KR20100129781A - 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 검정을 위한 조성물, 키트 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피험자 유래의 생체 시료 중의 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 어느 하나 또는 복수를 측정하는 것을 포함하는, 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환을 검출하는 방법, 및 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환을 진단하기 위한 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

Description

노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 검정을 위한 조성물, 키트 및 방법{COMPOSITION, KIT AND METHOD FOR DETECTING AGING AND DISEASE ASSOCIATED WITH VASCULAR DISORDER}

본 발명은 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단에 유용한 조성물 및 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 조성물 또는 키트를 사용한 노화 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 검정(또는, 판정 또는 동정) 방법에 관한 것이다.

의료 기술의 진보나 생활·사회 환경의 변화에 따라서 평균 수명이 연장되었기 때문에, 최근 들어 고령자 인구가 증가의 일로를 걷고 있다. 그에 따라, 고령자가 안는 다양한 질환이 클로즈업되어 왔다. 생활 습관병으로 대표되는 바와 같이, 이들 질환은 체내에서 발생하는 근소한 변화가 연령에 따라 서서히 축적되어 발병하여 진행된다고 말해지고 있다. 그 중에서도, 혈관 장해를 주요인으로 하는 질환은 심각한 사회 문제로 되어있다.

혈관 장해는 어떠한 원인으로 혈관 조직이 변성하여, 출혈, 투과성 변화, 혹 형성, 경색, 혈관 신생, 바이패스 형성 등이 야기된 상태이다. 혈관 주행이 많은 장기·조직에 혈관 장해가 일어나면 심각한 사태를 초래하여, 감각기, 특히 안(眼) 조직에서 발생하면 실명에 이르는 경우가 있다.

황반은 망막 중에서 시력에 가장 관계가 깊고, 색이나 형태를 식별하는 세포의 대부분이 이 부분에 있다. 가령황반변성은 가령에 수반하는 변화에 의해서 발생하는 황반 부분의 질환으로서, 안 조직의 혈관 장해가 원인의 하나라고 생각되고 있으며, 고령자의 시력 저하 원인의 하나로 되어 있다. 최근 급격한 고령자 인구의 증가에 따라 환자수도 증가의 일로를 걷고 있다.

시력 저하로 이어지는 질환이기 때문에, 빠른 시기에 진단을 행하는 것이 매우 중요하다. 종래, 가령황반변성의 진단에 있어서는 안저 검사가 중심으로 행해지고 있어, 환자가 검사 전에 동공을 개방하기 위한 점안약을 넣거나 또는 망막의 혈관을 염색하는 형광 색소를 팔의 정맥에 주사한 후에, 안저경이나 안저 카메라로 의사가 직접 망막을 관찰하고 있다. 그러나, 점안약에 의해서 동공이 계속 개방되는 상태가 되기 때문에, 눈부셔서 보이지 않는 상태가 약 3시간 정도 계속되기 때문에 일시적이기는 하지만 환자에게 있어서 부담이 된다. 또한, 형광 색소를 정맥 주사한 후에 구역질, 구토, 쇼크 등의 부작용을 야기할 가능성이 전혀 없다고는 할 수 없는 것이 현실이다. 또한, 의사에 의한 망막의 직접 관찰은 반드시 객관적인 검정 방법이라고는 할 수 없고, 한사람 한사람의 환자에 대해서 의사가 대응해야만 하기 때문에 많은 피험자를 취급하는 집단 검진 등으로의 전개가 어렵다. 이와 같이, 환자의 병태의 진행 정도나 치료 중의 경시 변화를 보다 객관적·정량적으로 나타낼 수 있고, 환자 부담이 적은 하이 쓰루풋(high-throughput)의 검정 방법이 요망되고 있다.

진단 마커를 이용한 검정 방법은 객관적이며 하이 쓰루풋 방법의 하나이다. 지금까지 피브로넥틴의 ED-B 도메인을 특이적으로 인식하는 항체를 이용한 가령황반변성의 진단법(특허문헌 1)이나, 혈장 중의 말론산알데히드에 의한 검정 방법이 개시되어 있다(비특허문헌 1). 이들 수법은 이들 마커를 갖고 상대적으로 높은 특이성으로 가령황반변성을 판정할 수는 없고, 연구 레벨에 머물러 있는 것이 현실이다.

최근의 게놈 해석 또는 프로테옴 해석의 진보에 따라 다양한 신규 마커 후보가 보고되어 있다. 가령황반변성에 있어서도, 안 조직을 이용한 프로테옴 해석에 의해 다양한 신규의 마커 후보가 보고되어 있다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3). 그러나, 혈액 검체를 이용한 프로테옴 해석으로 가령황반변성이 검출된 단백질 마커를 발견한 보고나, 가령황반변성 환자의 혈액 내의 단백질 마커를 이용하여 가령황반변성을 진단하는 방법에 대해서는 아직 알려져 있지 않다. 가령황반변성을 진단할 수 있는 마커, 및 그 마커를 이용하여 진단할 수 있는 방법을 창출할 수 있다면, 혈관 장해, 또한 노화 그 자체의 진단에도 확대 전개할 수 있을 것이 기대된다.

일본 특허 공표 2002-514405

Yildirim O, Ates NA, Tamer L, Muslu N, Ercan B, Atik U, Kanik A., Ophthalmologica. 2004 May-Jun, 218(3): 202-6. Changes in antioxidant enzyme activity and malondialdehyde level in patients with age-related macular degeneration. Ethen CM, Reilly C, Feng X, Olsen TW, Ferrington DA., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jun, 47(6): 2280-90. The proteome of central and peripheral retina with progression of age-related macular degeneration. Crabb JW, Miyagi M, Gu X, Shadrach K, West KA, Sakaguchi H, Kamei M, Hasan A, Yan L, Rayborn ME, Salomon RG, Hollyfield JG., Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Nov12, 99(23): 14682-7. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration.

상기한 기존의 마커 및 마커 후보는, 특이성 및/또는 감수성이 부족하다는 점이나, 생체 시료로부터의 그의 효율적인 검출 방법이 확립되어 있지 않다는 점에서, 일반적으로 임상상의 이용은 행해지고 있지 않으며, 보다 특이성 및 감수성이 높고, 노화 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 마커가 갈망되고 있다. 또한, 환자의 병태의 진행 정도나 수술 후의 경시 변화를 보다 객관적·정량적으로 나타낼 수 있고, 환자 부담이 적은 하이 쓰루풋의 검정 방법이 요망되고 있다.

본 발명은 노화 및 혈관 장해를 수반하는 질환, 특히 가령황반변성의 진단에 유용한 조성물 또는 키트, 및 상기 조성물 또는 키트를 이용한 노화 및 혈관 장해에 따른 질환의 검정 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 가령황반변성 환자와 다른 안질환 환자의 혈액 검체를 프로테옴 해석함으로써, 가령황반변성 환자에게 특이적으로 검출되는 혈중 단백질 마커를 발견하여, 그 단백질 마커를 이용한, 노화 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단 검출 방법을 발명하기에 이르렀다.

<발명의 개요>

본 발명은 이하의 특징을 갖는다.

(1) 피험자 유래의 생체 시료 중에 포함되는 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 어느 하나 또는 복수를 정량적 또는 정성적으로 측정 및/또는 검출하는 것을 포함하는, 노화의 검정 방법.

(2) 노화가 혈관 장해인, (1)에 기재된 방법.

(3) 혈관 장해가 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인, (2)에 기재된 방법.

(4) 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인, (3)에 기재된 방법.

(5) 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종이 가령황반변성인, (4)에 기재된 방법.

(6) 상기 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편의 측정 및/또는 검출을 질량 분석법을 이용하여 행하는, (1) 내지 (5)에 기재된 방법.

(7) 상기 측정 및/또는 검출을 상기 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과 결합 가능한 물질을 이용하여 행하는, (6)에 기재된 방법.

(8) 상기 결합 가능한 물질이 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, (7)에 기재된 방법.

(9) 효소, 형광 물질, 색소, 방사성 동위체 또는 비오틴 중 어느 하나로 표지된 상기 항체를 이용하는, (8)에 기재된 방법.

(10) 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편인, (8) 또는 (9) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(11) 상기 생체 시료가 혈액, 혈장 또는 혈청인, (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(12) 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브를 포함하는, 노화의 진단 및/또는 검출을 위한 조성물.

(13) 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브를 포함하는, 노화의 진단 및/또는 검출을 위한 키트.

(14) 노화가 혈관 장해인, (12) 또는 (13)에 기재된 조성물 또는 키트.

(15) 혈관 장해가 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인, (14)에 기재된 조성물 또는 키트.

(16) 혈액 장해가 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인, (15)에 기재된 조성물 또는 키트.

(17) 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종이 가령황반변성인, (16)에 기재된 조성물 또는 키트.

(18) 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브의, (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 키트의 제조에 있어서의 용도.

<정의>

본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.

본 명세서에 있어서의 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 변이체는, 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 부분 서열에서, 1 또는 복수, 바람직하게는 1 또는 수 개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그의 부분 서열과 약 80％ 이상, 약 85％ 이상, 바람직하게는 약 90％ 이상, 보다 바람직하게는 약 95％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 변이체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 「％ 동일성」이라는 용어는, 일반적으로 2개의 아미노산 서열에 갭을 도입하거나 또는 갭을 도입하지 않고, 정렬화(얼라인먼트)했을 때, 아미노산 잔기 또는 위치의 총수에 대한 서열이 공유하는 동일한 아미노산 잔기 또는 위치의 수의 비율(％)을 의미한다. 2개의 아미노산 서열의 동일성은 수학적 알고리즘을 이용하여 결정하는 것이 가능하고, 그와 같은 알고리즘의 예는, 문헌[Karlin 및 Altshul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87: 2264] 및 그의 개량판인 [Karlin 및 Altshul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90: 5873-5877]이다. 이 종류의 알고리즘은 BLASTN, BLASTX 등에 편입되어 있다(문헌[Altshul 등, J. Mol. Biol. 1990, 215: 403]). 본 발명의 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 폴리펩티드의 각 아미노산 서열과 상동인 아미노산 서열을 얻기 위해서는, BLAST의 단백질 검색을, 예를 들면 스코어=50, 워드길이=3으로 한 BLAST 프로그램을 이용하여 실행한다. 또한, 갭을 도입한 얼라인먼트를 얻기 위해서는, 갭 도입 BLAST(gapped BLAST)(문헌[Altshul 등, Nucleic Acid Res. 1997, 25: 3389])를 이용할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 「수 개」라는 용어는 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 정수를 가리킨다.

본 명세서에서 사용되는 「화학 수식 유도체」라는 용어는 이하의 것에 한정되지 않지만, 예를 들면 효소, 형광 물질, 색소, 방사성 동위원소 등의 라벨에 의한 라벨화 유도체, 또는 비오틴화, 아세틸화, 글리코실화, 인산화, 유비퀴틴화, 황산화 등의 화학 수식을 포함하는 유도체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 「진단 및/또는 검출을 위한 조성물 또는 키트」라는 용어는 노화, 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 이환(罹患)의 유무, 이환의 정도 또는 개선의 유무나 개선의 정도를 진단 및/또는 검출하기 위해서, 또는 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서, 직접적 또는 간접적으로 사용할 수 있는 것을 말한다.

본 명세서에 있어서 검출 또는 진단의 대상이 되는 「생체 시료」란 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 발생과 함께 출현하는 표적 폴리펩티드를 함유하거나 또는 그의 함유가 의심되는 생체로부터 채취된 시료, 예를 들면 세포, 조직, 체액(예를 들면 혈액, 림프액, 뇨 등) 등의 시료를 말한다.

본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합한다」란 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본 발명에 있어서의 가령황반변성 마커인 표적 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과만 항원-항체 복합체를 형성하고, 다른 펩티드성 또는 폴리펩티드성 물질과는 상기 복합체를 실질적으로 형성하지 않는 것을 의미한다. 여기서, 「실질적이다」란, 정도는 작지만 비특이적인 복합체 형성이 발생할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서의 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 마커는 가령황반변성 환자의 혈액 등의 생체 시료 중에 발견되지만, 백내장이나 녹내장 등의 다른 안질환에는 거의 또는 전혀 발견되지 않기 때문에, 단순히 상기 마커의 존재 또는 양을 지표로 함으로써, 예를 들면 혈액을 이용하여 용이하게 가령황반변성, 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환을 검출할 수 있다는 각별한 작용 효과를 갖는다.

본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허 출원 2008-092245호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.

이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다

<노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 마커>

본 발명의 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단, 또는 검출을 위한 조성물 또는 키트를 사용하여 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환을 진단 및/또는 검출하기 위한 마커는, 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편이다.

본 발명의 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를, 그 단백질 번호(Swiss-Prot 등록명 및 등록번호), 및 이들의 특성과 함께 하기의 표 1에 나타내었다. 이들 폴리펩티드는 가령황반변성 환자 혈장 중에 특이적으로 검출되고, 백내장 및 녹내장의 환자의 혈장에는 검출되지 않거나, 또는 가령황반변성 환자 혈장에 비하여 검출이 유의하게 감소되어 있었다. 또한, 이들 폴리펩티드의 아미노산 서열은, 서열 목록에 나타낸 바와 같이 Swiss-Prot 등의 데이타 뱅크에 액세스함으로써 입수 가능하다.

본 발명에 있어서 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 검출을 위한 상기 표적 폴리펩티드는 모두 가령황반변성 환자의 혈장 중에만 검출되거나, 백내장 및 녹내장의 환자와 비교하여 가령황반변성 환자에 있어서 유의하게 또는 현저하게 높은 것에 의해 특징지어진다. 여기서, 「유의하게」란 통계학적으로 유의한 것을 나타내고, 위험률(p)이 0.05 미만인 경우에 사용되는 용어이다.

따라서, 피험자의 생체 시료 중에 상기 가령황반변성 마커 폴리펩티드 중 어느 하나, 바람직하게는 둘 또는 그 이상이 검출되는 경우, 가령황반변성, 혈관 장해를 수반하는 질환, 및 노화라고 판정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 폴리펩티드는, 예를 들면 당업계에서 관용의 기술인 화학 합성(펩티드 합성 등) 또는 DNA 재조합 기술에 의해서 제작할 수 있다. 절차나 정제의 간이성 면에서, DNA 재조합 기술의 사용이 바람직하다.

처음에 본 발명에 있어서의 폴리펩티드의 부분 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성한다. 이 합성에는 일반적으로 포스포라미다이트법(phosphoramidite method)이 사용되고, 이 방법에 의해서 약 100 염기까지의 단일 가닥 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 폴리젠(Polygen)사, ABI사 등으로부터 시판되고 있다.

얻어진 폴리뉴클레오티드를 프로브 또는 프라이머로서 이용하여, 주지의 cDNA 클로닝에 의해서, 구체적으로는 표적인 상기 유전자가 발현되는 안 조직 등의 생체 조직으로부터 추출한 전체 RNA를 올리고 dT 셀룰로오스 칼럼으로 처리하여 얻어지는 폴리 A(+) RNA로부터 RT-PCR법에 의해서 cDNA 라이브러리를 제작하고, 이 라이브러리로부터 혼성화 스크리닝, 발현 스크리닝, 항체 스크리닝 등의 스크리닝에 의해서 목적으로 하는 cDNA 클론을 얻는다. 필요에 따라서, cDNA 클론을 또한 PCR법에 의해서 증폭할 수도 있다. 이에 따라 목적으로 하는 유전자에 대응하는 cDNA를 얻을 수 있다.

프로브 또는 프라이머는 서열 번호 1 내지 21에 나타내어지는 폴리펩티드 서열에 기초하여 15 내지 100 염기의 연속하는 서열 중에서부터 선택하여, 상기한 바와 같이 하여 합성할 수 있다. 또한, cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. 및 Russel, D.저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17; Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, 1994년, John Wiley & Sons] 등에 기재되어 있다.

다음으로, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 cDNA 클론을 발현 벡터에 조립하고, 상기 벡터에 의해서 형질 전환 또는 트랙스펙션된 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 배양함으로써 상기 세포 또는 배양상청으로부터 목적 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 이 때, 목적 성숙 폴리펩티드를 코딩하는 DNA의 5' 말단에 분비 시그널 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 플랭킹(flanking)함으로써 세포 밖으로 성숙 폴리펩티드를 분비시킬 수 있다.

벡터 및 발현계는 노바젠(Novagen)사, 다까라 슈조우, 다이이찌 가가꾸 야꾸힝, 퀴아젠(Qiagen)사, 스트라타젠(Stratagene)사, 프로메가(Promega)사, 로쉐 다이아그노시틱스(Roche Diagnositics)사, 인비트로젠(Invitrogen)사, 제네틱스 인스티튜트(Genetics Institute)사, 아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience)사 등으로부터 입수 가능하다. 숙주 세포로서는, 세균 등의 원핵 세포(예를 들면 대장균, 고초균), 효모(예를 들면 사카로마이세스·세레비시아에), 곤충 세포(예를 들면 Sf 세포), 포유 동물 세포(예를 들면 COS, CHO, BHK, NIH3T3 등) 등을 사용할 수 있다. 벡터에는, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 외에, 조절 엘리먼트, 예를 들면 프로모터(예를 들면 lac 프로모터, trp 프로모터, P_L 프로모터, P_R 프로모터, SV40 바이러스 프로모터, 3-포스포글리세레이트 키나아제 프로모터, 해당(解糖)계 효소 프로모터 등), 인핸서, 폴리아데닐화 시그널 및 리보솜 결합 부위, 복제 개시점, 터미네이터, 선택 마커(예를 들면 암피실린 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자 등의 약제 내성 유전자; LEU2, URA3 등의 영양 요구성 상보 마커 등) 등을 포함할 수 있다.

또한, 폴리펩티드의 정제를 쉽게 하기 위해서, 표지 펩티드를 폴리펩티드의 C 말단 또는 N 말단에 결합시킨 융합 폴리펩티드의 형태로 발현 산물 생성시킬 수도 있다. 대표적인 표지 펩티드에는 6 내지 10 잔기의 히스티딘 리피트(His 태그), FLAG, myc 펩티드, GFP 폴리펩티드 등을 들 수 있지만, 표지 펩티드는 이들에 한정되는 것은 아니다.

표지 펩티드를 붙이지 않고서 본 발명에 따른 폴리펩티드를 생산한 경우에는, 그 정제법으로서 예를 들면 이온 교환 크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있다. 또한, 이것 외에, 겔 여과나 소수성 크로마토그래피, 등전점 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC), 전기 영동, 황산암모늄 분획, 염석, 한외 여과, 투석 등을 조합하는 방법이어도 된다. 추가로 또한, 상기 폴리펩티드에 히스티딘 리피트, FLAG, myc, GFP와 같은 표지 펩티드를 붙이고 있는 경우에는, 일반적으로 이용되는 각각의 표지 펩티드에 적합한 친화성-크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있다. 이 경우, 단리·정제가 용이해진 발현 벡터를 구축하면 좋다. 특히 폴리펩티드와 표지 펩티드와의 융합 폴리펩티드의 형태로 발현하도록 발현 벡터를 구축하고, 유전자 공학적으로 해당 폴리펩티드를 제조하면 단리·정제도 용이하다.

핵산의 정제는 아가로스겔 전기 영동, DNA 결합성 수지 칼럼 등을 사용한 정제법에 의해서 행할 수 있다. 또한, 자동 핵산 정제 장치나 핵산 정제 키트 등이 시판되고 있기 때문에, 이들을 사용하여 핵산 정제를 행할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 상기 폴리펩티드의 변이체는 상기 정의한 바와 같이 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 부분 서열에 있어서, 1 이상, 바람직하게는 하나 또는 수 개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 그의 부분 서열과 약 80％ 이상, 약 85％ 이상, 바람직하게는 약 90％ 이상, 보다 바람직하게는 약 95％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 변이체이다. 이러한 변이체에는, 예를 들면 인간과 상이한 포유 동물종의 동족체, 동종의 포유 동물(예를 들면 인종) 사이에서의 다형성 변이에 기초하는 변이체, 스플라이스 변이체, 돌연변이체 등의 천연변이체가 포함된다.

본 발명에 있어서의 상기 폴리펩티드의 단편은 상기 폴리펩티드의 아미노산 서열의 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 15개, 바람직하게는 적어도 20개, 적어도 25개, 보다 바람직하게는 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개, 적어도 100개, 적어도 150개 또는 적어도 200개부터 전수(全數)까지의 연속하는 아미노산 잔기로 이루어지고, 1개 또는 복수의 에피토프를 보유한다. 이러한 단편은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 면역 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 상기 폴리펩티드가 예를 들면 혈액 중에 존재하는 경우에는, 거기에 존재하는 프로테아제나 펩티다아제 등의 효소에 의해서 절단되어 단편화되어 존재하는 것이 상정된다.

<노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단 또는 검출을 위한 조성물 또는 키트>

본 발명은 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수, 바람직하게는 3종 이상, 보다 바람직하게는 5종 이상, 더욱 바람직하게는 10종 이상, 가장 바람직하게는 21종의 서로 다른 항체 프로브를 포함하는, 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단 및/또는 검출을 위한 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 조성물이라는 용어는 복수의 항체 프로브의 단순한 혼합물 뿐만아니라, 복수의 항체 프로브의 조합도 포함하는 것을 의도하고 있다.

가령황반변성 마커인 폴리펩티드를 인식하는 항체는, 항체의 항원 결합 부위를 통해 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 서열 번호 1 내지 21의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체, 또는 그의 단편, 또는 그의 융합 폴리펩티드를 1 또는 복수의 면역원으로서 사용하여 관용의 기술에 의해서 제작할 수 있다. 이들 폴리펩티드, 단편, 변이체 또는 융합 폴리펩티드는 항체 형성을 인출하는 에피토프를 포함하는데, 이들 에피토프는 직쇄일 수도 있고, 보다 고차 구조(단속적)일 수도 있다. 항체와 결합 가능한 에피토프는 일반적으로 폴리펩티드 구조의 친수성 표면 상에 존재한다고 생각된다.

본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 어느 타입, 클래스, 서브클래스도 포함되는 것으로 한다. 그와 같은 항체에는 예를 들면 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, IgY, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 등이 포함된다.

또한, 본 발명에 따른 폴리펩티드에 의해서 모든 양태의 항체가 유도된다. 상기 폴리펩티드의 전부 또는 일부 또는 에피토프가 단리되어 있으면, 관용 기술을 이용하여 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체의 어느 것이든지 제작 가능하다. 방법으로는, 예를 들면 문헌[Kennet 등(감수), Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Ple num Press, New York, 1980]에 들어 있는 방법이 있다.

폴리클로날 항체는 조류(예를 들면, 닭 등), 포유 동물(예를 들면, 토끼, 염소, 말, 양, 쥐 등) 등의 동물에게 본 발명에 따른 폴리펩티드를 면역함으로써 제작할 수 있다. 목적 항체는 면역된 동물의 혈액으로부터 황산암모늄 분획, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성-크로마토그래피 등의 수법을 적절하게 조합하여 정제할 수 있다.

모노클로날 항체는 각 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를, 관용 기술에 의해서 마우스에서 생산하는 것을 포함하는 수법에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 하나의 방법은, 동물을 본 발명에 따른 폴리펩티드로 면역하고, 면역된 동물로부터 비장 세포를 채취하고, 상기 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시키고, 그에 따라 하이브리도마 세포를 생성하고, 이어서 상기 폴리펩티드에 결합하는 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 모노클로날 항체는 관용 기술에 의해서 회수 가능하다.

모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체의 제작에 대해서 이하에 자세히 설명한다.

A. 모노클로날 항체의 제작

(1) 면역 및 항체 생산 세포의 채취

상기한 바와 같이 하여 얻어진 면역원을, 포유 동물, 예를 들면 래트, 마우스(예를 들면 근교계 마우스의 Balb/c), 토끼 등에 투여한다. 면역원의 1회의 투여량은 면역 동물의 종류, 투여 경로 등에 따라 적절하게 결정되는 것인데, 동물 1마리당 약 50 내지 200 μg이 된다. 면역은 주로 피하, 복강내에 면역원을 주입함으로써 행해진다. 또한, 면역의 간격은 특별히 한정되지 않으며, 첫회 면역 후, 수일 내지 수주간 간격으로, 바람직하게는 1 내지 4주간 간격으로, 2 내지 10회, 바람직하게는 3 내지 4회 추가 면역을 행한다. 첫회 면역 후, 면역 동물의 혈청 중의 항체가의 측정을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay; 효소 결합 면역흡착제 검정)법 등에 의해 반복하여 행하고, 항체가가 플래토(plateau)에 달했을 때는, 면역원을 정맥내 또는 복강내에 주사하여 최종 면역으로 한다. 그리고, 최종 면역일로부터 2 내지 5일 후, 바람직하게는 3일 후에 항체 생산 세포를 채취한다. 항체 생산 세포로서는, 비장 세포, 림프절 세포, 말초혈 세포 등을 들 수 있는데, 비장 세포 또는 국소 림프절 세포가 바람직하다.

(2) 세포 융합

각 단백질에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주는, 관용적 기술에 의해서 생산하고, 그리고 동정하는 것이 가능하다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 하나의 방법은, 동물을 본 발명의 폴리펩티드로 면역하고, 면역된 동물로부터 비장 세포를 채취하고, 상기 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시키고, 그에 따라 하이브리도마 세포를 생성하고, 이어서 상기 효소에 결합하는 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 것을 포함한다. 항체 생산 세포와 융합시키는 골수종 세포주로서는, 마우스 등의 동물의 일반적으로 입수 가능한 주화 세포를 사용할 수 있다. 사용하는 세포주로서는, 약제 선택성을 갖고, 미융합의 상태에서는 HAT 선택 배지(히포크산틴, 아미노프테린, 티미딘을 포함함)에서 생존할 수 없고, 항체 생산 세포와 융합한 상태에서만 생존할 수 있는 성질을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 주화 세포는 면역 동물과 동종계의 동물에서 유래하는 것이 바람직하다. 골수종 세포주의 구체예로서는, Balb/c 마우스 유래의 히포크산틴·구아닌·포스포리보실·트랜스퍼라아제(HGPRT) 결손 세포주인 P3X63-Ag. 8주(ATCC TIB9) 등을 들 수 있다.

다음으로, 상기 골수종 세포주와 항체 생산 세포를 세포 융합시킨다. 세포 융합은 혈청을 포함하지 않는 DMEM, RPMI-1640 배지 등의 동물 세포 배양용 배지 중에서 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 약 1:1 내지 20:1의 비율로 혼합하고, 세포 융합 촉진제의 존재하에서 융합 반응을 행한다. 세포 융합 촉진제로서, 평균 분자량 1500 내지 4000 달톤의 폴리에틸렌글리콜 등을 약 10 내지 80％의 농도로 사용할 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 융합 효율을 높이기 위해서 디메틸술폭시드 등의 보조제를 병용할 수도 있다. 또한, 전기 자극(예를 들면 전기 천공)을 이용하는 시판의 세포 융합 장치를 이용하여 항체 생산 세포와 골수종 세포주를 융합시킬 수도 있다.

(3) 하이브리도마의 선별 및 클로닝

세포 융합 처리 후의 세포로부터 목적으로 하는 하이브리도마를 선별한다. 그 방법으로서, 세포 현탁액을, 예를 들면 소태아혈청 함유 RPMI-1640 배지 등으로 적당히 희석한 후, 마이크로타이터 플레이트 상에 200만개/웰 정도 마련하고, 각 웰에 선택 배지를 가하고, 이후 적당히 선택 배지를 교환하여 배양을 행한다. 배양 온도는, 20 내지 40℃, 바람직하게는 약 37℃이다. 미엘로마 세포가 HGPRT 결손주 또는 티미딘 키나아제 결손주의 것인 경우에는, 히포크산틴·아미노프테린·티미딘을 포함하는 선택 배지(HAT 배지)를 이용함으로써, 항체 생산능을 갖는 세포와 골수종 세포주의 하이브리도마만을 선택적으로 배양하여 증식시킬 수 있다. 그 결과, 선택 배지에서 배양 개시한 후, 약 14일 전후부터 생육하여 온 세포를 하이브리도마로서 얻을 수 있다.

다음으로, 증식된 온 하이브리도마의 배양상청 중에 목적으로 하는 항체가 존재하는가 아닌가를 스크리닝한다. 하이브리도마의 스크리닝은 통상의 방법에 따르면 되고, 특별히 한정되지 않다. 예를 들면, 하이브리도마로서 생육한 웰에 포함되는 배양상청의 일부를 채취하고, 효소 면역 측정법(EIA: Enzyme Immuno Assay, 및 ELISA), 방사성 면역 측정법(RIA: Radio Immuno Assay) 등에 의해서 행할 수 있다. 융합 세포의 클로닝은 한계 희석법 등에 의해 행하여 최종적으로 모노클로날 항체 생산 세포인 하이브리도마를 수립한다. 하이브리도마는 RPMI-1640, DMEM 등의 기본 배지 중에서의 배양에서 안정적이고, 본 발명의 폴리펩티드성 가령황반변성 마커와 특이적으로 반응하는 모노클로날 항체를 생산, 분비하는 것이다.

(4) 항체의 회수

모노클로날 항체는 관용적 기술에 의해서 회수 가능하다. 즉 수립한 하이브리도마로부터 모노클로날 항체를 채취하는 방법으로서, 통상의 세포 배양법 또는 복수 형성법 등을 채용할 수 있다. 세포 배양법에 있어서는, 하이브리도마를 10％ 소태아혈청 함유 RPMI-1640 배지, MEM 배지 또는 무혈청 배지 등의 동물 세포 배양배지 중에서, 통상의 배양 조건(예를 들면 37℃, 5％ CO₂ 농도)으로 2 내지 10일간 배양하고, 그 배양상청으로부터 항체를 취득한다. 복수 형성법의 경우에는, 미엘로마 세포 유래의 포유 동물과 동종계 동물의 복강내에 하이브리도마를 약 1000만개 투여하여, 하이브리도마를 대량으로 증식시킨다. 그리고, 1 내지 2주간 후에 복수 또는 혈청을 채취한다.

상기 항체의 채취 방법에 있어서, 항체의 정제가 필요로 되는 경우에는, 황산암모늄 염석법, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성-크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피 등의 공지된 방법을 적절히 선택하고, 또는 이들을 조합함으로써 정제된 본 발명의 모노클로날 항체를 얻을 수 있다.

B. 폴리클로날 항체의 제작

폴리클로날 항체를 제작하는 경우에는, 상기와 같이 동물을 면역하고, 최종의 면역일부터 6 내지 60일 후에, 효소 면역 측정법(EIA 및 ELISA), 방사성 면역 측정법(RIA) 등으로 항체가를 측정하고, 최대의 항체가를 나타낸 날에 채혈하여, 항혈청을 얻는다. 그 후에는, 항혈청 중의 폴리클로날 항체의 반응성을 ELISA법 등으로 측정한다.

또한 본 발명에 있어서는, 상기 항체의 항원 결합 단편도 사용할 수 있다. 관용적 기술에 의해서 생산 가능한 항원 결합 단편의 예에는, Fab 및 F(ab')₂, Fv, scFv, dsFv 등의 단편이 포함되지만, 이들에 한정되지 않다. 유전자 공학 기술에 의해서 생산 가능한 항체 단편 및 유도체도 또한 포함된다. 그와 같은 항체에는 예를 들면 합성 항체, 재조합 항체, 다중 특이성 항체(이중 특이성 항체를 포함함), 단쇄 항체 등이 포함된다.

본 발명의 항체는, 시험관내 및 생체내 중 어디에서도, 본 발명에 있어서, 폴리펩티드 또는 그의 (폴리)펩티드 단편의 존재를 검출하기 위한 어세이에 사용 가능하다. 어세이에 있어서의 특이적 검출을 가능하게 하기 위해서, 모노클로날 항체의 사용이 바람직하지만, 폴리클로날 항체이어도, 정제 폴리펩티드를 결합한 친화성-칼럼에 항체를 결합시키는 것을 포함하는, 이른바 흡수법에 의해서 특이 항체를 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물은 서열 번호 1 내지 21의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체, 또는 그의 단편과 특이적으로 결합 가능한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 적어도 하나 포함하는, 바람직하게는 복수종(2종 이상, 3종 이상 등), 보다 바람직하게는 모든 종류를 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편에는, 필요에 따라서 라벨, 예를 들면 형광단, 효소, 방사성 동위원소 등을 결합시킬 수도 있고, 또는 이차 항체에 이러한 라벨을 결합할 수도 있다.

형광단에는, 예를 들면 플루오레세인과 그의 유도체, 로다민과 그의 유도체, 단실 클로라이드와 그의 유도체, 움벨리페론 등이 포함된다.

효소에는, 예를 들면 서양 고추냉이 퍼옥시다아제, 알칼리 포스파타아제 등이 포함된다.

방사성 동위원소에는, 예를 들면 요오드(¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²¹I), 인(³²P), 황(³⁵S), 금속류(예를 들면 ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ge, ⁵⁴Mn, ⁹⁹Mo, ⁹⁹Tc, ¹³³Xe 등) 등이 포함된다.

그 밖의 라벨에는, 예를 들면 루미놀 등의 발광 물질, 루시페라아제, 루시페린 등의 생물 발광 물질 등이 포함된다.

또한, 필요에 따라서, 아비딘-비오틴계 또는 스트렙트아비딘-비오틴계를 이용하는 것도 가능하고, 이 경우 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 예를 들면 비오틴을 결합할 수도 있다.

본 발명은 또한 상기에서 설명한 바와 같은, 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브를 포함하는, 노화의 진단 또는/및 검출을 위한 키트를 제공한다.

이것에 관련하여, 본 발명은 또한, 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브의, 상기 키트의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

여기서, 노화는 예를 들면 혈관 장해를 포함하며, 이러한 장해에는 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종이 포함되고, 예를 들면 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종, 예를 들면 가령황반변성을 들 수 있다.

상기 키트는, 예를 들면 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 마커를 검출하기 위한 상기한 항체 프로브를 개별로, 또는 적절하게 혼합하여 수용한 서로 다른 용기(예를 들면 바이알 등)로 이루어진다. 항체 프로브는 바람직하게는 동결 건조 형태로 용기에 수용될 수 있다.

또는, 본 발명의 키트는, 상기한 각 폴리펩티드에 특이적으로 결합 가능한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 예를 들면 멀티웰 플레이트, 어레이, 마이크로타이터 플레이트, 시험편(또는, 테스트 스트립), 라텍스 비드나 자성 비드 등의 구형 담체 등의 고상 담체 상에 부착 또는 (공유 또는 비공유) 결합시킨 것으로 이루어질 수도 있다.

키트에는 또한 본 발명의 검정 방법에 사용하기 위한 버퍼, 이차 항체, 사용 설명서 등이 포함될 수도 있다.

본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서는, 상기 항체 프로브 대신에 핵산 프로브를 사용 또는 함유할 수 있다. 핵산 프로브는 상기에서 설명한 바와 같은 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 어느 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 DNA, 그의 변이체 또는 그의 단편이다. 이러한 핵산 프로브는 대응하는 폴리펩티드를 유전자 재조합 기술로 제조하기 위한 상기 수법에 의해 제조 가능하다. 변이체나 단편은, 예를 들면 친폴리펩티드를 주형으로 하여 적당한 프라이머를 이용하는 PCR법을 이용하여 제조할 수 있다. 핵산 프로브는 일반적으로 15 내지 100 염기 또는 그 이상, 바람직하게는 20 내지 80 염기 정도의 크기이면 된다. 또한, 핵산 프로브를 이용할 때에는, 엄격한 조건에서의 DNA-DNA 혼성화, DNA-RNA 혼성화, RNA-RNA 혼성화 등이 실시되어 목적 마커가 검출된다. 혼성화 조건에 대해서는, 예를 들면 문헌[Sambrook, J. 및 Russel, D.저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제1권 7.42 내지 7.45, 제2권 8.9 내지 8.17; Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, 1994년, John Wiley & Sons] 등에 기재되는 것과 같은 조건을 사용할 수 있다.

<노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 검출>

본 발명에 따르면, 상기 마커와 결합 가능한 물질을 이용하여, 피험자 유래의 생체 시료 중의 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중의 하나 또는 복수에 대해서, 그의 양 또는 존재를 시험관 내에서 측정하는 것을 포함하는 방법에 의해서, 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환을 검출할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해서 가령황반변성 마커가 검출되거나, 또는 대조와 비교하여 유전자 발현 레벨이 유의하게 높다고 판정되는 때에는, 피험자는 노화, 및 혈관 장해가 진행하여, 가령황반변성으로 이환하고 있다고 진단할 수 있다.

본 발명의 방법에서는, 상기 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환 마커의 검출은 단일의 마커일 수도 있지만, 바람직하게는 복수, 예를 들면 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 이상 내지 21 이하의 마커에 대해서 행하는 것이 좋다. 이것은, 예기하지 않은 비특이적 복합체의 검출, 바꿔 말하면 오진을 회피하기 위해서이다.

본 발명의 조성물 또는 키트는 노화 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단, 판정 또는 검출, 즉 이환의 유무나 이환의 정도의 진단을 위해 유용하다. 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단에 있어서는, 정상적인 세포, 조직 또는 체액 등의 음성 대조와의 비교를 행하여, 피험자의 생체 시료 중의 상기 가령황반변성 마커의 존재 또는 양을 검출하여, 그의 존재 또는 양의 차가 유의하면, 피험자에 대해서 노화, 혈관 장해의 진행, 및 가령황반변성의 이환이 의심된다.

본 발명 방법에서 이용되는 검체 시료로서는 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등의 체액이다.

상기 가령황반변성 마커와 결합 가능한 물질은, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편 외에, 예를 들면 아프타머, 아피바디(Affibody)(상표)(아피바디사), 각각의 가령황반변성 마커의 수용체, 각각의 가령황반변성 마커의 특이적 작용 저해 물질, 각각의 가령황반변성 마커의 특이적 작용 활성화 물질 등을 포함하고, 바람직하게는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 이들의 화학 수식 유도체이다.

본 발명의 실시 형태에 있어서, 측정은 관용의 효소 또는 형광단으로 필요에 따라 표지한 항체 또는 단편과, 조직 절편 또는 균질한 조직 또는 체액을 접촉시키는 공정, 항원-항체 복합체를 정성적으로 또는 정량적으로 측정하는 공정을 포함할 수 있다. 검출은, 예를 들면 면역전현(免疫電顯)에 의해 표적 폴리펩티드의 존재와 레벨을 측정하는 방법, 효소 항체법(예를 들면 ELISA), 형광 항체법, 방사성 면역 측정법, 균일법, 불균일법, 고상법, 샌드위치법 등의 관용법에 의해서 표적 폴리펩티드의 존재 또는 레벨을 측정하는 방법 등에 의해서 행할 수 있다. 체액 또는 혈관 장해가 진행된 조직 또는 세포, 바람직하게는 혈액에서 표적 폴리펩티드가 존재하는 경우, 또는 음성 대조와 비교하여 표적 폴리펩티드의 레벨이 유의하게 증대 또는 높은 경우, 노화, 및 혈관 장해를 수반하는 질환이라고 결정한다. 여기서, 「유의하게」란 통계학적으로 유의(p<0.05)인 것을 의미한다.

면역학적 방법을 대체하는 측정 방법으로서 질량 분석법을 이용하는 방법이 포함된다. 이 방법은 구체적으로는 실시예에 기재되는 수법으로 행할 수 있다. 즉, 생물 시료, 예를 들면 혈청 또는 혈장을 필터로 여과하여 협잡물을 제거하고, 완충액(예를 들면 pH 약 8)으로 희석하여 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 농도로 조정한 후, 분자량 5만 이상의 단백질을 제거 가능한 중공사 필터(하기 참고예 (1)) 또는 원심형 평막 필터를 통해서 분자량 분획하고, 분획을 프로테아제(예를 들면 트립신)로 처리하여 펩티드화하고, 이것을 질량 분석계(매트릭스 지원 레이저이탈 이온화법, 또는 일렉트로스프레이 이온화법을 이용한 타입)에 걸어서 목적으로 하는 폴리펩티드 유래의 특정 피크의 질량/하전수와 강도에 기초하여, 가령황반변성 환자와, 건상인 또는 다른 안질환의 사이에서의 시료 중의 폴리펩티드의 존재량의 차이를 측정할 수 있다.

[실시예]

본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.

<참고예>

(1) 중공사 필터의 제작

분획 분자량 약 5만의 공경을 막 표면에 갖는 폴리술폰 중공사를 100개 묶고, 중공사 중공부를 폐색하지 않도록 에폭시계 포팅제로 양쪽 말단을 유리관에 고정하여 미니 모듈을 제조하였다. 상기 미니 모듈(모듈 A)은 혈청 또는 혈장 중의 고분자량 단백질의 제거에 이용되고, 그 직경은 약 7 mm, 길이는 약 17 cm이다. 마찬가지로 저분자량 단백질의 농축에 이용되는 미니 모듈(모듈 B)을 분획 분자량 약 3000의 공경의 막을 이용하여 제조하였다. 미니 모듈은 한쪽 말단에 중공사 내강에 연결하는 입구가 있고, 반대측 말단은 출구가 된다. 중공사 입구와 출구는 실리콘 튜브에 의한 폐쇄 순환계 유로이고, 이 유로 내를 액체가 페리스타 펌프에 의해 구동되어 순환한다. 또한, 중공사 외투의 유리관에는, 중공사로부터 누출하여 온 액체를 배출하는 포트를 구비하여 하나의 모듈 세트가 구성된다. 유로 도중에 T 자의 커넥터에 의해서 모듈을 연결하여, 모듈 A 3개와, 모듈 B 1개를 탠덤으로 연결하여 하나의 중공사 필터로 하였다. 이 중공사 필터를 증류수로 세정하고, 25 mM 중탄산암모늄 수용액(pH 8.2)을 충전하였다. 분획 원료인 혈청 또는 혈장은 상기 중공사 필터의 유로 입구로부터 주입되고, 분획·농축 후에 유로 출구로부터 배출된다. 상기 중공사 필터에 주입된 혈청 또는 혈장은, 모듈 A 마다 분자량 약 5만으로 분자체가 걸리고, 분자량 5만보다도 저분자의 성분은 모듈 B에서 농축되어 제조되도록 되어 있다.

<실시예 1>

(1) 가령황반변성, 백내장 및 정상 안압 녹내장 환자 혈장의 단백질 동정

평균 연령 82세의 가령황반변성 환자 10명, 및 동년대의 백내장 환자 10명, 정상 안압 녹내장 환자 10명으로부터 헤파린 혈장을 얻고, 각각에 대하여 측정을 행하였다. 혈장을 원심 분리하여 협잡 물질을 제거하였다. 이 혈장을 또한 25 mM 중탄산암모늄 용액(pH 8.2) 12.5 mg/mL로 희석하고, 참고예 (1)에 나타낸 중공사 필터에 의해서 분자량에 의한 분획을 행하였다. 분획 후의 혈장 샘플(전량 1.8 mL, 최대 250 μg의 단백질을 포함함)를 AKTA explorer 10s(GE 헬스케어 바이오 사이언스 가부시끼가이샤)에 의한 역상 크로마토그래피로 3분획으로 분리하고, 각각의 프랙션을 동결 건조한 후, 8 M 요소 용액에 재용해하였다. 이 샘플을 DTT·요오도아세트아미드 처리 후에 10배 희석하고, 단백질의 50분의 1량의 트립신으로 37℃에서 밤새 소화하여 펩티드화를 행하였다. 탈염 칼럼에 의해서 요소를 제거한 후, 각 분획의 펩티드를 다시 이온 교환 칼럼에 의해서 8분획화하였다. 그 각각의 분획을 역상 칼럼으로 다시 분획하고, 용출된 펩티드에 대해서 온라인으로 연결된 질량 분석계 LCQ Deca XP plus(써모 피셔 사이언티픽 가부시끼가이샤)를 이용하여 측정하였다.

(2) 가령황반변성 환자, 백내장 환자, 정상 안압 녹내장 환자의 혈장의 단백질 발현 비교

상기 (1)에서 측정한 데이터를 단백질 동정 소프트웨어인 바이오워크스(Bioworks)(써모 피셔 사이언티픽 가부시끼가이샤) 및 페닉스(Phenyx)(진 바이오(GENE BIO)사)를 이용하여 해석함으로써, 망라적으로 단백질 동정을 행하였다. 동정된 단백질 중에서 2종의 소프트웨어로 동시에 동정된 단백질을 리스트업하고, 각 질환의 환자 혈장 샘플로부터 검출된 단백질로 하였다. 이것은, 알고리즘이 서로 다른 두 종류의 소프트웨어를 조합함으로써 한쪽의 소프트웨어의 해석 결과에 포함되는 의양성(擬陽性)의 단백질을 배제하기 위해서 행하였다. 그러나, 페닉스는 바이오워크스와 달리 동일 단백질의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 의한 이소체 특이적인 아미노산 서열이나, 번역 후 수식에 의한 질량의 변화 등을 고려에 추가하여 검색을 행하기 때문에, 바이오워크스로 동정할 수 없는 펩티드를 동정하는 경우가 있다. 이러한 조건으로, 페닉스로만 동정된 단백질에 대해서도 리스트업하였다.

각 질환으로 리스트업된 단백질 중, 가령황반변성 환자에서 검출되고, 백내장 환자, 정상 안압 녹내장 환자에서는 전혀 검출되고 있지 않은 단백질을 혈장 마커 단백질로서 발견하였다. 이들 단백질은 표 1(상기) 및 서열 목록에 나타낸 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이고, 고로 가령황반변성 마커로서 가령황반변성의 검출 및 치료 중 경과의 진단에 있어서 유용한 것이 판명되었다.

본 발명은 특이성 및 감수성이 우수한, 노화, 및 가령황반변성 등의 혈관 장해를 수반하는 질환의 진단을 위한 조성물 또는 키트를 제공할 수 있기 때문에, 특히 제약 및 의약 산업상 유용하다.

본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 받아 들이는 것으로 한다.

SEQUENCE LISTING <110> National Hospital Organization Santen Pharmaceutical Co. Ltd. <120> Composition, kit, and method for assaying ageing and disease accompanied with vascular disorder <130> PH-3953-PCT <150> JP 2008-092245 <151> 2008-03-31 <160> 21 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 564 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ser Thr Ser Thr Thr Ile Arg Ser His Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 10 15 Gly Phe Ser Ala Ser Ser Ala Arg Leu Pro Gly Val Ser Arg Ser Gly 20 25 30 Phe Ser Ser Ile Ser Val Ser Arg Ser Arg Gly Ser Gly Gly Leu Gly 35 40 45 Gly Ala Cys Gly Gly Ala Gly Phe Gly Ser Arg Ser Leu Tyr Gly Leu 50 55 60 Gly Gly Ser Lys Arg Ile Ser Ile Gly Gly Gly Ser Cys Ala Ile Ser 65 70 75 80 Gly Gly Tyr Gly Ser Arg Ala Gly Gly Ser Tyr Gly Phe Gly Gly Ala 85 90 95 Gly Ser Gly Phe Gly Phe Gly Gly Gly Ala Gly Ile Gly Phe Gly Leu 100 105 110 Gly Gly Gly Ala Gly Leu Ala Gly Gly Phe Gly Gly Pro Gly Phe Pro 115 120 125 Val Cys Pro Pro Gly Gly Ile Gln Glu Val Thr Val Asn Gln Ser Leu 130 135 140 Leu Thr Pro Leu Asn Leu Gln Ile Asp Pro Ala Ile Gln Arg Val Arg 145 150 155 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Asp Ser Glu Lys Asp Glu Val Lys 945 950 955 960 Gly Ser Asp Ala Ala Lys Gly Ala Asp Gln Asn Glu Met Asp Ile Ser 965 970 975 Lys Ile Thr Glu Lys Lys Asp Gln Asp Val Lys Glu Leu Leu Asp Ser 980 985 990 Asp Ser Asp Lys Pro Cys Lys Glu Glu Pro Met Glu Val Asp Asp Asp 995 1000 1005 Met Lys Thr Glu Ser His Val Asn Cys Gln Glu Ser Ser Gln Val 1010 1015 1020 Asp Val Val Asn Val Ser Glu Gly Phe His Leu Arg Thr Ser Tyr 1025 1030 1035 Lys Lys Lys Thr Lys Ser Ser Lys Leu Asp Gly Leu Leu Glu Arg 1040 1045 1050 Arg Ile Lys Gln Phe Thr Leu Glu Glu Lys Gln Arg Leu Glu Lys 1055 1060 1065 Ile Lys Leu Glu Gly Gly Ile Lys Gly Ile Gly Lys Thr Ser Thr 1070 1075 1080 Asn Ser Ser Lys Asn Leu Ser Glu Ser Pro Val Ile Thr Lys Ala 1085 1090 1095 Lys Glu Gly Cys Gln Ser Asp Ser Met Arg Gln Glu Gln Ser Pro 1100 1105 1110 Asn Ala Asn Asn Asp Gln Pro Glu Asp Leu Ile Gln Gly Cys Ser 1115 1120 1125 Glu Ser Asp Ser Ser Val Leu Arg Met Ser Asp Pro Ser His Thr 1130 1135 1140 Thr Asn Lys Leu Tyr Pro Lys Asp Arg Val Leu Asp Asp Val Ser 1145 1150 1155 Ile Arg Ser Pro Glu Thr Lys Cys Pro Lys Gln Asn Ser Ile Glu 1160 1165 1170 Asn Asp Ile Glu Glu Lys Val Ser Asp Leu Ala Ser Arg Gly Gln 1175 1180 1185 Glu Pro Ser Lys Ser Lys Thr Lys Gly Asn Asp Phe Phe Ile Asp 1190 1195 1200 Asp Ser Lys Leu Ala Ser Ala Asp Asp Ile Gly Thr Leu Ile Cys 1205 1210 1215 Lys Asn Lys Lys Pro Leu Ile Gln Glu Glu Ser Asp Thr Ile Val 1220 1225 1230 Ser Ser Ser Lys Ser Ala Leu His Ser Ser Val Pro Lys Ser Thr 1235 1240 1245 Asn Asp Arg Asp Ala Thr Pro Leu Ser Arg Ala Met Asp Phe Glu 1250 1255 1260 Gly Lys Leu Gly Cys Asp Ser Glu Ser Asn Ser Thr Leu Glu Asn 1265 1270 1275 Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Gln Asp Ser Ser Glu Glu Asp Met 1280 1285 1290 Ile Val Gln Asn Ser Asn Glu Ser Ile Ser Glu Gln Phe Arg Thr 1295 1300 1305 Arg Glu Gln Asp Val Glu Val Leu Glu Pro Leu Lys Cys Glu Leu 1310 1315 1320 Val Ser Gly Glu Ser Thr Gly Asn Cys Glu Asp Arg Leu Pro Val 1325 1330 1335 Lys Gly Thr Glu Ala Asn Gly Lys Lys Pro Ser Gln Gln Lys Lys 1340 1345 1350 Leu Glu Glu Arg Pro Val Asn Lys Cys Ser Asp Gln Ile Lys Leu 1355 1360 1365 Lys Asn Thr Thr Asp Lys Lys Asn Asn Glu Asn Arg Glu Ser Glu 1370 1375 1380 Lys Lys Gly Gln Arg Thr Ser Thr Phe Gln Ile Asn Gly Lys Asp 1385 1390 1395 Asn Lys Pro Lys Ile Tyr Leu Lys Gly Glu Cys Leu Lys Glu Ile 1400 1405 1410 Ser Glu Ser Arg Val Val Ser Gly Asn Val Glu Pro Lys Val Asn 1415 1420 1425 Asn Ile Asn Lys Ile Ile Pro Glu Asn Asp Ile Lys Ser Leu Thr 1430 1435 1440 Val Lys Glu Ser Ala Ile Arg Pro Phe Ile Asn Gly Asp Val Ile 1445 1450 1455 Met Glu Asp Phe Asn Glu Arg Asn Ser Ser Glu Thr Lys Ser His 1460 1465 1470 Leu Leu Ser Ser Ser Asp Ala Glu Gly Asn Tyr Arg Asp Ser Leu 1475 1480 1485 Glu Thr Leu Pro Ser Thr Lys Glu Ser Asp Ser Thr Gln Thr Thr 1490 1495 1500 Thr Pro Ser Ala Ser Cys Pro Glu Ser Asn Ser Val Asn Gln Val 1505 1510 1515 Glu Asp Met Glu Ile Glu Thr Ser Glu Val Lys Lys Val Thr Ser 1520 1525 1530 Ser Pro Ile Thr Ser Glu Glu Glu Ser Asn Leu Ser Asn Asp Phe 1535 1540 1545 Ile Asp Glu Asn Gly 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Arg Tyr Arg Leu 1745 1750 1755 Gln Thr Val Lys Ser Leu Ala Gly Val Ser Leu Met Leu Arg Leu 1760 1765 1770 Leu Trp Ala Ser Leu Arg Trp Asp Asp Met Ala Ala Lys Val Pro 1775 1780 1785 Pro Gly Gly Gly Ser Thr Arg Thr Glu Thr Ser Glu Thr Glu Ile 1790 1795 1800 Thr Thr Thr Glu Ile Ile Lys Arg Arg Asp Val Gly Pro Tyr Gly 1805 1810 1815 Ile Arg Phe Glu Tyr Cys Ile Arg Lys Ile Ile Cys Pro Ile Gly 1820 1825 1830 Val Pro Glu Thr Pro Lys Glu Thr Pro Thr Pro Gln Arg Lys Gly 1835 1840 1845 Leu Arg Ser Ser Ala Leu Arg Pro Lys Arg Pro Glu Thr Pro Lys 1850 1855 1860 Gln Thr Gly Pro Val Ile Ile Glu Thr Trp Val Ala Glu Glu Glu 1865 1870 1875 Leu Glu Leu Trp Glu Ile Arg Ala Phe Ala Glu Arg Val Glu Lys 1880 1885 1890 Glu Lys Ala Gln Ala Val Glu Gln Gln Ala Lys Lys Arg Leu Glu 1895 1900 1905 Gln Gln Lys Pro Thr Val Ile Ala Thr Ser Thr Thr Ser Pro Thr 1910 1915 1920 Ser Ser Thr Thr Ser Thr Ile Ser Pro Ala Gln Lys Val Met Val 1925 1930 1935 Ala Pro Ile Ser Gly Ser Val Thr Thr Gly Thr Lys Met Val Leu 1940 1945 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2550 Arg Met Ile Val Cys Asn Gln Val Met Lys Tyr Ile Leu Asp Lys 2555 2560 2565 Ile Asp Lys Glu Glu Lys Gln Ala Ala Lys Lys Arg Lys Arg Glu 2570 2575 2580 Glu Ser Val Glu Gln Lys Arg Ser Lys Gln Asn Ala Thr Lys Leu 2585 2590 2595 Ser Ala Leu Leu Phe Lys His Lys Glu Gln Leu Arg Ala Glu Ile 2600 2605 2610 Leu Lys Lys Arg Ala Leu Leu Asp Lys Asp Leu Gln Ile Glu Val 2615 2620 2625 Gln Glu Glu Leu Lys Arg Asp Leu Lys Ile Lys Lys Glu Lys Asp 2630 2635 2640 Leu Met Gln Leu Ala Gln Ala Thr Ala Val Ala Ala Pro Cys Pro 2645 2650 2655 Pro Val Thr Pro Ala Pro Pro Ala Pro Pro Ala Pro Pro Pro Ser 2660 2665 2670 Pro Pro Pro Pro Pro Ala Val Gln His Thr Gly Leu Leu Ser Thr 2675 2680 2685 Pro Thr Leu Pro Ala Ala Ser Gln Lys Arg Lys Arg Glu Glu Glu 2690 2695 2700 Lys Asp Ser Ser Ser Lys Ser Lys Lys Lys Lys Met Ile Ser Thr 2705 2710 2715 Thr Ser Lys Glu Thr Lys Lys Asp Thr Lys Leu Tyr Cys Ile Cys 2720 2725 2730 Lys Thr Pro Tyr Asp Glu Ser Lys Phe Tyr Ile Gly Cys Asp Arg 2735 2740 2745 Cys Gln Asn Trp Tyr His Gly Arg Cys Val Gly Ile Leu Gln Ser 2750 2755 2760 Glu Ala Glu Leu Ile Asp Glu Tyr Val Cys Pro Gln Cys Gln Ser 2765 2770 2775 Thr Glu Asp Ala Met Thr Val Leu Thr Pro Leu Thr Glu Lys Asp 2780 2785 2790 Tyr Glu Gly Leu Lys Arg Val Leu Arg Ser Leu Gln Ala His Lys 2795 2800 2805 Met Ala Trp Pro Phe Leu Glu Pro Val Asp Pro Asn Asp Ala Pro 2810 2815 2820 Asp Tyr Tyr Gly Val Ile Lys Glu Pro Met Asp Leu Ala Thr Met 2825 2830 2835 Glu Glu Arg Val Gln Arg Arg Tyr Tyr Glu Lys Leu Thr Glu Phe 2840 2845 2850 Val Ala Asp Met Thr Lys Ile Phe Asp Asn Cys Arg Tyr Tyr Asn 2855 2860 2865 Pro Ser Asp Ser Pro Phe Tyr Gln Cys Ala Glu Val Leu Glu Ser 2870 2875 2880 Phe Phe Val Gln Lys Leu Lys Gly Phe Lys Ala Ser Arg Ser His 2885 2890 2895 Asn Asn Lys Leu Gln Ser Thr Ala Ser 2900 2905 <210> 16 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Met Arg Phe Met Thr Leu Leu Phe Leu Thr Ala Leu Ala Gly Ala Leu 1 5 10 15 Val Cys Ala Tyr Asp Pro Glu Ala Ala Ser Ala Pro Gly Ser Gly Asn 20 25 30 Pro Cys His Glu Ala Ser Ala Ala Gln Lys Glu Asn Ala Gly Glu Asp 35 40 45 Pro Gly Leu Ala Arg Gln Ala Pro Lys Pro Arg Lys Gln Arg Ser Ser 50 55 60 Leu Leu Glu Lys Gly Leu Asp Gly Ala Lys Lys Ala Val Gly Gly Leu 65 70 75 80 Gly Lys Leu Gly Lys Asp Ala Val Glu Asp Leu Glu Ser Val Gly Lys 85 90 95 Gly Ala Val His Asp Val Lys Asp Val Leu Asp Ser Val Leu 100 105 110 <210> 17 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Gly 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 18 <211> 166 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Asp Gly Val Ile Lys Val Phe Asn 1 5 10 15 Asp Met Lys Val Arg Lys Ser Ser Thr Pro Glu Glu Val Lys Lys Arg 20 25 30 Lys Lys Ala Val Leu Phe Cys Leu Ser Glu Asp Lys Lys Asn Ile Ile 35 40 45 Leu Glu Glu Gly Lys Glu Ile Leu Val Gly Asp Val Gly Gln Thr Val 50 55 60 Asp Asp Pro Tyr Ala Thr Phe Val Lys Met Leu Pro Asp Lys Asp Cys 65 70 75 80 Arg Tyr Ala Leu Tyr Asp Ala Thr Tyr Glu Thr Lys Glu Ser Lys Lys 85 90 95 Glu Asp Leu Val Phe Ile Phe Trp Ala Pro Glu Ser Ala Pro Leu Lys 100 105 110 Ser Lys Met Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Asp Ala Ile Lys Lys Lys Leu 115 120 125 Thr Gly Ile Lys His Glu Leu Gln Ala Asn Cys Tyr Glu Glu Val Lys 130 135 140 Asp Arg Cys Thr Leu Ala Glu Lys Leu Gly Gly Ser Ala Val Ile Ser 145 150 155 160 Leu Glu Gly Lys Pro Leu 165 <210> 19 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 20 25 30 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 35 40 45 Ile Leu Tyr Ser Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 50 55 60 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 65 70 75 80 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 85 90 95 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 100 105 110 Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr 115 120 125 Lys Val Glu Ile Lys Arg 130 <210> 20 <211> 219 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Met Ser Glu Thr Ala Pro Ala Ala Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Glu 1 5 10 15 Lys Thr Pro Val Lys Lys Lys Ala Arg Lys Ser Ala Gly Ala Ala Lys 20 25 30 Arg Lys Ala Ser Gly Pro Pro Val Ser Glu Leu Ile Thr Lys Ala Val 35 40 45 Ala Ala Ser Lys Glu Arg Ser Gly Val Ser Leu Ala Ala Leu Lys Lys 50 55 60 Ala Leu Ala Ala Ala Gly Tyr Asp Val Glu Lys Asn Asn Ser Arg Ile 65 70 75 80 Lys Leu Gly Leu Lys Ser Leu Val Ser Lys Gly Thr Leu Val Gln Thr 85 90 95 Lys Gly Thr Gly Ala Ser Gly Ser Phe Lys Leu Asn Lys Lys Ala Ala 100 105 110 Ser Gly Glu Ala Lys Pro Lys Ala Lys Lys Ala Gly Ala Ala Lys Ala 115 120 125 Lys Lys Pro Ala Gly Ala Ala Lys Lys Pro Lys Lys Ala Thr Gly Ala 130 135 140 Ala Thr Pro Lys Lys Ser Ala Lys Lys Thr Pro Lys Lys Ala Lys Lys 145 150 155 160 Pro Ala Ala Ala Ala Gly Ala Lys Lys Ala Lys Ser Pro Lys Lys Ala 165 170 175 Lys Ala Ala Lys Pro Lys Lys Ala Pro Lys Ser Pro Ala Lys Ala Lys 180 185 190 Ala Val Lys Pro Lys Ala Ala Lys Pro Lys Thr Ala Lys Pro Lys Ala 195 200 205 Ala Lys Pro Lys Lys Ala Ala Ala Lys Lys Lys 210 215 <210> 21 <211> 674 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Met Ser Ser Ser Ser Arg Gly Pro Gly Ala Gly Ala Arg Arg Arg Arg 1 5 10 15 Thr Arg Cys Arg Arg Cys Arg Ala Cys Val Arg Thr Glu Cys Gly Asp 20 25 30 Cys His Phe Cys Arg Asp Met Lys Lys Phe Gly Gly Pro Gly Arg Met 35 40 45 Lys Gln Ser Cys Leu Leu Arg Gln Cys Thr Ala Pro Val Leu Pro His 50 55 60 Thr Ala Val Cys Leu Leu Cys Gly Glu Ala Gly Lys Glu Asp Thr Val 65 70 75 80 Glu Gly Glu Glu Glu Lys Phe Gly Leu Ser Leu Met Glu Cys Thr Ile 85 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300 Ser Ser Ser Ser Asp Ser Asp Ser Asp Ser Asp Ser Ser Gly Thr Ser 305 310 315 320 Leu Ser Glu Asp Glu Ala Pro Gly Glu Ala Arg Asn Gly Arg Arg Pro 325 330 335 Ala Arg Gly Ser Ser Gly Glu Lys Glu Asn Arg Gly Gly Arg Arg Ala 340 345 350 Val Arg Pro Gly Ser Gly Gly Pro Leu Leu Ser Trp Pro Leu Gly Pro 355 360 365 Ala Pro Pro Pro Arg Pro Pro Gln Leu Glu Arg His Val Val Arg Pro 370 375 380 Pro Pro Arg Ser Pro Glu Pro Asp Thr Leu Pro Leu Ala Ala Gly Ser 385 390 395 400 Asp His Pro Leu Pro Arg Ala Ala Trp Leu Arg Val Phe Gln His Leu 405 410 415 Gly Pro Arg Glu Leu Cys Ile Cys Met Arg Val Cys Arg Thr Trp Ser 420 425 430 Arg Trp Cys Tyr Asp Lys Arg Leu Trp Pro Arg Met Asp Leu Ser Arg 435 440 445 Arg Lys Ser Leu Thr Pro Pro Met Leu Ser Gly Val Val Arg Arg Gln 450 455 460 Pro Arg Ala Leu Asp Leu Ser Trp Thr Gly Val Ser Lys Lys Gln Leu 465 470 475 480 Met Trp Leu Leu Asn Arg Leu Gln Gly Leu Gln Glu Leu Val Leu Ser 485 490 495 Gly Cys Ser Trp Leu Ser Val Ser Ala Leu Gly Ser Ala Pro Leu Pro 500 505 510 Ala Leu Arg Leu Leu Asp Leu Arg Trp Ile Glu Asp Val Lys Asp Ser 515 520 525 Gln Leu Arg Glu Leu Leu Leu Pro Pro Pro Asp Thr Lys Pro Gly Gln 530 535 540 Thr Glu Ser Arg Gly Arg Leu Gln Gly Val Ala Glu Leu Arg Leu Ala 545 550 555 560 Gly Leu Glu Leu Thr Asp Ala Ser Leu Arg Leu Leu Leu Arg His Ala 565 570 575 Pro Gln Leu Ser Ala Leu Asp Leu Ser His Cys Ala His Val Gly Asp 580 585 590 Pro Ser Val His Leu Leu Thr Ala Pro Thr Ser Pro Leu Arg Glu Thr 595 600 605 Leu Val His Leu Asn Leu Ala Gly Cys His Arg Leu Thr Asp His Cys 610 615 620 Leu Pro Leu Phe Arg Arg Cys Pro Arg Leu Arg Arg Leu Asp Leu Arg 625 630 635 640 Ser Cys Arg Gln Leu Ser Pro Glu Ala Cys Ala Arg Leu Ala Ala Ala 645 650 655 Gly Pro Pro Gly Pro Phe Arg Cys Pro Glu Glu Lys Leu Leu Leu Lys 660 665 670 Asp Ser 1/114

Claims (18)

1. 피험자 유래의 생체 시료 중에 포함되는 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 어느 하나 또는 복수를 정량적 또는 정성적으로 측정 및/또는 검출하는 것을 포함하는, 노화의 검정 방법.
2. 제1항에 있어서, 노화가 혈관 장해인 방법.
3. 제2항에 있어서, 혈관 장해가 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인 방법.
4. 제3항에 있어서, 혈액 장해가 안(眼) 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인 방법.
5. 제4항에 있어서, 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종이 가령황반변성인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편의 측정 및/또는 검출을 질량 분석법을 이용하여 행하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 측정 및/또는 검출을 상기 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편과 결합 가능한 물질을 이용하여 행하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 결합 가능한 물질이 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
9. 제8항에 있어서, 효소, 형광 물질, 색소, 방사성 동위체 또는 비오틴 중 어느 하나로 표지된 상기 항체를 이용하는 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 시료가 혈액, 혈장 또는 혈청인 방법.
12. 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브를 포함하는, 노화의 진단 및/또는 검출을 위한 조성물.
13. 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브를 포함하는, 노화의 진단 및/또는 검출을 위한 키트.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 노화가 혈관 장해인 조성물 또는 키트.
15. 제14항에 있어서, 혈관 장해가 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인 조성물 또는 키트.
16. 제15항에 있어서, 혈액 장해가 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종인 조성물 또는 키트.
17. 제16항에 있어서, 안 조직의 신생 혈관의 증생에 수반하는 출혈 또는 부종이 가령황반변성인 조성물 또는 키트.
18. 서열 번호 1 내지 21로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 그의 변이체 또는 그의 단편 중 적어도 하나와 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 이들의 화학 수식 유도체로부터 선택되는 하나 또는 복수의 항체 프로브의, 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 키트의 제조에 있어서의 용도.