KR20100079460A

KR20100079460A - 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여용 패치 제조방법 및 그 경피 패치

Info

Publication number: KR20100079460A
Application number: KR1020080137957A
Authority: KR
Inventors: 이헌한
Original assignee: 주식회사 삼양사
Priority date: 2008-12-31
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2010-07-08
Also published as: KR101264843B1

Abstract

본 발명은 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여용 패치 제조방법 및 그 경피 패치에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물을 포함하는 조성물을 점착제 층의 중앙영역에만 코팅하고 그 위에 박리층을 바로 적층하는 것을 특징으로 하는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여용 패치 제조방법 및 그 경피 패치에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 종래 제공되던 경피 투여용 패치 제조방법과 달리 단일의 점착제 층으로 패치 제조가 가능하고, 점착제 층 위에 휘발성이거나 열에 약한 약물을 도포하고 바로 박리층을 적층하여 공정을 완료하므로 제조공정이 간단하고 비용이 절감되는 효과를 얻을 수 있다.

휘발성 약물, 열에 약한 약물, 경피 투여, 패치

Description

휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여용 패치 제조방법 및 그 경피 패치{Method of Producing a Patch for Transdermal Administration of Volatile or Heat-Sensitive Drug, and the Patch Thereof}

경피용 패치에 관하여, 미국특허 제 5,364,630에는 액상 약물을 경피로 투여하는 패치로서 액상 약물이 패치 내 저장고 내에 들어있는 액상 저장 패치에 대해 기재되어 있다. 또한 미국특허 제 5,603,947에는 액상 약물이 적층 조성물(laminated composite)의 하나 또는 그 이상의 중합층에 용해되어 있는 매트릭스 패치(matrix patch)에 대해서 기재되어 있다.

한국공개특허 제2001-0101147호에는 휘발성 약물을 점착제층에 봉입하기 위하여 점착제를 이루는 용매를 건조시키기 위하여 30~40℃ 정도의 낮은 온도조건에서 1-5분 정도의 장시간 동안 용매를 건조시키는 기술이 개시되어 있고, 이 때 30~40℃ 의 낮은 건조온도에 적합하도록 점착제에 사용되는 용매는 헥산(hexane)으로 한정하도록 기술되어 있다.

상기 한국공개특허에는 경피성 패치의 제조 시에 높은 건조 온도가 요구되는 아크릴레이트계 점착제나 폴리이소푸렌과 같은 고무계 점착제에 휘발성 약물을 직접 봉입 할 수 없어 아크릴 압력 민감성 접착제 용액을 실리콘 박리층에 적층하여 건조시키는 기술이 제시되어 있다. 아크릴 압력 민감성 접착제/박리층의 복합체는 최종적으로 약물 함유 실리콘 압력 민감성 접착제/배면층 복합체에 적층된다. 적층 후, 약물은 인접한 접착제 층에서 균형을 이루어 분산되는 것으로 기재되어 있다.

그러나, 상기 한국 공개특허 제2001-0101147호에 따른 패치 제조방법은 휘발성 약물을 점착제 층에 봉입하기 위해 약물을 봉입하는 실리콘 점착제 층과 아크릴 점착제 층을 각각 코팅하여 준비하고, 이들 두 층의 점착제 층을 서로 적층시켜야 하는 등 제조공정이 매우 복잡하여 제조를 위한 비용이 많이 소요되는 비경제적인 방법이다.

니코틴과 같은 휘발성 약물의 투여를 위한 매트릭스 패치의 제조에 있어서, 약물의 지나친 손실과 분해를 피하기 위해, 용매를 건조(drying)시키기 위한 열 처리를 포함하는 단계를 피하기 위해서 미국 특허 제 4,915,950 및 5,603,947은 순수한 니코틴을 부직포(nonwoven fabric)에 도포하는 공정을 이용하고 있다. 미국 특 허 제 5,411,739에서는 상대적으로 낮은 온도에서 용해되는 용해 점착제가 이들 약물을 위한 매트릭스 물질로 사용되어 오고 있다.

국제공개특허 WO 96/40085호에는 실온에서 액상 상태인 셀레길린, 니트로글리세린(nitroglycerin), 니코틴과 같은 약물의 투여를 위한 경피성 매트릭스 패치가 개시되어 있다. 상기 국제공개특허는 하나 또는 그 이상의 중합성 점착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트(polyacrylate) 및 폴리실록산(polysiloxane)의 혼합물을 휘발성 용매에 혼합하고, 점착제 내에 약물의 단일체 매트릭스를 제조하는 기술을 제시하고 있다. 상기 특허에는 휘발성 용매로서 이소프로파놀, 에탄올, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 싸이클로헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이 열거되어 있다.

니코틴 패치에 매트릭스 물질로 실리콘 점착제가 사용되는 경우, 매트릭스 층을 제조하기 위해 헵탄 용액을 이용하는 기술이 제시되어 왔는데, 구체적으로는 미국 특허 제 5,603,947의 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같다. 유럽특허 EP 524776 A1에는 헥산을 포함하는 다른 공동-용매(co-solvent)가 실리콘 점착제와 함께 사용되는 기술이 제시되어 있다.

한국 공개특허 제1997-7001027호에는 휘발성 약물을 담지하는 경피제제가 개시되어 있는데, 그 제조방법으로서 제1점착제 층과 제2점착제 층을 제조하고, 적어도 한쪽의 점착층의 표면에 겔화된 약물을 도포하고, 상기 제1점착제 층과 제2점착제 층의 표면을 함께 적층함으로써 점착층과 겔화된 약물은 한면을 덮는 단부 받침 물질을 가지고 나머지 반대 표면을 덮는 전단부 벗겨낼 수 있는 방출 라이너를 가 지는 약물 함유 접착성 복합층을 형성하는 방법이 개시되어 있다.

상기와 같은 종래의 패치의 제조공정에서는 중간 공정에서 박리층이 최소 2회 이상 사용 되는 등 제조공정이 많은 단계를 거치는 복잡한 공정으로 구성되어 있어 공정이 복잡해지고 제거하여 버리는 박리층으로 인해 제조 비용이 상승하는 문제점이 있어 비경제적이었다. 또한, 기존의 제조 공정에서는 최소 두 개 이상의 박리층을 포함하는 점착제 층을 중간체로 발생시키므로 이러한 중간체의 보관에 필요한 저장창고가 따로 필요한 단점도 있다.

본 발명자들은 이러한 종래 패치 제조 공정상의 문제를 해결하고, 보다 간단하고 경제적인 패치의 제조방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 점착층에 약물을 도포할 때 중앙영역에만 도포하고 박리층을 바로 적층하는 방법을 통해 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물에 효과적으로 적용될 수 있는 패치를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 보다 간단하고 경제적으로 휘발성 또는 열에 약한 약물을 경피 투여하기 위한 패치를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명에 따르면 약물 비침투성 배면층에 점착제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 단계; 상기 도포된 점착 용액을 건조하여 점착제 층을 제조하는 단계; 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물을 함유하는 조성물을 상기 점착제 층의 중앙영역에 코팅하는 단계; 및 상기 약물이 코팅된 점착제 층 위에 박리층을 적층하는 단계를 포함하는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 또는 경점막 투여용 패치의 제조방법이 제공될 수 있다.

또한 본 발명에 따르면, (a) 약물 비침투성 배면층; (b) 상기 배면층에 도포되는 점착제 층; (c) 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물이 상기 점착제 층 위의 중앙영역에 코팅되는 약물층; 및 (d) 상기 점착제 층 및 약물층에 적층되는 제거 가능한 박리층을 포함하는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여를 위한 패치가 제공될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 점착제 층에 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 중앙점을 기준으로 형성되고, 전체 점착제 층 영역에서 약물 함유 조성물이 코팅되는 코팅층: 비코팅층의 면적비가 95:5 ~ 5:95의 범위일 수 있고, 보다 바람직하게는 90:10 ~ 60:40의 범위일 수 있다.

본 발명에서 상기 약물 함유 조성물이 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 가장자리 영역과 중첩되지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 패치에 적용되는 휘발성 약물은 실온에서는 액상이거나 40℃ 이상의 열에서 휘발하는 성질을 가지는 약물로서, 니코틴, 캡사이신과 같은 저분자량 약물일 수 있다.

또한 본 발명의 패치에 적용되는 열에 약한 약물은 염의 형태로는 열에 안정 하지만 염을 제거한 유리 염기(free base) 형태로는 40℃ 이상의 열에 불안정한 약물로서, 니코틴(nicotine), 캡사이신(capsaicin), 암페타미닐(ampetaminil), 아레콜린(arecolin), 아트로핀(atrophine), 부프라노롤(bupranolol), 부프레노핀(buprenorphine), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 코카인(cocaine), 데시프라민(desipramine), 디클로닌(dyclonine), 에피네프린(epinephrine), 에토숙시미드(ethosuximide), 플록세틴(floxetine), 히드로모핀(hydromorphine), 이미프라민(imipramine), 리도카인(lidocaine), 메타암페타민(methamphetamine), 멜프로익산(melproic acid), 메틸페니데이트(methylpenidate), 모핀(morphine), 옥시부티닌(oxibutynin), 나도롤(nadolol), 니트로글리세린(nitroglycerin), 핀도롤(pindolol), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노롤(propanolol), 리바스티그민(rivastigmine), 스코폴라민(scopolamine), 셀레길린(selegiline), 툴로부테롤(tulobuterol) 및 발프로익산(valproic acid)으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것이거나, 40℃ 이상의 열에 노출되면 활성이 떨어지거나 없어지는 펩타이드 또는 단백질 계열의 약물로서, EPO (Erythropoietin), 인간성장호르몬(hGH), 엑세나타이드(Exenatide), GLP-1(Glucagon-like peptide-1), 인슐린 및 GCSF(Granulocyte colony-stimulating factor)로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있는 고분자량의 약물일 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 패치에서, 상기 배면층은 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 고분자 박막, 알루미늄 박막을 포함하는 금속박막, 고분자-금속박막 및 부직포로 이루어진 군으로부터 선택되는 박막일 수 있고, 상기 점착층은 실리콘계 압력 민감성 점착제, 아크릴계 압력 민감성 점착제 및 고무계 압력 민감성 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 이루어지는 것일 수 있다.

본 발명에 따른 패치의 제조 시, 상기 점착 용액 또는 약물을 함유하는 조성물에 용해보조제로서 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알코올, 소디움 카르복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 첨가하여 사용할 수도 있고, 피부 침투 증강제로서 불포화지방산, 포화지방산, 지방산에스테르, 다가알콜, 다가알콜의 지방상 에스테르 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 첨가하여 사용할 수도 있다.

이하에서는 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에 있어서, ‘휘발성 약물’이라 함은 니코틴과 같이 실온에서 액상의 형태를 가지나 40℃ 이상의 열에서 휘발하는 성질을 가지는 약물 또는 캡사이신과 같이 실온에서 고상을 띄지만 40℃ 이상의 열에 휘발하는 성질을 가지는 약물을 지칭한다.

본 발명에서 지칭하는 열에 불안정한 약물에는 약리학적으로 허용 가능한 유기염이나 무기염의 형태로써 열에 불안정한 약물, 나아가 염의 형태에서는 열에 안정하지만 염을 제거한 유리 염기(free base) 형태로는 열에 불안정한 약물들이 여기에 해당된다. 예를 들면, 니코틴, 캡사이신, 셀레길린, 리바스티그민 등의 저분자량 약물이 여기에 포함될 수 있다. 상기 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있는 온도는 통상적으로 40℃ 이상이다.

본 발명에 있어서, 상기 유리 염기(free base)라 함은 약리학적으로 활성을 가지는 허용 가능한 약물의 염의 형태에서 염을 제거한 약물의 형태를 말한다.

열에 불안정한 약물로서 본 발명에서 사용될 수 있는 예는 니코틴(nicotine), 캡사이신(capsaicin), 암페타미닐(ampetaminil), 아레콜린(arecolin), 아트로핀(atrophine), 부프라노롤(bupranolol), 부프레노핀(buprenorphine), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르프로마 진(chlorpromazine), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 코카인(cocaine), 데시프라민(desipramine), 디클로닌(dyclonine), 에피네프린(epinephrine), 에토숙시미드(ethosuximide), 플록세틴(floxetine), 히드로모핀(hydromorphine), 이미프라민(imipramine), 리도카인(lidocaine), 메타암페타민(methamphetamine), 멜프로익산(melproic acid), 메틸페니데이트(methylpenidate), 모핀(morphine), 옥시부티닌(oxibutynin), 나도롤(nadolol), 니트로글리세린(nitroglycerin), 핀도롤(pindolol), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노롤(propanolol), 리바스티그민(rivastigmine), 스코폴라민(scopolamine), 셀레길린(selegiline), 툴로부테롤(tulobuterol), 발프로익산(valproic acid) 또는 상기 약물들의 유리 염기형태(free base form)이다.

또한 본 발명의 열에 불안정한 약물은 EPO, 인간성장호르몬(hGH), 엑세나타이드(Exenatide), GLP-1, 인슐린, GCSF, 등과 그 외 일반적으로 펩타이드나 단백질 계열의 약물들은 40℃ 이상으로 열에 노출되면 약물이 가지고 이는 고유한 특성인 활성이 없어지거나 활성이 떨어지는 약물들을 포함한다.

본 발명의 실시예에서 사용된 셀레길린(selegiline) 또는 리바스티그민(rivastigmine)은 유기염이나 무기염의 형태로는 열에 안정하지만, 염을 제거한 염기형의 약물은 열에 불안정한 성질을 가지는 약물로, 이와 같은 성질을 갖는 약물들도 상기 열에 불안정한 약물에 포함된다.

본 발명에 따른 약물의 경피 투여용 패치의 제조방법은 하기의 단계를 포함 한다:

1) 약물 비침투성 배면층에 점착제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 단계;

2) 상기 도포된 점착 용액을 건조하여 점착제 층을 제조하는 단계;

3) 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물을 함유하는 조성물을 상기 점착제 층의 중앙영역에 코팅하는 단계; 및

4) 상기 약물이 코팅된 점착제 층 위에 박리층을 적층하는 단계.

상기 패치의 제조과정에서 휘발성이거나 열에 약한 약물을 함유하는 조성물은 점착제 층의 전체 면에 코팅하지 않고 가장자리 영역을 제외한 중앙영역에만 도포한다.

본 발명에 있어서, 중앙영역이라 함은 약물의 경피 투여를 위한 패치의 제조과정에서 배면층 및 점착제 층 위에 약물이 도포되는 영역을 이르는 것으로, 점착제 층 중앙점을 기준으로 하여 형성되고 점착제 층의 가장자리 영역과 중첩되지 않는다.

이와 같이 약물을 함유하는 조성물을 점착제 층의 전체에 걸쳐서 도포하지 않고 중앙영역에만 코팅함으로써 박리층을 적층하는 공정이 용이하게 진행될 수 있다.

약물을 함유하는 조성물을 점착제 층의 전체에 걸쳐서 코팅할 경우에는 점착제 층에 완전히 흡수되지 않은 약물 함유 조성물이 박리층의 적층 단계에서 가장자리로 밀려나올 수 있고, 박리층이 약물을 함유하는 조성물로 인해 미끄러지는 현상 이 발생할 수 있어 박리층의 적층이 원활히 이루어지지 않고, 점착제 층에 코팅하고자 하는 약물의 양을 균일하게 조절하기가 어려워 질 수 있다. 그러나, 본 발명에서와 같이 약물을 함유하는 조성물을 점착제 층의 양쪽 가장자리 영역에는 코팅하지 않고 중앙 부위에만 코팅함으로써 박리층을 적층시킬 때 약물 조성물이 가장자리로 밀려 나오거나 박리층이 미끄러지는 등의 문제를 해결 할 수 있다.

따라서 본 발명에서는 도 1에 나타낸 바와 같이 약물을 함유한 조성물을 점착제 층의 가장자리 E영역을 제외한 F 영역에만 코팅한다. 약물을 함유한 조성물을 코팅하는 F영역과 코팅하지 않는 E영역의 면적 비는 95: 5에서 5: 95가 바람직하다. 보다 바람직한 F영역과 E영역의 면적 비는 90: 10 에서 60: 40 이다.

약물을 함유한 조성물을 점착제 층에 코팅하는 F 영역의 면적이 95%를 초과하는 경우, 약물을 함유한 조성물이 점착제 층의 밖으로 밀려 나올 우려가 있다. 반대로 약물을 함유한 조성물을 점착제 층에 코팅하는 면적이 5% 미만으로 좁을 경우 약물을 함유한 조성물이 점착제 층으로 고르게 펴지는데 오랜 시간이 소요되는 단점이 있다.

본 발명에 따른 패치를 이루는 배면층으로는 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드와 같은 고분자로 이루어지는 박막, 알루미늄박 막과 같은 금속박막, 고분자-금속박막, 부직포 등이 사용될 수 있다.

본 발명에서 점착제로는 압력 민감성 점착제일 수 있으며, 일실시예에서 실리콘계 점착제, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 중 단독으로 또는 이들 중 두 종 류 이상을 서로 혼합하여 사용하는 혼합 점착제 등이 사용될 수 있다.

실리콘계 점착제 중 아민계 실리콘 점착제는 니코틴과 같은 아민기를 포함하는 약물을 위한 패치에 적합하고, 상업적으로 이용 가능한 실리콘계 압력 민감성 점착제로는 Dow Corning사의 BIO-PSA의 상표로 시판되는 것이 있다.

아크릴계 압력 민감성 점착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate) 또는 이소-옥틸 아크릴레이트(iso-octyl acrylate)와 같은 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트 모노머(methacrylate monomer); 비닐 아세테이트와 같은 모노머(monomer); 및 아크릴 산(acrylic acid)과 같은 모노머를 포함하는 공중합체(copolymer)를 사용하는 것이 일반적이다. 상업적으로 이용 가능하고 본 발명에 적합한 아크릴 압력민감성 접착제로는 National Starch Duro Tak®제품이나 SOKEN사의 제품 등이 있다.

실리콘계 점착제와 아크릴계 점착제를 혼합하여 사용하는 경우, 제조되는 패치에 24시간 이상의 장시간 부착되는 성능을 부여하기 원한다면 실리콘계 점착제의 함량을 증가시키고, 패치에 봉입되는 약물 함량을 높이기 원한다면 아크릴계 점착제의 함량을 증가시키는 것이 바람직하다. 이때 실리콘점착제와 아크릴점착제의 혼합비율은 100:0 에서 0:100의 비율까지 다양한 범위로 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 점착제 조성물에는 패취 부착시 피부 자극을 적게 하는 등의 목적으로 고무계 점착제를 실리콘계 또는 아크릴계 점착제와 혼합하여 사용 할 수도 있는데, 고무계 점착제를 실리콘계 점착제(또는 아크릴계 점착제)와 혼합하는 비율은 100:0 에서 0:100의 범위로 다양하게 변형하여 사용할 수 있다.

상기 점착제 층의 두께는 통상 20 ~ 200㎛의 범위이고 바람직하게는 50 ~ 150 ㎛의 범위이다.

박리층은 실리콘으로 코팅된 필름, 불소 함유 하이드로카본과 같은 물질로 코팅된 폴리에스테르 등의 약물 비투과성 폴리머, 부직포 등의 상업적으로 이용 가능한 다양한 필름들이 이용될 수 있다.

본 발명에서는 약물이 코팅된 점착제 층 내 유효약물의 농도를 안정적으로 유지하거나 높이기 위해서 점착용액이나 약물 조성물에 용해보조제를 첨가할 수 있다. 사용가능한 용해보조제로는 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알코올, 소디움 카르복시메틸 셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴, 폴록사머 등이 있는데, 상기 열거된 용해보조제 중 하나 이상을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 용해보조제는 약물과 점착제의 총 중량기준으로 0.01 ~ 30 중량% 범위 내에서 함유될 수 있다. 약물 조성물에 용해보조제를 첨가하는 경우 적절한 점도를 가지는 약물 조성물을 얻을 수 있다. 상기 용해 보조제는 약물과 점착제의 총 중량을 기준으로 0.01중량% 미만으로 첨가하면 점도가 낮아 코팅성이 떨어지고. 30 중량% 초과하여 첨가하면 점성이 높아 공정성이 떨어진다.

또한, 약물의 피부투과를 증강시키기 위하여 점착용액이나 약물 조성물에 피부침투 증강제를 첨가할 수 있다. 상기 피부침투 증가제는 불포화지방산, 포화지방산, 지방산에스테르, 다가알콜, 다가알콜의 자방산 에스테르, 계면활성제 등을 들 수 있으며, 구체적으로 프로필렌글리콜, 소르비탄 라우레이트(Sorbitan laurate), 소르비탄(Sorbitan) , 모노도데카노에이트(monododecanoate 등이다. 상기 피부침투 증강제는 점착용액이나 약물 조성물에 포함될 수 있으며, 약물과 점착제의 총 중량 기준으로 0.1 내지 20중량% 구체적으로는 0.1 내지 10중량% 범위 내에서 함유될 수 있다. 상기 피부 침투 증강제는 약물과 점착제의 총 중량을 기준으로 0.1중량% 미만으로 첨가하면 소기의 피부 침투를 향상시키는 효과가 나타나기 어렵고, 10 중량%을 초과하여 첨가하면 피부자극이 생기는 문제점이 있다.

또한 열에 약한 약물이 함유된 조성물을 점착제 층에 코팅한 후 그 위에 박리층을 적층하는 제조 방법의 경우, 약물이 코팅된 점착제 층이 피부에 직접 접촉하게 된다. 이 경우 피부에 직접 닿는 점착제 층 부분에 피부침투증강제 및 용해보조제가 많이 분포하게 됨으로 인해 약물의 피부투과도가 증가되는 이점이 있다. 또한 피부에 직접 닿는 점착제 층 부분에 용해보조제가 많이 분포하게 됨으로 이로 인해서 패취의 피부 친화성이 증가하고 피부자극이 감소하는 장점이 있다.

본 발명에 따른 패치의 제조방법에서는 점착제 층을 형성함에 있어서 약물 조성물을 모두 한꺼번에 혼합하여 도포하지 않고 휘발성분과 비휘발성분을 각각 분리하여 도포하는 방법을 채용할 수도 있다. 이를 상세하게 기재하면, 전체 조성물 중 액상 점착제 및 비휘발성 성분을 선택하여 배면층 또는 박리층의 한쪽 면에 도포하고 70~130℃의 고온에서 1~15분 정도의 짧은 시간 동안 건조시켜 점착제 층을 형성한다. 이후 건조된 점착제 층에 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물을 함유하는 조성물을 도포하여 상온에서 점착제 층으로 스며들게 하여 유효 점착제 층을 형성 시킨다. 이후, 상기 유효 점착제 층의 상부에 최초에 점착제가 도포되지 않았던 박리층 또는 배면층을 덮어주어 경피투여 패치의 제조를 완료한다. .

본 발명에 따른 일실시예에서 패치 제조에 적용되는 약물 함유 조성물을 제조하기 위해 50~100ml 용량의 병에 피부침투증강제, 용해보조제 및 열에 약한 약물로서 셀레길린 또는 리바스티그민을 넣고 완전히 균일한 상태가 될 때까지 100~300rpm으로 교반한다. 이후, 혼합용액의 기포가 충분히 제거된 용액을 건조된 점착층 위에 직접 스프레이로 분사하거나 혹은 노즐을 통하여 일정량을 코팅한다. 분사시간, 메터링 펌프 속도, 노즐 크기 등을 적절히 조절하면 상기 약물 조성물이 패치에 담지되는 양을 조절할 수 있다.

이와 같은 방법으로 약물이 함유된 점착제 층의 건조 시간을 단축시키고, 도포 후 건조공정에 따른 휘발성이 있거나 열에 취약한 성분의 손실을 없앴을 수 있고, 특히 통상적인 방법으로 패치를 제조할 때와 달리 여러 종류의 필름을 사용할 필요가 없어 제조비용이 절감되고 상기 방법으로 제조된 패치는 신체에 적용 시 착용감, 안정감, 부착성 등의 사용감을 높일 수 있다.

본 발명에 따른 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여용 패치의 제조 방법을 종래의 패치 제조방법과 비교하여 하기 표 1에 나타내었다.

비교항목	종래 패치 제조방법	본 발명의 패치 제조방법
박리층	최소 3회 이상 사용	1회만 사용
점착제 소요량 및 코팅 횟수	2회 코팅,	1회 코팅으로 기존의 점착제 소요량의 1//2만 필요
제조 공정 소요시간의 상대 적인 비교	1	기존 제조기술의 ~1/3
전문 생산인력 투입 및 투입시간	3~4인 최소 6~7일	1~2인 최소 2~3일
상대적인 제조비용(광열비 등)	1	1/2
단위시간당 상대적인 생산수율(%)	100%	200%
상대적인 패취제조단가	1	~1/3

상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 패치의 제조방법은 기존의 제조방법과 비교 시 경제성 및 생산성이 매우 우수하다.

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다 할 것이다.

실시예

다음과 같은 방법으로, 점착제 층의 중앙영역에 약물 조성물을 코팅하고 그 위에 박리층을 적층하여 패치를 제조하였으며, 점착제 조성물과 약물 조성물의 조성성분은 표 2과 같다.

구분	조성 성분의 중량 %
	약물	점착제	기타성분 (피부침투증강제, 용해보조제)
	약물	DT 87-2852 또는 DT87-2196	프로필렌 글리콜	스판 20 (소르비탄 모노라우레이트)	폴리비닐 피롤리돈	콜로이드성 다이옥사이드
실시예 1 (셀레길린)	20	45	15	6	3	1
실시예 2 (리바스티그민)	20	54	20	2	3	1

실시예에 사용한 아크릴계 점착제로는 National Starch 사의 DT87-2196, DT87-2852를 사용하였다. 50 ml 용량의 병에 상기 점착제를 표시한 중량만큼 투입한 후, 표 1의 총 피부침투증강제의 30중량%(프로필렌 글리콜, 스판 20)와 총 용해보조제의 70%(폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 다이옥사이드)를 첨가해 점착 용액이 완전히 균일한 상태가 될 때까지 200rpm으로 교반하였다. 이후, 상기 점착 용액의 기포를 제거하기 위하여 10분 이상 방치하였다.

다음으로, 배면층으로서 약물보호 필름(3M Scotchpak 1109 폴리에스테르 필름) 상에 상기 제조된 점착 용액을 도포하고, 랩코터 드라이어(Lab coater and Dryer, 스위스 Mathis사)를 이용해 70 내지 130℃에서 5 내지 15분간 고온 건조하여 점착제 층을 형성하였다.

다음으로, 50ml용량의 병에 표 1의 나머지 피부침투증강제 및 용해보조제, 그리고 셀레길린(Selegiline) 또는 리바스티그민(Rivastigmine)을 혼합하여 넣고 균일한 상태가 될 때까지 200rpm으로 교반하였다. 이후, 용액의 기포를 제거하기 위하여 10분 이상 방치하였다. 상기 제조된 약물 조성물 용액을 건조된 점착제 층 상단의 가장자리 영역을 제외한 중앙영역에 코팅층: 비코팅층의 면적비가 70:30이 되도록 노즐을 이용해 도포하는 방식으로 코팅하여 약물층을 형성하였다.

이 후, 상기 약물층이 코팅된 점착제 층 위에 박리층으로서 필름(3M Scotchpak 9744, 1022, 3M paper release liner 1361, 9743)을 적층하여 패치를 제조하였다.

상기 실시예 1 내지 2의 조성에 따른 패치는 약물의 방출 조절을 위한 별도의 막을 포함하지 않는다. 일반적으로 공지된 프란쯔 확산셀(Frantz Diffusion Cell)과 인간 시체 피부(53세, male, Caucasian, 허벅지 부위)를 이용하여 상기 실시예 1 내지 2의 패치를 기존 시판 제품인 BMS사의 Emsam® 및 한국노바티스사 Excelon® 제품과 각각 비교하여 피부투과실험을 실시하였다.

상기 피부투과실험 결과를 시간의 경과에 따라 피부로 투과된 약물의 투과량 및 축적량을 표 3에 도시하였다.

패취 종류	약물투과량(ug/cm2·hr)
실시예 1	10.3~34.5
BMS사 Emsam®	8.9~28.7
실시예 2	43.2~80.7
한국노바티스사 Excelon®	35.6~65.3

상기 표 3과 같이, 셀레질린의 피부투과량은 기존 제품인 BMS사의 Emsam제품®에 비하여 100 ~ 115% 향상되었고, 또한 리바스티그민도 한국노바티스사의 Excelon®제품의 피부투과량에 비해서 100 ~ 120% 향상되었다.

상기 실시예의 결과를 통하여, 본 발명의 제조방법으로 제조한 패치가 경제적인 방법에 의해 생산될 수 있으면서도 우수한 피부투과도를 보임을 확인할 수 있었다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 약물의 경피 투여를 위한 패치의 간략화된 단면도이고,

*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*

1: 배면층 2: 점착제 층

3: 약물층 4: 박리층

E: 약물이 코팅되지 않는 영역 F: 약물이 코팅되는 영역

Claims

약물의 경피 투여를 위한 패치의 제조방법에 있어서,

약물 비침투성 배면층에 점착제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 단계;

상기 도포된 점착 용액을 건조하여 점착제 층을 제조하는 단계;

휘발성 약물 또는 열에 약한 약물을 함유하는 조성물을 상기 점착제 층의 중앙영역에 코팅하는 단계; 및

상기 약물이 코팅된 점착제 층 위에 박리층을 적층하는 단계를 포함하는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 또는 경점막 투여용 패치의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 약물 함유 조성물이 점착제 층에 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 중앙점을 기준으로 형성되고, 전체 점착제 층 영역 상에 약물 함유 조성물이 코팅되는 코팅층: 비코팅층의 면적비가 95:5 ~ 5:95의 범위인 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제2항에 있어서,

상기 코팅층: 비코팅층의 면적비는 90:10 ~ 60:40의 범위임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 가장자리 영역과 중첩되지 않는 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 휘발성 약물은 실온에서는 액상 또는 고상이나 40℃ 이상의 열에서 휘발하는 성질을 가지는 약물임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 휘발성 약물은 니코틴 또는 캡사이신 임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 열에 약한 약물은 염의 형태에서 열에 불안정하거나, 염의 형태에서는 열에 안정하지만 염을 제거한 유리 염기(free base) 형태로는 열에 불안정한 약물임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 열에 약한 약물은 암페타미닐(ampetaminil), 아레콜린(arecolin), 아트로핀(atrophine), 부프라노롤(bupranolol), 부프레노핀(buprenorphine), 캡사이신(capsaicin), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 코카인(cocaine), 데시프라민(desipramine), 디클로닌(dyclonine), 에피네프린(epinephrine), 에토숙시미드(ethosuximide), 플록세틴(floxetine), 히드로모핀(hydromorphine), 이미프라민(imipramine), 리도카인(lidocaine), 메타암페타 민(methamphetamine), 멜프로익산(melproic acid), 메틸페니데이트(methylpenidate), 모핀(morphine), 옥시부티닌(oxibutynin), 나도롤(nadolol), 니코틴(nicotine), 니트로글리세린(nitroglycerin), 핀도롤(pindolol), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노롤(propanolol), 리바스티그민(rivastigmine), 스코폴라민(scopolamine), 셀레길린(selegiline), 툴로부테롤(tulobuterol) 및 발프로익산(valproic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 열에 약한 약물은 펩타이드 또는 단백질 계열의 약물임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 열에 약한 약물은 EPO(Erythropoietin), 인간성장호르몬(hGH), 엑세나타이드(Exenatide), GLP-1(Glucagon-like peptide-1), 인슐린 및 GCSF(Granulocyte colony-stimulating factor)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩타이트 또는 단백질 계열의 약물임을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘계 압력 민감성 점착제, 아크릴계 압력 민감성 점착제 및 고무계 압력 민감성 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 점착 용액 또는 약물을 함유하는 조성물에 용해보조제로서 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알코올, 소디움 카르복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 첨가하는 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 점착 용액 또는 약물을 함유하는 조성물에 피부 침투 증강제로서 불포화지방산, 포화지방산, 지방산에스테르, 다가알콜, 다가알콜의 지방상 에스테르 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 첨가하는 것을 특징으로 하는 패치의 제조방법.
(a) 약물 비침투성 배면층;

(b) 상기 배면층에 도포되는 점착제 층;

(c) 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물이 상기 점착제 층 위의 중앙영역에 코팅되는 약물층; 및

(d) 상기 점착제 층 및 약물층에 적층되는 박리층을 포함하는 휘발성 약물 또는 열에 약한 약물의 경피 투여를 위한 패치.
제14항에 있어서, 상기 (c) 약물이 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 중앙점을 기준으로 형성되고, 전체 점착제 층 영역에서 약물층이 코팅되는 코팅층: 비코 팅층의 면적비가 95:5 ~ 5:95의 범위인 것을 특징으로 하는 패치.
제14항에 있어서,

상기 코팅층: 비코팅층의 면적비는 90:10 ~ 60:40의 범위임을 특징으로 하는 패치.
제14항에 있어서,

상기 약물 함유 조성물이 코팅되는 중앙영역은 점착제 층의 가장자리 영역과 중첩되지 않는 것을 특징으로 하는 패치.
제14항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘계 압력 민감성 점착제, 아크릴계 압력 민감성 점착제 및 고무계 압력 민감성 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 패치.