KR20100097195A

KR20100097195A - ５－할로겐－치환된 옥스인돌 유도체 및 바소프레신－의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR20100097195A
Application number: KR1020107014516A
Authority: KR
Inventors: 빌프리트 브라예; 토르슈텐 오스트; 아스트리트 네츠; 볼프강 베르네트; 릴리아네 웅거; 빌프리트 호른베르거; 빌프리트 루비쉬
Original assignee: 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2010-09-02
Also published as: BRPI0820668A2; WO2009071689A3; MX2010006206A; CA2707669A1; AU2008333123A1; JP5595926B2; RU2010127297A; US9023854B2; CN101952276A; EP2231645B1; US20110092516A1; RU2484090C2; IL206173A0; EP2231645A2; ZA201004134B; US20150158845A1; AU2008333123B2; ES2397125T3; JP2011506300A; NZ586651A

Abstract

본 발명은 신규한 5-할로겐-치환된 옥스인돌-유도체, 당해 성분을 포함하는 약제 및 바소프레신-의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

５－할로겐－치환된 옥스인돌 유도체 및 바소프레신－의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도{5-Halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases}

본 발명은 신규한 치환된 옥스인돌 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 바소프레신-의존성 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

바소프레신은 기관 및 조직에 다양한 효력을 미치는 내인성 호르몬이다. 바소프레신 계는 다양한 병리학적 상태, 예컨대, 심부전 및 고혈압에 관련된 것으로 추측된다. 현재, 많은 효력을 조정하는 바소프레신을 매개하는 3개의 수용체(V1a, V1b 또는 V3 및 V2)가 공지되어 있다. 따라서, 이들 수용체의 길항제는 질병의 치료를 위한 가능한 신규한 치료적 접근방법으로서 조사되고 있다(M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).

1 위치에 페닐설포닐 그룹을 갖는 신규한 치환된 옥스인돌이 본원에 기재되어 있다. 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온은 종전부터 바소프레신 수용체의 리간드로써 기재되어 왔다. 제WO 93/15051호, 제WO 95/18105호, 제WO 98/25901호, 제WO 01/55130호, 제WO 01/55134호, 제WO 01/164668호 및 제WO 01/98295호는 또한 옥스인돌 구조의 1 위치에 아릴설포닐 그룹을 갖는 유도체를 기재한다. 당해 화합물은 3 위치에서의 치환에 의해 본 발명의 화합물과 본질적으로 상이하다.

따라서, 제WO 93/15051호 및 제WO 98/25901호는, 사이클로알킬 라디칼(스피로 결합)을 바소프레신 수용체의 리간드로써 함께 형성할 수도 있는 2개의 알킬 라디칼에 의해 옥스인돌 구조가 3 위치에서 치환되는 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 기재한다. 대안으로서, 스피로 환은 헤테로원자, 예컨대, 산소 및 질소를 포함할 수 있다(임의로 치환체와 함께).

제WO 95/18105호는 3 위치에 질소 원자를 바소프레신 수용체의 리간드로서 갖는 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 기재한다. 추가로, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼이 3 위치에서 결합된다.

제WO 03/008407호는 피리딜피페라진이 우레아, 카바메이트 또는 2-옥소에틸 그룹을 통해 3 위치에서 옥스인돌과 결합하는 1-페닐설포닐옥스인돌을 기재한다. 제WO 2005/030755호는 5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 실시예 105로서 기재한다.

제WO 2006/005609호는 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드의 디하이드로클로라이드를 실시예 66으로서 기재한다.

바소프레신 V1b 수용체에 대한 결합 친화도 외에도, 예를 들어, 다음과 같은 추가의 특성이 바소프레신-의존성 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 유리하다.

1.) 바소프레신 V1a 수용체와 비교된 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉, V1a 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1a))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨)의 지수. Ki(V1a)/Ki(V1b)의 지수가 클수록 V1b 선택도가 더 높다는 의미이다.

2.) 바소프레신 V2 수용체와 비교된 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉, V2 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V2))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨)의 지수. Ki(V2)/Ki(V1b)의 지수가 클수록 V1b 선택도가 더 높다는 의미이다.

3.) 옥시토신 OT 수용체와 비교된 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉, OT 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(OT))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b))("나노몰(nM)" 단위로 측정됨)의 지수. Ki(OT)/Ki(V1b)의 지수가 클수록 V1b 선택도가 더 높다는 의미이다.

4.) 대사 안정도, 예를 들어, 다양한 종(예를 들어, 래트 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜 내에서, 실험관 내에서 측정된, 반감기로부터 측정된 대사 안정도;

5.) 시토크롬 P450(CYP) 효소의 없거나 매우 낮은 억제도: 시토크롬 P450(CYP)는 효소 활성(옥시다제)을 갖는 헴 단백질(heme protein)의 상과(superfamily)에 대한 명칭이다. 또한 이는 외부 물질, 예컨대 포유동물의 기관 중의 약물 또는 생체 이물질의 분해(대사 작용)를 위해 특히 중요하다. 사람 신체 중의 CYP의 유형 및 아유형의 주요한 대표자로는: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 및 CYP 3A4가 있다. CYP 3A4 억제제(예를 들어, 그레이프프루트 주스, 시메티딘, 에리트로마이신)가, 당해 효소계에 의해 분해되고 이에 따라 효소 상의 동일한 결합 부위에서 경합하는 의약 물질로서 동시에 사용된다면, 이의 분해가 느려지고 이에 따라 투여된 의약 물질의 효과 및 부작용이 원치않게도 강화될 수 있다;

6.) 물에서의 적절한 용해도(mg/ml 단위);

7.) 적절한 약물동력학(혈장 또는, 예를 들어 뇌 조직에서의 본 발명의 화합물의 농도의 시간 경과). 약물동력학은 다음의 변수에 의해 기재될 수 있다: 반감기(시간(h) 단위), 분포 용적(l/kg 단위), 혈장 제거율(plasma clearance)(l/h·kg), AUC(곡선 아래 면적, 농도-시간 곡선의 아래에 위치한 면적, ng·h/l 단위), 경구 생체이용률(경구 투여 후 AUC와 정맥 투여 후 AUC의 용량-표준화된 비율), 이른바 뇌-혈장 비율(뇌 조직 중의 AUC와 혈장 중의 AUC의 비율);

8.) hERG 통로의 없거나 매우 낮은 차단도: hERG 통로를 차단하는 화합물은 QT 간격의 연장을 야기하고 이에 따라 심장 리듬의 심각한 교란(예를 들어, 이른바 "비트는 힘(torsade de pointes)")을 일으킨다. hERG 통로를 차단하는 화합물의 잠재력은 문헌[G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199]에 기재된 방사능표지된 도페틸라이드(dofetilide)를 사용한 치환 검정법(displacement assay)을 사용하여 측정할 수 있다. 당해 도페틸라이드 검정에서의 보다 작은 IC50은 강력한 hERG 차단의 보다 높은 가능성을 의미한다. 추가로, hERG 통로의 차단은, hERG 통로로 형질감염된 세포에 대한 전기생리학적 실험, 이른바 전체-세포 패치 클램프 방법(whole-cell patch clamping)에 의해 측정될 수 있다(문헌[G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004),187-199] 참조).

따라서, 본 발명의 목적은 다양한 바소프레신-의존성 질병의 치료 또는 예방용 화합물을 제공하는 것이다. 당해 화합물은 바소프레신 V1b 수용체에 대한 고 활성 및 선택성, 특히 고 친화성 및 선택성을 갖도록 의도되었다. 추가로, 본 발명의 물질은 전술한 1.) 내지 8.)의 유리함을 1 이상 갖도록 의도되었다.

당해 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 의해 성취된다.

화학식 I

상기 화학식에서,

R¹은 수소, 메톡시 또는 에톡시이고;

R²는 수소 또는 메톡시이고;

R³은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;

R⁴는 에톡시 또는 이소프로폭시이고;

R⁵는 H 또는 메틸이고;

R⁶은 Cl 또는 F이고;

X¹은 O, NH 또는 CH₂이고;

X² 및 X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(이하, "화합물 I") 및 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 I의 프로드럭에 관한 것이다.

생리학적으로 용인되는 염으로서도 지칭되는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 발명의 화합물 I(즉, 화학식 I에 따른 화합물 I)의 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 일반적으로 수득할 수 있다. 적절한 산의 예로는문헌["Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhauser Verlag, vol.10, pp.224-285]에 열거되어 있다. 이들은, 예를 들어, 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산, 말레산 및 푸마르산을 포함한다.

용어 "프로드럭"은 생체 내에서 본 발명의 화합물 I로 신진대사되는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적인 예는 문헌[C.G. Wermeth (편집자): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, page 671-715]에 기재되어 있다. 이들은, 예를 들어, 인산염, 카바메이트, 아미노산, 에스테르, 아미드, 펩티드, 우레아 등을 포함한다. 본 발명에서 적절한 프로드럭은, 예를 들어, 외부 피페리딘/피페라진 환의 외부 질소 원자가 C₁-C₄-알킬카보닐 그룹, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐 (피발로일); 벤조일; 또는 CO를 통해 연결된 아미노산 잔기, 예컨대, CO를 통해 연결된 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등에 의해 라디칼 R³의 위치에서 치환됨으로써 아미드/펩티드 연결을 형성하는 화합물 I일 수 있다. 추가의 적절한 프로드럭은, 외부 피페리딘/피페라진 환의 외부 질소 원자가 라디칼 R³의 위치에서 화학식 -C(=O)-O-CHR^a-O-C(=O)-R^b(여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 서로 C₁-C₄-알킬이다)의 그룹을 갖는 알킬카보닐옥시알킬 카바메이트이다. 이러한 카바메이트는, 예를 들어, 문헌[J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322]에 기재되어 있다. 이때, 이들 그룹은 대사 조건 하에서 제거될 수 있고, R³가 H인 화합물 I이 생성될 수 있다.

C₁-C₄-알킬은 본 발명의 내용상, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다.

C₁-C₃-알콕시는 본 발명의 내용상, 산소 원자를 통해 연결되고 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시가 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로도 존재할 수 있다. 용매화물은 본 발명의 내용상, 결정 격자에 혼입된 용매 분자를 포함하는 화합물 I, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭의 결정질 형태를 의미한다. 용매 분자는 바람직하게는 화학양론적 비율로 혼입된다. 수화물은 용매화물의 특정 형태이며, 이 경우 용매는 물이다.

이하에 본 발명의 적절하고 바람직한 특징, 특히 화합물 I 중의 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X² 및 X³에 관하여 뿐 아니라 본 발명의 방법 및 본 발명에 따른 용도의 특징에 관하여 언급된 기재는 단독으로 및 바람직하게는 서로간의 임의의 가능한 조합에 적용될 수 있다.

화합물 I는 바람직하게는 유리 염기(즉, 화학식 I에 따르는)의 형태 또는 이의 산부가 염의 형태로 제공된다.

바람직한 양태에서, R¹은 수소 또는 메톡시이다.

특히 바람직한 양태에서, R¹ 및 R²는 메톡시이다.

바람직한 양태에서, R³는 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소 또는 메틸이며, 특별히 메틸이다.

바람직한 양태에서, R⁴는 에톡시이고, R⁵는 H이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, R⁴는 에톡시이고, R⁵는 메틸이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, R⁴는 이소프로폭시이고, R⁵는 H이다.

R⁴는 특히 바람직하게는 에톡시이고, R⁵는 H이다.

바람직한 양태에서, R⁶는 Cl이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, R⁶는 F이다.

R⁶는 특히 바람직하게는 Cl이다.

바람직한 양태에서, X¹은 NH이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, X¹은 O이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, X¹은 CH₂이다.

X¹은 특히 바람직하게는 NH 또는 CH₂이고, 특별히 NH이다.

바람직한 양태에서, 변수 X², X³ 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이다.

이와 관련한 특히 바람직한 양태에서, X²는 N이고, X³는 CH이다.

대안적으로 특히 바람직한 양태에서, X²는 CH이고, X³는 N이다.

대안적으로 바람직한 양태에서, 변수 X², X³ 모두 CH이다.

본 발명은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소 또는 메톡시이고;

R³는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

본 발명은 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소 또는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

본 발명은 더욱 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

본 발명은 더욱 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

대안적으로, 본 발명은 더욱 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 N이고;

X³는 CH이다.

또한, 본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 CH이고;

X³는 N이다.

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 CH이고;

X³는 CH이다.

대안적으로, 본 발명은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소 또는 메톡시이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

대안적으로, 본 발명은 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소 또는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

대안적으로, 본 발명은 더욱 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH, O 또는 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

대안적으로, 본 발명은 여전히 더욱 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 CH₂이고;

X²는 N 또는 CH이고;

X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 N이고;

X³는 CH이다.

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 CH이고;

X³는 N이다.

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸 또는 에틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 메틸이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 CH이고;

X³는 CH이다.

특별히 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이며, 여기서,

R¹은 메톡시이고;

R²는 메톡시이고;

R³는 메틸이고;

R⁴는 에톡시이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 Cl이고;

X¹은 NH이고;

X²는 N이고;

X³는 CH이다.

본 발명의 바람직한 양태의 예로는 화학식 I.1 내지 I.18의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭이 있으며, 여기서, 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³는 각각의 경우 하기 표 1의 각각의 행에 기재된 의미로 본다.

전술한 화합물 I.1 내지 I.18 중에 바람직한 화합물은, 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 각각의 행에 기재된 의미인 화학식 I.1, I.3, I.5, I.7, I.9, I.11, I.13, I.15 및 I.17의 화합물이다. 이들 중 바람직한 화합물은, 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 각각의 행에 기재된 의미인 화학식 I.1, I.3, I.5, I.7 및 I.13의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은, 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 A-1, A-2, A-4, A-7, A-31, A-32, A-34, A-37, A-38, A-40, A-61, A-67 및 A-85 행, 바람직하게는 A-1, A-2, A-4, A-7, A-31, A-37, A-38, A-61 및 A-67 행, 특히 A-1, A-4, A-7, A-31, A-37, A-61 및 A-67 행에 기재된 의미인 화학식 I.1의 화합물이다.

또한, 특히 바람직한 화합물은 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 A-1, A-7, A-31 및 A-37 행, 및 바람직하게는 A-1 및 A-7 행에 기재된 의미인 화학식 I.3의 화합물이다.

또한, 특히 바람직한 화합물은 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 A-1, A-7, A-31 및 A-37 행, 및 바람직하게는 A-1 및 A-7 행에 기재된 의미인 화학식 I.5의 화합물이다.

또한, 특히 바람직한 화합물은 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 A-1, A-4, A-31, A-34, A-37 및 A-40 행, 및 바람직하게는 A-1 행에 기재된 의미인 화학식 I.7의 화합물이다.

또한, 특히 바람직한 화합물은 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 경우 표 1의 A-1, A-2, A-4, A-31, A-32 및 A-34 행, 및 바람직하게는 A-2 행에 기재된 의미인 화학식 I.13의 화합물이다.

이들 특히 바람직한 화합물 중 바람직한 화합물은 라디칼 X², X³, R¹, R² 및 R³이 각각의 화합물에 대해 기재된 의미를 갖는 화학식 I.1, I.3, I.5 및 I.7의 화합물이다. 이들 중 특히 바람직한 화합물은 화학식 I.1, I.3 및 I.5의 화합물이고, 화학식 I.1 및 I.3의 화합물이 특별히 바람직하고, 화학식 I.1의 화합물이 보다 더욱 바람직하다.

본 발명의 화합물 I은 2-옥스인돌 환의 3 위치에 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에난티오머의 1:1 혼합물(라세미체) 또는, 두 에난티오머 중의 하나, 즉 선형적으로 편광된 빛의 진동면을 좌측으로 회전하는(즉, 음 회전) 에난티오머(이하 (-) 에난티오머) 또는 선형적으로 편광된 빛의 진동면을 우측으로 회전하는(즉, 양 회전) 에난티오머(이하 (+) 에난티오머)가 풍부한 에난티오머의 비-라세미 혼합물의 형태, 또는 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물, 즉, 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 (-) 에난티오머 또는 (+) 에난티오머의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물이 비대칭인 단일 중심을 가지며, 키랄성 축/평면을 갖지 않으므로, 비-라세미 혼합물은 R 또는 S 에난티오머가 우세한 에난티오머의 혼합물로서 정의될 수도 있다. 그러므로, 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물 또한 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 R 에난티오머 또는 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 S 에난티오머로서 정의될 수도 있다.

"실질적으로 에난티오머적으로 순수한"은 본 발명의 내용에서, 80%ee 이상(ee; %ee = (R-S)/(R+S)x100 또는 (S-R)/(S+R)x100), 바람직하게는 85%ee 이상, 더욱 바람직하게는 90%ee 이상, 더 더욱 바람직하게는 95%ee 이상 및 특히 98%ee 이상의 에난티오머적 잉여도를 갖는 에난티오머를 의미한다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태이다. 특히 바람직한 화합물은 85%ee 이상, 더욱 바람직하게는 90%ee 이상, 보다 더욱 바람직하게는 95%ee 이상 및 특히 98%ee 이상의 에난티오머적 잉여도을 갖는다.

따라서, 본 발명은 순수한 에난티오머 및 이의 혼합물, 예를 들어, 한가지 에난티오머가 풍부한 형태로 존재하는 것 외에도 라세미체인 혼합물 둘 다에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화합물 I의 순수한 에난티오머의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭, 및 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭의 형태인 에난티오머 혼합물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 양태는, 광학 활성 형태인 것을 특징으로 하는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이고, 화학식 I의 관련 화합물의 에난티오머는, 유리 염기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 형태인, 편광된 빛의 진동면을 우측으로 회전하는(즉, 양 회전) 에난티오머이다. 화합물 I의 우회전 또는 양 회전 에난티오머는 또한 (+) 에난티오머로서 이하에서 지칭된다.

특히 바람직하게는, 상응하는 (+) 에난티오머가 50%ee 이상, 특히 바람직하게는 80%ee 이상, 더욱 바람직하게는 90%ee 이상 및 보다 더욱 바람직하게는 95%ee 및 특히 98%ee 이상의 광학 순도(에난티오머적 잉여도, ee)로 존재하는 전술한 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭이다.

마찬가지로, 본 발명의 바람직한 양태는, 광학적으로 비활성 형태, 즉, 라세미체 형태 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 형태인 것을 특징으로 하는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 내용 중에, 편광된 빛의 회전 방향에 관하여 용매로서 바람직하게는 클로로포름 중에 또는 클로로포름-함유 용매 혼합물 중에, 특히 클로로포름 중에 측정된 부호[(+) 또는 (-)]와 관련된다.

본 발명의 옥스인돌 유도체를 제조하기 위한 합성 경로의 예는 하기와 같다.

본 발명의 화합물은, 유사 화합물의 합성을 위한 제WO 2005/030755호 및 제WO 2006/005609호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 제조방법은 합성 반응식 1 내지 3의 실시예에 의해 약술된다. 당해 합성 반응식 중의 변수는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.

3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온 IV는 금속화된 헤테로사이클 III을 이사틴 II의 3-케토 그룹 상에 첨가함으로써 수득할 수 있다. 금속화된 헤테로사이클, 예컨대 상응하는 그리냐드(Mg) 또는 오가닐리튬(organyllithium) 화합물은 할로겐 또는 탄화수소 화합물로부터 임의의 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 방법의 예는 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 13, 1-2, chapter on Mg and Li compounds]에 존재한다. 이사틴 II은 상업적으로 구입가능하거나 문헌[Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001]에 기재된 방법과 유사하게 제조된다.

3-하이드록시옥스인돌 IV은 3 위치에 이탈 그룹 LG'를 갖는 화합물 V로 전환될 수 있다(여기서, 이탈 그룹 LG'는 통상적인 이탈 그룹, 예컨대 염소 또는 브롬이다). 예를 들어 LG'가 염소인 중간체 V는 알콜 IV을 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.

이후, 화합물 V는 치환 반응 중에서 아민, 예컨대 암모니아와 반응시켜 아민 VI를 수득할 수 있다. 이후, 화합물 VI는, 강염기, 예컨대 칼륨 DMF 중의 3급-부톡시드 또는 나트륨 하이드라이드로 탈양성자화한 후 설포닐 클로라이드로 처리하여 설포닐화된 생성물 VIII로 전환시킬 수 있다. 사용된 설포닐 클로라이드 VII는 구입하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌[J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)])

3 위치에 우레아 그룹을 갖는 본 발명의 화학식 I의 화합물은 제WO 2005/030755호 및 제WO 2006/005609호에 기재된 것과 같이 제조할 수 있고, 반응식 1에 나타난 것과 같이 2 단계 방법으로 제조할 수 있다: 먼저, 화합물 VIII을 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 페닐 카바메이트 IX를 수득한다.

이후, 적절한 경우, 상승된 온도에서 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하여 아민 X와 반응시켜, 우레아 브릿지(X¹ = NH)가 있는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 생성시킨다. 아민 X는 구입하거나 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R³가 H인 본 발명의 화합물은 적절한 Boc-보호된 아민(R³ = Boc)을 사용하여 제조할 수 있다. Boc 보호 그룹은 이후, 예를 들어 디클로로메탄 중에 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다.

[반응식 1]

Ph = 페닐

3 위치에 카바메이트 그룹을 갖는(X¹ = O) 본 발명의 화학식 I의 화합물은 제WO 2006/005609호에 기재된 것과 같이 제조할 수 있고, 반응식 2에 나타난 것과 같이 제조할 수 있다: 먼저, 3-하이드록시 화합물 IV를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 페닐 카보네이트 유도체 XIa 및/또는 XIb를 수득한다. 카바메이트 유도체 XII는 아민 X의 과량으로 수득되고, 일반적인 조건(적절한 용매, 예컨대 DMF 중의 강염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡시드로 탈양성자화한 후, 설포닐 클로라이드 VII로 처리한다) 하에서 카바메이트 브릿지가 있는 본 발명의 화합물 I로 전환될 수 있다.

[반응식 2]

Ph = 페닐

3 위치에 2-옥소에틸 그룹을 갖는(X¹ = CH₂) 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 아세트산 그룹의 도입은 제WO 2006/005609호에 기재된 것과 같이 4-단계 순차반응으로 발생시킬 수 있다(1. 화학식 V 중의 이탈 그룹 LG'를 디메틸 말로네이트의 나트륨 염으로 치환, 2. 첫번째 에스테르 그룹을 가수분해, 3. 열적 탈카복실화, 4. 두번째 에스테르 그룹을 가수분해). 아민 측쇄 X는, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 펩티드 화학에서 공지된 표준 커플링 시약, 예컨대 EDC(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸)을 사용하여 카복실산에 커플링될 수 있다. 당해 설포닐화는, 커플링 생성물 XVI를 강염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡시드로 탈양성자화시킴으로써 발생시킬 수 있고, 이후, 용매, 예컨대 DMF 중에서 설포닐 클로라이드 VII로 처리하여 아미드 브릿지를 갖는 본 발명의 화합물 I을 생성시킨다.

[반응식 3]

Me = 메틸

본 발명의 추가의 태양은, 전술한 바와 같은 1 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 적절한 담체는 조성물의 투약 형태에 좌우되고, 숙련자에게 원칙적으로 공지되어 있다. 일부 적절한 담체는 후술된다.

본 발명의 추가의 태양은, 바소프레신-의존성 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

바소프레신-의존성 질병은 질병의 발전이 적어도 부분적으로 바소프레신에 의존하는 질병, 즉, 상승된 바소프레신 수준이 직접 또는 간접적으로 병리학적 상태에 기여함을 나타내는 질병이다. 환언하면, 바소프레신-의존성 질병은, 바소프레신 수용체를 조절함으로써, 예를 들어 바소프레신 수용체 리간드(작용제, 길항제, 부분 길항/작용제, 역 작용제 등)를 투여함으로써 영향을 줄 수 있는 질병이다.

바람직한 양태에서, 본 발명은, 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고의 손상이 발생하는 질병으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용, 및/또는 배뇨 지연용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 용어 "당뇨병"은 모든 유형의 당뇨병, 특히 진성 당뇨병(유형 I 및 특히 유형 II 포함), 신성 당뇨병 및 특히 요붕증을 의미한다. 당뇨병의 유형은 바람직하게는 유형 II의 진성 당뇨병(인슐린 내성) 또는 요붕증이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 고혈압, 폐동맥고혈압, 심부전, 심근경색, 심장동맥연축, 불안정협심증, PTCA (경피경혈관심장동맥확장술), 심장 허혈, 신장계 손상, 부종, 신장 혈관연축, 신장피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터 증후군, 위장관 손상, 위염성 혈관연축, 간경변, 위 및 창자 궤양, 구토, 화학요법 중 발생하는 구토 및 멀미로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, HPA계(시상하부 하수체 부신계)에서의 중추 신경 원인 또는 변경, 예를 들어 정동 장애, 예컨대 우울 장애 및 양극성 장애를 갖는 다양한 바소프레신-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이는 예를 들어 기분저하 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 계절성 우울증 및 수면 장애를 포함한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 마찬가지로 불안 장애 및 스트레스-의존성 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 공포증, 외상후 불안 장애, 공황 불안 장애, 강박-반응성 불안 장애, 급성 스트레스-의존성 불안 장애 및 사회공포증의 치료용으로 사용될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 추가로 기억 손상, 알츠하이머 병, 정신병, 정신증적 장애, 수면장애 및/또는 쿠싱 증후군 및 모든 스트레스-의존성 질병의 치료용으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 바람직한 양태는, 정동 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 기억 손상 및/또는 알츠하이머 병의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 정신병 및/또는 정신증적 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 쿠싱 증후군 또는 기타 스트레스-의존성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 수면 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 우울 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 우울 장애의 특정 형태는 이른바 아동기발병 기분장애, 즉, 아동기에 발병하는 우울한 기분이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 혈관운동성 증상 및/또는 체온조절 기능장애, 예컨대 안면홍조 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성의 치료 및/또는 예방용, 하나 이상의 의존성 중재 요인의 금단증상으로 야기된 스트레스의 치료 및/또는 예방용, 및/또는 약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성으로의 스트레스-유도된 재발의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 정신분열병 및/또는 정신병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 태양은, 1 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 1 이상의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는, 바소프레신-의존성 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

바소프레신-의존성 질병의 정의에 대해서는 전술한 바를 참조한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고의 손상이 발생하는 질병으로부터 선택된 장애를 치료 및/또는 예방하고/하거나 배뇨를 지연시키기 위한 것이다. 당뇨병의 정의에 대해서는 전술한 바를 참조한다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 고혈압, 폐동맥고혈압, 심부전, 심근경색, 심장동맥연축, 불안정협심증, PTCA (경피경혈관심장동맥확장술), 심장 허혈, 신장계 손상, 부종, 신장 혈관연축, 신장피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터 증후군, 위장관 손상, 위염성 혈관연축, 간경변, 위 및 창자 궤양, 구토, 화학요법 중 발생하는 구토 및 멀미로부터 선택된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 정동 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 기억 손상 및/또는 알츠하이머 병을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 정신병 및/또는 정신증적 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 쿠싱 증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 환자의 수면 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 우울 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 우울 장애의 경우에 있어, 아동기발병 기분장애, 즉 아동기에 발병하는 우울한 기분에 대해 특히 언급된다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 혈관운동성 증상 및/또는 체온조절 기능장애, 예컨대 안면홍조 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 하나 이상의 의존성 중재 요인의 금단증상으로 야기된 스트레스를 치료 및/또는 예방하고/하거나, 약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성으로의 스트레스-유도된 재발을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은, 정신분열병 및/또는 정신병을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.

본 발명의 방법으로 예방적으로 또는 치료적으로 처치되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 사람 또는 사람이 아닌 포유동물 또는 사람이 아닌 유전자도입 포유동물이다. 특히 환자는 사람이다.

전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 자체로 공지된 공정 단계의 실시 및/또는 유사한 실시에 있어 본 발명의 기술적 교시를 숙지한 기술자에 의해 제조될 수 있다.

화합물 I 또는 이의 프로드럭 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 1 이상의 밀접하게 관련된 바소프레신/옥시토신 수용체 아유형(예를 들어, 바소프레신 V1a, 바소프레신 V2 및/또는 옥시토신)에 비하여 바소프레신 V1b 수용체 아유형에 대한 선택도를 갖는 것으로 구별된다.

대안적으로, 또는 추가로 바람직하게는, 화합물 I 또는 이의 프로드럭 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 개선된 대사 안정도를 갖는 것으로 구별된다.

화합물의 대사 안정도는, 예를 들어 당해 화합물의 용액을 특정 종(예를 들어, 래트, 개 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜과 함께 배양하고, 이러한 조건 하에서 당해 화합물의 반감기를 측정함으로써 측정할 수 있다(문헌[RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44] 참조). 이와 관련하여, 관찰된 보다 긴 반감기로부터 당해 화합물의 대사 안정도가 개선되었음을 결론지을 수 있다. 사람 간 마이크로솜의 존재시의 안정도는, 사람 간에서 당해 화합물의 대사 분해를 예측하는 것이 가능하므로 특히 중요하다. 따라서, 증가된 대사 안정도(간 마이크로솜 시험으로 측정)를 갖는 화합물은 또한 간에서 보다 서서히 분해될 것이다. 간에서의 보다 느린 대사 분해는, 체내에서 화합물의 농도가 보다 높고/높거나 보다 오래 지속(활성 수준)되도록 하여 본 발명의 화합물의 소실반감기가 증가될 수 있다. 증가되고/되거나 보다 오래 지속되는 활성 수준은 다양한 바소프레신-의존성 질병의 치료 또는 예방시에 화합물이 더 좋은 활성을 갖도록 한다. 추가적으로, 개선된 대사 안정도는, 당해 화합물이 장에서 흡수된 후 간에서 보다 적은 대사 분해를 겪기 때문에(소위, 1차 통과 효과), 경구 투여 후 증가된 생체이용률을 갖도록 한다. 증가된 경구 생체이용률은, 당해 화합물의 증가된 농도(활성 수준)로 인해, 경구 투여 후 당해 화합물이 더 좋은 활성을 갖도록 한다.

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여된 후 효력이 발생한다.

가능한 예로는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 기관내, 비강내, 경피, 질내, 직장내, 설하, 구강내 또는 경구 투여이고, 투여는 흔히 정맥내, 근육내 또는 특히 경구 투여이다.

또한 본 발명은 본 발명의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효 투약량 및 적절한 약제학적 담체(약물 담체)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이러한 약물 담체는 약제학적 형태와 목적하는 투여 방식에 따라 선택되고, 숙련자에게 원칙적으로 공지되어 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 임의의 적절한 염은 경구, 설하, 구강내, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비강내, 경피, 질내 또는 직장내 투여용 약제학적 조성물을 생성하는 데 사용할 수 있고, 상기 장애 또는 질병의 예방 또는 치료용으로 통상적인 약제학적 담체와 혼합하여 균일한 투여 형태로 동물 또는 사람에 투여할 수 있다.

적절한 투여 형태(투약 단위)는 경구 투여용 형태, 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 섭취용 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강내, 기관내 또는 비강내 투여용, 에어로졸용, 이식물용 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태 및 직장내 투여용 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은 국소 투여를 위해 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

목적하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하기 위해, 활성 성분의 투약량은 1일 당 및 체중 1kg 당 0.01 및 50mg 사이에서 변동할 수 있다.

각각의 단위 투약량은 약제학적 담체와 배합된 활성 성분 0.05 내지 5,000mg, 바람직하게는 1 내지 1,000mg을 포함할 수 있다. 당해 단위 투약량은, 1일 투약량이 0.5 내지 25,000mg, 바람직하게는 1 내지 5,000mg이 투여되도록 1일에 1회 내지 5회 투여할 수 있다.

고체 조성물을 정제의 형태로 제조하는 경우, 활성 성분은 고체 약제학적 담체, 예컨대 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화규소 등과 혼합된다.

정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 또다른 적절한 물질로 피복되거나, 그렇지 않으면, 지속 또는 지연 활성을 나타내고 소정량의 활성 성분을 계속적으로 방출하기 위해 처리될 수 있다.

젤라틴 캡슐의 형태로 제조하는 것은 활성 성분을 증량제와 혼합하고 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 생성된 혼합물을 포함시킴으로써 달성할 수 있다.

시럽 또는 엘릭서의 형태 또는 점적약제의 형태로 투여하기 위해 제조하는 경우, 바람직하게는 무-칼로리인 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향료 및 적절한 착색 물질과 활성 성분을 함께 포함시킬 수 있다.

수-분산성 산제 또는 과립제는, 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 및 감미제 또는 맛 차단제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.

직장내 또는 질내 투여는, 직장 온도에서 용융하는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약을 사용함으로써 달성할 수 있다. 비경구 투여는, 약리학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 무균성이며 주사가능한 용액을 사용함으로써 달성된다.

또한 활성 성분은, 적절한 경우 1 이상의 담체 또는 첨가제와 함께, 마이크로캡슐 또는 센트로솜으로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 외에도, 상기 장애 또는 질병의 치료에 도움이 될 수 있는 기타 활성 성분을 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 다수의 활성 성분이 함께 존재하는(여기서, 1 이상의 활성 성분은 본 발명의 화합물 I, 이의 염 또는 프로드럭이다) 약제학적 조성물과 추가로 관련된다.

본 발명은 실시예에 의해 이하에서 더욱 상세히 설명되나, 실시예는 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1, 2 및 3에 따라 기재된 것과 같은 언급된 방법은, 소정의 실시예를 사용하여 반응식 1, 2 또는 3 또는 유사한 방법으로 배타적으로 제한됨이 없이 단지 실시예에 의해 매우 상세히 설명된다.

실험 영역

사용된 약어:

THF: 테트라하이드로푸란

DMSO: 디메틸 설폭시드

TFA: 트리플루오로아세트산

p: 슈도 (예를 들어, pt 슈도 삼중선)

b: 브로드 (예를 들어, bs 브로드 단일선)

s: 단일선

d: 이중선

t: 삼중선

m: 다중선

dd: 이중 이중선

dt: 이중 삼중선

tt: 삼중 삼중선

I. 출발 화합물의 제조

a) 화학식 IV의 3-하이드록시인돌

a.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온

이사틴의 나트륨 염의 형성: 3.21g(80.3mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60%)를 0℃에서 300ml의 THF 중의 13.9g(76.5mmol)의 5-클로로이사틴에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.

그리냐드 시약의 형성: 에틸마그네슘 브로마이드(95.6mmol, THF 중의 1M 용액 95.6ml)를 15 내지 22℃의 온도를 유지하면서 250ml의 THF 중의 2-에톡시-3-요오도피리딘의 용액(20.0g, 80.3mmol)에 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.

그리냐드 첨가: 그리냐드 시약의 용액을 이사틴의 나트륨 염의 얼음-냉각된 용액에 펌핑하여 넣고, 이후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 차례 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 밤새 정치시켜 형성된 결정질 침전물을 흡입하여 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 13.3g의 표제 화합물을 붉은 색의 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 305 (Cl 동위 원소 패턴).

a.2 5-클로로-3-(2-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온

이사틴 나트륨 염의 형성: 1.01g(27.5mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60%)를 0℃에서 100ml의 THF 중의 5.0g(27.5mmol)의 5-클로로이사틴에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.

리튬 시약의 형성: n-부틸리튬(37.2mmol, 헥산 중의 1.6M 용액의 23.2ml)을, -60℃ 미만의 온도로 유지하면서 -78℃로 냉각된 100ml의 THF 중의 3-브로모-2-에톡시-5-메틸피리딘의 용액(7.74g, 35.8mmol)에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 아세톤/드라이 아이스 욕 중에서 교반하였다.

첨가: -78℃로 냉각된 리튬화된 피리딘의 용액을 이사틴 나트륨 염의 얼음-냉각된 용액에 전송 바늘을 사용하여 펌핑하여 넣고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 차례 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리한 후, 베이지 색의 침전물이 형성되고, 흡입하여 여과제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 2.61g의 표제 화합물을 붉은 색의 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 319 (Cl 동위 원소 패턴).

a.3 5-클로로-3-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온

표제 화합물을 3-요오도-2-이소프로폭시피리딘을 사용하여 실시예 a.1의 방법과 유사하게 제조하였다.

b) 화학식 X의 아민

b.1 1-에틸-4-피페리딘-4-일-피페라진

b.1.1 3급-부틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

29.2g(256mmol)의 N-에틸피페라진을 50.0g(256mmol)의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1-Boc-4-피페리돈에 상응함)와 함께 얼음으로 냉각시키면서 800ml의 에탄올에 도입하였다. 15.4g(256mmol)의 빙초산을 첨가하였다. 이후, 16.1g(256mmol)의 나트륨 아세톡시보로하이드라이드를 냉각된 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 초기에 약간의 가스 형성이 관찰되었고, 환원제의 2/3을 첨가한 후, 거품 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 냉각시키고, 용매 에탄올을 증류제거하고, 잔류 반응 혼합물을 물로 희석시키면서 반응 혼합물을 200ml의 2N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 후처리하였다. 이를 디에틸 에테르(2x)로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액(1x)으로 세척하고, 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이후 디클로로메탄 및 10% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카 겔로 충전된 4L 흡입 깔때기 상에서 이를 크로마토그래피하였다. 전체적으로, 40g(135mmol, 53%)의 3급-부틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.

b.1.2 염화염으로서 1-에틸-4-피페리딘-4-일-피페라진

보호 그룹을 실시예 b.1.1에서 수득된 40g(135mmol)의 3급-부틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 200ml의 메탄올 및 1.8L의 디클로로메탄 내에 도입하고, 100ml의 이소프로판올 중의 5-6M HCl 용액을 첨가함으로써 제거하였다. 현탁액이 형성되고, 약간의 가스 방출이 또한 관찰되었다. 반응 혼합물을 40℃(물 욕조 온도)에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완전한 탈보호를 위해, 50ml의 이소프로판올 중의 5-6M HCl 용액을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 디클로로메탄을 회전 증발기에서 증류제거하였다. 200ml의 메탄올 및 30ml의 이소프로판올 중의 5-6M HCl 용액을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 강한 가스 방출과 함께 백색 현탁액이 형성되었다. 이후, 이동성 있는 현탁액이 형성되고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 흡입하여 여과제거하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후, 36g(117mmol, 87%)의 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진을 염화염으로서 분리하였다.

¹H-NMR (D₂O, 400 MHz) δ [ppm] = 3.74 - 3.47 (m, 11 H), 3.28 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.06 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 13.2 Hz), 2.38 (m, 2H, J = 13.6 Hz), 1.89 (dq, 2H, J = 4.1 Hz, J = 13.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

II. 화학식 I의 라세미 화합물의 제조

본 발명의 화합물 I은 일부의 사례에서, 예를 들어, 물 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴 이동상 구배이고 0.1% 트리플루오로아세트산을 조절자로서 사용한 Prontosil Prep 2012, C18, 125x20mm, 5㎛ 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 이후, 화합물 I을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

II.1 X¹이 NH인 화학식 I의 라세미 화합물의 제조(실시예 1 내지 21)

실시예 1:

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-카복스아미드

1.1 3,5-디클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온

4.4ml(54.3mmol)의 피리딘을 13.3g(43.6mmol)의 50ml의 디클로로메탄 중의 실시예 a.1에서 수득된 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 3.8ml(52.3mmol)의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 15분 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 15.6g의 표제 화합물을 노란빛을 띤 고형물로서 수득하였고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

1.2 3-아미노-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온

104ml(728mmol)의 7N 메탄올성 암모니아 용액을 질소 대기 하에 250ml의 디클로로메탄 중의 47g(145mmol)의 3,5-디클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온의 냉각된 용액에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 250ml의 물 및 250ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 백색 고형물을 침전시키고, 여과제거하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 진공 건조 오븐 내에서 건조시켜서 26g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 304 (Cl 동위 원소 패턴)

1.3 3-아미노-5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온

3.2g(79mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산)를 얼음 욕 내에서 냉각시키면서 질소 대기 하에서 50ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 20g(66mmol)의 3-아미노-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 18.7g(79mmol)의 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 내에 붓고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(120g Redisep 카트리지, 에틸 아세테이트 중의 2 내지 25% 디클로로메탄 이동 상 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 34g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 504 (Cl 동위 원소 패턴)

1.4 페닐[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-카바메이트

0.83ml(6.6mmol)의 페닐 클로로포르메이트를 0℃로 냉각된 10ml의 디클로로메탄 및 4.1ml의 피리딘 중의 2.57g(5.1mmol)의 3-아미노-5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온의 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 6배 부피의 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 3.01g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 624 (Cl 동위 원소 패턴).

1.5 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

800mg(1.28mmol)의 페닐[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트, 470mg(2.56mmol)의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 및 5ml의 건조 THF의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(12g Redisep 카트리지, 디클로로메탄 중의 2 내지 12% 메탄올 이동 상 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 790mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.85 (1H), 7.70 (1H), 7.55 (2H), 7.35 (2H), 6.95 (1H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 3.20 (4H), 2.75 (2H), 2.35 (4H), 2.10 (4H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (2H), 1.15 (3H).

실시예 2 내지 21에 따라 X¹이 NH인 화학식 I의 화합물을 적절한 화학식 IV의 3-하이드록시인돌, 화학식 VII의 설포닐 클로라이드 및 화학식 X의 아민을 사용하여 실시예 1을 제조하기 위한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 2:

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H]⁺ = 683 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 3:

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 A-977409

ESI-MS [M+H⁺] = 653 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 4:

(±)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.85 (1H), 7.70 (1H), 7.55 (2H), 7.35 (2H), 6.95 (1H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 3.20 (4H), 2.85 (2H), 2.35 (4H), 2.30 (2H), 2.10 (1H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (2H), 1.10 (3H), 0.95 (3H).

실시예 5:

(±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1 H), 7.55 (1H), 7.35 (2H), 6.95 (1H), 6.65 (2H), 4.25 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.45 (3H), 2.65 (2H), 2.40 (4H), 2.30 (4H), 2.15 (3H), 1.60 (2H), 1.15 (5H).

실시예 6:

(±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-[5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 683 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 7:

(±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-[1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 653 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 8:

(±)-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1H), 7.55 (1H), 7.35 (2H), 6.95 (1H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.45 (3H), 2.65 (2H), 2.25-2.50 (11H), 1.65 (2H), 1.15 (5H), 0.95 (3H).

실시예 9:

(±)-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 697 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 10:

(±)-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 667 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 11 :

(±)-[4,4']바이피페리디닐-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 698 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 12:

(±)-1'-에틸-[4,4']바이피페리디닐-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 726 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 13:

(±)-1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 712 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1H), 7.55 (1H), 7.40 (1H), 7.35 (1H), 7.00 (1H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.90 (2H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 2.90 (2H), 2.55 (2H), 2.25 (3H), 2.05 (2H), 1.55 (4H), 1.25 (3H), 1.15 (3H), 0.95 (3H).

실시예 14:

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 9.64 (1H), 7.98 (1H), 7.93 (1H), 7.89 (1H), 7.74 (1H), 7.40 (2H), 7.32 (1H), 6.75 (1H), 6.70 (1H), 4.20 (2H), 3.88 (3H), 3.60 (2H), 3.48 (3H), 2.85-3.40 (9H), 2.80 (3H), 2.30 (2H), 2.17 (3H), 1.80 (2H), 1.15 (3H).

실시예 15:

(±)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 741 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 16:

(±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 17:

(±)-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 741 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 18:

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.85 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1H), 7.50 (1H), 7.40 (1H), 7.35 (1H), 6.95 (1H), 6.70 (1H), 6.65 (1H), 5.20 (1H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 3.20 (4H), 2.75 (2H), 2.35 (4H), 2.10 (4H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (2H), 1.20 (3H), 1.05 (3H).

실시예 19:

(±)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 741 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 20:

(±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 21 :

(±)-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 741 (Cl 동위 원소 패턴)

II.2 X¹이 O인 화학식 I의 라세미 화합물의 제조(실시예 22 내지 27)

실시예 22:

5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

22.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-페녹시카보닐옥시-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트

2.6ml(21mmol)의 페닐 클로로포르메이트를 0℃로 냉각된 실시예 a.1에서 수득된 3.00g(9.8mmol)의 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온의 용액에 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 교반하였다. 2.58g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 545 (Cl 동위 원소 패턴).

22.2 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트

1.29g(2.37mmol)의 페닐 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-페녹시카보닐옥시-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트, 1.73g(9.46mmol)의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라딘 및 10ml의 건조 THF의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 교반하였다. 963mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 514 (Cl 동위 원소 패턴).

22.3 5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

7.5mg(0.19mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산)를 얼음 욕 중에서 냉각시키면서 질소 대기 하에서 2ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 80mg(0.16mmol)의 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(1-메틸피페라딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 44mg(0.19mmol)의 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Prontosil Prep 2012, C18, 125x20mm, 5㎛, 물 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 78mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H+] = 714 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 9.60 (1H), 8.20 (1H), 8.15 (1H), 7.85 (1H), 7.80 (1H), 7.50 (1H), 7.20 (1H), 7.10 (1H), 6.70 (2H), 4.10 (2H), 3.85 (3H), 3.55 (3H), 2.90-3.50 (11H), 2.75 (3H), 2.15 (2H), 1.75 (2H), 1.00 (3H).

실시예 23 내지 27에 따라 X¹이 O인 화학식 I의 화합물을 적절한 화학식 IV의 3-하이드록시인돌, 화학식 VII의 설포닐 클로라이드 및 화학식 X의 아민을 사용하여 실시예 22를 제조하기 위한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 23:

5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 684 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 24:

1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 654 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 25:

5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 714 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 26:

5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 684 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 27:

1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 (±)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 654 (Cl 동위 원소 패턴)

II.3 X¹이 CH₂인 화학식 I의 라세미 화합물의 제조(실시예 28 내지 33)

실시예 28:

(±)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

28.1 디메틸 2-[5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-말로네이트

11.2ml(98mmol)의 디메틸 말로네이트를 10℃로 냉각된 150ml의 디메틸포름아미드 중의 56g(89mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산)의 현탁액에 서서히 적가하고, 이후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 실시예 1.1에서 수득된 9.6g(30mmol)의 3,5-디클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응을 후처리하기 위해 이를 냉각된 1N HCl 속에서 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/펜탄으로부터 재결정화시켰다. 9.01g의 표제 화합물을 노란빛을 띤 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 419 (Cl 동위 원소 패턴).

28.2 메틸 [5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아세테이트

가수분해: 90ml의 2N 수산화나트륨 용액을 9ml의 에탄올 중의 9.00g(21.5mmol)의 디메틸 2-[5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]말로네이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 얼음-냉각된 1N 염산에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이로부터 생성된 노란빛을 띤 고형물(8.41g의 부분입체이성질체의 혼합물)을 진공 건조 오븐에서 40℃에서 건조시켰다.

탈카복실화: 상기 수득된 가수분해 생성물(8.41g)을 1구 플라스크 중에서 질소 블랭킷(blanket) 하에 150℃로 가열하였다. CO₂의 방출이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키도록 하고, 잔류물을 메탄올로 교반하였다. 결정이 생성되고, 밤새 냉장실에서 보관하였다. 5.25g의 표제 화합물을 노란빛을 띤 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 361 (Cl 동위 원소 패턴).

28.3 [5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아세트산

20ml의 물 및 10ml의 2N 수산화나트륨 용액을 10ml의 에탄올 중의 1.96g(5.43mmol)의 메틸 [5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아세테이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산으로 pH를 5로 조정함으로써 후처리한 후, 회전 증발기 내에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 다시 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 3.75g의 조질 생성물을 수득하고, 추가의 정제단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 347 (Cl 동위 원소 패턴).

28.4 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온

195mg(1.44mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 및 276mg(1.44mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 10ml의 디메틸포름아미드 중의 1.00g의 [5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아세트산의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 277mg(1.51mmol)의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 및 1.00ml(7.41mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(12g Redisep 카트리지, 디클로로메탄 중의 10 내지 70% 메탄올 이동 상 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 311mg의 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 512 (Cl 동위 원소 패턴).

28.5 5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

6.6mg(0.16mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산)를 얼음 욕조 내에서 냉각하면서 질소 대기 하에서 2ml의 디메틸포름아미드 중의 70mg(0.14mmol)의 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 39mg(0.16mmol)의 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 속에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Prontosil Prep 2012, C18, 125x20mm, 5㎛, 물 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 45mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESI-MS [M+H⁺] = 712 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 10.25 (1H), 8.10 (1H), 7.90 (2H), 7.80 (1H), 7.35 (1H), 7.20 (1H), 7.00 (1H), 6.65 (2H), 4.10 (2H), 3.95 (2H), 3.85 (3H), 3.60 (3H), 3.55 (2H), 2.90-3.50 (11H), 2.75 (3H), 2.25 (2H), 1.90 (2H), 1.00 (3H).

실시예 29 내지 33에 따라 X¹이 CH₂인 화학식 I의 화합물을 적절한 화학식 VII의 설포닐 클로라이드 및 화학식 X의 아민을 사용하여 실시예 28을 제조하기 위한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 29:

(±)-1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 652 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 30:

(±)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 712 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 31 :

(±)-1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 652 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 32:

(±)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 726 (Cl 동위 원소 패턴)

실시예 33:

(±)-1-페닐설포닐-5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-{2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세트산 염

ESI-MS [M+H⁺] = 666 (Cl 동위 원소 패턴)

III. 화학식 I의 키랄 화합물의 제조

화학식 I의 라세미 화합물을, 예를 들어 분취용 키랄 컬럼 상에서 분리함으로써 분할할 수 있다.

실시예 1A 및 실시예 1B

(±)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드의 라세미체 분할

실시예 1로부터 수득된 100mg의 라세미 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드를 n-헵탄/에탄올(7:3)을 용리액으로써 사용한 키랄 분취용 컬럼(키랄셀 OD, 유속: 55ml/분) 상에서 분할하였다. 수율: 33mg의 좌선성 에난티오머(실시예 1A) 및 27mg의 우선성 에난티오머(실시예 1B).

실시예 1A:

(-)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

HPLC (키랄셀 OD 0.46cm x 25cm ; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 7.4분

[α]²⁰ _D = -16(c 0.1, CHCl₃)

실시예 1B:

(+)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

HPLC(키랄셀 OD 0.46cm x 25cm; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 20.0분

[α]²⁰ _D = +12(c 0.1, CHCl₃)

실시예 4, 5 및 8의 라세미체를 유사한 방식으로 분할하여 상응하는 에난티오머를 수득하였다.

실시예 4B:

(+)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

HPLC(키랄셀 OD 0.46cm x 25cm ; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 17.9분

[α]²⁰ _D = +12(c 0.1, CHCl₃)

실시예 5A:

(-)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1H), 7.55 (1H), 7.35 (2H), 6.95 (1 H), 6.65 (2H), 4.25 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.45 (3H), 2.65 (2H), 2.40 (4H), 2.30 (4H), 2.15 (3H), 1.60 (2H), 1.15 (5H).

HPLC(키랄셀 OD 0.46cm x 25cm ; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 7.6분

[α]²⁰ _D = -14(c 0.1, CHCl₃)

실시예 5B:

(+)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 713 (Cl 동위 원소 패턴)

¹H-NMR ([d₆]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.60 (1H), 7.55 (1H), 7.35 (2H), 6.95 (1H), 6.65 (2H), 4.25 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.45 (3H), 2.65 (2H), 2.40 (4H), 2.30 (4H), 2.15 (3H), 1.60 (2H), 1.15 (5H).

HPLC(키랄셀 OD 0.46cm x 25cm ; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 12.2분

[α]²⁰ _D = +9(c 0.1, CHCl₃)

실시예 8B:

(+)-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카복스아미드

ESI-MS [M+H⁺] = 727 (Cl 동위 원소 패턴)

HPLC(키랄셀 OD 0.46cm x 25cm ; n-헵탄/에탄올 7:3) R_f = 11.5분

[α]²⁰ _D = +20(c 0.1, CHCl₃)

IV. 생물학적 활성의 측정

1. 바소프레신 V1b 수용체 결합 검정:

기질:

시험 기질을 DMSO 중에 농도 10^-2M로 용해시키고, 추가로 5x10^-4 내지 5x10^-9M로 희석시켰다. 이러한 일련의 DMSO 전-희석물을 검정 완충액으로 1:10으로 희석하였다. 당해 기질 농도를 추가로 검정 혼합물(혼합물 중 2% DMSO) 중에 1:5로 희석하였다.

막 제조:

안정적으로 발현된 사람 바소프레신 V1b 수용체(클론 3H2)를 포함한 CHO-K1 세포를 수득하고, 50mM Tris-HCl 중에서 프로테아제 억제제(로체 컴플릿 미니 # 1836170(Roche complete Mini # 1836170))의 존재 하에, 2x10 초 동안 중간 단계로 설정한 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 균질화하고, 이후, 1 시간 동안 40,000 x g로 원심분리하였다. 막 펠릿을 다시 균질화하고, 기재된 대로 원심분리한 후, 50mM Tris-HCl, pH 7.4에 흡수시키고, 균질화하고, -190℃에서 액체 질소 중에 냉각된 분취량으로 저장하였다.

결합 검정:

결합 검정을 문헌[Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]에 기초한 방법에 의하여 수행하였다. 배양 완충액은 50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4였다. 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정적으로 발현된 사람 바소프레신 V1b 수용체를 포함한 CHO-K1 세포(세포주 hV1b_3H2_CHO)로부터 수득된 막(배양 완충액 중 50㎍/ml 단백질)을 배양 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4)(전체 결합) 중의 1.5nM ³H-AVP(8-Arg-바소프레신, 퍼킨엘머 #18479(PerkinElmer #18479))로, 또는 추가로, 시험 기질(치환 실험)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 비특이적 결합을 1M AVP(배켐 # H1780(Bachem # H1780))로 측정하였다. 모든 측정은 3배수 측정으로 수행되었다. 배양(실온에서 60분) 후, 유리 방사선리간드를 진공 여과(스카트론(Skatron) 세포 수득기 7000)에 의해 와트만(Wathman) GF/B 유리섬유 여과기 매트를 통해 여과제거하고, 여과기를 신틸레이션 병에 옮겨 넣었다. 액체 신틸레이션 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 인스트루먼트(Tricarb instrument)(패커드(Packard))에서 수행하였다. 표준 퀀치 시리즈를 사용하여, 측정된 cpm을 dpm으로 환산하였다.

분석:

결합 변수를 비선형 회귀법에 의해 SAS로 계산하였다. 당해 프로그램의 연산법은 리간드(LIGAND) 분석 프로그램과 유사하게 구동한다(문헌[Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)] 참조). 재조합 사람 V1b 수용체에 대한 ³H-AVP의 Kd는 0.4nM이고, 이는 Ki를 측정하는 데 사용되었다.

2. 바소프레신 V1a 수용체 결합 검정:

기질:

시험 기질을 DMSO 중에 농도 10^-2M로 용해시켰다. 당해 DMSO 용액의 희석을 배양 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4) 내에서 수행하였다.

막 제조:

안정적으로 발현된 사람 바소프레신 V1a 수용체(클론 5)를 포함한 CHO-K1 세포를 수득하고, 50mM Tris-HCl 중에서 프로테아제 억제제(로체 컴플릿 미니 # 1836170)의 존재 하에, 2x10 초 동안 중간 단계로 설정한 폴리트론 균질화기를 사용하여 균질화하고, 이후, 1 시간 동안 40,000 x g로 원심분리하였다. 막 펠릿을 다시 균질화하고, 기재된 대로 원심분리한 후, 50mM Tris-HCl, pH 7.4에 흡수시키고, 균질화하고, -190℃에서 액체 질소 중에 냉각된 분취량으로 저장하였다.

결합 검정:

결합 검정을 문헌[Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]에 기초한 방법에 의하여 수행하였다. 배양 완충액은 50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4였다. 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정적으로 발현된 사람 V1a 수용체를 포함한 CHO-K1 세포(세포주 hV1a_5_CHO)로부터 수득된 막(배양 완충액 중 20㎍/ml 단백질)을 배양 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4)(전체 결합) 중의 0.04nM ¹²⁵I-AVP(8-Arg-바소프레신, NEX 128)로, 또는 추가로, 시험 기질(치환 실험)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM AVP(배켐 # H1780)로 측정하였다. 3배수 측정을 수행하였다. 배양(실온에서 60분) 후, 유리 방사선리간드를 진공 여과(스카트론 세포 수득기 7000)에 의해 와트만 GF/B 유리섬유 여과기 매트를 통해 여과제거하고, 여과기를 신틸레이션 병에 옮겨 넣었다. 액체 신틸레이션 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 인스트루먼트(패커드)에서 수행하였다. 표준 퀀치 시리즈를 사용하여, 측정된 cpm을 dpm으로 환산하였다.

분석:

결합 변수를 비선형 회귀법에 의해 SAS로 계산하였다. 당해 프로그램의 연산법은 리간드 분석 프로그램과 유사하게 구동한다(문헌[Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)] 참조). 재조합 hV1a 수용체를 위한 ¹²⁵I-AVP의 Kd를 포화 실험에서 측정하였다. 1.33nM의 Kd는 Ki를 측정하는 데 사용되었다.

3. 바소프레신 V2 수용체 결합 검정:

기질:

막 제조:

안정적으로 발현된 사람 바소프레신 V2 수용체(클론 23)를 포함한 CHO-K1 세포를 수득하고, 50mM Tris-HCl 중에서 프로테아제 억제제(로체 컴플릿 미니 # 1836170)의 존재 하에, 2x10 초 동안 중간 단계로 설정한 폴리트론 균질화기를 사용하여 균질화하고, 이후, 1 시간 동안 40,000 x g로 원심분리하였다. 막 펠릿을 다시 균질화하고, 기재된 대로 원심분리한 후, 50mM Tris-HCl, pH 7.4에 흡수시키고, 균질화하고, -190℃에서 액체 질소 중에 냉각된 분취량으로 저장하였다.

결합 검정:

결합 검정을 문헌[Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]에 기초한 방법에 의하여 수행하였다. 배양 완충액은 50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4였다. 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정적으로 발현된 사람 V2 수용체를 포함한 CHO-K1 세포(세포주 hV2_23_CHO)로부터 수득된 막(배양 완충액 중 50㎍/ml 단백질)을 배양 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4)(전체 결합) 중의 1-2nM ³H-AVP(8-Arg-바소프레신, 퍼킨엘머 #18479)로, 또는 추가로, 시험 기질(치환 실험)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM AVP(배켐 # H1780)로 측정하였다. 3배수 측정을 수행하였다. 배양(실온에서 60분) 후, 유리 방사선리간드를 진공 여과(스카트론 세포 수득기 7000)에 의해 와트만 GF/B 유리섬유 여과기 매트를 통해 여과제거하고, 여과기를 신틸레이션 병에 옮겨 넣었다. 액체 신틸레이션 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 인스트루먼트(패커드)에서 수행하였다. 표준 퀀치 시리즈를 사용하여, 측정된 cpm을 dpm으로 환산하였다.

분석:

결합 변수를 비선형 회귀법에 의해 SAS로 계산하였다. 당해 프로그램의 연산법은 리간드 분석 프로그램과 유사하게 구동한다(문헌[Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)] 참조). 재조합 hV2 수용체에 대한 ³H-AVP의 Kd는 2.4nM이고, 이는 Ki를 측정하는 데 사용되었다.

4. 옥시토신 수용체 결합 검정

기질:

시험 기질을 DMSO 중에 농도 10^-2M로 용해시키고 배양 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, pH 7.4)로 희석하였다.

세포 제조:

일시적으로 발현한 재조합 사람 옥시토신 수용체를 포함한 융합성(confluent) HEK-293 세포를 실온에서 5분 동안 750 x g로 원심분리하였다. 잔류물을 얼음-냉각된 용해(lysis) 완충액(50mM Tris-HCl, 10% 글리콜, pH 7.4 및 로체 컴플릿 프로테아제 억제제)에 흡수시키고, 4℃에서 20분 동안 삼투압 충격으로 처리하였다. 용해된 세포는 이후 4℃에서 20분 동안 750 x g로 원심분리하고, 잔류물을 배양 완충액에 흡수시키고 10⁷세포/ml의 분취량을 제조하였다. 당해 분취량을 사용전까지 -80℃에 냉동시켰다.

결합 검정:

실험하는 당일, 세포를 해동하고, 배양 완충액으로 희석하고, 멀티페트 콤비팁(Multipette Combitip)(에펜도르프, 함부르크)를 사용하여 균질화하였다. 반응 혼합물 0.250ml를 2 내지 5x10⁴ 재조합 세포, 시험 기질(억제 플롯) 하에서 3-4nM ³H-옥시토신(퍼킨엘머, NET 858) 또는 단지 배양 완충액(전체 결합)으로 구성하였다. 비특이적 결합을 10^-6M 옥시토신(배켐 AG H2510)으로 측정하였다. 3배수 측정을 수행하였다. 결합된 방사선리간드 및 유리 방사선리간드를 스카트론 세포 수득기 7000을 사용하여 와트만 GF/B 유리섬유 여과기로 진공 하에서 여과에 의해 분리하였다. 결합된 방사선활성을 트리카브 베타 계수기, 모델 2000 또는 2200CA(패커드)로 액체 신틸레이션 측정함으로써 측정하였다.

분석:

결합 변수를, 문헌[Munson and Rodbard, Analytical Biochem 1980; 107, 220-239]의 리간드 프로그램과 유사한 비선형 회귀 분석법에 의해 계산하였다(SAS). 재조합 hOT 수용체를 위한 ³H-옥시토신의 Kd는 7.6nM이고, 이는 Ki를 측정하는 데 사용되었다.

5. 마이크로솜의 반감기의 측정:

본 발명의 화합물의 대사 안정도를 다음 검정방법으로 측정하였다.

시험 기질을 하기와 같이 0.5μM의 농도로 배양하였다:

0.5μM 시험 기질을, 0.05M 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중의 상이한 종(래트, 사람 또는 기타 종)으로부터 수득된 간 마이크로솜(0.25mg의 마이크로솜 단백질/ml)과 함께 37℃에서 5분 동안 미세역가 플레이트에서 미리배양한다. 반응은 NADPH(1mg/ml)를 첨가함으로써 시작된다. 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후, 50㎕ 분취량을 제거하고, 반응을 즉시 중단시키고, 동일한 용적의 아세토니트릴로 냉각시킨다. 샘플을 용해전까지 냉동시킨다. 미분해된 시험 기질의 잔류 농도를 MSMS로 측정한다. 반감기(T 1/2)를 시험 기질/단위 시간 플롯의 신호의 구배로부터 측정하며, 이는 시간에 따른 화합물의 농도의 감소로부터 1차 반응속도식으로 가정하여 시험 기질의 반감기를 계산할 수 있다. 마이크로솜의 제거율(mCl)은 mCl = ln2/T 1/2 / (마이크로솜 단백질 양[mg/ml]) x 1000 [ml/min/mg]로부터 계산된다(문헌[Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359]로부터 변형됨).

6. 시토크롬 P450(CYP) 억제의 실험관 내 측정 방법

2C9 및 3A4에 대한 발광성 기질:

0.4mg/ml의 사람 간 마이크로솜을, 0.05M 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중의, 조사될 시험 기질인 (0-20μM) CYP-특이적 기질과 함께 37℃에서 10분 동안 미리배양한다. CYP 2C9에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 H이고, CYP 3A4에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 BE이다. 반응은 NADPH를 첨가함으로써 시작된다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, 루시페린 검출제를 첨가하고, 생성된 발광 신호를 측정한다(문헌[Promega, Technical Bulletin P450-GLO ™ Assays]으로부터 변형됨).

미드아졸람 CYP 3A4 시간-의존성 억제

당해 검정은 2 부분으로 구성된다. 첫째, 시험 기질을 간 마이크로솜과 함께 미리배양한다(NADPH와 함께) = 미리배양 후, 당해 기질 첨가; 둘째, 당해 기질과 시험 기질을 동시에 첨가한다 = 동시배양.

미리배양:

0.05mg/ml의 마이크로솜 단백질(사람 간 마이크로솜)을 50mM 칼륨 포스페이트 완충액 중의 0-10μM(또는 50μM) 시험 기질과 함께 5분 동안 미리배양한다. 반응을 NADPH로 개시한다. 30분 후, 4μM 미드아졸람(최종 농도)을 첨가하고, 배양을 10분 동안 계속하였다. 75㎕의 반응 용액을 10분 후에 제거하고, 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 중단시킨다.

동시배양:

0.05mg/ml의 마이크로솜 단백질(사람 간 마이크로솜)을 4μM 미드아졸람(최종 농도) 및 50mM 칼륨 포스페이트 완충액 중의 0-10μM(또는 50μM) 시험 기질과 함께 5분 동안 미리배양한다. 반응을 NADPH로 개시한다. 75㎕의 반응 용액을 10분 후에 제거하고, 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 중단시킨다. 샘플을 MSMS 분석전까지 냉동시킨다(문헌[Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol 316, 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition Vol 32, 6, 647-660, 2004]로부터 변형됨).

7. 수용해도 측정 방법(단위: mg/ml)

본 발명의 화합물의 수용해도는, 예를 들어 이른바 진탕 플라스크 방법(국제 ASTM에 특정된 바와 같음: 문헌[E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05])에 의해 측정될 수 있다. 이는, 고체 화합물의 과량을 특정 pH 값에서 완충 용액(예를 들어, pH 7.4인 포스페이트 완충액) 내로 붓고, 생성된 혼합물을 평형상태에 이르기 전(통상적으로 24 또는 48시간, 때로는 7일까지)까지 진탕 또는 교반하는 것을 수반한다. 미용해된 고체는 이후 여과 또는 원심분리로 제거하고, 용해된 화합물의 농도를 적절한 교정 플롯을 통해 UV 분광법 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한다.

8. 결과

수용체 결합 조사의 결과는 수용체 결합 상수 [K_i(V1b)] 또는 선택도 [K_i(V1a)/K_i(V1b)]로서 나타낸다. 대사 안정도의 조사의 결과는 마이크로솜 제거율(mCl)로서 나타낸다.

본 발명의 화합물은 당해 검정에서 V1b 수용체에 대한 매우 높은 친화도를 나타낸다(최대 100nM, 또는 최대 10nM, 흔히 <1nM). 또한 당해 화합물은 V1a 수용체에 대한 높은 선택도 및 마이크로솜 제거율로 측정된 양호한 대사 안정도를 나타낸다.

결과를 표 2에 나타낸다. 화합물의 번호는 합성 실시예를 지칭한다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭.
화학식 I

상기 화학식에서,
R¹은 수소, 메톡시 또는 에톡시이고;
R²는 수소 또는 메톡시이고;
R³은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
R⁴는 에톡시 또는 이소프로폭시이고;
R⁵는 H 또는 메틸이고;
R⁶은 Cl 또는 F이고;
X¹은 O, NH 또는 CH₂이고;
X² 및 X³는 N 또는 CH이고, 단, X² 및 X³는 동시에 N은 아니다.
제1항에 있어서, R¹이 수소 또는 메톡시인 화합물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²가 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 에톡시이고, R⁵가 H인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 에톡시이고, R⁵가 메틸인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 이소프로폭시이고, R⁵가 H인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 Cl인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 F인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X²가 N이고, X³가 CH인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X²가 CH이고, X³가 N인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 O인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 NH인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 CH₂인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메톡시이고;
R²는 메톡시이고;
R³은 메틸이고;
R⁴는 에톡시이고;
R⁵는 H이고;
R⁶은 Cl이고;
X¹은 NH이고;
X²는 N이고;
X³는 CH인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메톡시이고;
R²는 메톡시이고;
R³은 메틸이고;
R⁴는 에톡시이고;
R⁵는 메틸이고;
R⁶은 Cl이고;
X¹은 NH이고;
X²는 N이고;
X³는 CH인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메톡시이고;
R²는 메톡시이고;
R³은 에틸이고;
R⁴는 에톡시이고;
R⁵는 H이고;
R⁶은 Cl이고;
X¹은 NH이고;
X²는 N이고;
X³는 CH인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메톡시이고;
R²는 메톡시이고;
R³은 메틸이고;
R⁴는 에톡시이고;
R⁵는 H이고;
R⁶은 Cl이고;
X¹은 NH이고;
X²는 CH이고;
X³는 N인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 에난티오머 순도가 50%ee 이상인 (+) 에난티오머인 화합물.
제19항에 있어서, 상기 (+) 에난티오머가 90%ee 이상의 에난티오머 순도를 갖는 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체인 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
바소프레신-의존성 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고의 손상이 발생하는 질병으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용, 및/또는 배뇨 지연용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
고혈압, 폐동맥고혈압, 심부전, 심근경색, 심장동맥연축, 불안정협심증, PTCA(경피경혈관심장동맥확장술), 심장 허혈, 신장계 손상, 부종, 신장 혈관연축, 신장피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터 증후군, 위장관 손상, 위염성 혈관연축, 간경변, 위 및 창자 궤양, 구토, 화학요법 중 발생하는 구토 및 멀미로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
정동장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
불안장애 및 스트레스-의존성 불안장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
기억 손상 및 알츠하이머 병으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
정신병 및 정신증적 장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
쿠싱 증후군 및 기타 스트레스-의존성 질병으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
수면장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
우울장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
제32항에 있어서, 아동기발병 기분장애의 치료 및/또는 예방용인 용도.
혈관운동성 증상 및/또는 체온조절 기능장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성; 하나 이상의 의존성 중재 요인의 금단증상으로 야기된 스트레스; 및/또는 약물 또는 제약 의존성 및/또는 기타 요인으로 조절된 의존성으로의 스트레스-유도된 재발의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
정신분열병 및 정신병으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 또는 제22항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하여, 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 장애를 치료하는 방법.