KR20100090676A - 히아루론산, 글리코사미노글리칸 및/또는 콜라겐의 생합성을 촉진하는 우리딘 및 우리딘 유도체 - Google Patents

히아루론산, 글리코사미노글리칸 및/또는 콜라겐의 생합성을 촉진하는 우리딘 및 우리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동물 및 사람세포, 동물 그리고 인체에서 히아루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 그리고 콜라겐(collagen)의 합성 촉진을 유도하는 다음 화학식 1로 표시되는 우리딘(uridine) 및 우리딘 유도체(uridine derivatives)의 유효성분을 포함하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 조성물에 관한 것이다.
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Description

히아루론산, 글리코사미노글리칸 및/또는 콜라겐의 생합성을 촉진하는 우리딘 및 우리딘 유도체 {uridine and uridine derivatives of enhancing biosynthesis of hyaluronic acid, glycosaminoglycan and/or collagen}
본 발명은 우리딘 및 우리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 동물 및 사람세포, 동물 그리고 인체에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸 그리고 콜라겐의 생합성을 촉진하는데 우수한 활성을 나타내는 다음 화학식 1로 표시되는 우리딘(uridine) 및 우리딘 유도체(uridine derivatives)를 유효성분으로 함유하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 조성물에 관한 것이다.
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여기서 글리코사미노글리칸이라 함은 아미노당을 포함한 다당류를 의미하는 것으로 히아루론산을 포함하여 콘드로이틴황산(chondroitin sulfate), 케라틴황산(keratan sulfate), 헤파린(heparin), 헤파린황산(heparan sulfate), 더마탄황산(dermatan sulfate) 등이 여기에 속한다.
히아루론산 및 글리코사미노글리칸은 모든 생물체의 존재하는 생체 고분자 다당물질로 인체의 경우 피부에 56%, 근육조직에 35%, 그리고 관절 활액과 척수액등에 9%가 분포되어 생명현상을 유지하는 중요한 역할을 하는 물질로서 히아루론산 다당 1분자는 218개의 물분자와 결합하여 물리적으로 점성과 탄성을 동시에 갖는 특성이 있으며 피부의 근육과 관절에서는 충격흡수 및 윤활작용 등의 다양한 기능을 수행한다. 또한 히아루론산은 CD44, RHAMM등 다양한 세포의 수용체와 결합하여 세포분화, 증식 및 세포간의 신호전달을 통해 생명현상의 조절작용을 하는 중요한 체내 고분자 다당물질이다.
우리 몸에서 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 은 하루에 3g 이상이 매일 자외선이나 염증 등에 의해 생기는 유해산소기를 제거하는 과정에서 분해되며 다시 생합성 되는 빠른 대사 과정을 통해 일정 양이 유지되지만 나이가 들어감에 따라 점차 생산되는 양이 감소하기 시작한다. 분해되는 양보다 생산되는 양이 적어짐에 따라 피부는 탄력을 잃게 되면서 주름이 생기기 시작하고 관절 등에서는 충격흡수와 윤활작용이 제대로 되지 않아 점차 연골이 파괴되고 마모되는 퇴행성 질환들의 원인이 지속적으로 악화되는 악순환이 일어난다.
지금까지 히아루론산 및 글리코사미노글리칸을 이용한 의약품 개발은 주로 백내장 수술시 안구 형태 유지를 위한 수술보조제, 수술후 유착방지제, 주름제거 주사제, 상처치유제, 서방출형제제 및 세포치료제의 Carrier, 안구건조증 치료 안약, 조직공학에서 세포증식 지지대(Scafford) 그리고 화장품의 피부보습제로 다양한 제품들이 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 의 물리 화학적 성질을 활용하여 안전하게 사용되고있다.
히아루론산 및 글리코사미노글리칸은 아미노당의 생합성 경로 중 뮤코다당을 생합성 하는 경로를 통하여 합성된다. 히아루론산 및 글리코사미노글리칸은 포도당 혹은 글리코겐을 원료로 사용하여 일련의 대사 과정을 거쳐 합성되는데 합성 경로 중 UTP 한분자가 사용되어지는데 UTP 당 유도체의 생합성에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
UTP 합성의 공급원으로 우라실, 우리딘, UMP, UDP 및 우리딘 유도체 등을 공급하여 뮤코다당의 합성을 증가시킬 수 있을 것으로 판단하였다.
우리딘은 RNA를 구성하는데 필요한 4개의 리보뉴클레오사이드 중 하나로서 자연계에 널리 분포되어 있는 물질로 분자량은 244.20 이며, 분자식은 C9H12N2O6 로 이루어져 있다.
현재까지 알려져 있는 우리딘의 약리작용은 우리딘이 체내에 투여되면 우리딘키나제 효소의 촉매작용에 의하여 우리딘 5'-포스페이트로 전환됨으로써 효소의 결핍이나 피리미딘 뉴클레오타이드 결핍과 핵산합성의 결핍에 유용하여 오르틱산뇨증을 경감시키는 약제로 사용된 경우가 보고된 바 있다 (MATINDALE, 1989, 1627). 우리딘 관련 자료를 조사하여 보면 녹십자에서 콜라겐 관절염 치료제 (등록번호 특1994-0008033)로 등록되어있다.
우리딘이 현재까지 의약품에 사용된 경우를 살펴보면 다른 약효물질과 복합제제로서 혈관성 뇌질환, 간장보호, 말초신경증, 조직저산소증 등에 사용되었다.
우리딘에 대한 독성 실험결과, 건강한 랫트 및 마우스에 우리딘 0.01, 0.1, 10, 100mg/Kg을 투여하고 1주일 이상 관찰하여 아무런 이상을 발견할 수 없어 거의 독성이 없음을 확인하였다.
본 발명자는 우리딘 및 우리딘 유도체가 연골세포(chondrocyte cell), 섬유아세포(fibroblast cell), 활액막세포(synovial cell) 등에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸 그리고 콜라겐의 생합성을 촉진하는 효능이 있음을 최초로 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명자는 우리딘 및 우리딘 유도체가 연골세포, 활액막세포, 섬유아세포 등에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸 그리고 콜라겐의 생합성을 촉진하는 효능이 있음을 최초로 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 동물 및 사람세포, 동물 그리고 인체에서 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 합성 촉진을 유도하는 우리딘 및 우리딘 유도체의 유효성분을 포함하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 우리딘(uridine) 및 우리딘 유도체(uridine derivatives)와 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 조성물을 그 특징으로 한다.
Figure pat00002
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료에 유효한 조성물로 특히 세포내에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸, 그리고 콜라겐의 합성 효과를 나타내는 우리딘 및 우리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.
우리딘 및 우리딘 유도체는 세포내에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸 그리고 콜라겐의 생성을 촉진시켜 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부를 치료하게 된다.
본 발명에 사용한 우리딘 및 우리딘 유도체는 천연에서 추출하거나 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
이에, 본 발명에서는 생리활성이 부여된 우리딘 및 우리딘 유도체에 대하여 연골세포, 섬유아세포, 그리고 활액막세포에서 히아루론산, 글리코사미노글리칸 그리고 콜라겐의 생체내 합성을 측정하였으며, 그 결과 이들 화합물이 우수한 활성을 보임을 확인할 수 있었다.
본 발명은 노화과정에서 발생하는 세포의 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 의 생산 능력의 저하를 외부 히아루론산의 주입을 통해 세포 스스로 합성능력을 일정기간 회복할 수 있다는 사실에 근거하여 세포내로 흡수가 용이한 우리딘 및 우리딘 유도체를 통해 생합성 기전을 촉진하는 새로운 치료물질에 관한 것이다.
여기에는 기존의 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 생합성 기전에 대한 연구를 통해 세포내 합성 과정에서 Rate- determining step이 존재하고 이 생합성 반응단계에 관여하는 효소의 활성이 히아루론산의 생합성 양을 결정하고 효소 활성 촉진 물질을 통해 인위적으로 빠른 시간내에 체내 히아루론산 및 글리코사미노글리칸의 양을 증가시키고 이 결과로 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 의 생산저하 및 기능저하로 인하여 유발될 수 있는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부 등의 질환 치료제 개발에 관한 것이다.
여기서 관절염이라 함은 노화로 인한 퇴행성관절 및 골관절염을 말하는 것으로 관절강내의 히아루론산 및 글리코사미노글리칸의 생성부족 혹은 저분자로 인한 관절질환을 의미한다.
이제까지 밝혀진 퇴행성관절염에서의 히아루론산의 약효는 통증완화, 염증제거, 연골조직파괴 방지, 윤활작용으로 활동성 증가와 최근 보고에 따르면 장기간 투여시 연골세포 증식 및 연골기질 합성 촉진으로 연골 재생 효과가 임상적으로 검증되고 있으며 분자적으로 히아루론산 주사의 효과는 염증 및 통증, 연골파괴 분해효소의 유전자 발현이나 활성을 억제하는 기전 및 연골 세포 분화 및 증식과 기질물질의 생합성 증가 기전들이 밝혀지고 있다.
하지만 외부 주사된 히아루론산은 체내 반감기가 12시간 정도로 직접적으로 약효를 발휘하는 것이아니라 1주일 간격으로 5회 관절강내 주사를 통해 관절 활액막의 Type B synovial cell을 자극하여 히아루론산의 생합성을 증가시킴으로 관절내에 히아루론산의 양이 건강한 관절의 상태로 바뀌게 만들어 주는 것으로 치료 효과를 나타내며 치료 후 1년 이내에 다시 히아루론산의 생산량이 서서히 줄어들면서 관절염의 증상이 다시 재발하게 되는 현상을 통해 인체내에 히아루론산의 생합성 양의 증가가 질병 치료와 직접적 연관이 있음이 밝혀졌다.
히아루론산 및 글리코사미노글리칸 의 생산 저하 및 기능저하로 인하여 발생되는 질환들은 장기적인 투여가 불가피한데 근본해결은 부작용이 없으면서 장기적으로 복용할 수 있는 효과적인 약물의 개발이 무엇보다 필요하다. 히아루론산을 직접 사용할 경우 국부적인 효과밖에 볼 수 없는 제한된 효능을 갖지만 우리딘 및 우리딘 유도체는 다양한 투여 경로를 갖고 있어 빠른 효과 및 안전한 치료방법으로 전신에서 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 증가에 따른 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료 등의 다양한 용도로 개발될 수 있다.
우리딘 및 우리딘의 유도체는 다음을 포함할 수 있다.
우리딘의 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, triacetyl uridine, tribenzoyl uridine, 5-ethyl uridine, 2-deoxyuridine, isopropylidene uridine 등이 여기에 속한다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 우리딘 및 우리딘 유도체가 유효성분으로 함유되어 있는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료제 조성물은 당 아미노산 합성과정의 rate-determining step의 활성화를 통하여 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료를 할 수 있음으로 인하여 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 과 관련된 각종 질병에 대한 다양한 약제로의 개발이 가능하리라 사료된다. 본 발명에 따른 우리딘 및 우리딘 유도체에 의한 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 관련 상기 질환 예방 및 치료제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 우리딘 및 우리딘 유도체를 유효성분으로 함유하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 필요에 따라 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료제로 제조할 수 있다.
*본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 관련 상기 질환 예방 및 치료제의 약학적 조성물은 상기 우리딘 및 우리딘유도체를 유효 성분으로 함유한다. 상기 우리딘 및 우리딘 유도체는 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 우리딘 및 우리딘 유도체를 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 우리딘 및 우리딘 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 우리딘 및 우리딘유도체의 유효용량은 농도 의존적이나 바람직하게는 0.1mg 내지 1g/㎏이고, 더욱 바람직하기로는 0.4 내지 200 mg/kg이며, 하루 1-6 회 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 우리딘 및 우리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환 아토피피부염 및 건조피부 치료용 건강식품 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 건강식품이란 일반 식품에 우리딘 및 우리딘 유도체를 첨가함으로써 일반 식품의 기능을 향상시킨 식품이며, 우리딘 및 우리딘 유도체를 일반식품에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조할 수 있다. 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오고, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하였기 때문에 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
본 발명의 우리딘 및 우리딘 유도체를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 우리딘 및 우리딘 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 우리딘 및 우리딘 유도체를 식품 또는 음료의 제조 시에 원료에 대하여 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강식품은 상기 약학적 조성물로 이용하는 경우는 측정된 독성 범위내의 우리딘 및 우리딘 유도체를 함유되도록 하는 것이 바람직하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 우리딘 및 우리딘 유도체를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 구체적으로, 우리딘 및 우리딘 유도체를 함유하는 건강 식품으로는 우리딘 및 우리딘 유도체를 주성분으로 만든 즙, 차, 젤리, 쥬스 등의 건강식품 및 기호품을 들 수 있다.
본 발명은 동물 및 사람세포, 동물 그리고 인체에서 히아루론산 및 글리코사미노글리칸 합성 촉진을 유도하는 우리딘 및 우리딘 유도체의 유효성분을 이용한 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 상처치유, 흉터제거, 질건조증, 잇몸질환, 아토피피부염 및 건조피부의 예방 및 치료에 활용할 수 있다.
도1 은 우리딘에 의한 연골세포의 증식 효과를 살펴본 그래프이다.
도2 는 우리딘에 의한 연골세포 내에서의 히아루론산 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도3 은 우리딘에 의한 연골세포 내에서의 GAG 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도4 는 우리딘에 의한 섬유아세포의 히아루론산 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도5 는 우리딘에 의한 섬유아세포에서의 콜라겐 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도6 은 우리딘에 의한 synovial 세포에서의 히아루론산 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도7 은 우리딘에 의한 synovial 세포에서의 콜라겐 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도8 은 UMP에 의한 연골세포에서의 증식 효과를 살펴본 그래프이다.
도9 는 UMP에 의한 연골세포 내에서의 히아루론산 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도10 은 UMP에 의한 연골세포 내에서의 GAG 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도11 은 UMP에 의한 섬유아세포 내에서의 히아루론산 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도12 는 UMP에 의한 섬유아세포 내에서의 콜라겐 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
도13 은 UMP에 의한 synovial 세포 내에서의 히아루론산 합성정도를 살펴본 그래프이다.
도14 는 UMP에 의한 synovial 세포 내에서의 콜라겐 합성 정도를 살펴본 그래프이다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠지만 본 발명의 범위가 다음 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 우리딘의 연골세포에서의 증식 효과
세포를 96-well plate에 3x103cell/well로 옮겨 cell을 부착시킨 후 1% FBS-DMEM 배지로 교체(FBS에 대한 영향을 최소화 시켜줌) 해주고 우리딘을 첨가하여 48시간 배양하였다. 우리딘에 대한 세포증식 정도는 Cell Proliferation Kit(XTT, Roche)를 사용하여 control군에 대한 상대적 비교를 하였다. 간단한 KIT사용 방법은 XTT labeling reagent와 Electron coupling reagent 을 혼합하여 각 well에 동일하게 처리한 다음 4 시간동안 5% CO2, 37oC incubation하여 490nm 파장에서 ELISA reader로 읽어낸다. 결과는 도 1을 참고한다.
실시예 2 : 우리딘의 연골세포에서의 히아루론산 합성
1. 연골 세포분리
3~4 주령 토끼에서 무균상태에서 연골조직을 분리한 후 0.2% collagenase type II로 37℃에서 4시간 처리한 후 100um filter로 filtering하여 연골 세포를 얻었다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 연골세포배지(DMEM/F12, 10% FBS, Insulin, Nonessential amino acid, Ascorbic acid, penicillin, Gibco BRL products)로 2일마다 교체해주었다.
2. bead 만들기
연골세포가 2X106cell/ml가 되게 1.5% alginate solution과 혼합한 후 102mM CaCl2solution(pH7.4)내로 주사기를 이용하여 한방울씩 떨어뜨려 chondrocyte-bead를 제작하였고 마지막으로 0.15M NaCl로 씻어주었다. Bead는 37℃, 5% CO2에서 연골배양배지(DMEM/F12, Nonessential amino acid, Ascorbic acid, Penicillin, Gibco BRL products)와 우리딘을 첨가하여 실험 전까지 2일마다 교체해주었다.
3. Bead내 히아루론산의 함량
3-1. Bead 획득
Bead를 연골세포 배양배지와 우리딘을 첨가하여 2주간 배양한 후 PBS로 washing하였다. Bead를 수거하여 55mM sodium citrate, 30mM EDTA, 150mM sodium chloride(pH6.8) 용액에 4℃, 10~15min 동안 처리한 후 Papain 20ug/ml in 0.1M sodium acetate, 50mM sodium EDTA, 5mM L-cyctein hydrochloride(pH5.53)을 56~60℃, overnight 반응시켰다. Enzyme inhibition을 위해 10분간 heating 후 얻어진 sample을 assay전까지 -20℃에서 보관하였다.
3-2. HA assay
Assay 하루 전 HA binding protein(HABP)를 96 well plate에서 4℃, overnight으로 코팅 후 1% BSA로 blocking 시킨다. 37℃에서 60분 동안 samples을 binding 시킨 후 0.5% PBST로 washing한다. Biotin-HABP를 60분 동안 RT에서 binding 시킨 후 Extra-avidin alkaline phosphatase를 첨가한 후 p-nitrophenyl-phosphate(PNPP)으로 발색시킨다. 이 반응은 3N-NaOH로 inhibition 시키고 405nm파장에서 흡광도를 읽는다. 결과는 도 2를 참고한다.
실시예 3 : 우리딘의 연골세포에서의 GAG 합성
96well에 Sample 적정량과 DMB(dimethylmethylene blue) dye(in formate solution) 를 mixing하여 540nm파장에서 흡광도를 읽어낸다. 결과는 도 3을 참고한다.
실시예 4 : 우리딘의 섬유아세포에서의 히아루론산 합성
토끼의 섬유아세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)배지에 배양하여, 24well-plate에 2x104cell/well로 첨가하여 재배양(subculture)하였다. 다음날, 5% FBS가 포함된 DMEM 배지로 우리딘을 첨가하여 3일 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 3일 후 배지내의 total hyaluronic acid양은 HA binding protein(HABP)와 HA binding protein-biotin 의 sandwich ELIZA 방법으로 측정하여 405nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. Standard로는 Hyaluronic acid(SIGMA H)를 사용하였다. 결과는 도 4를 참고한다.
실시예 5 : 우리딘의 섬유아세포에서의 콜라겐 합성
위의 실험예 4)와 같은 방법으로 얻어진 배양액 내의 total collagen양은 Sircol red dye bind assay 방법으로 확인하였다. Dye와 결합된 collagen을 원심분리로 down시킨 후 Alkali reagent을 첨가하여 540nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. 결과는 도 5를 참고한다.
실시예 6 : 우리딘의 synovial 세포 내에서의 히아루론산 생산
사람의 synovial 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)배지에 배양하여, 24well-plate에 2x104cell/well로 첨가하여 재배양(subculture)하였다. 다음날, 5% FBS가 포함된 DMEM 배지로 바꾸고, 우리딘을 첨가하여 3일 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 3일 후 배지내의 total hyaluronic acid양은 HA binding protein(HABP)와 HA binding protein-biotin 의 sandwich ELIZA 방법으로 측정하여 405nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. Standard로Hyaluronic acid(SIGMA H)를 사용하였다. 결과는 도 6을 참고한다.
실시예 7 : 우리딘의 synovial 세포 내에서의 콜라겐 생산
위의 실험예 6)과 같은 방법으로 얻어진 배양액 내의 total collagen양은 Sircol red dye bind assay 방법으로 확인하였다. Dye와 결합된 collagen을 원심분리로 down시킨 후 Alkali reagent을 첨가하여 540nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. 결과는 도 7을 참고한다.
실시예 8 : UMP의 연골세포에서의 증식 효과
세포를 96-well plate에 3x103cell/well로 옮겨 cell을 부착시킨 후 1% FBS-DMEM 배지로 교체(FBS에 대한 영향을 최소화 시켜줌) 해주고 UMP를 첨가하여 48시간 배양하였다. UMP에 대한 세포증식 정도는 Cell Proliferation Kit(XTT, Roche)를 사용하여 control군에 대한 상대적 비교를 하였다. 간단한 KIT사용 방법은 XTT labeling reagent와 Electron coupling reagent 을 혼합하여 각 well에 동일하게 처리한 다음 4 시간동안 5% CO2, 37oC incubation하여 490nm 파장에서 ELISA reader로 읽어낸다. 결과는 도 8을 참고한다.
실시예 9 : UMP의 연골세포에서의 히아루론산 합성
Assay 하루 전 HA binding protein(HABP)를 96 well plate에서 4℃, overnight으로 코팅 후 1% BSA로 blocking 시킨다. 37℃에서 60분 동안 samples을 binding 시킨 후 0.5% PBST로 washing한다. Biotin-HABP를 60분 동안 RT에서 binding 시킨 후 Extra-avidin alkaline phosphatase를 첨가한 후 p-nitrophenyl-phosphate(PNPP)으로 발색시킨다. 이 반응은 3N-NaOH로 inhibition 시키고 405nm파장에서 흡광도를 읽는다. 결과는 도 9를 참고한다.
실시예 10 : UMP의 연골세포에서의 GAG 합성
96well에 Sample 적정량과 DMB(dimethylmethylene blue) dye(in formate solution) 를 mixing하여 540nm파장에서 흡광도를 읽어낸다. 결과는 도 10을 참고한다.
실시예 11 : UMP의 섬유아세포에서의 히아루론산 합성
토끼의 섬유아세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)배지에 배양하여, 24well-plate에 2x104cell/well로 첨가하여 재배양(subculture)하였다. 다음날, 5% FBS가 포함된 DMEM 배지로 UMP를 첨가하여 3일 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 3일 후 배지내의 total hyaluronic acid양은 HA binding protein(HABP)와 HA binding protein-biotin 의 sandwich ELIZA 방법으로 측정하여 405nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. Standard로는 Hyaluronic acid(SIGMA H)를 사용하였다. 결과는 도 11을 참고한다.
실시예 12 : UMP의 섬유아세포에서의 콜라겐 합성
위의 실험예 11)과 같은 방법으로 얻어진 배양액 내의 total collagen양은 Sircol red dye bind assay 방법으로 확인하였다. Dye와 결합된 collagen을 원심분리로 down시킨 후 Alkali reagent을 첨가하여 540nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. 결과는 도 12를 참고한다.
실시예 13 : UMP의 synovial 세포 내에서의 히아루론산 생산
사람의 synovial 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)배지에 배양하여, 24well-plate에 2x104cell/well로 첨가하여 재배양(subculture)하였다. 다음날, 5% FBS가 포함된 DMEM 배지로 바꾸고, UMP를 첨가하여 3일 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 3일 후 배지내의 total hyaluronic acid양은 HA binding protein(HABP)와 HA binding protein-biotin 의 sandwich ELIZA 방법으로 측정하여 405nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. Standard로Hyaluronic acid(SIGMA H)를 사용하였다. 결과는 도 13을 참고한다.
실시예 14 : UMP의 synovial 세포 내에서의 콜라겐 생산
위의 실험예 13)과 같은 방법으로 얻어진 배양액 내의 total collagen양은 Sircol red dye bind assay 방법으로 확인하였다. Dye와 결합된 collagen을 원심분리로 down시킨 후 Alkali reagent을 첨가하여 540nm 파장에서 읽어내어 확인하였다. 결과는 도 14를 참고한다.

Claims (9)

  1. 우리딘 및 우리딘 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유효성분을 포함하며, 히아루론산 (hyaluronic acid), 또는 글리코사미노글리칸 (glycosaminoglycan), 또는 콜라겐 (collagen)의 생합성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 우리딘 및 우리딘 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유효성분과 하나 이상의 식품학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 히아루론산, 또는 글리코사미노글리칸, 또는 콜라겐의 생합성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 우리딘 및 우리딘 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유효성분과 하나 이상의 화장품학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 히아루론산, 또는 글리코사미노글리칸, 또는 콜라겐의 생합성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 우리딘 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 퇴행성관절 및 골관절염, 디스크 (추간판돌출증), 주름살 제거용 성형 보조, 수술 후 유착방지, 화장용 보습, 인공피부, 창상치유, 흉터제거, 질 건조증, 백내장수술 보조효과, 잇몸질환 및 아토피피부염 치료효과로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 유효성분의 함량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.0001 내지 10 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 고형 담체, 액체 담체 및 유성 담체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 고형 담체는 전분, 젖당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치 및 무기염으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 액체 담체는 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 에탄올 등의 알코올, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되며;
    상기 유성 담체는 각종 동식물유, 백색바셀린, 파라핀 및 왁스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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