해 이의 형상을 더 잘 유지하고 변형에 저항할 수 있다.
일 양태에서, 점막의 표면 상에 도포할 시 본 개시내용의 조성물은 액체로부터 겔로 전환됨으로써, 증가된 체류시간 동안 흡수 부위와의 긴밀한 접촉을 제공하고, 따라서 조성물에서 도포된 칸나비노이드의 생체이용률을 향상시킨다. 바람직하게는 겔 형태의 조성물에서 도포된 칸나비노이드의 생체이용률은 액체 형태의 조성물의 도포된 칸나비노이드의 생체이용률보다 적어도 약 0.5배, 적어도 약 1.5배 또는 적어도 약 2배 더 크다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "생체이용률"은 체 순환계(즉, 혈류)에 흡수되는 투여량에 비례하는 이의 화학적 효능과는 별개인, 주어진 양의 칸나비노이드의 생리학적 가용성을 의미한다.
칸나비노이드
본 개시내용의 조성물은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "칸나비노이드"는 일반적으로 칸나비노이드 수용체에 작용하는 임의의 화학적 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 칸나비노이드는 일반적으로 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된 생리학적 효과를 생성하기 위해 레크리에이션 목적으로 사용된다. 칸나비노이드는 또한 통증, 불안, 염증, 자가면역 질병, 신경계 장애, 정신 장애, 악성 종양, 대사 장애, 영양 결핍, 감염성 질병, 위장관 장애, 또는 심혈관 장애와 같은 매우 다양한 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 칸나비노이드는 또한, 예를 들어 뇌졸중 및 외상과 같은 허혈성 손상에 따른 신경학적 손상을 제한하거나 알츠하이머병, 파킨슨병 및 HIV 치매와 같은 신경퇴행성 질병의 치료에 신경보호제로서 도포될 수 있다. 본 개시내용의 조성물에 포함시키기 위한 칸나비노이드는 파이토칸나비노이드(즉, 칸나비스 및 일부 다른 식물에서 발견됨) 및 합성 칸나비노이드(즉, 인위적으로 제조됨)를 포함한다.
적합한 파이토칸나비노이드의 예에는 칸나비크로마논(CBCN), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비시트란(CBT), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸에테르(CBDM), 칸나비디올-C4(CBD-C4), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디포롤(CBDP), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비푸란(CBF), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에테르(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비노디올(CBND), 칸나비노디바린(CBVD), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에테르(CBNM), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비오르콜(CBN-C1), 칸나비립솔(CBR), 칸나비트리올(CBO), 칸나비트리올바린(CBTV), 칸나비바린(CBV), 데하이드로칸나비푸란(DCBF), Δ7-시스-이소 테트라하이드로칸나비바린, 테트라하이드로칸나비놀(THC), Δ9-테트라하이드로칸나비놀-C4, Δ9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), Δ9-테트라하이드로칸나비오놀산 B(THCA-B), Δ9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), Δ9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA), 에톡시-칸나비트리올바린(CBTVE), 트리하이드록시-Δ9-테트라하이드로칸나비놀(triOH-THC), 10-에톡시-9하이드록시-Δ6a-테트라하이드로칸나비놀, 8,9-디하이드록시-Δ6a-테트라하이드로칸나비놀, 10-옥소-Δ6a-테트라하이드로칸나비오놀(OTHC), 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-α-α -2-트리메틸-9-n-프로필-2, 6-메타노-2H-1-벤즈옥소신-5-메탄올(OH-이소-HHCV), Δ6a,10a-테트라하이드로칸나비놀(Δ6a,10a-THC), Δ8-테트라하이드로칸나비바린(Δ8-THCV), Δ9-테트라하이드로칸나비포롤(Δ9-THCP), Δ9-테트라하이드로칸나부톨(Δ9-THCB), 이들의 임의의 유도체, 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 칸나비노이드의 추가의 예는 적어도 PCT 특허 출원 공보 제WO2017/190249호 및 미국 특허 출원 공보 제US2014/0271940호에서 논의되고, 이들은 그 전체가 참고로 포함된다.
적합한 합성 칸나비노이드의 예에는 나프토일인돌, 나프틸메틸인돌, 나프토일피롤, 나프틸메틸인덴, 페닐아세틸인돌, 사이클로헥실페놀, 테트라메틸사이클로프로필인돌, 아다만토일인돌, 인다졸 카복스아미드, 퀴놀리닐 에스테르, 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 조성물에서 칸나비노이드는 산성 형태 또는 비-산성 형태일 수 있고, 후자는 비-산성 형태가 산성 형태를 탈카복실화함으로써 생성될 수 있기 때문에 탈카복실화 형태로도 지칭된다. 바람직하게는, 특정 칸나비노이드에 대한 언급이 있는 경우, 칸나비노이드는 탈카복실화 형태인 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용의 조성물에서 칸나비노이드는 단일 칸나비노이드일 수 있거나 2개 이상의 칸나비노이드의 조합일 수 있다. 비제한적인 예에서, 본 개시내용의 조성물 중의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 또는 이들의 혼합물이다.
칸나비디올(CBD)은 다음의 화합물들 중 하나 이상을 의미한다: Δ2-칸나비디올, Δ5-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-5-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); Δ4-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-4-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); Δ3-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-3-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); Δ3,7-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸렌사이클로헥스-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); Δ2-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-2-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); Δ1-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-l-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올); 및 (7) Δ6-칸나비디올(2-(6-이소프로페닐-3-메틸-6-사이클로헥센-l-일)-5-펜틸-l,3-벤젠디올). 바람직한 실시형태에서, 그리고 달리 언급되지 않는 한, CBD는 Δ2-칸나비디올을 의미한다.
테트라하이드로칸나비놀(THC)은 다음의 화합물들 중 하나 이상을 의미한다: Δ8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC), Δ9-시스-테트라하이드로칸나비놀(cis-THC), Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A). 바람직한 실시형태에서, 그리고 달리 언급되지 않는 한, THC는 다음의 화합물들 중 하나 이상을 의미한다: Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 Δ8-테트라하이드로칸나비놀.
당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 다양한 칸나비노이드는 사용자에서 원하는 효과를 달성하기 위해 조합되어 사용될 수 있다. 본 개시내용에서 사용될 수 있는 칸나비노이드의 적합한 혼합물은 테트라하이드로칸나비놀(THC)과 칸나비디올(CBD)의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 칸나비노이드의 소정의 특정 비율은 신체적 및/또는 정서적 만족감을 생성하는 데 유용할 수 있고/있거나 특정 질병 또는 질환의 치료 또는 관리에 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, CBD에 대한 THC의 비(w/w)는 약 1:1000 내지 약 1000:1이다. 바람직하게는, 조성물에서 CBD에 대한 THC의 비(w/w)는 약 1:1000, 약 1:900, 약 1:800, 약 1:700, 약 1:600, 약 1:500, 약 1:400, 약 1:300, 약 1:250, 약 1:200, 약 1:150, 약 1:100, 약 1:90, 약 1:80, 약 1:70, 약 1:60, 약 1:50, 약 1:45, 약 1:40, 약 1:35, 약 1:30, 약 1:29, 약 1:28, 약 1:27, 약 1:26, 약 1:25, 약 1:24, 약 1:23, 약 1:22, 약 1:21, 약 1:20, 약 1:19, 약 1:18, 약 1:17, 약 1:16, 약 1:15, 약 1:14, 약 1:13, 약 1:12, 약 1:11, 약 1:10, 약 1:9, 약 1:8, 약 1:7, 약 1:6, 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3, 약 1:2.9, 약 1:2.8, 약 1:2.7, 약 1:2.6, 약 1:2.5, 약 1:2.4, 약 1:2.3, 약 1:2.2, 약 1:2.1, 약 1:2, 약 1:1.9, 약 1:1.8, 약 1:1.7, 약 1:1.6, 약 1:1.5, 약 1:1.4, 약 1:1.3, 약 1:1.2, 약 1:1.1, 약 1:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1, 약 1.6:1, 약 1.7:1, 약 1.8:1, 약 1.9:1, 약 2:1, 약 2.1:1, 약 2.2:1, 약 2.3:1, 약 2.4:1, 약 2.5:1, 약 2.6:1, 약 2.7:1, 약 2.8:1, 약 2.9:1, 약 3:1, 약 3.5:1, 약 4:1, 약 4.5:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1, 약 17:1, 약 18:1, 약 19:1, 약 20:1, 약 21:1, 약 22:1, 약 23:1, 약 24:1, 약 25:1, 약 26:1, 약 27:1, 약 28:1, 약 29:1, 약 30:1, 약 35:1, 약 40:1, 약 45:1, 약 50:1, 약 60:1, 약 70:1, 약 80:1, 약 90:1, 약 100:1, 약 150:1, 약 200:1, 약 250:1, 약 300:1, 약 400:1, 약 500:1, 약 600:1, 약 700:1, 약 800:1, 약 900:1일 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 다양한 칸나비노이드 및 이들의 조합은 사용자에서 원하는 효과, 예컨대 정신활성 효과, 생리학적 효과, 또는 질환의 치료를 달성하기에 충분한 다양한 양으로 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 사용자에서 정신활성 효과, 생리학적 효과, 또는 이들의 조합을 달성할 수 있다. "정신활성 효과"란, 신경계의 정상 기능의 변화로 인한, 대상체의 기분, 지각, 의식, 인지 또는 거동에 대한 실질적인 효과를 의미한다. "생리학적 효과"란, 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된 효과를 의미한다. "질환의 치료"란, 치료 효과를 매개하기에 충분한 양으로 점막 전체에 걸쳐 칸나비노이드를 흡수함으로써 질병 또는 질환을 치료하거나 완화시키는 것을 의미한다.
본 개시내용의 조성물은 약 0.001 mg/mL 내지 약 100 mg/mL(이들 사이의 임의의 양 또는 이 안의 임의의 범위를 포함함)의 농도로 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함할 수 있고; 비제한적인 예에서, 조성물은 약 0.002 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL(이들 사이의 임의의 양 또는 이 안의 임의의 범위를 포함함)의 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 조성물에서 이러한 양으로 제공된 칸나비노이드는 바람직하게는 유해 부작용 없이 점막을 체 순환계로 침투시키는 데 특히 효과적일 수 있다.
본 조성물에 사용하기 위한 칸나비노이드는 칸나비스 또는 대마(hemp) 식물 재료(예를 들어, 꽃, 종자, 트리콤(trichome), 및 키프(kief))를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 원재료로부터 수득될 수 있다. 칸나비스 또는 대마 식물 재료는 밀링된 형태로 제공될 수 있거나 칸나비스 또는 대마 식물 재료(예를 들어, 수지, 왁스 및 농축물)로부터 수득된 칸나비스 추출물의 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "칸나비스 추출물"은 당업계에 공지된 임의의 절차에 따라 칸나비스 식물 재료로부터 수득된 추출물을 지칭하고; 이러한 추출물은 실질적으로 순수하거나 단리된 형태로 칸나비노이드를 생성한다. 예를 들어, 칸나비스 추출물은 예를 들어 열 탈카복실화를 이용하여 산성 형태의 칸나비노이드를 중성 형태로 전환한 다음, 또는 (아임계 또는 초임계 조건 하에서) CO2 추출 후, 미정제 추출물을 제공하여 식물 재료로부터 추출 단계를 포함하는 공정에 의해 수득될 수 있다. 이어서 미정제 추출물은 "윈터라이즈(winterize)"될 수 있고, 즉 본원에 참고로 포함되는, 예를 들어 US 7,700,368, US 2004/0049059, 및 US 2008/0167483에 기재되어 있는 바와 같이, 지질 및 왁스를 제거하기 위해 에탄올로 추출될 수 있다. 선택적으로, 칸나비스 추출물을 수득하는 방법은 하나 이상의 칸나비노이드를 추가로 정제하거나 단리하거나 결정화시키기 위한 증류 단계와 같은 정제 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이는 본원에서 "증류물(distillate)"로 지칭되며; 본원에 참고로 포함되는 US20160346339는 용매 추출에 이어서 여과, 및 증류물을 수득하기 위한 증류기 내 용매 증발을 사용하여 칸나비스 식물 재료로부터 칸나비노이드를 추출하는 공정을 기재하고 있다. 증류물은 하나 이상의 테르펜을 사용하여 추가로 절단될 수 있다. 증류물은 "단리물"을 수득하기 위해, 예를 들어 크로마토그래피 및 당업계에 공지된 다른 분리 방법을 사용하여 추가로 정제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 순수하거나 단리된 칸나비노이드, 예컨대 칸나비스 추출물로 제공되는 것들은 물, 지질, 탄화수소(예를 들어, 부탄), 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 칸나비노이드는, (미정제 추출물의 경우에서와 같이) 75% 초과의 순도, 또는 (증류물의 경우에서와 같이) 80% 초과의 순도, 또는 (단리물의 경우에서와 같이) 95% 초과의 순도를 갖는, 칸나비스 추출물과 같은 단리된 칸나비노이드일 수 있다. 예를 들어, 제한하기를 원하지 않으면서, 칸나비노이드는 75% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 바람직하게는 99% 초과, 또는 바람직하게는 99.5% 초과의 순도를 가질 수 있다. 칸나비노이드는 조성물에서 충분한 용해도를 가능하게 하기 위해 고순도(즉, 천연 공급원으로부터 또는 합성 수단을 통해 수득될 수 있는 약전 등급 물질)를 갖는 것이 특히 바람직하다. 칸나비노이드가 용액에 남아 있고 시간 경과에 따라 침전되지 않도록 하는 용해도가 중요하다.
본 개시내용의 조성물에서 적어도 하나의 칸나비노이드는 적어도 하나의 칸나비노이드, 또는 적어도 하나의 칸나비노이드와 캐리어 오일의 혼합물을 포함할 수 있는 칸나비노이드 성분으로서 제공된다. 캐리어 오일은 "중쇄 트리글리세라이드"(MCT) 오일과 같은 트리글리세라이드 오일, 또는 임의의 다른 적합한 캐리어 오일 또는 용매일 수 있다. 칸나비노이드에 적합한 캐리어 오일 또는 용매의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 보라지 오일, 코코넛 오일, 면실유, 대두유, 홍화유, 해바라기유, 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 아몬드유, 참기름, 유채씨유, 박하유, 양귀비씨유, 카놀라유, 팜핵유, 수소화 대두유, 수소화 식물성 기름, 포화 지방산의 글리세릴 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴, 모노리놀레이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 리시놀레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴 10-올리에이트, 폴리글리세릴 3-올리에이트, 폴리글리세릴 4-올리에이트, 폴리글리세릴 10-테트라리놀레이트, 베헨산, 중쇄 트리글리세라이드(예를 들어, 카프릴/카프르 글리세라이드), 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 탄화수소 및 이들의 임의의 조합. 적어도 하나의 칸나비노이드는 조성물에서 칸나비노이드의 원하는 최종 농도를 달성하기에 충분한 양의 칸나비노이드 성분으로 제공된다.
칸나비노이드 에멀젼
본 개시내용의 실시형태에서, 칸나비노이드를 포함하는 조성물은 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 에멀젼은 두 가지 액체의 혼합물이며, 여기서 하나는 다른 하나(연속 상)에 분포된 미세 액적(분산 상)으로서 존재하고; 부유 액적은 하나 또는 여러 층으로 둘러싸여 있을 수 있다. 액적은 비정질, 액정, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 미세캡슐화 시스템은 에멀젼, 나노에멀젼, 미셀, 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 리포솜, 나노리포솜, 니오솜, 중합체 입자, 또는 하이드로겔 입자를 포함할 수 있다.
미세캡슐화 기법은 본원에 기재된 유화 및 나노유화 기법, 혼합, 균질화, 주입, 분무 건조, 스프레이 냉각(spray cooling), 분무 냉각(spray chilling), 동결-건조, 에어 서스펜션 코팅, 유동층 압출(fluidized-bed extrusion), 원심 압출(centrifugal extrusion), 코아세르베이션, 회전 현탁액 분리, 공결정화(cocrystallization), 리포솜 포집, 계면 중합, 분자 포함, 미세유동화, 초음파 처리, 물리적 흡착, 복합체 형성, 나노 크기의 자가-조립, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 미세캡슐화 공정은 기계력의 인가에 의해 보조되거나 가속화될 수 있고; 이러한 기계력은 (예를 들어, 마이크로파 조사를 통한) 열의 인가, 높은 전단력/압력(예를 들어, 초음파 공동화, 균질화), 또는 혼합 (예를 들어, 배치 반응기, 연속 교반-탱크 반응기, 및 플러그 흐름 반응기를 포함할 수 있는 최적화된 화학 반응기를 사용)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
일례에서, 칸나비노이드는 유화제의 존재 하에 수불용성 오일(즉, MCT와 같은 캐리어 오일)에 용해될 수 있고, 그에 따라 혼합물은 마이크론- 또는 나노미터-크기의 입자 크기 분포를 가질 수 있는 오일/칸나비노이드 액적을 포함하는 분산 상을 갖는 수중유 에멀젼으로서 제형화될 수 있다. 칸나비노이드의 생체이용률은 표면적을 증가시키는 액적 입자 크기의 감소에 의해 개선될 수 있는 것으로 이해된다. 개선된 생체이용률은 칸나비노이드의 흡수를 향상시킬 것으로 예상된다. 따라서, 본 개시내용의 칸나비노이드는 에멀젼(즉, 200 nm 초과의 유체역학적 직경) 또는 나노에멀젼(즉, 200 nm 미만의 유체역학적 직경)에 미세캡슐화될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 조성물은 수중유 에멀젼을 포함하고, 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 바람직하게는 75 nm 미만, 바람직하게는 70 nm 미만, 바람직하게는 60 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는 오일 액적을 포함하는(적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는) 분산 상을 갖는다. 수중유(O/W) 에멀젼은 유기 물질을 포함하는 분산 상과 물 또는 수용액인 연속 상을 갖는다. 이는 경점막 전달을 위해 표적 점막과의 접촉을 최대화한다.
"평균 평균 입자 크기"라는 표현은 분산 상(즉, 액적)의 모든 입자의 평균 입자 크기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 평균 입자 크기는 D50, 즉 총 부피가 100%일 때 입자 크기 분포 곡선 상의 50% 지점에서의 입자 직경을 지칭한다. 에멀젼은 오일 액적이 생성 후 적어도 첫 주, 바람직하게는 적어도 처음 2주, 바람직하게는 적어도 처음 3주, 또는 바람직하게는 적어도 처음 4주 내지 최대 24개월 동안 상기 규정된 평균 평균 입자 크기 범위를 갖도록 안정화되는 것이 바람직하다.
칸나비노이드를 함유하는 O/W 에멀젼으로부터 형성된 작은 오일 액적 입자 크기를 유지하는 것은 특히 어렵다는 점에 주목하는 것이 중요하다. 이론에 얽매이기를 원하지 않으면서, 이는 주로 오스트발트 숙성이라 불리는 효과에 기인하다. 오스트발트 숙성은 용액 중의 더 작은 오일 입자가 자발적으로 용해되고 더 큰 오일 입자에 디포짓(deposit)되어 보다 열역학적으로 안정한 상태(여기서, 부피비에 대한 표면적은 최소화됨)에 도달하는 수중유 에멀젼에서 대개 발견되는 현상이다. 휘발성 오일의 경우 오스트발트 숙성 이외에 오일 액적 충돌 및 유착에 의한 불안정화의 조합은, 결국 하나의 큰 액적이 되어 표면 에너지를 낮추고 총 표면적을 최소화하는 오일 상을 초래할 수 있다. 시간이 경과하여 액적이 유착함에 따라, 에멀젼은 불안정해지고 결국 2개의 분리된 상이 된다. 일 실시형태에서, 출원인은 (아래에서 논의한 바와 같이) 점도 개질제의 혼입에 의해 오일 상 액적의 평균 평균 입자 크기의 범위를 본원에서 상기 개시된 것으로 제어함으로써 이러한 제형 문제를 해결했다.
또 다른 양태에서, 사용 중인 조성물의 방출된 분무 패턴을 최소화하기 위해 조성물의 입자 크기 분포를 제어하는 것이 바람직하다. 액적의 입자 크기 분포의 더 큰 변동은 분무 작용에 의해 포괄되는 유의하게 더 큰 면적을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 이는 경점막 투여, 바람직하게는 비강내 및/또는 구강 점막 투여가, 분무된 조성물의 표적화된 전달에 의존하기 때문에 바람직하지 않다.
따라서 본 개시내용의 조성물은 칸나비노이드를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하고, 여기서 에멀젼은 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 D90을 갖는 오일 액적을 포함하는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "D90"은 90%에서 누적 크기 분포에 상응하는 입자 크기 값(분산 상의 입자의 유체역학적 직경으로서 정의됨)을 의미하고, 이는 샘플의 90%가 그 아래에 놓여 있는 입자의 크기를 나타낸다. 예를 들어, 200 nm 미만의 D90은 입자 총량의 90%가 200 nm 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 칸나비노이드를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하고, 여기서 에멀젼은 200 nm 미만, 바람직하게는 150 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만, 또는 바람직하게는 50 nm 미만의 D50을 갖는 오일 액적을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 200 nm 미만의 "D50"이라는 용어는 입자 총량의 50%가 200 nm 미만의 입자 크기(분산 상의 입자의 유체역학적 직경으로서 정의됨)를 가짐을 의미한다.
입자 크기 측정은, 예를 들어 동적 광 산란(DLS)을 사용하는 시스템을 이용하여 수행될 수 있지만, Zetasizer Nano(Malvern Panalytical)로 제한되지 않는다. 동적 광 산란("PCS-광자 상관 분광법(Photon Correlation Spectroscopy)"으로도 알려짐)은 브라운 운동(Brownian motion)을 측정하고, 이를 입자의 크기와 관련시킨다. 이는 입자를 레이저로 조명하고, 산란광의 강도 변동을 분석함으로써 수행된다. 본 방법의 세부 사항은 미국 특허 공개공보 제2013/0344120호에 개시되어 있고, 이는 그 전체가 본원에 포함된다. Zetasizer Nano 시스템은 변동 강도의 비율을 측정하고, 이어서 이를 수학적 알고리즘을 이용하여 입자의 크기를 계산하는 데 이용한다.
"입자 크기 분포" 또는 "PSD"는 측정될 샘플 입자 군에서 입자의 어떤 크기(입자 크기)가 어떤 비율(입자의 총량이 100%일 때 상대 입자량을 백분율로서 표시)로 존재하는지를 나타내는 지수(표현 수단)이다. 부피, 면적, 길이, 및 양이 입자량에 대한 기준(치수)으로서 사용된다. 그러나, 일반적으로, 대개 부피 기준이 사용된다. PSD는 일반적으로 테스트된 샘플에 존재하는 거의 모든 크기를 포괄하는 크기 범위의 목록 상에서 결정된다.
피크 통계는 하기에 주어진 식을 사용하여 계산되고, 여기서 Y i 는 i 번째 Y축 클래스(class)/빈(bin)의 Y값이고, X i 는 X축 클래스/빈의 중심에 있는 X축 값이다. 여기서 Y축은 강도(%)인 반면, X축은 직경(nm)이다. 면적은 분포의 총 면적에 대해 각각의 피크 아래의 면적으로서 정의된다. 평균 평균 입자 크기는 Y축 파라미터에 의해 가중된, 피크의 평균 값으로서 정의된다.
면적% = Σ i Y i
평균 = pS( i )I( i )/면적
피크의 다분산도 또는 폭 = 제곱근((Σ Xi2Yi /면적%)-평균2)
다분산도 지수("PDI")는 상관 데이터(누적률 분석)에 맞는 단순한 2개의 파라미터로부터 계산된 수이다. PDI는 무차원이고, 0.05보다 작은 값이 고도로 단분산된 기준으로 표시되도록 스케일링된다. 0.7보다 큰 값은 샘플은 샘플이 매우 광범위한 크기 분포를 갖고, DLS 기법에 적합하지 않을 수 있음을 나타낸다. 다양한 크기 분포 알고리즘은 이 두 극단 사이에 속해 있는 데이터와 함께 작용한다. 이들 파라미터에 대한 계산은 ISO 표준 문서 13321:1996 E 및 ISO 22412:2008에서 정의된다.
수중유 에멀젼에서 오일 상의 양은 (v/v) 기준으로 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 50% (v/v), 및 바람직하게는 약 10% 내지 약 20% (v/v)일 수 있다.
생성된 조성물은 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 4개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 1개월 내지 24개월 이상, 또는 바람직하게는 적어도 24개월의 보관 수명 및/또는 상 안정성을 갖는 것이 바람직하다. "상 안정성"이란, 칸나비노이드-함유 조성물로부터 형성된 에멀젼이 지정된 시간 동안 최대 40 내지 50℃의 저장 조건 하에서 상 분리에 대해 안정함을 의미한다.
점도 개질제
본 개시내용의 조성물은, 예를 들어 조성물의 바람직한 열 겔화, 바람직한 레올로지 프로파일, 사용 시 바람직한 표적화된 분무 패턴, 허용 가능한 보관 수명 안정성, 허용 가능한 상 안정성, 및/또는 조성물에서의 오일 액적 충돌 및 유착의 가속화 방지와 같은 다수의 이점을 제공하기 위한 점도 개질제를 포함한다. 특히, 본 개시내용은 약 체온에서 상대적으로 높은 점도 및 약 실온에서 상대적으로 낮은 점도를 특징으로 하는 레올로지 프로파일을 갖는 칸나비노이드 조성물에 관한 것이다.
용어 "점도 개질제"는 액체 조성물 중의 용해 또는 현탁 시, 조성물이 포유동물의 점막에 투여된 후 물리적 특성의 변화를 겪게 하는 제제(단일 제제 또는 제제의 조합)를 지칭한다. 이러한 도포 부위는, 예를 들어 경구, 질, 직장, 안구, 및 비강 경로와 같은 다양한 투여 경로를 포함할 수 있다. 조성물의 물리적 특성의 변화는 반-고체 또는 고체 겔 형태의 형성 및/또는 조성물의 점도 증가를 초래하도록, 액체 조성물의 겔화를 포함할 수 있다. 이러한 물리적 특성의 변화는 포유동물의 점막에 대한 조성물, 바람직하게는 칸나비노이드의 접촉/전달을 향상시키거나 증가시키는 바람직한 효과를 갖는다.
그러나 조성물의 물리적 특성의 변화가 적절한 시기에 발생하도록 조성물의 점도 변화를 신중하게 제어하는 것이 유리하다. 예를 들어, 조성물이 점막에 도포되기 전에 이러한 물리적 변화를 겪는 것은 바람직하지 않다. 제형의 점성이 너무 높으면 분무 액적 형성을 방해할 수 있고 스프레이 밸브가 차단될 수 있기 때문이다. 대안적으로, 제형의 점성이 충분하지 않으면, 과도한 분무화가 발생할 수 있고, 단면적의 플룸(plume)이 형성될 수 있다. 생성된 분무는 제형 풀링(formulation pooling)으로 인해 점막에 더 이상 표적화되지 않을 것이며, (비강 및/또는 경구 투여의 경우) 삼켜질 수 있거나 (비강 투여의 경우) 비강으로 진입하지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 점도 개질제 및/또는 임의의 수준의 점도 개질제를 조성물에 단순히 첨가하는 것은 위에서 논의한 문제 및/또는 누출 문제를 여전히 회피하면서 조성물의 경점막 전달을 향상시키는 데 필요한 허용 가능한 점도 범위를 보장하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 점도 개질제는 열 겔화성 특성, 보다 바람직하게는 가역적 열 겔화성 특성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 점도 개질제는 조성물을 약 실온에서 액체(저 점도를 가짐)로부터 약 체온에 노출될 때 반-고체 또는 고체 겔(고 점도를 가짐)로 변화시키기에 유효한 양으로 존재한다. "약 실온"이란, 약 20℃ 내지 25℃를 의미하고; "약 체온"이란, 약 37℃ 내지 40℃를 의미한다. 일부 실시형태에서, 점도 개질제는 조성물이 약 체온에 노출될 때 조성물의 점도를 증가시키도록 작동하며, 그에 따라 수성 용매 중에 분산된 본원에 기재된 성분을 함유하는 조성물은 하이드로겔을 형성한다. 액체와 겔 사이의 전이는 반드시 조성물이 노출되는 온도에서 이루어질 필요는 없지만, 바람직하게는 조성물은 약 30℃ 내지 약 37℃ 사이의 간격에서 전이를 겪을 것이다. 바람직한 실시형태에서, 전이는 정의된 온도에서 또는 상당히 좁은 온도 간격에서 충분히 구별된다.
일부 실시형태에서, 점도 개질제는 조성물을 약 산성 pH 6 미만의 액체(저 점도를 가짐)로부터 약 생리학적 pH(대략 pH 7)에 노출될 때 반-고체 또는 고체 겔(고 점도를 가짐)로 변화시키기에 유효한 양으로 존재한다. 즉, 점도 개질제는 사용자의 점막의 표면과 접촉할 시 조성물의 점도를 증가시키도록 작동한다. 예를 들어, CarbopolTM 971P는 제조사 기술 데이터 시트(TDS-730, Ed. August 13, 2010, Lubrizol)에 기재된 바와 같이 pH가 4로부터 7로 변화할 시 수성 조성물의 점도를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 조성물은 조성물이 액체처럼 거동하도록 약 실온에서 점도를 가지며, 자유 유동성 상태이다. 예를 들어, 조성물은 (예를 들어, 약 실온에서 또는 저장 pH와 같은 비-생리학적 pH에서) 약 2000 mPas 미만, 바람직하게는 1000 mPas 미만, 바람직하게는 약 750 mPas 미만, 바람직하게는 500 mPas 미만, 또는 바람직하게는 200 mPas 미만의 초기 점도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물이 반-고체 또는 고체 겔처럼 거동하도록 점막의 표면과 접촉할 시(예를 들어, 약 체온에 노출될 시) 도포 점도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 5000 mPas, 예컨대 적어도 약 7,500 mPas, 적어도 약 10,000 mPas, 적어도 약 15,000 mPas, 적어도 약 20,000 mPas, 적어도 약 25,000 mPas, 적어도 약 30,000 mPas, 적어도 약 40,000 mPas, 적어도 약 50,000 mPas 이상의 도포 점도를 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "초기 점도"라는 표현은 실온에서 또는 비-생리학적 pH(예를 들어, 저장 pH)에서 측정된 조성물의 점도를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "도포 점도"라는 표현은 조성물이 점막 표면 상에 도포된(예를 들어, 분무된) 후의 조성물의 점도를 지칭한다. 일반적으로, "도포 점도"는 조성물이 체온에 대한 노출 및/또는 pH의 변화로 인해 겔 형태로 전이된 후에 측정된다. 본 개시내용의 조성물의 점도는, 예를 들어 1s-1의 전단 속도에서 플레이트-플레이트 기하학적 구조를 갖는 레오미터로 측정된 바와 같이 제어된 전단 속도 레오미터를 사용하여 측정될 수 있다.
일 양태에서, 점도 개질제는 폴리(프로필렌 옥사이드)/폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체일 수 있다. 바람직하게는, 공중합체는 약 7,000 g/mol 내지 약 18,000 g/mol의 분자량, 및 공중합체의 약 30 중량% 내지 약 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 갖는다. 하나의 바람직한 점도 개질제는 폴리옥시에틸렌 블록을 함유하는 블록 공중합체, 즉, 예를 들어 폴리(프로필렌 옥사이드)/폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체와 같은, 반복 에틸렌 옥사이드 모이어티로 이루어진 블록이다. 이러한 유형의 적합한 점도 개질제는 폴록사머 또는 하나 초과의 폴록사머의 혼합물이다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition Pharmaceutical Press, London, 1994, Eds, Wade and Weller]을 참조한다.
본 개시내용의 실시형태에서, 블록 공중합체는 폴록사머 108, 폴록사머 124, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 217, 폴록사머 237, 폴록사머 217, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 폴록사머일 수 있다. 일 실시형태에서, 폴록사머는, 예를 들어 폴록사머 407 및 폴록사머 188과 같은 폴록사머의 혼합물을 포함한다. 비제한적인 예에서, 폴록사머의 혼합물에는 폴록사머 188 및 폴록사머 407이 포함된다. 폴록사머 각각은 동일한 양으로 존재할 수 있다. 대안적으로, 폴록사머 각각은 상이한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 폴록사머의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10의 범위, 또는 이들 사이의 임의의 중량비일 수 있고; 또 다른 예에서, 상이한 폴록사머의 중량비는 적어도 약 1:6일 수 있다. 특정 비제한적인 예에서, 점도 개질제는 0.1:5.3 이상의 중량비의 폴록사머 188과 폴록사머 407의 혼합물일 수 있고; 대안적으로, 폴록사머 188과 폴록사머 407의 혼합물은 적어도 85%의 폴록사머 407을 포함한다.
일 양태에서, 점도 개질제는 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온에 노출될 시 반-고체 또는 고체 겔로 변화시키기에 유효한 양으로 존재할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "유효한"은 조성물의 열 겔화성을 가능하게 하기에 충분한 점도 개질제의 양을 의미한다. 점도 개질제의 유효량은 특정 조성물, 사용되는 개질제의 유형, 및 유사한 인자에 따라 광범위하게 변할 것이다. 바람직하게는, 점도 개질제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.3 중량% 내지 약 8 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 7 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다.
본 개시내용의 실시형태에서, 칸나비노이드 성분 및 점도 개질제는 0.9 내지 1.1:1 내지 9.5 이내의 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w) 또는 이러한 범위 내의 임의의 비율로 존재한다. 필요한 점도 개질제의 양(중량% 단위)은 조성물 중의 칸나비노이드 성분의 양(중량% 단위)을 기준으로 달라질 수 있다. 보다 구체적으로, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 칸나비노이드 성분이 약 1 중량%일 때 0.9 내지 1.1:7.9 내지 9.5로, 또는 칸나비노이드 성분이 약 3 중량%일 때 0.9 내지 1.1:3.2 내지 3.5로, 또는 칸나비노이드 성분이 약 5 중량%일 때 0.9 내지 1.1:1 내지 1.2로 다양할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용의 조성물은 포유동물의 점막과 접촉할 시 점도를 증가시킨다. 바람직하게는, 점도는 (투여 전 점도에 비해) 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 또는 바람직하게는 적어도 100%만큼 증가한다.
점막과 접촉할 시 조성물의 점도 변화는 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 조성물의 점도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 주어진 조성물의 점도는 잇몸 또는 볼 내부의 온도와 같은 구강 내 시뮬레이션된 조건에서 측정될 수 있다.
상기 기재된 물리적 변화로 인해, 본 개시내용의 조성물은 점막 표면 상에서 긴 체류시간을 가짐으로써, 점막 표면 상의 조성물, 바람직하게는 칸나비노이드의 국소 접촉을 증가시킨다. 일 양태에서는, 본 개시내용의 조성물에 의해 비강 및/또는 구강 점막에 대한 체류시간이 증가하였다. 바람직하게는, 조성물은 점막의 표면 상에 도포 후 약 20초 초과, 바람직하게는 약 30초 초과, 바람직하게는 약 40초 초과, 바람직하게는 약 50초 초과, 바람직하게는 약 1분 초과, 바람직하게는 약 2분 초과, 바람직하게는 약 5분 초과, 바람직하게는 약 10분 초과, 바람직하게는 약 20분 초과의 점막 표면 체류시간을 나타낸다. 설하 또는 협측 전달의 경우, 이는 투여된 칸나비노이드가 대상체에 의해 삼켜지고, 더 많은 칸나비노이드가 경점막으로 흡수될 가능성을 감소시키는 것을 의미한다.
부가 성분
본 개시내용의 조성물은 선택적으로 향미제, 침투 증강제, 보존제, 항산화제, 계면활성제, 증량제, 착색제, pH 조절제, 감미료, 점막점착제, 맛-차폐제 등과 같은 다수의 다른 부가 성분을 포함할 수 있다. 주어진 조성물에서 이들 성분 각각의 양은 각각의 제형에 대해 최적화되어, 원하는 보관 수명을 갖는 안정한 생성물(투여 형태)을 수득할 것이다.
부가 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있음이 인식되며, 따라서 특정 도포에 따라 상이한 용도를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 제형의 맥락에서 성분의 사용이 성분의 기능을 결정할 수 있지만, 아래에 설명하는 바와 같이 임의의 특정 성분을 임의의 하나 이상의 카테고리에 포함시키는 것은 해당 성분의 기능을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
향미제
본 개시내용의 조성물은 특히 경구 투여용으로 의도된 경우, 불쾌한 맛을 갖지 않는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "맛"은 구강 내의 맛 수용체와 조성물의 상호작용으로부터 발생하는 지각을 의미한다. 본 개시내용의 맥락에서, 불쾌한 맛은, 예를 들어 비제한적으로 기분 나쁜 맛, 자극적인 맛, 쓴맛, 또는 인조적인(synthetic) 맛과 같이 인지되는 맛일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 칸나비노이드 형태를 함유하는 수성 제형에서 공통인 유화제의 양을 함유할 수 있고, 이는 인지된 인조적인 또는 쓴 맛을 유발한다.
따라서, 조성물은 불쾌한 맛을 차폐하도록 유효량의 향미제를 함유할 수 있다. 본원에서의 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 4 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 이들의 조합의 향미제를 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 향미제가 본 조성물에 사용될 수 있다.
본원에서 "향미 성분"으로도 지칭되는 일반적으로 적합한 향미제는 산화 환원 반응이 덜 일어나는 구조적 특징 및 작용기를 갖는 화학물질이다. 이들은 포화되거나 안정한 방향족 고리 또는 에스테르 기를 함유하는 향미 성분의 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 향미제는 천연 성분 또는 식품의 추출물일 수 있거나 테르펜일 수 있다.
비제한적인 예에서, 조성물은 계피, 오이, 민트, 오렌지, 라임, 감귤, 쿠키 반죽, 초콜릿, 바닐라, 재스민, 리치, 아몬드, 바나나, 포도, 배, 파인애플, 소나무, 참나무, 사과, 호박, 자몽, 수박, 코튼 슈가, 두리안, 용안, 토란, 사포테, 토피넛, 카라멜, 로터스, 망고, 망고스틴, 코코넛, 커피, 딸기, 패션 프루트, 블루베리, 라즈베리, 키위, 호두, 코코아, 체리모야, 커스터드 애플, 파파야, 무화과, 자두, 천도 복숭아, 복숭아, 구아바, 감로, 잭프루트, 금귤, 비파, 야자수, 포멜로, 감, 모과, 카시아, 세이지, 마조람, 레몬, 오렌지, 타마린드의 추출물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 향미제를 포함할 수 있다.
적합한 향미제의 다른 예에는 민트 오일, 윈터그린 오일, 클로브 버드 오일, 파슬리 오일, 프로페닐 구아에톨, 헬리오트로핀, 4-시스-헵텐알, 디아세틸, 메틸-p-tert-부틸 페닐 아세테이트, 메틸 살리실레이트, 에틸 살리실레이트, 1-멘틸 아세테이트, 옥사논, a-아이리손, 메틸 신나메이트, 에틸 신나메이트, 부틸 신나메이트, 에틸 부티레이트, 에틸 아세테이트, 메틸 안트라닐레이트, 이소-아밀 아세테이트, 이소-아밀 부티레이트, 알릴 카프로에이트, 유제놀, 유칼립톨, 티몰, 신남 알코올, 옥탄올, 옥탄알, 데칸올, 데칸알, 페닐에틸 알코올, 벤질 알코올, a-테르피네올, 리날로올, 리모넨, 시트랄, 네랄, 게라니알, 게라니올 네롤, 말톨, 에틸 말톨, 아네톨, 디하이드로아네톨, 카르본, 멘톤, 베타-다마세논, 이오논, 감마-데카락톤, 감마-노나락톤, y-운데카락톤, 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
침투 증강제
막 투과성은 점막 전달을 위한 제한적인 특징이다. 점막 안을 막처럼 싸고 있는 상피는 칸나비노이드의 침투 및 그에 따른 흡수의 매우 효과적인 장애물이다. 침투 증강제("경피흡수 촉진제(penetration enhancer)", "흡수 증강제" 또는 "투과성 증강제"로도 지칭될 수 있음)는 점막을 통한 침투를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 침투 증강제를 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1.0 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
침투 증강제의 적합한 예는 킬레이트제(예를 들어, EDTA, EGTA, 시트르산, 살리실레이트, 콜라겐의 N-아실 유도체, 및 엔아민(3-디케톤의 N-아미노 아실 유도체)), 계면활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸에테르; 및 천연 계면활성제, 예컨대 담즙염(나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트 및 나트륨 타우로콜레이트)), 지방산 및 이들의 유도체(예를 들어, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 라우르산, 올레산, 레시틴, 60% 초과의 인지질(포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산) 모노올레인 및 아실카르니틴)), 테르펜(예를 들어, I-멘톨, β-카리오필렌, 리모넨, 미르센, 또는 α-피넨), 사이클로덱스트린, 아존, 키토산, 및 리살빈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 침투 증강제의 다른 적합한 예는 적어도 미국 특허 제6,328,992호; 및 PCT 공개공보 WO 2003/101357에서 찾을 수 있고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 침투 증강제의 다른 적합한 예는 히알루론산(HA)(히알루로난 또는 히알루로네이트로도 알려짐) 또는 염기를 포함할 수 있다. HA는 약 5 내지 20,000 kDa의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는, HA는 50 kDa 내지 2,000 kDa(예를 들어, 70 kDa 내지 1,500 kDa, 200 kDa 내지 1,500 kDa, 500 kDa 내지 1,500 kDa, 또는 700 kDa 내지 1,500 kDa)의 분자량을 갖는다.
보존제
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제에는 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물이 포함된다. 적합한 보존제에는 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 벤조산, 벤조산나트륨, 소르브산, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산페닐수은 및 티메로살 및 당업자에게 공지된 다른 것이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 조성물이 보존제를 함유하는 경우, 조성물은 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%를 포함한다.
항산화제
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "항산화제"는 산화를 억제하여 산화에 의한 제제의 열화를 방지하기 위해 사용되는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 항산화제의 적합한 예에는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 차아인산, 모노티오글리세롤, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 및 나트륨 메타비설페이트 및 당업자에게 공지된 다른 것이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 항산화제에는 예를 들어, 비타민 C, 아황산수소나트륨, 비타민 E 및 이의 유도체, 갈산프로필, 아황산염 유도체, 및 당업자에게 공지된 다른 것이 포함된다. 조성물이 항산화제를 함유하는 경우, 조성물은 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다.
계면활성제
본 개시내용의 조성물은 칸나비노이드를 유화시키는 것을 보조하기 위해 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
계면활성제의 적합한 예에는 Tweens(폴리소르베이트), 예컨대 TweenTM 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), Tween 40(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트), Tween 60(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 및 Tween 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 당 에스테르, 예컨대 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 폴리스테아레이트, 퀼라자 사포닌(예를 들어, 비제한적으로 Q-Naturale®) 및 이의 성분, 소르비탄 에스테르(Spans), 예컨대 SpanTM 20(소르비탄 모노라우레이트), Span 40(소르비탄 모노팔미테이트), Span 60(소르비탄 모노스테아레이트), Span 80(소르비탄 모노올레에이트), 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 계면활성제의 추가적인 예에는 카프리올 90, CremophorTM RH40, GelucireTM 44/14, Gelucire 50/13, ImwitorTM 91, Imwitor 308, Imwitor 380, Imwitor 742, Imwitor 780K, Imwitor 928, Imwitor 988, LabrafilTM M 1944 CS, Labrafil M 2125 CS, LauroglycolTM 90, TagatTM TO, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 계면활성제의 추가적인 예에는 PEG-2 수소화 피마자유, 소르비탄트리올리에이트, 소르비탄트리스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-2 올레일 에테르, PEG-2 스테아릴 에테르, PEG-7 수소화 피마자유, PEG-2 세틸 에테르, PEG-4 소르비탄 스테아레이트, PEG-2 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 포스파티딜콜린, 소르비탄 모노라우레이트, PEG-40 소르비탄 페롤레이트, PEG-4 라우릴 에테르, 폴리소르베이트 81, PEG-40 소르비탄 헥사올리에이트, PEG-40 소르비탄 페리소스테아레이트, PEG-10 올리브 글리세라이드, PEG 소르비톨 헥사올리에이트, 폴리소르베이트 65, 메틸셀룰로스, 아라비아 검, Captex 300, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-400 모노레에이트, PEG-400 모노스테아레이트, 슈가 에스테르 스테아레이트(S-1170, S-1570, S-1670), PEG-15 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-35 아몬드 글리세라이드, PEG-10 올레일 에테르, PEG-8 이소옥틸페닐 에테르, PEG-10 스테아릴 에테르, PEG-35 피마자유, 노녹시놀-9, PEG-10 세틸 에테르, PEG-400 모노라우레이트, Q-Naturale 200(퀼라자 추출물), PEG-40 수소화 피마자유, PEG-12 트리데실 에테르, PEG-18 트리데실 에테르, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, PEG-20 글리세롤 스테아레이트, 슈가 에스테르 올리에이트(OWA-1570), PEG-20 스테아릴에테르, 폴리소르베이트 40, 슈가 에스테르 팔미테이트(P-1570, P-1670), 슈가 에스테르 라우레이트(LWA-1570, L-1695), 폴리소르베이트 20, PEG-60 수소화 피마자유, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), PEG-40 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, 퓨리티 검(Purity Gum)TM 울트라, 퓨리티 검(Ultra, Purity Gum) BE, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 하나의 비제한적인 예에서, 계면활성제는 피마자유의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 예를 들어 PEG40 수소화 피마자유일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 계면활성제가 제형에 포함될 때, 계면활성제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 15 중량%, 또는 바람직하게는 10 중량% 내지 15 중량%의 양으로 포함된다.
본 개시내용의 실시형태에서, 칸나비노이드 성분 및 적어도 하나의 계면활성제는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내의 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w), 또는 이 범위 내의 임의의 비로 존재한다. 필요한 계면활성제의 양(중량% 단위)은 조성물 중의 적어도 칸나비노이드 성분(중량% 단위) 및/또는 점도 개질제(중량% 단위)의 양을 기준으로 달라질 수 있다. 비제한적인 예에서, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 칸나비노이드 성분이 약 1 중량%일 때 0.9 내지 1.1:1.4 내지 1.9 이내일 수 있거나, 칸나비노이드 성분이 약 3 중량%일 때 0.9 내지 1.1:1.8 내지 2.2 이내일 수 있거나, 칸나비노이드 성분이 약 5 중량%일 때 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내일 수 있다.
증량제
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 증량제를 포함할 수 있다. 증량제는 또한, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 만니톨, 자일리톨, 전분 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 본 개시내용의 소정의 실시형태에 따라 사용될 수 있다. 바람직하게는, 증량제는 만니톨이다. 증량제가 제형에 포함되는 소정의 바람직한 실시형태에서, 증량제는 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 포함된다.
착색제
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 착색제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "착색제"는 액체 조성물에 색을 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 착색제는 안료, 염료, 또는 불투명화제의 형태일 수 있다. 착색제는 수용액, 바람직하게는 물 용액 중 1% 착색제의 형태일 수 있다.
착색제의 적합한 예에는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜, 및 적색 산화철이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 착색제에는 이산화티타늄 및 천연 착색료, 예컨대 포도 추출물, 비트 레드 분말(beet red powder), 카민, 강황, 파프리카, 및 당업자에게 공지된 다른 것이 포함된다. 조성물에 대한 선택된 성분은 화학적 및 물리적으로 서로 양립 가능해야 함을 이해할 것이다.
pH 조절제
본 개시내용의 조성물은 안정성 및/또는 용해도를 개선하기 위해 하나 이상의 pH 조정제를 포함할 수 있다. pH 조절제는 또한 칸나비노이드 방출을 제어할 수 있고, 점막에 대한 조성물의 생체 접착력을 향상시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 6.0 내지 약 7.0이다. 대안적으로, pH는 6 초과, 대안적으로 7 초과, 대안적으로 8 내지 10, 또는 이들의 조합일 수 있다.
조성물의 pH는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 수단을 사용하여 개질될 수 있다. pH 조절제의 적합한 예에는 당업자에게 공지된 유기산 또는 염기, 바람직하게는 타르타르산, 인산, 염산, 말레산, 수산화나트륨, 시트르산 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
감미료
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 감미제(향미제와는 상이함)를 포함할 수 있다. 조성물이 감미료를 함유하는 경우, 조성물은 바람직하게는 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%, 대안적으로 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 대안적으로 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 또는 대안적으로 이들의 조합을 포함한다. 감미료의 적합한 예에는 수크랄로스, 수크로스, 아스파탐, 사카린, 덱스트로스, 만니톨, 자일리톨, 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
점막점착제
본 개시내용의 조성물은 천연, 반합성, 합성 중합체 또는 이의 조합과 같은 하나 이상의 점막점착제를 포함할 수 있다. 적합한 천연 중합체 및 반-합성 중합체는 아밀로펙틴, 제인, 개질된 제인, 카세인, 젤라틴, 펙틴, 한천, 혈청 알부민, 콜라겐, 키토산, 올리고당 및 다당류, 예컨대 피롤리돈, 덱스트린, 셀룰로스 및 셀룰로스 화합물(예컨대, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스), 덱스트란, 타마린드씨 다당류, 젤란, 카라기난 검, 잔탄 검, 아라비아 검, 구아 검, 트라가칸트 검, 히알루론산, 폴리히알루론산, 알긴산 또는 알긴산나트륨, 로커스트 콩 검, 풀루란 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 열거된 화합물 중 임의의 것은 또한 이의 상응하는 염, 예를 들어, 히알루론산 및 이의 염, 알긴산 및 이의 염, 카라기난 및 이의 염 등을 포함할 수 있음에 주목해야 한다. 적합한 합성 중합체에는 폴리카보필, 노베온 AA-1, 카보폴 화합물, 및 카보머 화합물이 포함된다.
위에서 열거된 부가 성분 이외에, 본 조성물은 당업자에게 공지된 일반적이고 통상적인 보조 성분을 포함할 수 있다. 조성물에 대한 선택된 성분은 화학적 및 물리적으로 서로 양립 가능해야 함을 이해할 것이다.
칸나비노이드 생성물
본 개시내용은 또한 대상체의 점막에 투여하기 위한 칸나비노이드 생성물에 관한 것이고, 여기서 생성물은 본 개시내용에 따른 칸나비노이드 조성물을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 확립된 정부 표준에 따라 안전하고 효과적인 방식으로 본 조성물을 형성하고/하거나 점막 표면에 도포하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클 또는 성분을 의미한다. 적합한 약제학적 허용 가능한 부형제 및 이의 제형은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 1975, Mack Publishing Co.]에 기재되어 있다.
특히, 적합한 예에는, 예를 들어 물, 에탄올, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리콜, 오일(석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일 포함) 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 액체 담체가 포함될 수 있다. 바람직하게는 부형제는 많은 이점으로 인해 물, 바람직하게는 USP 물이다. 예를 들어, 물은 가공 보조제로서 유용하고, 비강 및/또는 구강에 양성이다. 물은 그 자체로 성분으로서 첨가될 수 있거나 다른 공통 원료에 담체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 물 함량은 별도로 첨가되거나 다른 원료용 용매 또는 담체로서 첨가되는 열 겔화성 칸나비노이드 조성물에 존재하는 물의 총량을 의미한다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 40 중량% 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 그 사이의 임의의 양의 수준으로 존재할 수 있고; 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 또는 80 중량%의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 수준으로 존재할 수 있고; 예를 들어, 그리고 제한하기를 원하지 않으면서 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 70 중량%의 수준으로 존재할 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 조성물은 점막 투여에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 이들은 증기 분무, 에어로졸, 에멀젼, 액체 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 조성물이 스프레이 디스펜서를 포함하는 제조 물품에 포함될 수 있는 것이 특히 바람직하다. 결과적으로, 본 개시내용의 조성물은, 예를 들어 펌프 작용 또는 가압 투여 용기, 예컨대 에어로졸 스프레이(예를 들어, Pfeiffer 및 Valois에서 시판 중인 압축 공기-, 제트-, 초음파-, 및 압전 네뷸라이저)를 통해 당업계에 공지된 분무 디바이스를 사용하여, 예를 들어 비강 및/또는 구강으로의 전달을 위해 제형화될 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 디바이스는 당업자에게 익숙하고, 원하는 대로, 예를 들어 단일 또는 다중 투여와 같은 조성물의 계량된 투여량을 제공할 수 있다.
바람직하게는, 조성물의 제형은 점막에 전체에 걸친 효과적인 경피 흡수를 위해 점막 전달에 적합한 칸나비노이드를 포함하는 미세 미셀화된 미스트 분무를 제공하도록 되어 있다. 이론에 얽매이기를 원하지 않으면서, 미세 미스트는 최대 흡착률(surface coverage)을 보장하므로, 경점막 전달을 통한, 예를 들어 비강 및/또는 구강 점막을 통한 최적의 전달을 보장한다.
일 실시형태에서, 생성물은 구강 분무 형태, 바람직하게는 설하 액체 분무 형태 및/또는 협측 액체 분무 형태이다. 경구 투여 경로는 비-침습적 투여 경로이기 때문에 매력적이고, 초회 통과 대사를 회피하고, 작용이 지속적이며, 사용이 용이하다는 이점이 있다. 설하 점막 및 협점막은 투과성이 더 크다는 사실로 인해 바람직하고, 칸나비노이드 투여의 경점막 효과(즉, 전신 효과)를 실현하는 것이 가능하다.
또 다른 실시형태에서, 생성물은 비강내 분무 형태, 바람직하게는 비강내 액체 분무 형태이다. 비강 점막은 다소 다공성이고 얇은 내피 기저막이기 때문에 비강내 투여 경로도 바람직하다. 비강 점막은 또한 빠른 혈류를 가지며, 투여된 칸나비노이드의 상대적으로 빠른 세포간 흡수를 위해 고도로 혈관화된 상피층을 갖는다. 경구 투여 경로와 유사하게, 비강내 투여 경로는 초회 통과 효과를 우회하고, 전 전신성 대사(presystemic metabolism)를 회피하고, 신속한 전신성 혈액 수준을 달성한다는 이점이 있다.
일반적으로, 비강내 투여용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 비강 액체 분무 형태와 같은 수용액이다. 이러한 제형은 본 개시내용에 따른 조성물을 물에 용해시키거나 수중유 에멀젼으로서 용해시켜 수용액을 생성하고, 용액을 멸균시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 비강 분무로서 액체를 분배하기 위한 시스템의 적절한 예는 적어도 미국 특허 제4,511,069호; 제4,778,810호; 제6,080,762호; 제7,052,678호; 및 8,277,781호에 개시되어 있고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 동물, 바람직하게는 반려동물(예를 들어, 애완동물)의 생리학적 질환 및/또는 건강을 개선하는 것에 관한 것이다. 인간과 유사하게, 동물이 신체적 및/또는 정서적 만족감을 갖도록 하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 동물은 또한 질병 또는 질환, 특히 불안, 통증 및 염증에 시달릴 수 있고, 이는 그들을 불구로 만들 수 있다. 대부분의 애완동물 소유자의 경우, 그들의 애완동물이 이들 증상에 불필요하게 시달리는 것을 지켜보기 어려울 수 있다. 따라서, 동물의 생리학적 질환 및/또는 건강을 개선하기 위한 생성물이 필요하다. 일부 실시형태에서, 생성물은 동물에서 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 동물의 생리학적 질환 및/또는 건강을 개선하는 데 유용한, 분무 형태의 생성물에 관한 것이다.
본 개시내용에 따른 생성물은 예를 들어, 2018년 12월 20일자로 공개된 추가 칸나비스 생성물에 대해 캐나다 보건부가 제안한 규정(www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/resources/ proposed-regulations-edible-cannabis-extracts-topicals.html)과 같은, 다양한 국가의 칸나비스 생성물에 대한 규정을 준수하는 수준으로 칸나비노이드를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 생성물이 THC를 포함할 경우, 생성물은 패키지 단위로, 약 20 mg 이하, 바람직하게는 약 15 mg 이하, 바람직하게는 약 10 mg 이하, 또는 바람직하게는 약 5 mg 이하의 최대량의 칸나비노이드(THC 및 THCA 포함)를 포함하는 것이 바람직하다.
방법, 용도 및 키트
본 개시내용은 대상체에서 바람직한 생리학적 효과를 생성하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 원하는 효과는 대상체에서 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된다. 대안적으로, 본 개시내용은 또한 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용에 따른 방법은 본 개시내용에 따른 유효량의 조성물을 대상체의 점막, 바람직하게는 비강 및/또는 구강 점막에 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 일 실시형태에서, 투여 단계 후에 칸나비노이드 조성물은 점막 상에 겔을 형성함으로써 점막 상에서의 겔의 체류시간을 증가시킨다. 이전에 논의한 바와 같이, 이러한 형질전환은 전신 흡수를 위해 점막 상에 투여된 칸나비노이드의 생체이용률을 향상시키는 데 분명히 유익하다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 효과는 질병, 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나, 질병 또는 장애에 기인하는 증상과 같은 질병 또는 질환 및/또는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유라는 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "치료"는 대상체의 질병 또는 질환의 임의의 치료를 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 조성물이 투여될 수 있는 "대상체"라는 용어는, 예를 들어 포유동물, 인간, 반려 동물(예를 들어, 고양이 및 개), 농장 동물(예를 들어, 소, 염소, 양, 말, 돼지 및 닭), 공연 동물(performance animal)(예를 들어, 경주마) 및 실험용 동물(예를 들어, 래트)과 같은 포유동물을 포함한다. 일반적으로, 대상체는 인간이다.
소정의 실시형태에서, 질병 또는 질환은 통증, 불안, 염증성 장애, 신경계 장애, 정신 장애, 악성 종양, 면역 장애, 대사 장애, 영양 결핍, 감염성 질병, 위장관 장애, 및 심혈관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 질병 또는 질환은 통증이다. 다른 실시형태에서, 질병 또는 질환은 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된다. 이들 방법의 맥락에서, 칸나비노이드 조성물은 실질적으로 정신활성 효과를 제공하지 않거나 정신활성 효과를 제공하지 않는 것이 바람직하다.
레크리에이션 용도의 맥락에서, 투여되는 "유효량" 및 투여의 속도 및 시간 경과는 대상체에서의 신체적 및/또는 정서적 만족감과 연관된 원하는 효과에 좌우될 것이다.
건강 및 건강 관리의 맥락에서, 투여되는 "유효량" 및 투여의 속도 및 시간 경과는 치료되는 질병 또는 질환의 성질 및 중증도에 좌우될 것이고, 일반적으로 개별 대상체의 질환, 투여 방법 등도 고려할 것이다.
바람직하게는, 조성물의 유효량, 일반적으로 약 0.05 mL 내지 약 2 mL가 점막 표면에 투여된다. 조성물은, 예를 들어 기화기 또는 분무기와 같은 분무 장치를 사용하여 도포됨으로써 투여될 수 있다. 본 개시내용의 범주는 조성물의 하나 이상의 별개의 도포 또는 조성물의 연속 방출, 기화기 또는 다른 유형의 분무기를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. 조성물은 비강 또는 경구(예를 들어, 협측 투여 또는 설하 투여), 질, 안구 또는 직장 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 비강으로, 경구로, 또는 둘 모두로 투여된다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 소정의 조성물을 제조하고 실행하는 일부 예시적인 방식을 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본원에 기재된 조성물 및 방법의 범주를 제한하는 것을 의미하지는 않는다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1 - 열 겔화성 조성물 제조
본 실시예에서는, 열 겔화성 조성물을 제조했다. 조성물을 나노에멀젼으로서 제형화했다.
하기에 나타낸 각각의 제형(F1 내지 F16)에 대해, 하기 단계를 수행했다.
(1) 수 상 성분(물, 폴록사머)을 교반하면서 용해시켰다.
(2) 별도로, 오일 상 성분(에탄올, THC 증류물, PEG-40 피마자유, 및 MCT 오일)을 교반하면서 용해시켰다.
(3) 준비되면, 오일 상을 수 상에 천천히 첨가함으로써 각각의 물 및 오일 상을 합하여, 약 500 rpm으로 자기 교반함으로써 일정하게 교반했다.
다양한 양의 THC 증류물(1 중량%, 3 중량%, 5 중량%)을 포함하는 조성물을 상기 기재된 바와 같이 제조했고; 대표적인 제형은 표 1 내지 표 3(다른 데이터 미도시)에 나타낸다. 각각의 경우에, 사용된 증류물은 대략 90%의 THC를 함유했다.
[표 1]
조성물 제형 - 1 중량% 증류물. 제형 각각에서 각 성분의 양이 표시된다(중량% 단위). Polo407 = 폴록사머 407; Polo188 = 폴록사머 188; EtOH = 94% 에탄올; PEG-40 = PEG40 수소화 피마자유; THC = THC 증류물; MCT = MCT 오일. 대시(dash)는 성분을 첨가하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00001
[표 2]
조성물 제형 - 3 중량% 증류물. 제형 각각에서 각 성분의 양이 표시된다(중량% 단위). Polo407 = 폴록사머 407; Polo188 = 폴록사머 188; EtOH = 94% 에탄올; PEG-40 = PEG40 수소화 피마자유; THC = THC 증류물; MCT = MCT 오일. 대시는 성분을 첨가하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00002
[표 3]
조성물 제형 - 5 중량% 증류물. 제형 각각에서 각 성분의 양이 표시된다(중량% 단위). Polo407 = 폴록사머 407; Polo188 = 폴록사머 188; EtOH = 94% 에탄올; PEG-40 = PEG40 수소화 피마자유; THC = THC 증류물; MCT = MCT 오일. 대시는 성분을 첨가하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00003
조성물 및 결과에 관한 논의를 위해 실시예 2를 참조한다.
실시예 2 - 열 겔화성 조성물의 특징규명
본 실시예에서는, 실시예 1에서 제조된 열 겔화성 조성물의 입자 크기를 측정했다.
입자 크기 측정 - 실시예 1의 조성물에 대한 입자 크기를 동적 광 산란(DLS)을 사용하여 25℃에서 수용액 중에서 측정했다. 본 개시내용에서 모든 샘플은 LiteSizerTM(독일 소재의 Anton Paar GmbH)을 사용하여 정제수 중 1/20의 희석으로 분석했다. 25℃에서 2개월 저장한 후 동일한 방법을 사용하여 조성물 F16에 대해 입자 크기 측정을 다시 수행했다. 입자 크기 측정의 결과는 표 4에 나타낸다.
겔화점 측정 - 실시예 1의 조성물의 겔화점을 Anton Paar의 MCR 92 레오미터를 사용하여 측정했다. 저장 및 손실 모듈러스를 PP50 기하학적 구조를 사용하여 1s-1의 일정한 전단 속도, 및 분당 1℃의 온도 증가에서 측정했다. 생성된 겔화 곡선 상의 저장 모듈러스와 손실 모듈러스 사이의 교차점은 조성물의 겔화 온도를 산출한다. 대표적인 겔화 곡선은 도 2(조성물 F6의 경우)에 나타내고, 겔화 온도는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
조성물의 입자 크기 및 겔화점. 표 1 내지 표 3의 제형에 대한 분산 상 입자 크기(nm) 및 겔화 온도(℃)를 나타낸다. 대시(-)는 특징을 측정하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00004
점도 측정 - 조성물의 제조에 이어서, 실시예 1에서 제조된 조성물 F14의 점도를 플레이트-플레이트 기하학적 구조를 갖는 MCR92 레오미터(Anton Paar)를 사용하여 측정했다. 시험을 25℃, 40℃의 온도, 및 20℃ 내지 40℃의 램프에서 수행했다. 전단 응력 및 겉보기 점도 데이터를 0.01 내지 10%의 전단 속도 범위 또는 1% 전단 속도의 고정 속도에서, 제어된 속도 방법으로 수득했다. 모든 분석은 이중으로 수행했다. 점도 측정 결과는 표 5에 나타낸다.
[표 5]
조성물의 점도. 조성물 F14에 대한 점도(mPas 단위)를 나타낸다. 점도에 대한 값은 25℃ 및 40℃에서 나타난다.
Figure pct00005
실시예 1에서 제조된 조성물은 자가-유화성 나노에멀젼 조성물이다. 조성물을 반복적으로 현상했다. 1 중량%의 THC증류물을 포함하는 조성물로 시작하여, 이어서 3 중량% 및 5 중량%의 THC 증류물로 이동하고, 입자 크기 및 겔화 온도를 가이드로서 사용한다. 조성물에 대한 원하는 겔화 온도는 30℃ 초과였고, 원하는 입자 크기는 55 nm 미만이었다.
이는, 점도 개질제가 나노에멀젼 형성 전 물에 용해되어야 하고, 그렇지 않은 경우 나노에멀젼의 입자 크기가 증가한 실험(데이터 미도시)을 통해 결정됐다. 초기 제형(F1 내지 F3)은 체온에 가까운 겔화 온도를 달성하는 데 필요한 성분(점도 개질제(예를 들어, 폴록사머))의 양을 결정하는 역할을 했다. 또한, THC 증류물이 입자 크기에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 전체적으로 또는 부분적으로 MCT 오일에 의해 대체될 수 있다는 것이 실험적으로 결정됐다(조성물 F15 및 F16에 대한 결과 참조). 따라서, 담체로서의 MCT 오일은 조성물에서 필수 성분은 아닌 것으로 보인다. 이러한 호환성의 관점에서, 증류물 및 MCT 오일은 함께 "칸나비노이드 성분"으로 지칭된다.
본 실시예의 조성물에서 칸나비노이드 성분:점도 개질제:계면활성제의 전체적인 최적 비율은 모든 실험 결과에 걸쳐 약 0.9 내지 1.1:1 내지 9.5:1.9 내지 2.2인 것으로 관찰됐다. 일반적으로, 조성물에서 폴록사머의 양이 감소함에 따라, 원하는 겔화 온도 및 입자 크기(예를 들어, F4 내지 F6 참조)를 유지하기 위해 PEG40 수소화 피마자유의 양을 증가시켰다. 또한 칸나비노이드 성분:점도 개질제:계면활성제의 최적 비율은 칸나비노이드 성분의 상이한 로딩에 따라 달라지는 것으로 나타난다.
예를 들어, 약 1 중량%의 THC 증류물이 로딩된 조성물에서, 0.9 내지 1.1:7.9 내지 9.5:1.4 내지 1.9(칸나비노이드 성분:폴록사머:계면활성제)의 비율은 55 nm 미만의 입자 크기 및 30℃ 초과의 겔화 온도를 제공했다. 약 3 중량%의 THC 증류물이 로딩된 조성물에서, 0.9 내지 1.1:3.2 내지 3.5:1.8 내지 2.2의 칸나비노이드 성분:점도 개질제:계면활성제 비율도 55 nm 미만의 입자 크기 및 30℃ 초과의 겔화 온도를 제공했다. 약 5 중량%의 THC 증류물이 로딩된 조성물에서, 0.9 내지 1.1:1 내지 1.2:1.9 내지 2.2의 칸나비노이드 성분:점도 개질제:계면활성제 비율도 55 nm 미만의 입자 크기 및 30℃ 초과의 겔화 온도를 제공했다.
또한 폴록사머 407(0 내지 0.75 중량%)의 일부는 입자 크기에 영향을 미치지 않으면서 폴록사머 188로 대체될 수 있지만, 겔화가 발생하는 온도(데이터 미도시)의 상응하는 증가가 있는 것으로 관찰됐다. 마지막으로, F16 조성물은 2개월의 기간 동안 조성물 내 입자 크기의 안정성을 나타냈다.
1:1:2 비율의 THC 증류물:폴록사머 407:PEG40 수소화 피마자유(F12, F14)를 사용하는, 5%의 칸나비노이드 성분으로 구성된 조성물의 경우, 조성물의 점도 증가(즉, 겔화)는 31 내지 33℃에서 발생한다. 대표적인 겔화 곡선(조성물 미도시)은 도 1에 나타나 있고, 여기서 겔화 온도는 34℃였다. F11 내지 F16에 나타낸 바와 같이, 최적의 0.9 내지 1.1:1 내지 1.2:1.9 내지 2.2의 칸나비노이드 성분:점도 개질제:계면활성제 비율 내에서 조성물 중의 폴록사머 407의 양을 변화시키면 다양한 온도에서 겔화 발생을 야기하지만, 입자 크기에는 유의한 영향을 미치지 않는다는 것이 주목된다.
도 2는 조성물 F14의 점도가 25℃에서 전단 독립적인 것으로 밝혀졌고, 80 내지 85 mPas인 것으로 측정되었음을 나타내고 있지만; 점도는 저 전단(1% 전단 속도)에서 10,000 내지 20,000 mPas의 값으로 40℃에서 전단 박하(shear thinning)되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3 - 다른 성분을 함유하는 열 겔화성 조성물
본 실시예에서는, 점막점착제 또는 향미제를 포함하는 조성물을 제조했다. 실시예 1에 기재된 방법을 사용하고 표 6에 기재된 제형(F17-F20)에 따라 조성물을 제조했다. 적용 가능한 경우, 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 입자 크기 및 겔화 온도를 측정했다.
[표 6]
다른 성분을 함유하는 조성물. 제형 각각에서 각 성분의 양이 표시된다(중량% 단위). Polo407 = 폴록사머 407; Polo188 = 폴록사머 188; EtOH = 94% 에탄올; PEG-40 = PEG40 수소화 피마자유; THC = THC 증류물; MCT = MCT 오일; GT = 겔화 온도(℃); PS = 입자 크기(nm). 대시는 성분을 첨가하지 않았거나 특징을 측정하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00006
다른 구현예는 본 설명의 교시를 고려할 때 독자에게 명백해질 것이며, 따라서 여기서는 더 이상 설명하지 않을 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 하기 용어 각각은 이하에서 설명되는 정의를 가질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약", "대략" 및 "실질적으로"와 같은 정도의 용어는 최종 결과가 유의하게 변하지 않도록, 수식을 받는 용어의 합리적인 편차량을 의미한다. 이들 용어는 양, 시간 지속 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 수 있고, 주어진 값의 +/- 0.1%, 바람직하게는 +/- 0.5%, 바람직하게는 +/- 1%, 바람직하게는 +/- 2%, 바람직하게는 +/- 5%, 또는 바람직하게는 +/- 10%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "a" 및 "an"과 같은 관사는 청구범위에서 사용될 때 청구되거나 설명된 것 중 하나 이상을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포함한다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함한다(includes)", "포함하는(including)", "함유하다(contain)", "함유한다(contains)" 및 "함유하는(containing)"은 비제한적인 것으로, 즉, 최종 결과에 영향을 미치지 않는 다른 단계 및 다른 섹션이 추가될 수 있음을 의미한다. 상기 용어는 "로 이루어진(consisting of)" 및 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"이라는 용어를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 단어 "바람직한", "바람직하게는" 및 변형은 소정의 상황 하에서 소정의 이점을 제공하는 본 개시내용의 실시형태를 지칭한다. 그러나, 동일하거나 다른 상황 하에서는 다른 실시형태도 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 실시형태의 언급은 다른 실시형태가 유용하지 않다는 것을 암시하지 않고, 본 개시내용의 범주로부터 다른 실시형태를 배제하고자 하는 것이 아니다.
본 출원의 실시예에 개시된 시험 방법은 본원에 기재되고 청구된 바와 같이 출원인의 개시내용의 파라미터의 각 값을 결정하기 위해 사용되어야 함을 이해해야 한다.
본 개시내용의 모든 실시형태에서, 모든 백분율, 부분 및 비율은 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 열거된 성분과 관련된 이러한 모든 중량은 활성 수준에 기초하고, 따라서 달리 명시되지 않는 한, 시판되고 있는 재료에 포함될 수 있는 용매 또는 부산물을 포함하지 않는다.
구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 모든 비율은 중량비이다. 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 본원에 개시된 모든 치수 및 값(예를 들어, 양, 백분율, 부분, 및 비율)은 인용된 정확한 수치로 엄밀히 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 대신에, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 이러한 치수 또는 값은 인용된 값 및 해당 값을 둘러싸고 있는 기능적으로 동등한 범위 둘 모두를 의미하는 것으로 하고자 한다. 예를 들어, "40 mm"로서 개시된 치수는 "약 40 mm"를 의미하는 것으로 하고자 한다.
제목 또는 부제가 독자의 편의를 위해 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용될 수 있지만, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한해서는 안 된다는 것에 유의한다. 더욱이, 소정의 이론이 본원에서 제안되고 개시될 수 있으나; 본 발명이 임의의 특정 이론이나 작용 방식에 관계없이 본 개시내용에 따라 실행되는 한, 그러한 특정 이론은 옳든 그르든 결코 본 발명의 범위를 제한해서는 안 된다.
실시예와 관련하여 기재된 본 개시내용의 조성물의 구성요소는 본 발명의 다른 양태에 준용하여 적용된다. 따라서, 본 개시내용의 조성물이 본원에서 인용된 임의의 성분을 포함하는 임의의 조성물을 포함하는 것은 두말할 나위가 없으며, 임의의 실시형태에서, 이러한 각각의 성분은 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 적절한 양으로 독립적으로 존재한다. 본원에 구체적으로 설명된 것 이외의 많은 이러한 조성물이 포함될 수 있다.
본원에 개시된 치수 및 값은 인용된 정확한 수치로 엄밀히 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 대신에, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 이러한 치수는 인용된 값 및 해당 값을 둘러싸고 있는 기능적으로 동등한 범위 둘 모두를 의미하는 것으로 하고자 한다. 예를 들어, "40 중량%"로서 개시된 치수는 "약 40 중량%"를 의미하는 것으로 하고자 한다.
임의의 교차 참조되거나 관련된 특허 또는 출원 및 본 출원이 그 우선권 또는 이익을 주장하는 임의의 특허 출원 또는 특허를 포함하여, 본원에서 인용된 모든 문서는 명시적으로 배제되거나 달리 제한되지 않는 한 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 임의의 문서의 인용은, 그것이 본원에 개시되거나 청구된 임의의 개시내용에 관한 선행 기술이라거나, 단독으로 또는 임의의 다른 참조 문헌 또는 참조 문헌들과 임의로 조합되어 임의의 이러한 개시내용을 교시하거나, 제안하거나 개시하는 것임을 인정하는 것이 아니다. 또한, 본 문서에 있는 용어의 임의의 의미 또는 정의가, 참조로 포함된 문서에 있는 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우, 본 문서 내의 해당 용어에 할당된 의미 또는 정의가 우선할 것이다.
본 개시내용의 특정 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범위 내에 있는 이러한 모든 변경 및 수정을 첨부된 청구범위에서 포괄하고자 한다.

Claims (60)

  1. (i) 칸나비노이드 성분을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점도 개질제를 포함하는 조성물로서, 칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하고, 조성물은 약 실온에서 액체 상태이고, 점도 개질제는 조성물이 약 체온에서 반-고체 또는 고체 상태이도록 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물.
  2. (i) 칸나비노이드 성분을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점도 개질제를 포함하는 조성물로서, 칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하고, 조성물은 약 실온에서 자유 유동성 상태이고, 점도 개질제는 조성물이 하이드로겔을 형성하도록 약 체온에서 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물.
  3. (i) 칸나비노이드 성분을 포함하는 에멀젼 및 (ii) 점막점착제를 포함하는 조성물로서, 칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하고, 점막점착제는 조성물이 점막점착 특성을 갖는 하이드로겔을 형성하도록 점막의 표면과 접촉할 시 조성물의 점도를 증가시키기 위해 작동하는, 조성물.
  4. 칸나비노이드 조성물로서,
    a. 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 칸나비노이드 성분;
    b. 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온까지 상승 시 겔로 변화시키기에 유효한 양으로 존재하는 점도 개질제; 및
    c. 물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 칸나비노이드 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 칸나비노이드는 약 0.001 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 양으로 존재하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 칸나비노이드는 75% 초과의 순도를 갖는 단리된 칸나비노이드인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 캐리어 오일과 조합되어 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 캐리어 오일은 MCT 오일을 포함하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 또는 이들의 혼합물인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 칸나비노이드는 약 1:1000 내지 약 1000:1의 비(w/w)의 THC와 CBD의 혼합물인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분은 조성물의 약 0.1 내지 약 10 중량%에 상당하는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 칸나비노이드 성분은 조성물의 약 5 중량%에 상당하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 개질제는 폴리(프로필렌 옥사이드)/폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 공중합체는 약 7,000 g/mol 내지 약 18,000 g/mol의 분자량, 및 공중합체의 약 30 중량% 내지 약 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 갖는, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 개질제는 폴록사머 108, 폴록사머 124, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 217, 폴록사머 237, 폴록사머 217, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 407 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 공중합체를 포함하는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 점도 개질제는 폴록사머 407, 또는 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 점도 개질제는 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물이고, 혼합물은 적어도 85 중량%의 폴록사머 407을 포함하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 개질제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분 및 점도 개질제는 0.9 내지 1.1:1 내지 9.5 이내의 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)로 존재하는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 약 1 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:7.9 내지 9.5 이내인, 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 약 3 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:3.2 내지 3.5 이내인, 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 약 5 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1 내지 1.2 이내인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 피마자유의 폴리에틸렌 글리콜 유도체인, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 PEG40 수소화 피마자유인, 조성물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분 및 적어도 하나의 계면활성제는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내의 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)로 존재하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약 1 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.4 내지 1.9 이내인, 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 약 3 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.8 내지 2.2 이내인, 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 약 5 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내인, 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 침투 증강제(permeation enhancer)를 추가로 포함하는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 적어도 하나의 침투 증강제는 조성물 중에 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점막점착제를 추가로 포함하는, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 하나의 점막점착제는 잔탄 검, 젤란 검, 아라빅, 구아 검, 로커스트 콩 검, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 젤라틴, 카라기난, 한천, 펙틴, 폴리카보필, 노베온(Noveon) AA-1, 카보폴(Carbopol) 화합물, 카보머(carbomer) 화합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 향미제를 추가로 포함하는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 향미제는 적어도 하나의 테르펜을 포함하는, 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 향미제는 계피, 오이, 민트, 오렌지, 라임, 감귤, 쿠키 반죽, 초콜릿, 바닐라, 재스민, 리치, 아몬드, 바나나, 포도, 배, 파인애플, 소나무, 참나무, 사과, 호박, 자몽, 수박, 코튼 슈가(cotton sugar), 두리안, 용안, 토란, 사포테, 토피넛, 카라멜, 로터스, 망고, 망고스틴, 코코넛, 커피, 딸기, 패션 프루트, 블루베리, 라즈베리, 키위, 호두, 코코아, 체리모야, 커스터드 애플, 파파야, 무화과, 자두, 천도 복숭아, 복숭아, 구아바, 감로, 잭프루트, 금귤, 비파, 야자수, 포멜로, 감, 모과, 카시아, 세이지, 마조람, 레몬, 오렌지, 타마린드의 추출물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 칸나비노이드 성분을 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하고, 에멀젼은 200 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는 오일 액적을 포함하는, 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 오일 액적은 75 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 실온에서 약 750 mPas 미만의 초기 점도, 및 약 체온에서 적어도 약 5000 mPas의 도포 점도(applied viscosity)를 갖는, 조성물.
  41. 조성물로서,
    a. 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함하는 칸나비노이드 성분;
    b. 폴록사머 407, 및 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물로부터 선택된 점도 개질제(여기서, 혼합물은 적어도 85%의 폴록사머 407을 포함하고, 점도 개질제는 조성물을 약 실온에서 액체로부터 약 체온까지 상승 시 겔로 변화시키기에 유효한 양으로 존재함);
    c. PEG-40 수소화 피마자유를 포함하는 계면활성제; 및
    d. 물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    점막 표면 상에 도포할 시, 조성물은 액체로부터 겔로 전환되는, 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 적어도 하나의 칸나비노이드의 순도는 75% 초과인, 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 칸나비노이드 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드와 MCT 오일의 혼합물인, 조성물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분은 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 개질제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분 및 점도 개질제는 0.9 내지 1.1:1 내지 9.5 중량% 이내의 칸나비노이드 성분:점도 개질제의 비(w/w)로 존재하는, 조성물.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  48. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 성분 및 적어도 하나의 계면활성제는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 중량% 이내의 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)로 존재하는, 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 약 1 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.4 내지 1.9 이내인, 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 약 3 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.8 내지 2.2 이내인, 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 약 5 중량%의 칸나비노이드 성분을 포함하고, 칸나비노이드 성분:계면활성제의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1:1.9 내지 2.2 이내인, 조성물.
  52. 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 침투 증강제를 추가로 포함하는, 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 적어도 하나의 침투 증강제는 조성물 중에 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  54. 제41항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 칸나비노이드 성분을 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하고, 에멀젼은 200 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는 오일 액적을 포함하는, 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 오일 액적은 75 nm 미만의 평균 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  56. 대상체에 대한 경점막 투여용 칸나비노이드 생성물로서, 생성물은 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 칸나비노이드 생성물.
  57. 제56항에 있어서, 생성물은 대상체의 구강 또는 비강 점막 표면에 조성물을 투여하는 데 적합한, 생성물.
  58. 제56항에 있어서, 구강 분무 형태, 바람직하게는 설하 액체 분무 형태 및/또는 협측 액체 분무 형태인, 생성물.
  59. 제56항에 있어서, 비강 분무 형태, 바람직하게는 비강 액체 분무 형태인, 생성물.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물은 적어도 하나의 칸나비노이드를 50 mg/mL 미만의 농도로 포함하는, 생성물.
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