KR20100074821A - 가공된 초상자성 마그네시움 페라이트 나노입자의 제조방법 및 그 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가공된 마그네슘 페라이트 (Engineered MgFe2O4) 초상자성 나노입자 (superparamagnetic nanoparticles)의 제조방법과 이를 고온 열 암세포 치료 (hyperthermia) 및 자가 방어기전 열 충격 단백질 유도 (heat shock protein: HSP)에 응용하는 기술에 관한 것이다.
고온 열치료, 열충격 단백질, 초상자성 나노입자, 암세포, 시 신경질환, 자가발열, MRI, 조영제

Description

가공된 초상자성 마그네시움 페라이트 나노입자의 제조방법 및 그 의학적 용도{The preparation method of engineered superparamagnetic magnesium ferrite and its biomedical use}
본 발명은 고온 자가 발열이 가능한, 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자의 제조방법 및 그의 응용에 관한 것이다. 본 발명에서 합성한 가공된 MgFe2O4 초상자성 나노입자는 생체 내에서 암의 고온 열치료를 위한 제제 (hyperthermia agent) 및 자가 방어기전 열 충격 단백질 유도체에 응용이 가능하여 뇌종양, 시신경 질환, 뇌신경 질환 치료와 같은 임상치료로서의 응용이 가능하다.
고온 열치료 방법은 43 ℃ ~ 45 ℃의 온도로 암세포를 가열하여 사멸시키는 치료방법으로서, 기존의 암치료 방식인 화학적 치료방법 (chemotherapy) 및 방사능 치료방법 (radiotheraphy)과 비교하여 임상적 부작용을 최소화시키면서 국부적이거나, 또는 인체 깊게 위치한 암세포 (조직)를 선택적·효과적으로 치료할 수 있어서 그 임상적 실용가능성에 대하여 연구범위가 급속도로 확대되고 있다. 특히 최근 (2000 년 이후)에 수 나노미터 사이즈까지 제어 가능한 초상자성 나노입자 합성기술의 개발에 힘입어 직접 나노입자를 인체에 주입하여 선택적으로 암세포 (조직)를 사멸시키려는 in-vivo hyperthermia에 대한 연구는 전 세계적으로 주목 받고 있다. 현재 고려 중 이며 사용되고 있는 인체 주입형 나노입자 (hyperthermia agent)는 FDA가 승인한 Fe3O4 나노입자이나, Fe3O4 나노입자는 그 결정상이 주변 환경의 조건에 따라서 α-Fe2O3, γ-Fe3O4, Fe3O4 등으로 쉽게 변하고, 이에 따라 발열특성과 그 자기적 특성이 변하여, 실제 임상응용에 한계가 있으며, 특히 그 발열온도가 in-vivo 상태에서 15 ℃이하이고 발열을 위한 AC 주파수와 자기장도 인체 무해범위 한계치인 Hㆍf = 4.85 x 108 Am-1s-1 (H = 200 Oe 이하, f = 120 kHz 이하)를 넘어 원천적으로 응용이 불가능하다. 또한 다른 물질로는 Co, Ni, Mg 계열의 MFe2O4 (M = Co, Ni, Mg) 나노입자에 대한 연구가 이루어 지고 있으나, 낮은 발열온도 (25℃:Co의 경우, 나머지는 그 이하)로 인해 생체 내로의 적용이 불가능하다. 특히 MgFe2O4 경우는 그의 나노입자 합성자체의 어려움과 작은 자기이방성에 의한 낮은 발열온도가 문제로 대두되어 왔다. 따라서 새로운 고 기능성 고온 열치료 제제로서의 나노입자가 절실히 요구되고 있는 실정이다. 최근 보고에 의하면 수백 nm ~ 수 ㎛의 크기를 갖는 몇몇 Mg계 합금 또는 산화물 나노입자의 고 자화율, 고 자가발열 (~120℃) 그리고 고 생체 적합성 (cell survival rate 90 %)으로 인하여 고온 열치료 제제로서의 가능성이 매우 크다고 보고 되었으나, 실제 인체주입이 가능한 10 ㎚ 이 하의 크기를 갖는 나노입자에 대한 연구는 미진하며, 이를 고온 열치료 제제와 열충격 단백질 유도체에 응용하여 뇌종양, 시신경 질환, 뇌신경 질환 치료와 같은 임상치료로서의 응용기술은 전무한 상태이다.
본 발명에서는 생체 적합성이 우수하나, 합성이 어렵다고 알려진 MgFe2O4 나노입자를 새로운 방법으로 가공하여, 인체에 직접 주입이 가능한 10 nm 이하 크기의 초상자성 특성을 보이는 MgFe2O4 나노입자를 합성하는 방법을 제공하며, 또한 이를 고온 열 암치료를 위한 제제 및 자가 방어기전 열 충격 단백질 유도체로 응용하여 뇌종양, 시신경 질환, 뇌신경 질환 치료와 같은 임상치료로서의 응용에 대한 가능성 및 MRI 조영제로서의 응용가능성을 제시한다.
고온 자가 발열특성을 나타내는 MgFe2O4 나노입자를 합성하기 위해서 HTTD (high temperature thermal decomposition)방식을 이용하였으며, 이의 성공적인 합성을 위해서 reduction을 제어하는 헥사데칸디올의 농도 및 계면활성제인 올레일아민 및 올레인산으로 반응성을 조절하여 다양한 Mg 함량을 갖는 MgFe2O4 나노입자를 성공적으로 합성하였으며, 그의 고온열 암치료 및 자가 방어기전 열 충격 단백질 유도체 그리고 MRI 조영제로 응용하기 위한 자가발열 특성, 자기적 특성 및 생체 적합성에 대한 특성을 확보하였다.
본 발명에서 제안한 합성 방법을 통해서 인체 적용가능 주파수 (f≤120 kHz) 및 자장 (H≤12.8 kA/m)범위에서 다양한 발열온도(T=30 ℃ ~ 100 ℃,
Figure 112008088803559-PAT00001
T
Figure 112008088803559-PAT00002
7℃~ 73 ℃) 및 고 생체 적합성 (cell survival rate: 98 % 이상)을 보이고, 직접 인체에 주입이 가능한 7 ~ 8 nm 크기를 갖는 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자를 성공적으로 합성하였다. 본 나노입자의 자가발열 온도는 온열 암치료 및 HSP (heat shock protein) 제제로서의 응용이 가능한 범위로서 실제 생체 내에 적용이 가능한 최초의 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자이다.
본 발명을 통해 개발된, 가공된 MgFe2O4 나노입자는 주파수 및 외부자장의 세기 변화에 따라서 자유롭게 발열 온도를 조절 할 수 있어서 특정 암세포 치료 및 암세포 자가 판단과 자가 방어기전 열충격 단백질 유도체로서의 다양한 인체 적용이 가능하다.
본 발명을 통해 합성된 MgFe2O4 나노입자는 MRI 조영제로서의 응용 또한 가능하여 효과적인 조영 진단기술의 향상은 물론, 고온 열 암치료와의 접목을 통해서 진단과 치료를 동시에 수행 할 수 있는 새로운 개념의 치료기술의 기틀을 마련 할 수 있게 하였다.
본 발명을 통해 개발된 MgFe2O4 나노입자의 효과적인 열충격 단백질 유도 기술개발을 통해 알머하이츠 및 파킨스씨병과 같은 신경질환의 치료 및 시신경 보호의 새로운 전기를 마련하여 당뇨병 망막성 질환과 녹내장 질환으로 인한 실명을 최 소화 할 수 있는 기틀을 마련하였다.
본 발명에서 제안된 MgFe2O4 나노입자의 제조방법은 출발물질 Fe(III) 아세틸아세토네이트 (Fe(III) acetylacetonate)와 마그네슘 (magnesium) 및 환원제 (reduction, hexadecandiol)에 벤질 에테르와 계면활성제인 올레인산과 올레일아민 혼합한 다음, 1차 열처리로 핵을 생성시키고 2차 열처리로 나노입자를 성장시킨 다음 세정하고 원심 분리하여 건조시키고 연마하는 것으로 구성된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 나노입자는 TEOS(Tetraethyl orthosilicate), 키토산 (chitosan) 및 D 글로코스 덱스트란 (D-glucose dextran)을 이용하여 코팅될 수 있다.
본 발명을 통해서 합성된 새로운 개념의 MgFe2O4의 고 온열 암치료, 열충격 단백질 유도를 통한 신경질환 및 시신경 질환 치료 그리고 MRI 조영제로서의 응용가능성을 타진하기 위해서 자가발열특성, 자기적 특성 및 생체적합성 등의 테스트를 수행하였다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다.
- 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자의 합성방법
화학약품
1. 출발물질 (precursor, or starting material)로는 Fe(III) 아세틸아세토네이트 (2 mmol) 을 사용하였다.
2. 플라스크에 출발물질과 만들고자 하는 나노입자에 따라서 목표물질 (target materials: Ni, Co, Mg 등, 각 1 mmol)을 넣었다. 본 발명의 주 나노입자는 Mg 나노입자이다.
3. Reduction효과를 위해서 환원제 (hexadecandiol)를 0 ~ 10 mmol까지 변화시켜 가면서 넣었다. (이는 Mg와 Fe과의 반응을 도와 MgFe2O4를 생성하는데 도움을 주는 촉매 역할을 한다.)
시약
1. 화학약품이 섞여 있는 플라스크에 벤질 에테르 (Benzyl ether)를 20 ml 넣었다.
2. 계면활성제인 Oleic acid (2.4 ml)과 Oleylamin (3.5 ml)을 넣었다. 이 시약은 계면활성제로서 이의 유무에 따라 합성된 MgFe2O4 나노입자의 특성을 평가하였다.
본 발명에서 사용된 MgFe2O4 나노입자의 경우 계면활성제의 유,무에 따라서 각각 환원제의 농도를 0, 25, 50, 70, 100 %로 변화를 주어서 가공된 MgFe2O4 초상자성 나노입자를 합성하였다.
1차 열처리 공정
화학약품 및 시약이 섞인 플라스크에 마그네틱바를 넣고, 용액에 잠기도록 온도계를 설치한 후 교반과 동시에 온도를 인가하였다.
첫 번째 열처리과정은 200℃까지 약 30분에 걸쳐서 점차적으로 승온을 하고 최종 200℃에서 30분간 유지하였다. 본 과정은 핵생성 과정이다.
2차 열처리 공정
벤질 에테르의 끓는점인 296℃까지 약 30분에 걸쳐 점차적으로 승온시켰다.
벤질 에테르의 끓는점에서 30분간 유지하였다. 본 과정은 나노입자 성장과정이다. 벤질 에테르 대신 페닐 에테르를 사용해도 무방하나, 나노입자 합성 시 고온이 크기 분산 (size distribution)에 도움을 준다는 점을 감안하여 벤질 에테르를 사용하였다. 30분 유지 후 온도를 상온까지 내렸다.
1차 세척 및 원심 분리
상온까지 내려간 용액에 에탄올 40 ml를 붓고 1시간 동안 세척하였다. 세척이 끝난 뒤 원심 분리 튜브에 용액을 붓고, 6500 rpm에서 12분 30초 동안 원심 분리기를 작동하였다. 원심 분리기 작동이 끝난 뒤 원심 분리 튜브를 보면 검정색 침전물이 있는 것을 알 수 있는데, 이것이 합성된 나노입자이다. 원심 분리 튜브에 있는 용액을 제거하였다.
2차 세척 및 원심 분리
플라스크에 에탄올 30 ml와 헥산 15 ml를 넣고 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 1차 원심 분리에서 얻은 나노입자를 상기 용액이 섞인 플라스크에 넣고 30~40 분간 세척하였다. 세척이 끝난 후 원심 분리 튜브에 나노입자가 포함된 용액을 붓고, 6500 rpm에서 12분 30초 동안 원심 분리기를 작동하였다. 원심 분리기 동작이 끝나면 원심 분리 튜브에서 용액을 제거하고, 나노입자들을 모아서 상온에서 완전 건조 시켰다.
연마(grinding)
완전 건조된 나노입자를 mortar에 넣고 약 10분간 연마를 수행하였다. 연마가 끝난 나노입자를 수집한 뒤 무게 측정 후 보관하였다.
상기 실시예의 HTTD (high temperature thermal decomposition) 방법을 이용하여 화학물질(헥사데칸디올, 올레인산 및 올레일아민)의 조성(0% ~ 100%)에 변화를 주어 MgFe2O4 나노입자를 합성한 결과를 도 2 와 도 3에 게시하였다.
도 2는 합성된 MgFe2O4 나노입자의 XRD결과를 나타낸다. 본 결과에서 각각의 조건으로 합성된 MgFe2O4 나노입자는 단일 상을 갖는 동일한 결정구조를 갖고 있음을 알 수 있다. 도 3은 합성된 입자의 투과현미경 (TEM) 사진으로서 상기 제안된 방법으로 합성된 MgFe2O4 나노입자는 6.5 ~ 9 nm의 크기를 갖는 것을 알 수 있다. 이를 통해서 본 MgFe2O4 나노입자는 인체에 주입이 가능한 크기로 성공적으로 합성 되었음을 알 수 있다.
본 발명을 통해서 개발된, 가공된 MgFe2O4 나노입자의 자기적 특성을 조사한 결과 본 나노입자는 초상자성 특성을 갖는 것으로 확인되었다 (도4).
상기 화학 약품 들의 다양한 몰농도에 따라 합성된 MgFe2O4 나노입자의 발열특성을 인체에 적용이 가능한 Hㆍf = 4.85 x 108 Am-1s-1 (H≤12.8 kA/m, f≤ 120 kHz) 이하의 범위에서 측정하였다.
자가발열특성 연구결과, 상기 가공된 MgFe2O4 나노입자는 다른 나노입자 (Co, Ni, Fe, 가공전의 Mg)에 비해서 65 ℃ 이상이 높은 T=95 ℃의 온도를 나타내었다 (도 5). 계면활성제 및 환원제의 몰농도에 따라 자가발열 온도를 조사한 결과 30℃에서 최대 100℃까지 다양한 자가발열 온도를 나타내었다(도6). 이를 통해서 가공된 MgFe2O4 나노입자는 그이 합성조건에 따라서 다양한 자가발열 온도를 나타내어 다양한 암치료 및 자가 방어기전 열충격 단백질 유도를 통한 다양한 신경치료에 응용이 가능하다는 것을 알 수 있다. 이러한 주목할만한 발열온도의 증가는 AC-susceptibility 결과를 통해서 x"(imaginary 자화율)의 급격한 증가에 기인한 것으로 판명되었다(도7).
실제 인체에 적용이 가능한지를 조사하기 위해서 상기 실시예에 의해 합성된 가공된 MgFe2O4 나노입자에서의 세포 생존율을 신경 줄기 세포(neural stem cell)와 각막 상피 세포( cornea epithelial cell) 에서 조사한 결과 최대 120 %의 세포 생존률을 나타내었다. 이는 기존에 발표된 어떤 물질보다 높은 것으로서 인체내부 적용에 적합한 물질임을 확인 하였다(도8, 도9).
합성된 MgFe2O4 나노입자는 고온발열 외에도 60 emu/g 이상의 높은 포화 자화값을 나타내어 MRI 조영제로의 응용이 가능하다(도10).
즉, MRI를 이용하여 질병을 진단하는 동시에 자가발열을 통해서 치료가 가능한 신개념의 고온 열 암치료 분야로의 응용이 가능하다는 것을 나타낸다.
이처럼 본 발명의 결과물인 가공된 MgFe2O4 초상자성 나노입자는 기존의 온열치료 및 HSP 제제의 문제점을 모두 해결한 획기적인 발명으로서 추후 인체의 모든 부위의 암세포 사멸을 물론 알츠하이머 및 파킨스씨 병 등의 신경질환 치료 및 정상세포에서의 HSP을 유발시키는 기술로 확대해서 각종 안과질환 (녹내장, 당뇨성 망막질환)을 치료하는 기술로의 확대가 가능하여 인류의 의학발전에 획기적인 전기를 마련할 것으로 예상된다.
도 1은 본 발명의 MgFe2O4 나노입자의 합성방법을 나타내는 플로우 챠트
도 2는 본 발명의 실시예에 의해 합성된 MgFe2O4 나노입자의 결정구조분석을 나타낸 XRD 그래프.
도 3은 본 발명의 실시예에 의해 합성된 MgFe2O4 나노입자의 투과전자 현미경 (TEM) 사진.
도 4는 본 발명에서 합성된 MgFe2O4 나노입자의 포화자화값
도 5는 본 발명의 실시예에 의해 합성한 가공된 MgFe2O4 나노입자의 자가 발열온도와 다른 나노입자의 자가발열온도와의 비교 결과.
도 6은 본 발명의 실시예에 의해 합성된 MgFe2O4 나노입자의 다양한 합성조건에 따른 자가발열특성의 변화 결과.
도 7은 본 발명의 실시예에 의해 합성된MgFe2O4 나노입자의 imaginary susceptibility 측정결과.
도 8, 9는 본 발명의 실시예에 의해 합성된 MgFe2O4 나노입자의 세포 생존율을 비교한 그래프
도 10은 본 발명의 실시예에 의해 합성된 MgFe2O4 나노입자의 MRI 조영제로서의 응용가능범위를 나타낸 그래프.

Claims (18)

  1. Fe(III) 아세틸아세토네이트와 마그네슘, 용매로 구성된 원료물질을 혼합한 다음, 1차 열처리로 핵을 생성시키고 2차 열처리로 나노입자를 성장시킨 다음 세정하고 원심 분리하여 건조시키고 연마하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 10 nm 이하의 지름을 갖는 초상자성 MgFe2O4 나노입자의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, TEOS(Tetraethyl orthosilicate), 키토산 (chitosan) 및 D 글로코스 덱스트란 (D-glucose dextran)을 이용하여 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 원료물질은 헥사데칸디올을 더 포함할 수 있고 그 몰농도는 0 ~ 10 mmol로 조절되는 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 원료물질은 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 계면활성제는 올레인산(Oleic acid)과 올레일아민 (Oleylamin)인 것을 특징으로 하는 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 용매는 페닐 에테르 또는 벤질 에테르 인 것을 특징으로 하는 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 1차 열처리 온도는 200℃, 2차 열처리 온도는 259℃ 내지 296℃인 것을 특징으로 하는 가공된 초상자성 MgFe2O4 나노입자 제조방법.
  8. 자기적 특성이 40 ~ 70 emu/g의 포화자화값을 갖는 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 초상자성 MgFe2O4 나노입자
  9. 제 8 항에 있어서, 10 ℃ ~ 100 ℃의 자가 발열특성을 갖는 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자
  10. 제 8 항에 있어서, 세포생존율이 98 % 이상의 고 생체 적합성을 갖는 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 그 크기가 10 nm 이하로서 직접 인체에 주입이 가능한 초상자성 MgFe2O4 나노입자.
  12. 제 11항의 초상자성 MgFe2O4 나노입자를 포함하는 직접 인체 주입에 의한 방식의 고온 열치료제.
  13. 제 11항의 초상자성 MgFe2O4 나노입자를 포함하는 신경질환 치료제.
  14. 제 13항에 있어서, 신경질환은 알츠하이머 또는 파킨슨씨 병인 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자.
  15. 제 11항의 초상자성 MgFe2O4 나노입자를 포함하는, 정상세포에서 HSP을 유발시키는 기술에 의한 안과질환 치료제.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 안과질환은 녹내장 또는 당뇨성 망막질환 병인 것을 특징으로 하는 초상자성 MgFe2O4 나노입자.
  17. 제 11 항의 초상자성 MgFe2O4 나노입자 포함하는 MRI 조영제.
  18. 제 11 항의 초상자성 MgFe2O4 나노입자 포함하는 MRI 조영제 겸 고온열 암치료제.
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