KR20100115744A - 집적 자장 생성 및 검출 플랫폼 - Google Patents

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KR20100115744A
KR20100115744A KR1020107016626A KR20107016626A KR20100115744A KR 20100115744 A KR20100115744 A KR 20100115744A KR 1020107016626 A KR1020107016626 A KR 1020107016626A KR 20107016626 A KR20107016626 A KR 20107016626A KR 20100115744 A KR20100115744 A KR 20100115744A
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옥타비안 플로레스크
베른하드 이. 보서
모리츠 맷트만
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더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

집적 자장 생성 및 검출 플랫폼은 구형 초-상자성 비드와 같은 개별 자기 입자를 조정 및 검출할 수 있으며, 생리학적감지(biosensing) 기능을 제공할 수 있다. 상기 플랫폼은 집적 회로에서 실행되며, 상기 플랫폼의 표면의 일부는 분석 대상물질과 타이트하게(즉, 특정하게) 결합하는 하나 이상의 생화학제로서 작용한다. 자기 비드는 분석 대상물질과 특정하게 결합하는 하나 이상의 생화학제와 유사하게 작용한다. 샘플이 유도될 때, 집적 회로와 특정하게 결합되는 자기 비드는 비특정 결합된 비드로부터 분리되고 검출될 수 있다.

Description

집적 자장 생성 및 검출 플랫폼{INTEGRATED MAGNETIC FIELD GENERATION AND DETECTION PLATFORM}
본 발명은 분석 대상물질의 존재 여부를 검출하는 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 집적 자장 생성 및 검출 플랫폼에 관한 것이다.
선진국에서 베이비 붐 세대에 태어난 사람들이 은퇴하고 개발도상국에서 새로운 계층의 건강관리 수혜자들이 증가함에 따라, 건강관리 비용이 폭발적으로 증가하여 새로운 의학 시스템이 필요하게 되었다. 특히, POC(Point-of-Care) 기술은 병실에서 적절한 예방 진단과 개인의 만성병을 모니터링하는데 비용을 발생시킨다. 이들 다양한 POC 기술은 분석 대상물질을 촉매 효소나, 광학식 마커나 자기 비드와 같은 라벨을 사용해 특별하게 마킹하는 검출 기법을 사용한다. 상기 자기 비드는 바이오-분석(bio-assay)용 라벨로서 대단히 유용한데, 그 이유는 (a) 세포가 여러 자기 특성을 갖는다면 해당 자기 특성을 나타내고, (b) 자기 비드로부터의 신호가 시간이 지나도 안정적이며, (c) 자기 검출이 샘플의 불투명도에 상관없이 행해지고, 그리고 (d) 자기 라벨링이 자기 여과 및 자기 조정과 같은 부가적인 기능을 제공할 수 있기 때문이다.
선진국에서 베이비 붐 세대에 태어난 사람들이 은퇴하고 개발도상국에서 새로운 계층의 건강관리 수혜자들이 증가함에 따라, 건강관리 비용이 폭발적으로 증가하여 새로운 의학 시스템이 요구되며, POC(Point-of-Care) 기술은 병실에서 적절한 예방 진단과 개인의 만성병을 모니터링하는데 비용을 발생시킨다.
본 발명의 일 특징에 따르면, 본 발명은 집적 자장 생성 및 검출 플랫폼을 포함한다. 상기 플랫폼은 구형의 초-상자성(super-paramagnetic) 비드와 같은 개별 자기 입자를 조정 및 검출할 수 있고, 생리학적감지(biosensing) 기능을 제공할 수 있다. 본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명은 바람직한 일 실시예에서, 자기 분리장 생성 수단(magnetic separation field generating means), 집속/자화장 생성 수단(magnetic concentration/magnetization field generating means), 및 자장 검출 수단(magnetic field detecting means)을 구비한 집적 회로를 포함한다. 일례의 사용 모드로서, 먼저 자기 비드가 상기 자기 분리장 생성 수단 및/또는 집속/자화장 생성 수단을 사용하여 조정되고, 이후 집속/자화장 생성 수단을 사용하여 자화되어, 상기 자장 검출 수단에 의해 검출된다.
다른 실시예로서, 집적 회로 장치는 노출면이 형성된 기판; 기판면 아래에서 상기 기판에 끼워넣어진 자장 검출 수단; 그리고 상기 기판에 끼워넣어지고 상기 자장 검출 수단과 상기 기판면 사이에 위치된 집속/자화장 생성 수단을 포함한다.
다른 실시예로서, 집적 회로 장치는 노출면이 형성된 트렌치(이 트렌치는 상향 돌출부가 형성된 측벽을 구비함)를 구비한 기판; 기판면 아래에서 상기 기판에 끼워넣어진 자장 검출 수단; 상기 기판에 끼워넣어지고 상기 자장 검출 수단과 상기 기판면 사이에 위치된 집속/자화장 생성 수단; 그리고 상기 측벽의 상향 돌출부에 위치한 분리 장 생성 수단을 포함한다.
다른 실시예로서, 집적 회로 장치는 복수의 트렌치(이들 각각의 트렌치는 노출면 영역과 상향 돌출부가 형성된 측벽을 구비함)가 형성된 기판; 기판면 아래에서 상기 기판에 끼워넣어진 자장 검출 수단; 그리고 상기 기판에 끼워넣어지고 상기 자장 검출 수단과 상기 기판면 사이에 위치된 집속/자화장 생성 수단을 포함한다.
다른 실시예로서, 집적 회로는 바이오센서 장치의 한 구성요소이다. 일례의 사용 모드로서, 집적 회로의 표면의 적어도 일부는 분석 대상물질과 단단하게(즉, 특정하게) 결합하는 생화학제(biochemical agent)로 코팅됨으로써 작용하게 된다. 자기 비드는 상기와 유사하게 하나 이상의 생화학제로 코팅되거나 결합되며, 상기 생화학제는 분석 대상물질과 특정 결합한다. 샘플이 유입되고 분석 대상물질이 집적 회로의 작용면과 결합한다. 자기 비드가 유도되어, 대상 항원(target antigen)을 포함하는 생화학 합성물(biochemical complex)을 통해 트렌치 표면에 특정하게 결합되거나 비특정하게 결합된다. 자기 비드가 기판의 표면에 놓이기 전에 먼저 상기 분석 대상물질과 결합하며, 상기 기판의 표면에서 상기 분석 대상물질이 또한 상기 기판과 결합하여, 상기 자기 비드를 표면에 구속시킨다. 비특정 결합된 비드가 온-칩의 자기 세정력에 의해 제거될 수 있으며, 남아있는 특정 결합된 비드가 기판 표면 아래에 집적된 자장 검출 수단에 의해 검출될 수 있다. 따라서 이러한 바이오센서는 혈액이나 장액(serum)에서의 전염성 병원균의 농도를 판정하는데 사용될 수 있다.
여러 실시예로서, 집속/자화장 생성 수단은 상기 기판의 표면과 자장 검출 수단 사이에 위치된, 복수의 마이크로-코일, 전선(예를 들면, 컨덕터), 또는 자장을 발생시키는 다른 소자를 포함할 수 있다.
일 실시예로서, 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하고, 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하며, 각각의 상기 자장 생성 소자는 자장 검출 소자와 짝을 이루어 스택된 유닛 셀이 만들어진다.
다양한 실시예로서, 자장 검출 수단은 복수의 홀 센서나, 가변 유도 와이어나, 또는 자화된 물체를 감지할 수 있는 여러 소자를 포함한다.
다양한 실시예로서, 상기 자기 분리장 생성 수단은 집속/자화장 생성 수단 상의 평면이나 동일면 중 어느 한 면에서 집속/자화장 생성 수단으로부터 측방향으로 이격되어 배치된다.
다양한 실시예로서, 상기 자기 분리장 생성 수단은 전선(예를 들면, 컨덕터)을 포함하거나, 자장을 발생시키는 여러 소자를 포함한다.
다양한 실시예로서, 기판의 적어도 일부의 노출면 영역은 분석 대상물질과 결합하는 생화학제와 작용한다.
다양한 실시예로서, 상기 유닛 셀의 적어도 일부가 어드레스 가능하다.
도 1은 자기 비드가 상황별 홀 센서/마이크로-코일 페어 상에 위치된 상태로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 집적 마이크로-코일/홀 센서 페어를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 2는 펼쳐진 어레이(loose array)에 사용되는, 도 1에 도시된 타입의 2개의 마이크로-코일/홀 센서 소자의 개략적인 평면도이다.
도 3은 능동형(active) 센서 어레이로부터의 마이크로-코일/홀 센서 페어와, 기준 어레이로부터의 "더미(dummy)" 마이크로-코일/홀 센서 페어의 개략적인 다이어그램이다(이 도면에서, 상기 센서 페어들은 비드로부터 차등 유도된 장이 증폭되는 동안에, 차단될 코일로부터 통상적인 모드가 적용된 장의 차단을 위하여, 온-칩의 증폭기(OCA), 아날로그-디지털 변환기(ADC) 및 디지털 신호 프로세서(DSP)와 연결된다).
도 4는 자동 영점맞춤 직후에(위쪽 그래프) 그리고 비드를 적용한 직후에(아래쪽 그래프) 1Hz의 노이즈 밴드 폭으로 측정된 도 3의 ADC의 아웃풋의 스펙트럼이다.
도 5는 식각된 트렌치의 바닥부 상의 열에 위치한 마이크로-코일/홀 센서 소자에 인접해 집적된 어레이의 사시도이다(이 도면에서 상기 트렌치는 자기 비드의 집적 자기 분리를 위하여 돌출부를 따라 배치된 전선을 구비하고, 상황별 마이크로-코일/홀 센서 소자 상의 위치에 복수의 비드가 도시됨).
도 6a 내지 도 6e는 도 5에 도시된 집적 회로의 제조에 사용되는 반응성 이온 식각 처리의 일예를 도시한 일련의 단면도이다.
도 7은 트렌치의 상향 돌출부에 위치한 전선의 자기력이 비드에 가해져, 상기 비드가 마이크로-코일/홀 센서 페어로부터 멀리 이동하는 것을 도시한, 그리고 상기 마이크로-코일/홀 센서 페어의 중심을 취한, 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분 단면도이다.
도 8은 마이크로-코일/홀 센서 페어 상에 위치한 특정 결합된(예를 들면, 생물학적 결합) 비드와 비특정 결합된 비드를 도시하고 있는, 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분 평면도이다.
도 9는 기판에 끼워넣어지거나 트렌치의 상향 돌출부를 따라 뻗어있는 전선에 의해 비드에 가해진 자기력으로써 도 8에 도시된 비특정 결합된 비드가 제거되고, 특정 결합된 비드가 제위치를 유지하는 것을 도시한, 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분평면도이다.
도 10은 도 9에 도시된 어레이에 따른 힘-거리 곡선의 실시예를 나타낸 도면이다.
도 11은 마이크로-코일의 자기력이 비드에 가해져, 상기 비드가 홀 센서/마이크로-코일 페어 상의 위치로 이동되는 것을 도시한, 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분단면도이다.
도 12는 기판에 끼워넣어진 분리 전선의 자기력이 비드에 가해져, 상기 비드가 집속/자화 전선으로부터 멀리 이동되는 것을 도시한, 본 발명에 따른 센서 어레이의 "트렌치 없음" 실시예의 개략적인 부분단면도이다.
도 13은 자기 비드가 일정 시간 동안에 센서로 끌어당겨지는 것을 도시하고 있는 일련의 마이크로그래프의 평면도이다.
도 14는 홀 센서 상에 위치되는 특정 결합된(예를 들면, 생물학적 결합) 비드와 비특정 결합된 비드를 나타낸, 도 12에 도시된 어레이의 개략적인 부분평면도이다.
도 15는 기판에 끼워넣어진 전선에 의해 비드에 가해진 자기력으로써 도 14의 비특정 결합된 비드가 제거되고, 특정 결합된 비드가 제위치를 유지하는 것이 도시된, 도 12에 도시된 어레이의 개략적인 부분평면도이다.
도 16a 내지 도 16e는 도 12에 도시된 집적 회로의 제조에 사용되는 반응성 이온 식각 처리 공정의 일례를 도시하고 있는 일련의 단면도이다.
도 17은 집적 회로가 회로 기판에서 분리된 상태로서, 생물학적 감지를 위해 본 발명에 따른 집적 회로를 지지하도록 형성된 인쇄회로기판의 저면도이다.
도 18은 도 17에 도시된 일례의 집적 회로의 평면도이다.
도 19는 도 17에 도시되고 도 18에 도시된 부착 집적 회로를 구비하고 생물학적 유체의 누출을 방지하는 시일 링이 도시된, 회로 기판의 개략적인 부분단면도이다.
도 20은 센서 영역에 서로 상이한 4개의 폭이 형성된 상태로서, 도 18에 도시된 집적 회로를 도시한 도면이다.
도 21a 및 도 21b는 청정한(purified) 사람 IgG 분석의 네가티브 및 포지티브 제어를 각각 도시한 마이크로그래프이다.
도 22a 및 도 22b는 온-칩 분석 결과와 세정 효율을 각각 도시하고 있는 그래프이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 8개의 마이크로-코일/홀 센서 소자 뱅크의 전기 회로 다이어그램이다.
도 24는 그 좌측에 어드레스 기법이 도시된, 도 23에 도시된 마이크로-코일/홀 센서 소자의 16개의 뱅크의 전기 회로 다이어그램이다.
도 25는, 자기 분리력을 발생시키는 전선이 홀 센서 뱅크 근방에 배치된 상태이고, 점선이 마이크로-코일/센서 소자 뱅크의 영역을 도시하고 있는, 도 24의 마이크로-코일/홀 센서 소자의 16개의 뱅크를 개략적으로 도시한 도면이다.
먼저 도 1 및 도 2를 살펴보면, (i) 자장 검출 수단, 그리고 (ⅱ) 상기 자장 검출 수단과 기판면 사이에 자기 집속/자화장 생성 수단을, 기판의 노출면 영역의 아래에 끼워넣은 것을 기초로, 본 발명에 따른 자기 비드 검출부가 상기 도면에 도시되어 있다. 도시된 실시예에 있어서, 자장 검출 수단 및 집속/자화장 생성 수단은 유닛 셀(10)을 형성하며, 상기 유닛 셀은 본 실시예에서 마이크로-코일(14) 아래에 스택된 홀 센서(12)를 포함한다. 마이크로-코일 및 홀 센서는, 마이크로-코일/홀 센서 페어(pair)가 집적되는 CMOS 집적 회로(IC, 20)의 바닥면(18)에서, 개별 초-상자성의 비드(16)를 각각 분극(polarize)하고 검출한다. 일 실시예로서, 마이크로-코일은 내경(a)과 선 폭(w)을 갖는 단일의 회전 전류 루프이고, 홀 센서는 측면 치수(d)와 두께(t)를 갖는 n-well 정방형 센서이다. 유닛 셀의 각각의 마이크로-코일과 홀 센서는, 상기 마이크로-코일이 상기 홀 센서 상에 스택되고 집적 회로의 표면에 가장 근접하여 위치된 상태에서, 도시된 바와 같이 z-축과 동축으로 위치되는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, 마이크로-코일이 가한 자장의 z-성분은 아래 기재된 바와 같이 전류 루프의 비-축 장(off-axis field)으로 기재될 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서, μ0는 자유 공간의 도자율(permeability)이고, Icoil는 코일을 통과하는 전류이고, r은 코일의 중심으로부터 관측 지점까지의 거리이고, E(k)와 K(k)는 제 1 종 및 제 2 종의 완전한 타원 정함수(integral function)이고, k는 아래 식에 의해 주어진다:
Figure pct00003
방정식 (1) 및 (2)에 따라, 마이크로-코일을 통하는 10mA의 전류는 비드의 중앙에서 자장 Bapplied(zbead)=800uT, 및 홀 센서 접촉부에 걸쳐서 평균 자장 Bapplied(zHall)=750uT을 발생시킨다.
비드의 유도된 자화장(magnetization field), Bbead는 아래 방정식 (3)과 같다:
Figure pct00004
상기 식에서, r은 관측 지점으로부터 비드의 중앙까지의 벡터이고, mbead = χbVbBapplied(zbead)z에 의해 비드의 자기 모우멘트가 구해지고, 여기서 χb와 Vb는 각각 비드의 자기의 자화율과 체적이다. 방정식 (3)으로부터 알 수 있는 바와 같이, 비드의 유도된 자화장은 길이(r)의 큐브에 의해 부식되고, 마이크로-코일/홀 센서 페어 상의 유전체층은 종래 기술을 사용하여 다시 식각된다. Bapplied(zbead)=800μT에 대하여, 방정식 (3)에 의해 홀 센서의 접촉부에 걸쳐서 Bbead,Z=10.2μT가 되도록 평균 유도된 자화장의 z-성분이 구해진다.
자장의 z-성분의 함수로서 홀 센서 전압에 대한 방정식은 아래와 같다:
Figure pct00005
상기 식에서, WHall과 LHall은 홀 플레이트의 폭과 길이이고, 도면에서는 상기 폭과 길이를 d로 표시하였으며, 상기 식에서 GH는 홀 효과 거리 계수(geometric factor)이다. 계산된 홀 감도, 34V/AT는 일정한 장에 대한 측정 결과이지만, 코일의 상당히 일정하지 않은 장에 대한 감도가 감소되었다는 것을 알 수 있다.
코일의 예측가능한 적용장과 비드의 자화장의 보다 정확한 값을 얻기 위해, 도 1에 도시된 상태가 Infolytica의 자석 연구서(MagNet research edition)를 사용하여 시뮬레이트된다. 표 1에는 홀 센서의 평면으로부터 측정된, 적용된 코일장과 비드 자화장의 계산되고, 시뮬레이트되고, 측정된 z-성분 값이 나타나 있다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 코일로부터 측정된 적용장은 비드로부터의 유도장보다 5O배 이상 크다. 이러한 바람직하지 않은 동적 범위의 한정을 감소시키기 위해, 비드가 있는 홀 센서의 신호에서 비드가 없는 기준 홀 센서의 신호를 뺀 상이한 구성이 사용된다. 이러한 구성은 도 3에 도시되어 있으며, 상기 도 3은 센서 어레이로부터의 마이크로-코일/홀 센서 페어(10a)와 기준 어레이로부터의 "더미(dummy)" 또는 "기준(reference)" 마이크로-코일/홀 센서 페어(10b)의 개략적인 다이어그램이며, 이들 양 센서 페어(10a, 10b)는 온-칩의 증폭기(OCA, 100)와 오프-칩 16-비트 아날로그-디지털 변환기(ADC, 102)에 연결되며 이후 상기 변환기에 디지털 신호 프로세서(DSP, 104)가 연결된다.
도 3의 구성은, 코일의 통상 모드로 적용된 장이 차단(reject)되게 하는 한편, 홀 센서 페어(10a)에 의해 검출된, 비드로부터 상이하게 유도된 장이 증폭되게 한다. 통상 모드로 적용된 장을 더욱 감쇠시키기 위하여, 교정 피드백 루프는 마이크로-코일 페어(10b)를 통해 전류를 설정하여, OCA(100)의 아웃풋이 삭제된다. 피드백 루프는 추가 전류를 기준 코일에 가하여 부정합(mismatch)에 따른 임의의 잔여장(residual field) 신호를 삭제한다. 전체 검출 시스템 노이즈는 5OkHz의 검출 주파수에서 300nT/√Hz의 스포트(spot) 노이즈를 갖는 OCA(100)의 1/f 노이즈에 의해 좌우된다. 증폭 이후에, 아웃풋은 오프-칩 ADC(102)에 의해 디지털화되고 DSP(104)에 의해 처리된다.
일 실시예로서, 비드가 적용되기 전에, 시스템은 마이크로-코일을 통과하는 10mA, 5OkHz의 구형 전류파(square current wave)의 기본값(fo)을 갖는 OCA(100)의 아웃풋을 자동-영점맞춤(auto-zeroing) 함으로써, 스스로 교정된다. 제조 시스템에 있어서, 상기 시스템에 외력이 가해지지 않기 때문에, 상기와 같은 내부 자동 교정이 공장의 작업장에서 행해질 수 있다. 선택적으로, 이처럼 환자에게 사용되기 직전에 자동 교정이 행해진다. 일단 시스템이 교정되면, 검출 준비가 된 것이다. 본 실시예에 있어서, 비드는 IC 표면에서 건조되고 홀 센서 상에서 개별적으로 미세조정된다. 교정에 사용되는 동일한 구형 전류파가 코일을 통해 송출되어 새로운 기본값(fo)이 기록된다.
교정 직후의 그리고 비드가 가해진 직후의 홀 센서로부터의 측정을 나타낸 도 4에는, 이러한 시스템이 1Hz의 노이즈 밴드폭(즉, 통합된 시간(τ)이 1s인 경우에 대해)에 대한 33dB의 SNR을 갖는 개별 자기 비드를 검출할 수 있다는 것을 도시하고 있다. 도 4에는 자동-영점맞춤 직후에(위쪽 그래프) 그리고 비드가 가해진 직후에(아래쪽 그래프) ADC의 아웃풋의 스펙트럼이 도시되어 있다.
도 5와 도 6을 살펴보면, 일 예의 IC(20)의 제조 예가 상기 도면에 도시되어 있다. 도 5에는 식각처리된 트렌치(22)의 바닥면(18) 아래에 끼워넣어진 단일 열의 상호연결된 마이크로-코일/홀 센서 유닛 셀(10)과, 전선(전기 컨덕터, 24a, 24b)의 형태로, 측벽(26a, 26b)의 상향 돌출부를 따라서 끼워넣어진 분리 장 생성 수단이 도시되어 있다. 유닛 셀에 위치한 각각의 마이크로-코일과 홀 센서는 도시된 바와 같이 z축과 동축으로 위치되는 것이 바람직하며, 이때 상기 마이크로-코일은 홀 센서 상에 수직방향으로 스택되고 트렌치(22)의 노출된 바닥면(18)에 가장 근접하여 위치된 상태이다. 또한 도 5에는 상황별 마이크로-코일/홀 센서 소자 상에 위치된 복수의 비드(16)가 도시되어 있다. 도 6a는 트렌치(22)를 형성하는 후처리 공정(Post-processing) 전에, Si/SiO2 기판상에 종래의 CMOS를 제조한 이후의 IC(20)의 단면도이다. 본 실시예에 있어서, 홀 센서(12)는 Si층(28)에 끼워넣어지고, 마이크로-코일(14)은 SiO2 층(30)에 끼워넣어진다.
홀 센서로부터 비드까지의 거리를 감소시키기 위하여, 본 출원인은 방향성 플라즈마 식각을 사용하여 상기 마이크로-코일/홀 센서 영역에서 대부분의 SiO2층(30)을 제거하였다. 이러한 구성에 의해 트렌치(22)를 CMOS 기판에 형성한다. 트렌치의 최상부는 최상의 보호 금속층(32)에 의해 결정되고, 도 6b 내지 도 6e와 관련하여 아래 기재한 후처리 공정 동안에 식각된 유전체를 제외하면 IC(도 6a)의 최초면에 대응한다. 트렌치의 바닥부는 금속의 마이크로-코일(14) 바로 위에 배치된 금속의 식각 방지층(34, etch stop layer)에 의해 결정된다. 금속의 전선(24)은 트렌치의 측벽(26a, 26b)의 상향 돌출부를 따라서 어느 한 지점에서 집적되며, 상기 어느 한 지점에서는 전류가 전선을 통해 흐를 때 발생되는 자기력이 조정되어 센서 영역으로부터 자기 비드를 트렌치의 양쪽으로 충분하게 끌어당긴다. 본 실시예에 있어서, 전선(30)은 대략 2.8㎛ 직경의 비드를 수용하기 위하여 트렌치 바닥부로부터 대략 2.5㎛상에 위치한다. 트렌치의 측벽은 마이크로-코일의 외측 에지의 대략 15㎛에서 시작되고; 이에 따라, 트렌치 폭은 본 실시예에 있어서 대략 34.2㎛이다.
도 6a에 도시된 IC의 후처리 공정은 일반적으로 도 6b 내지 도 6e에 도시된 바와 같이 진행된다. 도 6b에 있어서, 포토레지스트(42)가 센서 영역에 걸쳐져 있으며 상기 센서 영역이 노출되도록 패턴처리된다. 연결 패드와 여러 모든 회로가 포토레지스트에 의해 보호된다. 도 6c에는 SiO₂반응성 이온 식각(RIE : Reactive Ion Etching)이 도시되어 있다. 상기 도면에서, 포토레지스트(36), 전선(24) 상에 배치된 최상의 금속층(32), 및 마이크로-코일(14) 상에 배치된 금속층(34)은 RIE에 대한 식각 방지용으로 사용된다. 도 6d에 있어서, 알루미늄 식각이 식각 방지 금속층(34)을 제거하도록 사용된다. 알루미늄 식각 후에 남아있는 금속층(32)은, 상기 금속층이 IC와 전기 접속되지 않고 트렌치를 형성하고 세정에 대해 전선을 보호하도록 사용되기 때문에, 안전하게 유지될 수 있다. 결국에는, 도 6e에 있어서, 크롬 시드층(chromium seed layer)과 금 기판층(38)이 하드 마스크(40)(예를 들면, 새도우 마스크)를 통해 증발된다. 이러한 하드 마스크(40)에 의해 크롬과 금이 센서 영역 상에만 있게 된다. 본 실시예에 있어서, 포토레지스트는, 금이 새도우 마스크(40)를 통해 CMOS IC 상에서 증발하기 전에, 제거된다. 다른 실시예로서, 포토레지스트는 금 증착에 대한 리프트-오프 마스크(lift-off mask)로서 사용되어 새도우 마스크와 함께 생략될 수 있다. 트렌치가 현재 완료되어 IC(20)가 작동될 준비가 되었다.
도 3 및 상기 도 3과 관련된 사항을 다시 살펴보면, 기준 센서 어레이의 유전체가 트렌치를 형성하도록 다시 식각되지 않는다는 것을 제외하고는, 상기 기준 센서 어레이는 유사한 방식으로 처리될 것이다. 따라서, 센서는 상기 센서 상에서 비드를 결코 구비하지 않는다.
실시예
상기 기재한 바와 같은 구성을 테스트하기 위하여, 본 출원인은 마이크로-코일을 트렌치의 바닥부의 대략 1.0㎛ 아래에 최하의 CMOS 금속피복층에 끼워넣었고, 또한 본 출원인은 홀 센서를 마이크로-코일의 대략 2.8㎛ 아래에 끼워넣었다. 본 출원인이 사용한 마이크로-코일은 내경(a)이 1.7㎛이고, 선 폭(w)이 0.5㎛이며, 외경이 4.2㎛인 단일의 회전 전류 루프이다. 본 출원인이 사용한 홀 센서는 측면 치수(d)가 4.7㎛이고 두께(f)가 1㎛인 n-well 정방형 센서이다. 최적의 성능, 전력 소모 및 패킹 밀도를 위하여, 마이크로-코일, 홀 센서 및 비드의 총 크기가 모두 대략 동일하며, 실험에 의해 4㎛이라는 것을 본 출원인은 알게 되었다. 마이크로-코일은 10mA의 전류에 대해 800μT에 이르는 장을 생성할 수 있고, 홀 센서가 2mA의 바이어스 전류에 대해 34V/AT의 감도를 나타내는 것을 본 출원인은 알게 되었다. 차동 증폭기를 사용하여, 직경이 대략 2.8㎛인 단일의 구형 자기 비드가 1Hz 노이즈 밴드폭에 대한 SNR의 33dB로 검출된다.
상기 기재한 실시예에 있어서, 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자(예를 들면, 마이크로-코일)를 포함하고, 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자(예를 들면, 홀 센서)를 포함하며, 각각의 마이크로-코일은 홀 센서와 짝을 이루어 스택된 유닛 셀을 형성한다. 그러나 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 구성으로 본 발명이 한정되지 않는다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 집속/자화장 생성 수단은, 기판의 표면과 자장 검출 수단 사이에 위치된, 전선(예를 들면, 컨덕터)이나, 자장을 발생시키는 여러 소자를 포함한다. 더욱이, 자장 검출 수단은 가변 유도 와이어 또는 자화된 물체를 감지할 수 있는 여러 소자를 포함한다. 또한, 상기 자기 분리장 생성 수단이 상기 기재한 바와 같이 트렌치 측벽의 상향 돌출부에 배치된 전선의 형태로 실시될 수 있을 뿐만 아니라, 선택적으로, 상기 자기 분리장 생성 수단이 집속/자화장 생성 수단 상의 평면이 아닌 동일면에서 상기 집속/자화장 생성 수단으로부터 측방향으로 이격되어 배치될 수 있다. 또한, 상기 자기 분리장 생성 수단은 자기 비드를 임의의 주파수에서 자화시키도록 사용될 수 있고, 이때 상기 주파수는 집속/자화장 생성 수단을 필요 없게 한다. 상기 자기 분리장 생성 수단을 통하는 전류는 또한 임의로 변경될 수 있다.
본 발명에 따른 집적 회로는 특히 생리학적으로 사용되는 경우에 매우 적당하다. 이러한 사용을 위해, 집적 회로 및 자기 비드가 분석 대상물질과 특정하게(예를 들면, 생물학적으로) 결합하도록 사용된다. 예를 들면, 집적 회로의 트렌치면은 분석 대상물질과 타이트하게(즉, 특정하게) 결합하는 하나 이상의 생화학제로 코팅된다. 자기 비드는 분석 대상물질과 특정하게 결합되는 하나 이상의 생화학제로 유사하게 코팅되거나 결합된다. 테스트를 하기 위하여, 본 출원인은 직경이 2.8㎛인, 단분산된(mono-dispersed) M280 다날(Dynal) 비드를 사용하였으며, 상기 비드는 스트렙트아디빈(streptadivin) 코팅부로서 작용한다. 이들 특정 비드가 통보 인자(reporting agent)로서 매우 효과적이며 특징적이다.
샘플이 센서 영역으로 유도될 때, 분석 대상물질은 집적 회로의 표면과 결합한다. 자기 비드가 유도될 때, 이들 자기 비드는 대상 항원을 포함한 생화학 합성물을 통해 기판의 작용면과 특정하게 또는 비특정하게 결합된다. 비특정 결합된 비드가 온-칩의 자기 세정력에 의해 제거되고, 남아있는 특정 결합된 비드가 트렌치의 면 아래에 집적된 자기 센서에 의해 검출된다. 일반적으로, 비특정 결합된 비드를 포함하여 고정된 자기 입자를 검출하는 것이 가능하다.
또한 도 7 내지 도 10을 살펴보면, 전선(24)이 비드의 평면상에 배치되고 IC 평면 아래로 비드를 당기는 힘의 성분을 제거하여, 자기 분리 효율을 향상시킨다. 도시된 실시예에 있어서, 상기 전선은 기판의 바닥면(18)에서 대략 2.5㎛ 상에 배치된다. 도 7은 최좌측 전선이 터언 온되어 있으나 최우측 전선이 터언 오프되어 있는 것을 도시하고 있다. 최좌측 전선(24a)에서의 2개의 X는 종이로 전류가 흐르는 것을 의미하며; 최우측 전선(24b)은 여기되지 않는다. 최좌측 전선에 의해 발생된 자장(42)은 비드를 이동시키는 자기력(44)을 만들고, 이 자기력에 의해 상기 비드가 마이크로-코일/홀 센서 페어로부터 트렌치의 측면 쪽으로 이동된다. 선택적으로, 전류가 임의의 디지털 조정에 의해 좌측 전선(24a)과 우측 전선(24b) 사이를 교호로 흐를 수 있다. 도 8은 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분 평면도로서, 상기 도 8에는 전선(24)에 대하여, 마이크로-코일/홀 센서 페어(10a, 10b) 상에 배치된 특정 결합된 비드(16a)와 비특정 결합된 비드(16b)가 도시되어 있다. 도 9는 도 5에 도시된 어레이의 개략적인 부분평면도로서, 상기 도 9는 트렌치 측벽의 상향 돌출부에 위치한 전선(24)에 의해 비드에 가해진 자기력(44)으로써, 도 8에 도시된 비특정 결합된 비드(16b)가 제거되고, 특정 결합된 비드(16a)가 제위치를 유지하고 있는 것이 도시되어 있다. 도 10에는 도 9에 도시된 어레이에 대응하는 힘-거리 곡선의 일 실시예가 도시되어 있다.
만약 자기 비드가 센서로부터 너무 멀리 장착된다면, 상기 자기 비드는 검출되지 않는다는 것을 주의해야 한다. 따라서, 바람직한 실시예에 있어서, 전류 이송 컨덕터가 기판, 예를 들면 마이크로-코일과 같은 동일면에 배치된다. 보다 바람직하게는, 마이크로-코일(14)은 도 11에 도시된 바와 같은 상기 전류 이송 컨덕터와 같이 사용된다. 도 11에 있어서, 마이크로-코일(14)에서의 X부분과 원안에 점이 찍힌 부분은 각각 마이크로-코일의 전류가 종이의 안밖으로 흐르는 것을 의미한다. 자장(46)은 마이크로-코일(14)에 의해 발생되고, 자기력(48)에 의해 비드(16) 상에서의 이동이 행해져, 상기 비드가 마이크로-코일/홀 센서 소자 상의 위치로 이동하게 된다. 여기서, 트렌치 측벽의 상향 돌출부에 형성된 전선은 여기되지 않지만, 대신에, 마이크로-코일을 통해 흐르는 전류는 자기력을 발생시키며, 이 자기력은 센서 영역 바로 위의 용액(solution) 밖에 위치하는 자기 비드를 끌어당긴다.
도 12 내지 도 16은 본 발명이 다양한 방식으로 사용될 수 있음을 나타내고 있다. 예를 들면, 자기 분리장 생성 수단이 사이에 배치되는 측벽이 없기 때문에 "트렌치 없음(trenchless)" 실시예라고 한 실시예가 도 12에 도시되었다. 따라서, 상기 자기 분리장 생성 수단을 트렌치 측벽의 상향 돌출부에 배치시키는 대신에, 전선(24)이 집속/자화장 생성 수단과 같이 동일면에서 기판의 표면 아래에 끼워넣어진 것으로 도시되었다. 더욱이, 도 12에는 복수의 마이크로-코일 대신에, 집속/자화장 생성 수단이 자장 검출 수단(12) 상에 배치되고 상기 기판의 길이방향을 따라서 뻗어있는 전선(50)이라는 것이 도시되어 있다. 그러나 이러한 구성은 상기 기재한 실시예와 유사하게 작동한다.
예를 들면, 전선(50)은 상기 기재한 바와 같은 집속/자화장을 발생시킬 것이다. 도 13은 자기 비드가 일정 시간 내내 센서 영역으로 끌어당겨지는 것을 도시한 일련의 마이크로그래프의 평면도이다. 이로부터 알 수 있는 바와 같이, 전류가 전선(50)을 통과함에 따라 자기 비드가 센서 영역 바로 위에 집중된다. 전류는 자기력을 발생시키며 이 자기력은 용액 밖에 위치하는 비드를 센서 영역으로 끌어당긴다. 도 13에 도시된 효과를 나타내기 위하여, 본 출원인은 전선(정 중앙의 점선)에 3mA의 전류를 흘려보내, 외측 점선에 의해 경계가 설정된 센서 영역의 표면상에 위치하는 자기 비드가 끌어당겨졌다. 상기 기재한 바와 같은 마이크로-코일을 여기시킴으로써 동일한 효과가 얻어졌다.
더욱이, 전선(24)은 상기 기재한 바와 같이 비특정 결합된 비드를 제거한다. 예를 들면, 도 14에는 전선(50)에 대하여, 홀 센서(12a, 12b) 상에 각각 위치된 특정 결합된 비드(16a)와 비특정 결합된 비드(16b)가 도시되어 있다. 도 15에는 전선(24)에 의해 비드에 가해진 자기력(44) 때문에 도 14의 비특정 결합된 비드(16b)가 제거되는 것이 도시되어 있다.
상기 기재한 바와 같이, 도 12에는 "트렌치 없음" 실시예가 도시되어 있으며, 상기 트렌치 없음은 상기 자기 분리장 생성 수단을 내측에 배치한 측벽이 없다는 것이다. 이와 관련하여, 본 출원인에 의해 정의된 "트렌치 없음"이라는 것은 다수의 열의 IC에 위치한 각각의 열의 센서가 측벽에 의해 분리되지 않았다는 것을 의미한다. 이와 같은 구성은 2개의 센서 열을 갖는 IC 제조 공정의 일예를 나타낸 도 16에 도시되어 있다. 이러한 제조 공정은 도 6과 관련하여 상기 기재한 사항과 유사한 단계를 거치게 된다. 당업자가 상기 도 6 및 상기 IC와 관련하여 기재한 사항을 참고한다면 도 16에 도시된 상세한 공정은 용이하게 파악될 수 있을 것이다.
상기 기재한 사항을 위해, 자기 분리장 생성 수단(예를 들면, 전선)과 센서 위 기판에 끼워넣어진 자기 집속/자화장 생성 수단(예를 들면, 전선; 마이크로-코일)을 조합하여 자기 비드의 조정을 가능하게 하는 것이 유리하다는 것을 알 수 있을 것이다. 비드는 센서로부터 멀리 이동되거나, 또는 상기 자기 분리장 생성 수단이나 상기 집속/자화장 생성 수단 중 어느 한 수단을 여기시킴으로써 상기 비드는 상기 센서 상에 집중된다.
집속/자화장 생성 수단을 여기시킴으로써, 그러나 상기 자기 분리장 생성 수단을 여기시키지 않음으로써, 모든 비드가 센서 영역 상에서 집속되며, 상기 센서 영역에서 적어도 일부의 비드가 트렌치의 표면과 특정 결합될 것이다. 작동 모드의 일 실시예로서, 집속/자화장 생성 수단이 터언 오프되고 상기 자기 분리장 생성 수단이 터언 온되어 상기 센서로부터 비특정 결합된 비드를 변위시킬 것이다(예를 들면, 자기 세정(magnetically wash)). 일단 비특정 결합된 비드가 상기 자기 분리장 생성 수단에 의해 생성된 자기력으로써 제거된다면, 상기 자기 분리장 생성 수단은 터언 오프되고, 집속/자화장 생성 수단이 다시 터언 온되어 상태를 유지하는 특정 결합된 비드를 자화시킨다. 자장 검출 수단은 집속/자화장 생성 수단에 의해 자화된 특정 결합된 비드를 동시에 검출한다.
선택적으로, 작동 모드의 다른 실시예로서, 본 출원인은 집속/자화장 생성 수단을 통하는 전류에 의해 발생된 외력으로써, 센서 영역으로부터 사전에 제거된 비특정 결합된 비드가 상기 센서 영역으로 다시 끌어당겨지지 않도록, 검출 공정 동안에 터언 온된 자기 분리장 생성 수단을 발명하였다. 더욱이, 본 출원인은, 비특정 결합된 비드가 단지 어느 한 방향이 아닌 센서 영역의 어느 한쪽으로 당겨지도록, 센서의 어느 한쪽에서 가변 주파수로 전류를 분리 장 생성 수단으로 선택적으로 스위치시킬 수 있다. 상기 자기 분리장 생성 수단은 검출시 여기된 상태를 유지하면서, 집속/자화장 생성 수단을 통해 흐르는 전류와 동일한 주파수나 상이한 주파수에서 상기 자기 분리장 생성 수단을 통해 전류가 흐른다. 세정과 동시에 검출이 행해져 세정 효과의 실시간 분석이 가능하게 되었다.
도 17을 살펴보면, 집적 회로(20)가, 생리학적 경우를 포함한 여러 경우에 사용되기 위해, 외부 장치와 전기 접속되어 사용될 필요가 있다. 이러한 경우에 사용을 용이하게 하기 위하여, 집적 회로는 바람직하게 도 17에 도시된 바와 같은 인쇄회로기판(PCB, 200)의 어느 한 면에 결합된 플립 칩(flip chip)일 수 있다. 본 실시예에 있어서, 인쇄회로기판은 그 양면 사이에 구멍(202)을 구비하여 생물학적 유체(biological fluid)가 회로 기판의 어느 한면으로부터 IC 표면에 도달하는 구멍을 통과하게 한다.
도 18 및 도 19를 살펴보면, 금속링(204a)이, 센서 영역(206)을 둘러싸서, IC상의 연결 패드(208a) 및 PCB 상의 상기 패드(208a)와 대응하는 연결 패드(208b)를, 센서 영역(206)에 노출된 생물학적 유체(210)로부터 격리시키는 것이 바람직하다. 상기 금속링이 땜납 범프(solder bump)되고 상기 금속링과 대응하는 인쇄회로기판(PCB) 상의 링(204b)과 땜납되는 것이 바람직하다. IC는, 땜납 범프(212)를 구비한 땜납 링과 연결 패드를 동시에 결합하는 방식으로, PCB의 바닥부와 결합된 플립 칩이다. 이러한 구성에 의해 센서 영역(206)이 구멍(202)을 통해 생물학적 유체(210)에 노출될 수 있지만, 상기 생물학적 유체가 전기 접속부(208)와 격리된 상태를 유지한다. 이로부터 알 수 있는 바와 같이, 땜납 시일 링이 센서 영역을 둘러싸서, 생물학적 유체에 의한 전기 접속부의 단락을 방지한다.
도 17을 다시 살펴보면, 일 실시예로서, PCB(200)는 대응하는 소켓과 짝지워지도록, 분리가능한 카트리지로서 구성되며, 상기 카트리지는 일 단부에서 인쇄된 연결기 패드(214)를 구비한다. 따라서, 어느 한 측면으로서, 플립이 결합된 IC를 구비한 상기 인쇄회로기판은 예를 들면, 카트리지-기반의 혈액 분석 시스템의 한 구성요소일 수 있다. 일 실시예로서, 유리병(vial)이 회로 기판의 어느 한 면 상에 위치한 홀더에 착좌된 상태에서, 상기 유리병의 회로 기판의 단부에는 IC 표면에 대한 구멍이 뚫리게 된다. 유리병의 마주한 단부는 캡, 플러그 또는 유체가 유리병에 수용될 수 있게 하는 여러 다양한 타입의 실링 뚜껑을 갖는 마우쓰(mouth)를 구비한다. 이러한 조립체는 분석에 사용될 수 있는 카트리지를 형성한다. 일 실시예로서, 센서 영역은 다중 어레이를 포함한다. 도 18 및 도 20에는 상이한 생물학적 성분을 감지하기 위하여, 다양한 폭의 4개의 센서 어레이(216a, 216b, 216c, 및 216d)를 포함한 센서 영역(206)을 갖는 집적 회로가 도시되어 있다. 도시된 실시예에 있어서, 센서 어레이(216a, 216b, 216c 및 216d)의 폭은 각각 10㎛, 15㎛, 20㎛ 및 25㎛이고, 트렌치의 길이는 200㎛이다.
상기 기재한 카트리지를 사용하여, 예를 들면, 아래 기재한 일례의 프로토콜이 전혈의 분석을 위해 사용될 수 있다.
(a) 분석을 대기할 때, 사용자가 카트리지를 판독기에 넣어서 교정 공정을 개시한다.
(b) 교정이 완료된 이후에, 손가락을 따아서 전혈이 채취되어 유리병의 마우쓰에 위치한 멤브레인 필터 상에 놓여진다.
(c) 이후 사용자는 유리병의 뚜껑을 닫고 대략 30초씩 여러 번에 걸쳐서 유리병을 회전시킴으로써 상기 유리병의 내용물을 교반한다.
(d) 유리병 내의 용액이 교반되어, 분석 대상물질이 멤브레인 필터를 통하여 유리병으로 퍼진다.
(e) 하나 이상의 생화학제와 결합된, 유리병 내의 자기 비드가 상기 유리병 내에 퍼진 분석 대상물질과 특정하게 고착된다.
(f) 자기 비드가 분석물질과 결합하는 하나 이상의 생화학제로 코팅되는 IC 표면에 놓인다.
(g) IC 표면에 놓이나 강한 생화학 합성물을 통해 상기 표면과 특별하게 구속되지 않는 비드가 온-칩에 발생된 자기력에 의해 제거된다.
(h) IC 표면에 강하게 구속된 남아있는 비드가 기판에 끼워넣어진 집적 자기 센서의 어레이에 의해 검출된다.
(i) 비드로부터의 신호가 온-칩에서 처리되고 판독기의 디스플레이 상에 표시된다.
다른 실시예로서, 자기 비드가 먼저 검출 IC를 수용하고 있는 유리병에 유도되기 전에, 여과된 원료 샘플과 함께 별도의 유리병 내에 배양(incubate)된다.
바람직하게는, 분석될 샘플이 먼저 간섭제(interfering agents)로부터 분석될 종(species)을 분리하도록 준비된다. 이러한 구성은 예를 들면, 전혈 세포와 같은 특정 물질을 온-칩 분석에 물리적으로 간섭하지 않게 하는 멤브레인 필터를 사용하여 행해질 수 있다. 또한 (a) 면역크로마토그래픽 스트립, (b) 미세유체역학(microfluidics)이나 성형 모세관 채널(patterned capillary channel)과 같은 유체 이송 시스템, (c) 종래의 원심분리법, 및 (d) 관 크로마토그래프법을 사용할 수도 있다. 멤브레인 필터 및 면역크로마토그래픽 스트립과 같은 샘플 표본 시스템의 사용이 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)와 같은, 간섭제를 차단하는 화학적 작용에 의해 증대될 수 있다.
실시예
한 작용 실험으로서, 본 출원인은 금을 IC 표면 상에서 증발시켰고, Fc 특정 항인(anti-Human) IgG가 상기 표면상에서 자연-흡수되었다(physio-adsorbed). 도 21a에는 특정 결합된 비드가 자기 분리 동안에 고정 상태를 유지하는 것을 보장하는 네가티브 제어(negative control)가 도시되어 있고; 정화된 항인(IgG)의 용액이 배양되고 과도한 항인(IgG)은 세정된다. 제 1기의 바이오티닐레이트(biotinylated) Fab 특정 항인(IgG)이 부가된다. 마지막으로 스트렙트아비딘(streptavidin) 코팅된 2.8㎛ 비드가 추가되어 배양된다. 본 발명에서, 5OmA의 전류가 전선을 통과하여 2pN의 힘을 트렌치의 중심에서 발생시킨다. 99%의 특정 결합된 비드가 고정된 상태로 유지된다. 도 21b에는 비특정 결합된 비드가 자기 분리 동안에 제거되는 것을 보장하는 포지티브 제어(positive control)가 도시되어 있다. 프로토콜은 항인 IgG가 결코 추가되지 않는다는 점을 제외하고는 포지티브 제어와 동일하다. 비특정 결합된 비드가 99% 제거되었다는 결과가 나타난다. 도 22a 및 도 22b는 각각 온-칩 분석 결과와 세정 효율을 도시한 그래프이다. 상기 기재한 표면 작용 기법은 단지 일례라는 것을 알아야 한다. 금이 반드시 증착될 필요가 없고, 여러 화학 결합제가 또한 항체나 여러 화학종을 표면에 부착하는데 사용될 수 있다.
따라서, 이러한 바이오센서가 특히 혈액이나 장액 내의 전염성 병원균의 농도를 판정하기 위하여 완전하게 착좌된다.
마이크로-코일/홀 센서 소자가 다양한 회로 구성부에 연결될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 도 23에는 하나의 열을 포함하고 있는 회로(300)가 도시되어 있으며, 상기 하나의 열은 단일의 트렌치에서 8개의 마이크로-코일/홀 센서 소자를 일렬로 연결하여 이루어진다. 열 내의 모든 마이크로-코일을 통해 전류가 동시에 흐르는 동안, 홀 센서가 개별 자기 비드의 검출을 위해 개별적으로 어드레스 가능하다. 다른 실시예로서, 다중 홀 센서가 동시에 기동될 것이다. 홀 센서의 신호가 병렬로 판독되거나 다중 자화 주파수가 주파수 분할 다중송신 기법(frequency division multiplexing scheme)으로 사용될 수 있다. 각각의 홀 센서가 3개의 NMOS 스위치(302)와 연결되며, 상기 스위치 중 하나는 파워 서플라이용이고 나머지 2개는 상이한 자기 신호용이다. 홀 센서가 기동될 때, 모든 스위치가 기동된다. 다른 구성으로서 스위치를 추가하거나 상기 스위치를 보다 적게 사용할 수 있다. 각각의 홀 센서가 개별적으로 어드레스 가능하다는 것과, 수개의 홀 센서가 동시에 어드레스되어 기동된다는 것은 중요하다. 또한, 다중 집속/자화 라인이나 마이크로-코일이 동시에 기동될 수 있고, 다중 분리 라인이 동시에 기동될 수 있다.
또한 어레이가 어드레스 가능하고 어레이의 상이한 부분이 상이한 생화학제로써 작용될 수 있기 때문에, 각각의 IC가 다중 분석을 행할 수 있도록, 다중 뱅크를 구비한 IC가 전자적으로 어드레스 가능한 어레이로서 형성될 수 있다는 것을 알 수 있다. 자기 집속, 자기 분리, 미세 검출 분해능(fine detection resolution) 및 상기와 같은 시스템에 의해 제공된 고 레벨의 집적(integration)이 빠르고, 정확하고, 사용이 편리하고, 그리고 저렴한 검출 기구에 겸비된다. 병렬 판독되는 128개의 마이크로-코일/홀 센서 소자와 집적 자기 세정되는 비특정 생물학적 상호작용부가 완전한 집적 바이오-분석 플랫폼에 포함될 수 있다는 것을 본 출원인은 알게 되었다.
예를 들면, 도 24에는, 총 128개의 마이크로-코일/홀 센서 소자에 대한 8x16 어레이가 만들어지도록, 도 23에 도시된 회로(300)의 16개의 예(예를 들면, 16개의 뱅크나 16개의 열)를 갖는 회로(400)가 도시되어 있다. 어드레스하고 디코딩하기 위한 디지털 로직이 온-칩에 집적된다. 센서 어레이에 배치된 홀 센서의 신호가 임의의 비드를 구비하지 않는 더미 홀 센서의 신호에서 제외된다. 본 명세서에 도시되지 않았지만 더미 홀 센서의 어레이가 유체에 노출된 센서 영역으로부터 멀리 배치된다. 또한 다양한 어드레스 기법이 도 24의 좌측에 도시되었다. 바람직하게는, 비특정 결합된 비드를 제거하기 위해 자기력을 발생시키는 전선이 도 25에 도시된 바와 같이, 8개의 마이크로-코일/홀 센서 소자의 열에 인접한 식각처리된 트렌치의 돌출부를 따라서 배치된다. 홀 마이크로-코일/홀 센서 소자의 열을 둘러싸는 점선은 식각처리된 트렌치부의 영역을 나타낸다.
상기 기재한 바와 같이, 상기 기재한 플랫폼이 아래 기재한 사항(이러한 사항으로 한정되는 것은 아님)을 포함하여 여러 경우에 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
1. 진단:
(a) 바이러스 감염 대 박테리아 감염;
(b) 병렬 분석 또는 다중송신 분석;
(c) DNA 마이크로-어레이;
(d) 입의 박테리아 스크린(screenings);
(e) 포도당, 콜레스테롤, 대사물질(metabolites), 소 분자(small molecules) 등.
2. 환경 분석:
(a) 음식물 오염;
(b) 물/토양 오염.
3. 프로테오믹스(Proteomics):
(a) 단백질-단백질 결합력 측정;
(b) 단백질-단백질 결합 공명 주파수;
(c) DNA 메틸화(methylation).
4. 자기 비드 AFM:
(a) 저주파수에서의 제 1/f 노이즈;
(b) 디지털 제어된 힘과 주파수.
5. 자기 비드 특성:
(a) 크기가 상이하고 상이한 자기 나노-입자를 갖는 단일 비드의 자기 특성을 조사.
6. 저가의 바이오-센서 네트워크:
(a) 집적 송신기는 통계 분석을 위해 분석 결과를 베이스 스테이션에 직접 송출;
(b) 리얼-타임 발생(outbreak)/오염 모니터링.
7. 자기 센서 어레이:
(a) 자장 및 자기 기울기 장(gradient field) 양자화.
이와 같은 본 발명의 시스템은 본 출원인이 최상의 바이오-센서를 제조하기 위해 고려한 사항의 결과를 분석함으로써 이해될 수 있을 것이다:
1. 비용 - 생물학적 오염은 저가의 1회용 POC 센서 카트리지를 고려하게 하였다. 전체 시스템을 고려하면, CMOS에 의해 센서 프론트-엔드의 집적이 가능하고 필요한 신호를 백 엔드(back end) 처리하기 때문에, CMOS가 비용면에서 가장 효과적이다.
2. 속도 - 전류 검출 시간(τ = 1s)은 많은 SNR를 고려함으로써 감소될 수 있다. 센서의 대형 어레이에 대하여, CMOS는 또한 저가로 고 병렬 판독이 가능하다는 특유의 장점을 갖는다. 병렬 하드웨어에 더하여, 다중 자화 주파수가 주파수 분할 다중송신 기법에 사용되어 검출 시간의 속도를 더욱 향상시켰다.
3. 용이한 사용 - 집적은 바이오-센서 프로토콜의 간이화에 대한 난제이다. 본 발명은 비특정 생물학적 상호작용이 필요 없도록 집적 비드 검출이 필요할 뿐만 아니라, 집적 자기 분리도 필요하다. 완전한 집적을 위해, 생리학적감지를 위해 선택된 최소 직경의 비드가 센서 기술의 고유의 검출 감도 한계가 아닌 가해질 수 있는 최대 자기력에 의해 결정된다. CMOS에 의해 제공된 설계의 다양성과 고 레벨의 집적은 본 발명에 장점이 된다.
4. 감도 - 바이오센서 감도 및 검출기 분해능은 동일하지 않고 바이오센서 감도는 결국 다량의 이송 효과(mass transport effect)로 한정되지 않는다. 센서/엑츄에이터의 조밀한 어레이를 실행함으로써 상기 사항이 처리되며, 상기 어레이는 자기를 사용해 비드를 상기 어레이의 표면으로 끌어당겨 상기 비드를 검출할 수 있다. 어레이의 소자의 총 갯수에 따라 이러한 시스템의 동적 범위가 정해지며, 상기 총 갯수는 저가로 CMOS에서 최대가 된다.
상기 기재한 사항이 상세하게 설명되어 있지만, 이는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위한 것으로서 상기 기재한 사항으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 따라서, 여러 실시예를 모두 포함하는 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 한정될 뿐만 아니라 당업자에게 명확하다는 것을 알 수 있을 것이며, 구성요소가 청구범위에서 단수로 표현되어 있다면, 이는 단지 설명을 위한 것이기 때문에 "하나 및 하나만" 뿐만 아니라 "하나 이상(또는 적어도 하나)"을 의미하는 것으로도 해석될 수 있다. 당업자에게 명확한 상기 기재한 바람직한 실시예의 모든 구성요소의 구조적, 화학적 및 기능적 구성 및 효과가 본 명세서에 나타나 있으며 본 청구범위에 의해 보호된다. 더욱이, 본 발명의 청구범위로 보호를 받는 본 발명에 의하면, 각각의 또는 여러 문제점을 해결할 수 있는 장치나 방법이 반듯이 필요한 것은 아니다. 더욱이, 본 발명의 청구범위에 기재된 여러 구성요소나 방법이 본 명세서에 명백하게 기재되어 있지만, 이들 구성요소나 방법은 공공용으로 제공된 것은 아니다. 본 명세서의 청구범위에 기재된 구성요소는 명백하게 "의미한다"라고 표현을 사용해 기재되어 있지 않다면, 미국특허법 35 U.S.C. 112, 16번째 단락에 의해 해석되어서는 안된다.
표 1
홀 센서의 평면에서 관측되었으며, 적용된 코일장 및 비드 자화장의 z-성분의 계산되고, 시뮬레이션되고, 측정된 값
Figure pct00006
* 코일장이 매우 일정하지 않기 때문에 추정된 값임.

Claims (53)

  1. 노출면 영역이 형성된 기판;
    집속/자화장 생성 수단; 및
    자장 검출 수단을 포함하고,
    상기 자장 검출 수단은 상기 노출면 영역 아래로 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 집속/자화장 생성 수단은 상기 노출면 영역 아래, 그리고 상기 자장 검출 수단과 상기 노출면 영역 사이의 기판에 삽입되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    자기 분리장 생성 수단을 더 포함하고, 상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단 및 상기 자장 검출 수단에 대하여 측방향으로 이격된 상태로 상기 기판에 끼워넣어지는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단과 같이 동일면에 위치되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단 상의 평면에 위치되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 전선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 소자와, 자장을 생성하는 다른 소자로 이루어진 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 마이크로-코일, 전선, 또는 자장을 생성하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 홀 센서, 가변 유도 와이어, 또는 자화된 물체를 감지하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 자장 검출 소자 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하고;
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하고; 그리고
    상기 자장 생성 소자 각각은 스택된 유닛 셀을 형성하도록 상기 자장 검출 소자와 짝을 이루어진 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 유닛 셀 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 집적 회로 장치는 바이오센서 장치의 한 구성요소인 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 기판의 상기 노출면 영역의 적어도 일부는 분석 대상물질과 결합하는 생화학제와 작용하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 고정된 자기 입자를 검출하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  16. 노출면 영역이 형성된 기판; 및
    상기 기판의 상기 노출면 영역 아래에서 상기 기판에 끼워넣어진 복수의 이격된 센서 뱅크를 포함하고,
    각각의 센서 뱅크는:
    자기 집속/자화장 생성 수단;
    자장 검출 수단; 및
    자기 분리장 생성 수단을 포함하고,
    상기 자장 검출 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 집속/자화장 생성 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 그리고 상기 자장 검출 수단과 상기 노출면 영역 사이에서 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단 및 상기 자장 검출 수단에 대하여 측방향으로 이격되어 위치하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단과 같이 동일면에 위치되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 집속/자화장 생성 수단 상의 평면에 위치되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 전선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 소자와, 자장을 생성하는 다른 소자로 이루어진 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  20. 제 16 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 마이크로-코일, 전선, 또는 자장을 생성하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 홀 센서, 가변 유도 와이어, 또는 자화된 물체를 감지하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  22. 제 16 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 자장 검출 소자 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  24. 제 16 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  25. 제 16 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하고;
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하고; 그리고
    상기 자장 생성 소자 각각은 스택된 유닛 셀을 형성하도록 상기 자장 검출 소자와 짝을 이루는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 유닛 셀 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  27. 제 16 항에 있어서,
    상기 집적 회로 장치는 바이오센서 장치의 한 구성요소인 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  28. 제 16 항에 있어서,
    상기 기판의 상기 노출면 영역의 적어도 일부는 분석 대상물질과 결합하는 생화학제와 작용하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  29. 제 16 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 고정된 자기 입자를 검출하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  30. 상향 돌출부가 형성된 측벽과 노출면 영역을 갖는 트렌치를 구비한 기판;
    자기 집속/자화장 생성 수단;
    자장 검출 수단; 및
    자기 분리장 생성 수단을 포함하고,
    상기 자장 검출 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 집속/자화장 생성 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 그리고 상기 자장 검출 수단과 상기 노출면 영역 사이에서 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 자기 분리장 생성 수단은 상기 측벽의 상향 돌출부에 위치되는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 전선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 소자와, 자장을 생성하는 다른 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  32. 제 30 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 마이크로-코일, 전선, 또는 자장을 생성하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  33. 제 30 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 홀 센서, 가변 유도 와이어, 또는 자화된 물체를 감지하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  34. 제 30 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 자장 검출 소자 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  36. 제 30 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  37. 제 30 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하고;
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하고; 그리고
    상기 자장 생성 소자 각각은 스택된 유닛 셀을 형성하도록 상기 자장 검출 소자와 짝을 이루는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 유닛 셀 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  39. 제 30 항에 있어서,
    상기 집적 회로 장치는 바이오센서 장치의 구성요소인 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  40. 제 30 항에 있어서,
    상기 기판의 상기 노출면 영역의 적어도 일부는 분석 대상물질과 결합하는 생화학제와 작용하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  41. 제 30 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 고정된 자기 입자를 검출하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  42. 상향 돌출부가 형성된 측벽과 노출면 영역을 갖는 복수의 트렌치를 구비한 기판;
    상기 측벽의 상기 상향 돌출부에 위치된 자기 분리장 생성 수단; 및
    상기 기판의 상기 노출면 영역 아래에서 상기 기판에 끼워넣어진 복수의 이격된 센서 뱅크를 포함하고,
    각각의 센서 뱅크는:
    자기 집속/자화장 생성 수단;
    자장 검출 수단; 및
    자기 분리장 생성 수단을 포함하고,
    상기 자장 검출 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 상기 기판에 끼워넣어지고;
    상기 집속/자화장 생성 수단은 상기 노출면 영역 아래에서 그리고 상기 자장 검출 수단과 상기 노출면 영역 사이에서 상기 기판에 끼워넣어지는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 자기 분리장 생성 수단은 전선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 소자와, 자장을 생성하는 다른 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  44. 제 42 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 마이크로-코일, 전선, 또는 자장을 생성하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  45. 제 42 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 홀 센서, 가변 유도 와이어, 또는 자화된 물체를 감지하는 별개의 소자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  46. 제 42 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 자장 검출 소자 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  48. 제 42 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  49. 제 42 항에 있어서,
    상기 집속/자화장 생성 수단은 복수의 개별 자장 생성 소자를 포함하고;
    상기 자장 검출 수단은 복수의 개별 자장 검출 소자를 포함하고; 그리고
    상기 자장 생성 소자 각각은 스택된 유닛 셀을 형성하도록 상기 자장 검출 소자와 짝을 이루는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 유닛 셀 중 적어도 일부가 어드레스 가능한 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  51. 제 42 항에 있어서,
    상기 집적 회로 장치는 바이오센서 장치의 한 구성요소인 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  52. 제 42 항에 있어서,
    상기 기판의 상기 노출면의 적어도 일부는 분석 대상물질과 결합하는 생화학제와 작용하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
  53. 제 42 항에 있어서,
    상기 자장 검출 수단은 고정된 자기 입자를 검출하는 것을 특징으로 하는 집적 회로 장치.
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