KR20100099360A - 도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20100099360A
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Abstract

본 발명은 다음 공정을 포함하는 구조식 [1]로 표시되는 도세탁셀(docetaxel)의 제조방법에 관한 것이다.
(1) 다음 일반식[2]로 표시되는 화합물 2 및 일반식[3]으로 표시되는 화합물 3의 수산기 아실화를 통해 일반식[4]로 표시되는 화합물 4를 얻는다.
(2) 상기 (1)공정에서 얻어진 화합물 4를 수산기로부터 R1 보호기를 제거하도록 반응시켜 다음 일반식[5]로 표시되는 화합물 5를 얻는다.
(3) 상기 (2)공정에서 얻어진 화합물 5의 t-부톡시카보닐 제거 반응을 통해 다음 일반식[6]으로 표시되는 화합물 6을 얻는다.
(4) 상기 (3)공정에서 얻어진 화합물 6을 아세틸 제거 반응시킨다. 여기에서 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이다. 본 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 사용된 보호기는 제거하기 쉬워서 각 중간 생성물을 정제하기가 용이하다. 이는 적은 비용과 높은 수익 및 고순도로 인해 산업적 생산에 적합하다.
Figure 112009012901152-PAT00001
도세탁셀, 팍크리탁셀, 보호기 아세틸기 제거반응, 도세탁셀 중간체

Description

도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법{Preparation method of a docetaxel, its intermediate product and preparation method thereof}
본 발명은 1종의 항암 의약품에 대한 제조방법 및 그 중간체와 그 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로는 도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
다음 구조식[1]로 표시되는 도세탁셀(docetaxel)은 파크리탁셀(paclitaxel)에 기반하여 구조적 변경을 가함으로써 얻어진다. 백혈병 및 고형 종양에 대한 광범위한 항암 작용에 있어, 도세탁셀의 항암 작용은 파크리탁셀의 1.3-12배에 이르며, 현재 가장 치유 효과가 높은 항암제 중 하나로 알려져있다. 구조적으로 도세탁셀은 파크리탁셀 만큼 복잡하여, 여러 작용기와 키랄 중심(chiral center)을 가지고 있으며, 전체적 합성이 매우 어려운 화합물이다. 부분 합성법은 도세탁셀을 생산하기 위한 가장 효과적인 화학적 접근법이다.
Figure 112009012901152-PAT00002
현재 알려져 있는 문헌 및 특허방법에서, 도세탁셀의 부분 합성법은 대략 2가지 방법으로 나누어질 수 있다. 첫 번째 방법은 보호된 10-디아세틸레이트 박카틴 (10-deacetylate baccatin) 및 염기성 옥사졸 측쇄(pentabasic oxazole alkanoic acid lateral chain)를 농축하여 가수분해 보호를 통해 도세탁셀을 얻는 방법이다(예컨대, US6900342); 두 번째 방법은 보호된 10-디아세틸레이트 박카틴을 매우 낮은 온도에서 부틸리튬과 같은 알칼리에 의해 4원작탐(quaternionic lactam)과 반응하도록 하고, 그 후 가수분해 보호를 통해 도세탁셀을 얻는 것이다(예컨대, US2005288520).
이들의 반응식은 아래와 같다.
첫번째 방법:
Figure 112009012901152-PAT00003
두번째 방법:
Figure 112009012901152-PAT00004
첫번째 방법에 있어 농축 시, 그 조건은 비교적 온화하지만, 많은 양의 농축 시약 DCC(dicyclohexyl carbonyl amine)를 사용해야 하며, 이 농축 시약은 추후의 정제에 많은 어려움을 준다.
두번째 방법에 있어 그 조건은 매우 가혹하다. 게다가 알칼리를 사용하기 때문에 부주의한 작업으로 인해 원료를 보호하는 10-디아세틸레이트 박카틴이 분해될 수 있고, 이는 비싼 원료의 손실을 야기할 수 있다; 게다가, 이 방법은 과도한 측쇄(lateral chain)를 여러 번 사용해야 하는데, 이는 추후의 정제를 어렵게 할 뿐만 아니라 생산 비용을 증가시키기도 한다.
이러한 기술적 문제를 해결함으로써, 본 발명의 목적은 종래의 도세탁셀 제조에 있어서의 단점들인 정제의 어려움, 손쉬운 원료 상실 및 고비용 등의 문제를 극복하면서, 도세탁셀의 제조방법, 그 중간 생성물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다. 이 발명의 제조방법에 사용된 보호기는 간단하고, 쉽게 제거될 수 있으며, 각 중간 생성물은 정제하기 쉽다. 적은 비용, 높은 생산 계수 및 정제 능력을 가지고 있기 때문에 이것은 산업적 생산에 적합하다.
이 발명은 다음 구조식 [1]로 표시되는 도세탁셀의 제조방법과 관련된 것이며, 다음 공정을 포함하고 있다: 다음 일반식[6]으로 표시되는 화합물 6의 아세틸기(Ac) 제거 반응을 통해 다음 일반식[1]로 표시되는 화합물 1을 얻는다.
Figure 112009012901152-PAT00005
일반식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ac는 아세틸, Ph는 페닐이다.
상기 언급한 아세틸 제거반응의 방법 및 조건은 이 분야에서 이미 알려져 있는 수산기로부터 아세틸 보호기를 제거시키는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 유기용제 내에서 탄산수소나트륨 및 과산화수소에 의해, 화합물 6은 아세틸 제거반응을 일으킨다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르(acetic ether), 톨루엔, 이소푸로필 에테르(isopropyl ether), 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이다; 가장 권 장되는 것은 부틸렌 옥사이드이다; 상기 언급된 유기용제 및 화합물 6의 부피-질량비로서 권장되는 것은 5~50ml/g이다; 권장되는 탄산수소나트륨은 질량비 0.5%를 가진 포화 수용액이며, 가장 권장되는 것은 포화된 탄산나트륨 수용액이다; 상기 탄산수소나트륨의 권장량은 화합물 6의 몰중량의 2~10배이다; 가장 권장되는 것은 3~5배이다; 권장되는 과산화수소는 과산화수소 수용액이며, 권장 질량비는 10%~70%이다; 가장 권장되는 것은 30%이다; 상기 과산화수소의 권장량은 화합물 6의 몰중량의 2~10배이다; 가장 권장되는 것은 3~5배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~50℃이다; 가장 권장되는 것은 20~35℃이다; 상기 반응의 권장 시간은 반응 완료 시험에 따르며, 일반적으로는 12~24시간이다.
이 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물인 다음 일반식[6]으로 표시되는 화합물 6과 관련된다.
Figure 112009012901152-PAT00006
상기 일반식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
이 발명은 나아가 다음 공정을 포함하는 화합물 6의 제조방법과 관련되어 있 다: 다음 일반식[5]로 표시되는 화합물 5의 t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl)(Boc) 제거 반응을 통해 화합물 6을 얻는다;
Figure 112009012901152-PAT00007
상기 일반식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
상기 Boc 제거반응의 방법 및 조건은 이 분야에서 질소로부터 t-부톡시카보닐 보호기를 제거시키는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 유기용제 내에서 클로로포름에 의해, 화합물 5가 반응을 일으킨다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이다; 가장 권장되는 것은 염화메틸렌이다; 상기 언급된 유기용제 및 화합물 5의 부피-질량비로서 권장되는 것은 5~20ml/g이다; 상기 클로로포름의 권장량은 화합물 5의 몰중량의 0.1~0.5배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~50℃이다; 가장 권장되는 것은 20~35℃이다; 상기 반응의 권장 시간은 반응 완료 시험에 따르며, 일반적으로는 1~8시간이다.
이 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물인 일반식[5]로 표시되는 화합물 5와 관련된다.
Figure 112009012901152-PAT00008
구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
이 발명은 나아가 다음 공정을 포함하는 다음 일반식[5]로 표시되는 화합물 5의 제조방법과 관련되어 있다: 화합물 4를 수산기로부터 R1 보호기를 제거하도록 반응시켜 화합물 5를 얻는다;
Figure 112009012901152-PAT00009
상기 구조식에서 R1은 터시알부틸디메틸시릴(tertial butyl dimethyl silyl: 이하TBS라 한다), 트리에틸실리케이트(tri ethyl silicate: 이하 SiEt3라 한다), 1-에톡시에틸(1-ethoxy ethyl: 이하 EE라 한다), 테트라하이드로피라닐(tetra hydro pyranyl: 이하 THP라 한다), 트리클로로에톡시카보닐(tricheoro ethoxy carbonyl : 이하 Troc이라 한다) 또는 메톡시메틸(methoxy methyl: 이하 MOM이라 한다) 이며, 권장되는 것은 Troc 또는 SiEt3이다.
상기 수산 보호기 제거 반응의 조건은 이 분야에서 수산 보호기를 제거시키는 일반적인 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다:
R1이 Troc인 경우, 유기용제 및 물 내에서 화합물 4는 아세트산 및 아연에 의해 반응한다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이다; 상기의 유기용제 및 화합물 4의 권장 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 아세트산의 권장량은 화합물 4의 몰중량의 5~20배이며 가장 권장되는 것은 5~6배이다; 권장되는 아연은 아연말이며, 권장량은 화합물 4의 몰중량의 2~20배이고, 가장 권장되는 것은 3~5배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~80℃이다; 가장 권장되는 것은 50~70℃이다; 상기 반응의 권장 시간은 반응 완료 시험에 따르며 일반적으로 2~12시간이다.
R1이 SiEt3인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 4부틸 불화암모늄에 의해 반응한다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에 테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이며, 가장 권장되는 것은 부틸렌 옥사이드이다; 상기의 유기용제 및 화합물 4의 권장 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 4부틸 불화암모늄의 권장량은 화합물 4의 몰중량의 1~20배이며, 가장 권장되는 것은 1.2~20배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~80℃이다; 가장 권장되는 것은 0~10℃이다; 상기 반응의 권장 시간은 반응 완료 시험에 따르며 일반적으로 5~24시간이다.
R1이 TBS인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 4부틸 불화암모늄에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
R1이 EE인 경우, 용제로서 알코올과 물이 필요하며, 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
R1이 THP인 경우, 용제로서 알코올과 물이 필요하며, 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
R1이 MOM인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
이 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물인 다음 구조식[4]로 표시되는 화합물 4와 관련된다.
Figure 112009012901152-PAT00010
구조식에 있어 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이며, 권장되는 것은 Troc 또는 SiEt3이다.
이 발명은 나아가 다음 공정을 포함하는 화합물 4의 제조방법과 관련되어 있다: 화합물 2 및 3의 수산기 아실화를 통해 화합물 4를 얻는다;
Figure 112009012901152-PAT00011
구조식에 있어 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이며, 권장되는 것은 Troc 또는 SiEt3이다.
상기 수산기 아실화의 방법 및 조건은 수산기를 아실화시키는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 유기용제 내에서 상기 일반식[2]로 표시되는 화합물 2는 4-디메틸 아미노 피리딘(4-dimethylamion pyridine) 및 트리에틸아민(triethylamine)에 의해, 또는 4-디메틸 아미노 피리딘 및 디사이클로 헥실 카보디이미드(DCC)에 의해 화합물 3과 반응한다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이며, 가장 권장되는 것은 톨루엔이다; 상기의 유기용제 및 화합물 2의 권장 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 화합물 3의 권장량은 화합물 2의 몰중량의 1~10배이며, 가장 권장되는 것은 1.5~5배이다; 상기 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP)의 권장량은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이며, 가장 권장되는 것은 1.5~3배이다 다; 상기 트리에틸아민의 권장량은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이며, 가장 권장되는 것은 3~5배이다; 상기 DCC의 양은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이며, 가장 권장되는 것은 1.5~2배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~100℃이다; 상기 반응의 권장 시간은 반응 완료 시험에 따르며 일반적으로 10~36시간이다.
이 발명에서 서술된 최선의 도세탁셀 제조방법은 다음 공정을 포함한다:
Figure 112009012901152-PAT00012
(1) 화합물 2 및 3의 수산기 아실화를 통해 화합물 4를 얻는다;
(2) 절차 (1)에서 얻어진 화합물 4를 수산기로부터 R1 보호기를 제거하도록 반응시켜 화합물 5를 얻는다;
(3) (2)에서 얻어진 화합물 5의 Boc 제거 반응을 통해 화합물 6을 얻는다;
(4) (3)에서 얻어진 화합물 6을 Ac 제거 반응시킨다;
R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이며, 이 중에서 Troc 또는 SiEt3이 권장된다; Boc는 t-부톡시카보닐이고, Ac는 아세틸, Ph는 페닐이다.
이 절차들에서 각 절차와 관련된 방법 및 조건은 위에서 언급한 것과 같다.
이 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물인 다음 일반식[3]으로 표시되는 화합물 3과 관련된다; 구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ac는 아세틸, Ph는 페닐이다.
Figure 112009012901152-PAT00013
이 발병은 나아가 다음 공정을 포함하여 화합물 3의 제조방법과 관련된다: 유기용제 내에서 다음 일반식{9}로 표시되는 화합물 9는 수산기로부터 벤질기 보호기를 제거하는 반응을 한다.
Figure 112009012901152-PAT00014
구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ph는 페닐, Ac는 아세틸, Bn은 벤질이다.
상기 언급한 수산기로부터 벤질 보호기 제거 반응의 방법 및 조건은 이 분야에서 수산기로부터 벤질 보호기를 제거시키는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 화합물 9는 팔라듐 카본(palladium carbon)에 의해 수소화 반응을 한다; 이 과정에서 상기 반응의 권장 압력은 1~10 hPa이다; 상기 팔라듐 카본(palladium carbon)의 권장 질량비는 1~20%이며 가장 권장되는 것은 2~10%이다; 상기 팔라듐 카본의 권장량은 화합물 9의 질량의 0.01~0.5배이며, 가장 권장되는 것은 0.05~0.3배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~60℃이며, 가장 권장되는 것은 10~30℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따르며, 일반적으로 2~24시간이다.
이 발명에서 상기 화합물 9는 다음 방법으로도 얻어질 수 있다: 유기용제 내에서 화합물 8이 아미도기에서 Boc 보호기와 반응하도록 한다;
Figure 112009012901152-PAT00015
구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ph는 페닐, Ac는 아세틸, Bn은 벤질이다.
상기 언급한 아미도기의 Boc 보호기 반응의 방법 및 조건은 이 분야에서 사용되는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 화합물 8은 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP)에 의해 Boc2O와 반응한다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이며, 가장 권장되는 것은 아세토니트릴이다; 상기의 유기용제 및 화합물 8의 권장 부피-질량비는 5~50ml/g이다; 상기 N,N-디메틸 피리딘(N, N-dimethyl pyridine)의 권장량은 화합물 8의 몰중량의 1~10배이며, 가장 권장되는 것은 1.2~2.5배이다; 상기 Boc2O의 권장량은 화합물 8의 몰중량의 1~10배이며, 가장 권장되는 것은 2~5배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~80℃이며, 가장 권장되는 것은 50~60℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따르며, 가장 권장되는 것은 2~24시간이다.
상기 화합물 8은 다음 방법으로 얻어질 수 있다: 화합물 7이 수산기에서 아세틸화 반응을 하도록 한다.
Figure 112009012901152-PAT00016
구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ph는 페닐, Ac는 아세틸, Bn은 벤질이다.
상기 언급한 수산기에서의 아세틸화 반응의 방법 및 조건은 이 분야에서 사용되는 일반적 방법 및 조건으로 충분하다; 선정된 방법 및 조건은 다음과 같다: 유기용제 내에서 화합물 7은 무수초산(acetic anhydride)에 의해 반응한다; 이 과정에서 권장되는 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이며, 가장 권장되는 것은 염화메틸렌 및/또는 피리딘이다; 상기의 유기용제 및 화합물 7의 권장 부피-질량비는 5~50ml/g이며, 가장 권장되는 것은 5~10mg이다; 상기 무수초산의 양은 화합물 7의 몰중량의 1~10배이며, 가장 권장되는 것은 1.5~3배이다; 상기 반응의 권장 온도는 0~60℃이며, 가장 권장되는 것은 0~25℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따르며, 가장 권장되는 것은 2~12시간이다.
이 발명은 또한 도세탁셀의 중간 생성물인 다음 일반식{9}로 표시되는 화합물 9과 관련된다;
구조식에 있어, Boc는 t-부톡시카보닐, Ph는 페닐, Ac는 아세틸, Bn은 벤질이다.
Figure 112009012901152-PAT00017
특별한 지시사항을 제외하고, 이 발명과 관련된 시약 및 원료는 시장에서 구입할 수 있다.
이 발명의 긍정적 효과는 다음과 같다: 이 발명의 제조방법에 사용된 보호기는 간단하고, 쉽게 제거될 수 있으며, 각 중간 생성물은 정제시키기 쉽다. 적은 비용, 높은 생산 계수 및 정제 능력을 가지고 있기 때문에 이것은 산업적 생산에 적합하다.
본 발명에서 사용된 보호기는 간단하고 쉽게 제거될 수 있으며 중간체의 정제가 용이하다는 이점이 있다. 적은비용, 높은 생산수율 및 정제능력을 갖기 때문에 산업적 생산에 적합하다.
구체적 실행 방법
이 발명을 더 자세히 설명하는 몇몇 실시예가 아래 제시되어 있다. 그러나 이 발명은 이러한 사례에 제한되지 않는다.
이들 중 실시예 3~9에서의 2a, 4a, 2b 및 4b는 실시예 1 및 2에서의 그것들과 동일하다.
실시예 1
1단계:
Figure 112009012901152-PAT00018
50 그램의 화합물 2a (55.84mmol）및 50 그램의 화합물 3（117.9mmol）에, 5000 밀리리터의 염화메틸렌, 10 그램의 DMAP（81.97mmol）및 100 밀리리터의 트리에틸아민 (72.9g, 722mmol)을 첨가하고, 40℃까지 가열한 후 8시간 동안 혼합되어 있으면 반응이 완료된다. 그 후 이것을 여과 및 감압시키고 염화메틸렌을 증류시킨 후 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하면, 45 그램의 화합물 4a를 얻는다. 수득률: 62.0%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68-7.14 (m, 8H), 6.20 (m, 1H), 6.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.58 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
2단계:
Figure 112009012901152-PAT00019
500 밀리리터의 아세트산 （524.5g，8.74mol）, 50 밀리리터의 물 및 50 밀리리터의 메탄올 수용액에, 40 그램의 화합물 4a（30.75mmol）를 용해시키고, 50 그램의 아연말(769mmol)을 첨가한 후, 1시간 동안 환류（80℃）하에서 가열한다. 냉각 후 포화 탄산수소나트륨을 이용해 중화시켜 용제를 제거하고 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하면, 23 그램의 백색 고형 화합물 5를 얻는다. 수득률: 78.9%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60-7.13 (m, 8H), 6.28 (m, 1H), 6.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
3단계:
Figure 112009012901152-PAT00020
23 그램의 화합물 5 (24.21mmol)를 500 밀리리터의 염화메틸렌에 용해시키고, 2 밀리리터의 클로로포름（3.08g，27.02mmol）을 첨가한다. 원료가 사라질 때까지 25℃에서 혼합시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 물로 세척하고 건조시켜 칼럼 크로마토그래피를 실시한 후 농축시키면 18그램의 백색 고형 화합물 6을 얻을 수 있다. 수득률: 87.5%.
1H NMR (CDCl3, 500M)δ: 8.10 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 6.20 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H);
4단계:
Figure 112009012901152-PAT00021
15 그램의 화합물 6（17.65mmol）을 500 밀리리터의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에 용해시키고, 50 밀리리터의 포화 탄산수소나트륨 및 25밀리리터의 30% 과산화수소를 첨가하고, 원료가 보이지 않을 때까지 상온(25℃)에서 혼합시킨다. 묽은 아황산소다(sodium sulfite) 수용액으로 남은 과산화수소를 중화시키고 난 후 염화메틸렌 추출액을 첨가하고 일반적 사후처리를 한다. 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하면 12그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻을 수 있다. 수득률: 84.4%.
m.p. 232-234
IR (KBr): 3400, 2900, 1710 cm-1;
[α] D25: -36.2°
1H NMR (CDCl3, 500M)δ: 8.12 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.22 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125M)δ211.1, 172.7, 170.3, 167.0, 155.5, 138.6, 138.5, 136.0, 133.0, 130.2, 129.3 128.7, 127.9, 127.4, 126.9, 84.4, 81.1, 80.2, 78.9, 77.3,
75.1, 74.5, 73.9, 72.3, 71.8, 57.7, 56.6, 46.6, 43.1, 36.7, 35.8, 28.2, 26.5, 22.5, 20.7, 14.3, 9.9.
실시예 2
1단계:
Figure 112009012901152-PAT00022
50 그램의 화합물 2b（64.67mmol）과 50 그램의 화합물 3 (117.9mmol）에, 5000 밀리리터의 염화메틸렌, 1그램의 DMAP 및 100 그램의 DCC（0.49mol）를 첨가하고, 80℃에서 가열한다. 8시간 동안 혼합하여 반응이 완료되면 여과시키고, 감압시킨 후 염화메틸렌을 증류시킨다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 55그램의 화합물 4b를 얻는다. 수득률: 72.1%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88-7.30 (m, 8H), 6.26 (m, 1H), 6.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.56 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9H), 0.95(t, J=7.8 Hz, 9H), 0.68 (q, J=7.9 Hz, 6H), 0.65 (q, J=7.9 Hz, 6H).
2단계:
Figure 112009012901152-PAT00023
50 그램의 화합물 4b（42.43mmol）를 2000 밀리리터의 무수테트라하이드로퓨란(anhydrous tetrahydrofuran)에 용해시키고, 50 밀리리터의 4부틸 불화암모늄（0.1mol）2N을 첨가한 후, 상온(25℃)에서 하룻밤 동안 혼합시킨다. 일반적 사후처리 후 용제를 증류시키고 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 35 그램의 화합물 5를 얻는다. 수득률: 86.9%. HNMR는 실시예 1에서와 동일하다.
3단계 및 4단계는 실시예 1에서와 동일하며, 데이터도 실시예 1에서와 같다.
실시예 3
1단계:
50 그램의 화합물 2a (55.84mmol）및 24 그램의 화합물 3 (55.84mmol）에, 혼합 용제인 초산에테르 (100ml), 메탄올 (100ml) 및 아세토니트릴 (50ml)을 첨가시킨다. 8.2 그램의 DMAP（67.00mmol）및 6.8 그램의 트리에틸아민 (67.00mmol）을 첨가시키고 100℃에서 가열한다. 8시간 동안 혼합시켜서 반응이 끝나면, 이를 여과, 감압시키고 용제를 증류시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 44.3 그램의 화합물 4a를 얻는다. 수득률: 61.0%.
2단계:
40 그램의 화합물 4a（30.75mmol）를 9.2 그램의 아세트산（153.75mmol）, 50 밀리리터의 물, 에탄올 (50ml), 아세토니트릴 (50ml) 및 아세톤 (100ml) 수용액에 용해시키고, 4 그램의 아연말(61.5mmol）을 첨가한 후 0℃에서 반응시킨다. 반응 완료 여부는 TLC를 사용하여 검사한다. 포화된 탄산수소나트륨으로 중화시켜 용제를 제거한다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 22.2 그램의 백색 고형 화합물 5를 얻는다. 수득률: 75.9%.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 초산에테르（80ml）및 아세토니트릴 (35ml)에 용해시킨 후, 274 밀리그램의 클로로포름（2.4mmol）을 첨가하고, 원료가 보이지 않을 때까지 0℃에서 혼합시킨다. 포화 탄산수소나트륨으로 세척한다. 물로 세척, 건조 후 농축시키고 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 18.9 그램의 백색 고형 화합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6（17.65mmol）을 초산에테르 (30ml) 및 염화메틸렌（45ml） 혼합물에 용해시키고, 590 밀리리터의 질량비 0.5% 탄산수소나트륨 수용액 (탄 산수소나트륨, 35.3mmol)을 첨가한 후, 7 밀리리터의 10% 과산화수소 수용액 (과산화수소, 35.3mmol)을 떨어뜨리고, 원료가 보이지 않을 때까지 0℃에서 혼합시킨다. 묽은 아황산소다 수용액을 사용하여 잔여 과산화수소를 중화시키고 염화메틸렌 추출액을 첨가한다. 일반적 사후처리를 하고 나서, 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 12 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 84.4%.
실시예 4
1단계:
50 그램의 화합물 2b（64.67mmol）및 274 그램의 화합물 3 (646.7mmol）에 테트라하이드로퓨란 (500ml) 및 톨루엔 (500ml), 157 그램의 DMAP (1.29mol) 및 157 그램의 DCC（77.604mmol）을 첨가한 후, TLC 시험으로 완전한 반응이 확인될 때까지 40℃에서 혼합한다. 이를 여과시키고, 감압하여 용제를 증류시키고 나서 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 52.6 그램의 화합물 4b를 얻는다. 수득률: 69%.
2단계:
50 그램의 화합물 4b（42.43mmol）를 혼합 용제 아세톤 (50ml), 아세토니트 릴 (100ml) 및 메탈올 (100ml)에 용해시키고, 50 밀리리터의 4부틸 불화암모늄（0.1mol）2N을 첨가하고, 상온에서(25℃) 하룻밤 동안 혼합시킨다. 일반적 사후처리 후 용제를 증류시켜 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시함으로써 32.6 그램의 화합물 5를 얻는다. 수득률: 80.9%. HNMR는 실시예 1에서와 동일하다.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 혼합 용제 에테르 (230ml) 및 이소푸로필 에테르 (230ml)에 용해시키고, 5.5 그램의 클로로포름 (48.42mmol）을 첨가한 후, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합시킨다. 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 물로 세척, 건조시키고 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 16그램의 백색 고형 화합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6（17.65mmol）을 혼합 용제 에테르 (350ml) 및 이소푸로필 에테르 (400ml)에 용해시키고, 100 밀리리터의 질량비 15% 탄산수소나트륨(탄산수소나트륨, 176.5mmol)을 첨가한 후, 5 밀리리터의 70% 과산화수소 수용액(과산화수소, 176.5mmol)을 떨어뜨리고, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합한다. 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시키고, 염화메틸렌 추출액 을 첨가한다. 일반적 사후처리를 하고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 5
1단계:
50 그램의 화합물 2a (55.84mmol）및 50 그램의 화합물 3（117.9mmol）에, 혼합 용제 에테르 (500ml), 이소푸로필 에테르 (50ml) 및 아세톤 (50ml)을 첨가한다. 68 그램의 DMAP (558.4 mmol）및 101 그램의 트리에틸아민 (1mol)을 첨가하고, 100℃까지 가열한다. 8시간 동안 혼합하여 반응을 종료시킨 후 여과, 감악 및 용제 증류를 실시하고, 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 통해 44.3 그램의 화합물 4a를 얻는다. 수득률: 61.0%.
2단계:
40 그램의 화합물 4a를, (30.75mmol）혼합 용제인 37 그램의 아세트산 (615mmol), 50 밀리리터의 물, 에테르 (240ml) 및 테트라하이드로퓨란 (240ml)에 용해시키고, 39 그램의 아연말(615mmol)을 첨가한다. 40℃에서 반응시킨 후, TLC를 사용하여 완전한 반응이 이루어졌는지 시험한다. 포화 탄산수소나트륨으로 중화시 키고 용제를 제거한다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 21.3 그램의 백색 고형 화합물 5를 얻는다. 수득률: 73%.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 274 밀리그램의 테트라하이드로퓨란 (2.4mmol)에 용해시키고, 원료가 보이지 않을 때까지 0℃에서 혼합시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 물로 세척, 건조시키고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 17.0 그램의 백색 고형 화합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6（17.65mmol）을 혼합 용제 아세톤(30ml) 및 아세토니트릴(45ml)에 용해시키고, 1780 밀리리터의 질량비 0.5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다(탄산수소나튜륨, 105.9mmol). 21 밀리리터의 10% 과산화수소 수용액(hydrogen peroxide, 105.9mmol)을 떨어뜨리고, 원료가 보이지 않을 때까지 25℃에서 혼합한다. 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시키고, 염화메틸렌 추출액을 첨가한다. 일반적 사후처리를 하고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 6
1단계:
50 그램의 화합물 2a (55.84mmol）및 50 그램의 화합물 3（117.9mmol）에, 혼합 용제 에테르 (500ml), 이소푸로필 에테르 (50ml) 및 아세톤 (50ml)을 첨가하고, 68 그램의 DMAP (558.4 mmol）및 101 그램의 트리에틸아민 (1mol)를 첨가한다. 이를 100℃까지 가열하고 8시간 동안 혼합하여 반응을 완료시킨다. 이를 여과 및 감압시키고, 용제를 증류시킨 후, 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 44.3 그램의 화합물 4a를 얻는다. 수득률 61.0%.
2단계:
40 그램의 화합물 4a（30.75mmol）를 혼합 용제로서 12.9 그램의 아세트산 (215.25mmol), 50 밀리미터의 물, 염화메틸렌 (200ml), 초산에테르 (100ml) 및 톨루엔(180ml)에 용해시키고, 11.7 그램의 아연말(184.5mmol)을 첨가시킨다. 40℃에서 반응시키고, TLC를 사용하여 완전 반응 여부를 확인한다. 포화 탄산수소나트륨으로 중화시키고 용제를 제거한다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 21.3 그램의 백색 고형 화합물 5를 얻는다. 수득률: 73%.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 톨루엔 (150ml) 및 아세톤 (159ml)에 용해시키고, 274 밀리그램의 클로로포름(2.4mmol）을 첨가시킨다. 원료가 보이지 않을 때까지 0℃에서 혼합시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척한다. 물로 세척, 건조시키고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 17.0 그램의 백색 고형 화합물 6를 얻을 수 있다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6（17.65mmol）을 혼합 용제 톨루엔 (30ml) 및 테트라하이드로퓨란 (45ml)에 용해시키고, 1780 밀리리터의 질량비 0.5% 탄산수소나트륨 수용액(탄산수소나트륨, 105.9mmol)을 첨가한다. 21 밀리리터의 10% 과산화수소(hydrogen peroxide, 105.9mmol)를 떨어뜨린 후, 원료가 보이지 않을 때까지 25℃에서 혼합시킨다. 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시키고 염화메틸렌 추출액을 첨가시킨다. 일반적 사후처리를 하고, 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 7
1단계
50 그램의 화합물 2b（64.67mmol）및 50 그램의 화합물 3에 테트라하이드로퓨란 (500ml) 및 톨루엔(500ml), 157 그램의 DMAP (1.29mol) 및 15.7 그램의 DCC（77.604mol）을 첨가하고, TLC로 완전 반응여부가 확인될 때까지 40℃에서 혼합시킨다. 이를 여과 및 감압시키고, 용제를 증류시킨다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 52.6 그램의 화합물 4b를 얻는다. 수득률: 69%.
2단계:
50 그램의 화합물 4b（42.43mmol）를 혼합 용제 초산에테르 (300ml), 에테르 (400ml) 및 이소푸로필 에테르 (300ml)에 용해시키고, 21 밀리리터의 4부틸 불화암모늄（42.43mmol）2N을 첨가한 후, 0℃에서 하룻밤 동안 혼합시킨다. 일반적 사후처리 후 용제를 증류시키고, 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 32.6 그램의 화합물 5를 얻는다. 수득률: 80.9%. HNMR은 실시예 1에서와 동일하다.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 혼합 용제 톨루엔 (2ml), 에테르 (2ml), 이소푸로필 에테르 (5ml), 아세톤 (5ml) 및 염화메틸렌 (446ml)에 용해시키고, 5.5 그램의 클로로포름（48.42mmol）을 첨가시켜, 50℃에서 원료가 보이지 않을 때까지 혼합시킨다. 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 세척 및 건조시킨 후 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 실시한다. 이를 통해 16 그램의 백색 고형 화합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6을 혼합 용제 톨루엔 (5ml), 에테르 (5ml), 이소푸로필 에테르 (4ml), 아세톤 (5ml), 아세토니트릴 (5ml) 및 염화메틸렌 (726ml)에 용해시키다. 100 밀리리터의 질량비 15% 탄산수소나트륨 (탄산수소나트륨, 176.5mmol)을 첨가하고, 5 밀리리터의 70% 과산화수소(과산화수소, 176.5mmol)를 떨어뜨린 후, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합한다. 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시키고 염화메틸렌 추출액을 첨가한 후 일반적 사후처리를 한다. 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 8
1단계:
50 그램의 화합물 2b（64.67mmol）및 50 그램의 화합물 3에, 테트라하이드로 퓨란 (500ml) 및 톨루엔(500ml), 157 그램의 DMAP (1.29mol) 및 15.7 그램의 DCC（77.604mol）를 첨가한다. TLC 시험으로 완전 반응이 확인될 때까지 40℃에서 혼합한다. 이를 여과, 감압하고 용제를 증류시킨 후 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 52.6 그램의 화합물 4b를 얻는다. 수득률: 69%.
2단계:
50 그램의 화합물 4b（42.43mmol）를 혼합 용제 톨루엔 (500ml) 및 에탄올 (500ml)에 용해시키고, 425 밀리리터의 4부틸 불화암모늄（0.85mol） 2N을 첨가한다. 하룻밤 동안 80℃에서 혼합하고, 일반적 사후처리를 한 후 용제를 증류시킨다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 32.6 그램의 화합물 5를 얻는다. 수득률: 80.9%. HNMR는 실시예 1에서와 동일하다.
3단계:
23 그램의 화합물 5 (24.21mmol）를 혼합 용제 톨루엔 (2ml), 에테르 (2ml), 이소푸로필 에테르 (5ml), 아세톤 (5ml) 및 염화메틸렌 (446ml)에 용해시키고, 5.5 그램의 클로로프름（48.42mmol）을 첨가한 후, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합시킨다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 세척 및 건조시킨 후 농축시켜 칼럼 크로마토그래피를 실시한다. 이를 통해 16 그램의 백색 고형 화 합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6을 혼합 용제 톨루엔(5ml), 에테르(5ml), 이소푸로필 에테르 (4ml), 아세톤 (5ml), 아세토니트릴(5ml) 및 염화메틸렌(726ml)에 용해시키고, 100 밀리리터의 질량비 15% 탄산수소나트륨(탄산수소나트륨, 176.5mmol)을 첨가시킨다. 5 밀리리터의 70% 과산화수소 수용액(과산화수소, 176.5mmol)을 떨어뜨리고, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합시킨다. 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시키고 염화메틸렌 추출액을 첨가한다. 일반적 사후처리를 하고 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 9
1단계:
50 그램의 화합물 2b（64.67mmol）및 50 그램의 화합물 3에, 테트라하이드로퓨란 (500ml) 및 톨루엔 (500ml), 157 그램의 DMAP (1.29mol) 및 15.7 그램의 DCC（77.604mol）을 첨가한다. TLC 시험으로 완전 반응이 확인될 때까지 40℃에서 혼 합한다. 이를 여과 및 감압시키고 용제를 증류시킨 후 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 52.6 그램의 화합물 4b를 얻는다. 수득률: 69%.
2단계:
50 그램의 화합물 4b（42.43mmol）를 무수테트라하이드로퓨란(anhydrous tetrahydrofuran) (600ml)에 용해시키고, 212 밀리리터의 4부틸 불화암모늄（424.3mmol）2N을 첨가한다. 하룻밤 동안 40℃에서 혼합시키고 일반적 사후처리 후 용제를 증류시킨다. 잔존물에 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 32.2 그램의 화합물 5를 얻는다. 수득률: 80%. HNMR는 실시예 1에서와 동일하다.
3단계:
23 그램의 화합물 5（24.21mmol）를 혼합 용제 톨루엔(2ml), 에테르(2ml), 이소푸로필 에테르 (5ml), 아세톤(5ml) 및 염화메틸렌(446ml)에 용해시키고, 5.5 그램의 클로로포름（48.42mmol）을 첨가하여, 원료가 보이지 않을 때까지 50℃에서 혼합시킨다. 포화 과산화수소 수용액으로 이를 세척하고, 물로 세척, 건조시킨다. 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 16 그램의 백색 고형 화합물 6을 얻는다. 수득률: 78%.
4단계:
15 그램의 화합물 6을 혼합 용제 톨루엔 (5ml), 에테르 (5ml), 이소푸로필 에테르 (4ml), 아세톤(5ml), 아세토니트릴(5ml) 및 염화메틸렌(726ml)에 용해시키고, 100 밀리리터의 질량비 15% 탄산수소나트륨 수용액(탄산수소나트륨, 176.5mmol)을 첨가한 후, 5 밀리리터의 70% 과산화수소 수용액 (과산화수소, 176.5mmol)을 떨어뜨린다. 원료가 보이지 않을 때까지 이를 50℃에서 혼합시키고, 묽은 아황산소다 수용액으로 여분의 과산화수소를 중화시킨 후, 염화메틸렌 추출액을 첨가한다. 일반적 사후처리를 하고 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 11.4 그램의 백색 고형 도세탁셀을 얻는다. 수득률: 80%.
실시예 10
화합물 3의 제조
371 그램(1mol)의 원료 N-Boc phenyl isoserine benzyl ester (화합물 7, MW: 371)를, 500 밀리리터의 무수피리딘(anhydrous pyridine)에 용해시키고, 200 밀리리터의 무수초산 (농도: 1.08, 216g, 2.1mol)를 떨어뜨린다. TLC 시험으로 원료가 보이지 않는 것이 확인될 때까지 25-30℃에서 혼합시킨 후 1000 밀리리터의 얼음물에 쏟아 붓는다. 염산 6N을 사용하여 ph를 5-6으로 조정하고 초산에테르 추 출액을 첨가한다. 추출된 액체를 묽은 염산으로, 포화 탄산수소나트륨, 포화 소금물로 각각 세척한다. 건조된 후 농축시키고, 이를 통해 얻어진 유성 물질을 1 리터의 아세토니트릴에 용해시킨다. 300 그램의 Boc2O (1.38mol), 150 그램의 4- 디메틸 아미노 피리딘(DMAP) 배치를 첨가시키고, TLC 시험으로 반응이 끝났음을 확인한 후 아세토니트릴을 농축시킨다. 잔존물에 칼럼 클로마토그래피를 실시하고, 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 초산에테르에 용해시킨다. 50 그램의 5% 팔라듐 카본을 첨가하고, 3 hPa 수소를 더 이상 흡수하지 못할 때까지 수소화시킨다. 초산에테르의 대부분을 여과 및 농축시키고, 잔존물에 석유에테르(petroleum ether)를 첨가시키면 350 그램의 백색 고형 생성물이 완전히 용해된다. 수득률: 82.7%.
화합물 3의 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 13.26 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H),5.80 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (s, 18H).
실시예 11
화합물 3의 제조
371 그램(1mol)의 원료 N-Boc phenyl isoserine benzyl ester (화합물 7, MW: 371)를 아세톤 (500ml), 아세토니트릴 (500ml) 및 테트라하이드로퓨란 (855ml)에 용해시키고, 100 밀리리터의 무수초산 (농도: 1.08, 1mol)를 떨어뜨린다. TLC 시험으로 원료가 보이지 않는 것이 확인될 때까지 0℃에서 혼합시키고 이를 1000 밀리리터의 얼음물에 쏟아 붓는다. 6N의 염산을 이용해 pH를 5-6으로 조정한 후, 초산에테르 추출액을 첨가한다. 추출된 액체를 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 소금물로 각각 세척하고, 건주 후 농축시킨다. 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 테트라하이드로퓨란 (1000ml) 및 아세톤(1065ml)에 용해시킨 후, 218 그램의 Boc2O (1mol), 122 그램 (1mol)의 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP) 배치를 첨가한다. 반응은 0℃에서 이루어지며, TLC로 반응이 끝난 것이 확인된 후 용제를 농축시킨다. 잔존물에 칼럼 클로마토그래피를 실시하고, 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 초산에테르에 용해시킨다. 5.14 그램의 1% 팔라듐 카본을 첨가한다. 반응은 0℃에서 이루어진다. 수소를 더 이상 흡수하지 못할 때까지 1 hPa에서 수소화시킨다. 초산에테르의 대부분을 여과 및 농축시키고, 잔존물에 석유에테르를 첨가시킨다. 이를 통해 346 그램의 백색 고형 생성물을 완전히 용해시킨다. 수득률: 81.7%.
실시예 12
화합물 3의 제조
371 그램(1mol)의 원료 N-Boc phenyl isoserine benzyl ester (화합물 7, MW: 371)를 염화메틸렌(10L), 초산에테르(4L) 및 톨루엔(4.55L)에 용해시키고, 1000 밀리리터의 무수초산 (농도: 1.08, 10mol)를 떨어뜨린다. TLC 시험으로 원료가 보이지 않는 것이 확인될 때까지 60℃에서 혼합시키고 이를 20 리터의 얼음물에 쏟아 붓는다. 6N의 염산을 이용해 pH를 5-6으로 조정한 후, 초산에테르 추출액을 첨가한다. 추출된 액체를 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 소금물로 각각 세척하고, 건주 후 농축시킨다. 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 염화메틸렌(10L), 초산에테르(8L) 및 톨루엔(2.65L)에 용해시킨 후, 2180 그램의 Boc2O (10mol), 1220 그램 (10mol)의 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP) 배치를 첨가한다. 반응은 80℃에서 이루어지며, TLC로 반응이 끝난 것이 확인된 후 용제를 농축시킨다. 잔존물에 칼럼 클로마토그래피를 실시하고, 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 초산에테르에 용해시킨다. 256.5 그램의 20% 팔라듐 카본을 첨가한다. 반응은 60℃에서 이루어진다. 수소를 더 이상 흡수하지 못할 때까지 10 hPa에서 수소화시킨다. 초산에테르의 대부분을 여과 및 농축시키고, 잔존물에 석유에테르를 첨가시킨다. 이를 통해 341.5 그램의 백색 고형 생성물을 완전히 용해시킨다. 수득률: 80.7%.
실시예 13
화합물 3의 제조
371 그램(1mol)의 원료 N-Boc phenyl isoserine benzyl ester (화합물 7, MW: 371)를 에테르(4000ml) 및 이소푸로필 에테르(4162ml)에 용해시키고, 500 밀리리터의 무수초산 (농도: 1.08, 5mol)를 떨어뜨린다. TLC 시험으로 원료가 보이지 않는 것이 확인될 때까지 30℃에서 혼합시키고 이를 1 리터의 얼음물에 쏟아 붓는다. 6N의 염산을 이용해 pH를 5-6으로 조정한 후, 초산에테르 추출액을 첨가한다. 추출된 액체를 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 소금물로 각각 세척하고, 건주 후 농축시킨다. 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 에테르(4000ml) 및 이소푸로필 에테르(4086ml)에 용해시킨 후, 1090 그램의 Boc2O (5mol), 610 그램 (5mol)의 4-디메틸 아미노 피리딘(DMAP) 배치를 첨가한다. 반응은 40℃에서 이루어지며, TLC로 반응이 끝난 것이 확인된 후 용제를 농축시킨다. 잔존물에 칼럼 클로마토그래피를 실시하고, 이 과정에서 얻어진 유성 물질을 초산에테르에 용해시킨다. 128.5 그램의 10% 팔라듐 카본을 첨가한다. 반응은 30℃에서 이루어진다. 수소를 더 이상 흡수하지 못할 때까지 6 hPa에서 수소화시킨다. 초산에테르의 대부분을 여과 및 농축시키고, 잔존물에 석유에테르를 첨가시킨다. 이를 통해 338.6 그램의 백색 고형 생성물을 완전히 용해시킨다. 수득률: 80%.

Claims (20)

  1. 다음 구조식[6]으로 표시되는 화합물 6으로부터 다음구조식[1]로 표시되는 도세탁셀을 제조하는 방법에 있어서, 화합물 6의 아세틸기 제거 반응을 거쳐서 도세탁셀을 제조하는 방법.
    Figure 112009012901152-PAT00024
    상기 구조식들에서 Boc는 t-부톡시카보닐, Ac는 아세틸, Ph는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 공정 조건을 포함하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 제조방법.
    유기용제 내에서 탄산수소나트륨 및 과산화수소에 의해, 화합물 6에서 아세틸기 제거반응을 일으키고 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드 중에서 선택되는 것이고 상기의 유기용제와 화합물 6의 부피-질량비는 5~50ml/g이다; 상기 탄산수소나트륨은 질량비 0.5%~포화의 수용액이다; 상기 탄산수소나트륨의 양은 화합물 6의 몰중량의 2~10배이다; 상기 과산화수소는 수용액이며, 질량 비는 10%~70%이다; 상기 과산화수소의 양은 화합물 6의 몰중량의 2~10배이다; 상기 반응의 온도는 0~50℃이다; 상기 반응시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  3. 다음구조식[6]으로 표시되는 도세탁셀 제조용 중간체.
    Figure 112009012901152-PAT00025
    상기 구조식에서, Boc는 t-부톡시카보닐, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
  4. 다음 구조식[5]로 표시되는 화합물 5로부터 다음 구조식[6]으로 표시되는 화합물 6을 제조하는 방법에 있어서, 화합물 5의 t-부톡시카보닐 제거 반응을 거쳐 화합물 6을 얻는 화합물 6의 제조방법.
    Figure 112009012901152-PAT00026
    싱기 구조식들에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이 다.
  5. 제4항에 있어서, 다음 공정 조건을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 6의 제조방법. 유기용제 중에서 화합물 5를 클로로포름에 의해 t-부톡시카보닐기 제거 반응을 일으키고, 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드 중에서 선택되는 것이고, 상기의 유기용제 및 화합물 5의 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 클로로포름의 양은 화합물 5의 몰중량의 0.1~2배이다; 상기 반응의 온도는 0~50℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  6. 다음 구조식[5]로 표시되는 도세탁셀 제조용 중간체.
    Figure 112009012901152-PAT00027
    상기 구조식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
  7. 다음 구조식[4]로 표시되는 화합물 4로부터 다음 구조식[5]로 표시되는 화합물 5를 제조하는 방법에 있어서, 상기 화합물 4를 수산기로부터 R1 보호기를 제거하도록 반응시키는 공정을 포함하는 화합물 5의 제조방법.
    Figure 112009012901152-PAT00028
    상기 구조식들에서 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이다.
  8. 제 7항에 있어서, 다음 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 5의 제조방법.
    R1이 Troc인 경우, 유기용제 및 물 내에서 화합물 4는 아세트산 및 아연에 의해 반응한다; 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이다; 상기의 유기용제 및 화합물 4의 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 아 세트산의 양은 화합물 4의 몰중량의 5~20배이다; 상기 아연은 아연말이며, 그 양은 화합물 4의 몰중량의 2~20배이다; 상기 반응의 온도는 0~80℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
    R1이 SiEt3인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 4부틸 불화암모늄에 의해 반응한다; 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이다; 상기의 유기용제 및 화합물 4의 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 4부틸 불화암모늄의 양은 화합물 4의 몰중량의 1~20배이다; 상기 반응의 온도는 0~80℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
    R1이 TBS인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 4부틸 불화암모늄에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
    R1이 EE인 경우, 용제로서 알코올과 물이 필요하며, 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
    R1이 THP인 경우, 용제로서 알코올과 물이 필요하며, 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
    R1이 MOM인 경우, 유기용제 내에서 화합물 4는 묽은 산에 의해 반응한다; 이 과정에서 각 반응 조건은 이 방법의 일반적 조건이다.
  9. 다음 구조식[4]로 표시되는 도세탁셀 제조용 중간체.
    Figure 112009012901152-PAT00029
    상기 구조식에서 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이다.
  10. 다음 구조식[2]로 표시되는 화합물 2와 다음 구조식[3]으로 표시되는 화합물 3을 반응시켜 다음 구조식[4]로 표시되는 화합물[4]를 제조하는 방법에 있어서, 화합물 2 및 화합물 3의 아실화를 거쳐 화합물 4를 얻는 화합물 4의 제조방법.
    Figure 112009012901152-PAT00030
    상기 구조식들에서 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이다.
  11. 제 10항에 있어서, 다음 공정조건을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 4의 제조방법.
    유기용제 내에서 화합물 2는 4-디메틸 아미노 피리딘 및 트리에틸아민에 의해, 또는 4-디메틸 아미노 피리딘 및 디사이클로 헥실 카보디이미드에 의해 화합물 3과 반응한다; 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 부틸렌 옥사이드, 메탄올 및 에탄올이다; 상기의 유기용제 및 화합물 2의 부피-질량비는 5~20ml/g이다; 상기 화합물 3의 양은 화합물 2의 몰중량의 1~10배이다; 상기 4-디메틸 아미노 피리딘의 양은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이다; 상기 트리에틸아민의 양은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이다; 상기 디사이클로 헥실 카보디이미드의 양은 화합물 2의 몰중량의 1.2~20배이다; 상기 반응의 온도는 0~100℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  12. 다음 반응식에 따라 하기 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식[1]로 표시되는 도세탁셀의 제조방법.
    Figure 112009012901152-PAT00031
    (1) 화합물 2 및 3의 수산기 아실화를 통해 화합물 4를 얻는다;
    (2) 절차 (1)에서 얻어진 화합물 4를 수산기로부터 R1 보호기를 제거하도록 반응시켜 화합물 5를 얻는다;
    (3) (2)에서 얻어진 화합물 5의 Boc 제거 반응을 통해 화합물 6을 얻는다;
    (4) (3)에서 얻어진 화합물 6을 Ac 제거 반응시킨다.
    여기에서 R1은 TBS, SiEt3, EE, THP, Troc 또는 MOM 이고, Boc는 t-부톡시카보닐이며, Ac는 아세틸기이고, Ph는 페닐기이다.
  13. 다음 구조식[3]으로 표시되는 도세탁셀 제조 중간체.
    Figure 112009012901152-PAT00032
    상기 구조식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ac는 아세틸기, Ph는 페닐기이다.
  14. 다음 구조식[9]로 표시되는 화합물로부터 유기용제중에서 수산기로부터 벤질기 보호기를 제거하는 반응을 거쳐 다음 구조식[3]으로 표시되는 화합물 3을 제조하는 방법.
    Figure 112009012901152-PAT00033
    상기 구조식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ph는 페닐기, Ac는 아세틸기, Bn은 벤질기이다.
  15. 제 14항에 있어서, 다음 공정조건을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 3 의 제조방법.
    화합물 9는 팔라듐 카본에 의해 수소화 반응을 한다; 상기 반응의 압력은 1~10 hPa이다; 상기 팔라듐 카본의 질량비는 1~20%이다; 상기 팔라듐 카본의 양은 화합물 9의 질량의 0.01~0.5배이다; 상기 반응의 온도는 0~60℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    유기용제 중에서 다음 구조식[8]로 표시되는 화합물 8이 아미도기에서 Boc보호기와 반응하여 다음 구조식[9]로 표시되는 화합물 9의 제조방법.
    Figure 112009012901152-PAT00034
    상기 구조식들에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ph는 페닐기, Ac는 아세틸기, Bn은 벤질기이다.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물 9가 하기 방법으로 얻어지는 것을 특징으로 하는 화합물 9의 제조방법.
    화합물 8이 4-디메틸 아미노 피리딘에 의해 Boc2O와 반응한다; 이 과정에서 유기용제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이다; 상기의 유기용제 및 화합물 8의 부피-질량비는 5~50ml/g이다; 상기 N, N-디메틸 피리딘의 양은 화합물 8의 몰중량의 1~10배이다; 상기 Boc2O의 양은 화합물 8의 몰중량의 1~10배이다; 상기 반응의 온도는 0~80℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  18. 제 16항에 있어서, 다음 구조식[7]로 표시되는 화합물 7이 수산기에서 아세틸화 반응하도록하여 화합물 8을 제조하는 방법.
    Figure 112009012901152-PAT00035
    상기 구조식들에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ph는 페닐기, Ac는 아세틸기, Bn은 벤질기이다.
  19. 제 18항에 있어서, 다음 공정을 거쳐 화합물 8을 제조하는 방법.
    유기용제 중에서 화합물 7은 무수초산에 의해 반응한다; 이 과정에서 유기용 제는 1종 또는 수종의 염화메틸렌, 초산에테르, 톨루엔, 이소푸로필 에테르, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 및 부틸렌 옥사이드이다; 상기의 유기용제 및 화합물 7의 부피-질량비는 5~50ml/g이다; 상기 무수초산의 양은 화합물 7의 몰중량의 1~10배이다; 상기 반응의 온도는 0~60℃이다; 상기 반응의 시간은 반응 완료 시험에 따른다.
  20. 다음 구조식[9]로 표시되는 도세탁셀 제조용 중간체.
    Figure 112009012901152-PAT00036
    상기 구조식에서, Boc는 t-부톡시카보닐기, Ph는 페닐기, Ac는 아세틸기, Bn은 벤질기이다.
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