KR20100072788A - 테프레논의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테프레논의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 리날룰 화합물 및 아세틸화 멜드럼산을 캐롤반응(Carroll rearrangement)시켜 간단하고 경제적으로 테프레논을 제조하는 방법에 관한 것이다.
테프레논, 멜드럼산, 캐롤 반응

Description

테프레논의 제조 방법{A method for preparing teprenone}
본 발명은 테프레논의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 리날룰 화합물 및 아세틸화 멜드럼산을 캐롤반응(Carroll rearrangement)시켜 간단하고 경제적으로 테프레논을 제조하는 방법에 관한 것이다.
통상 제라닐제라닐아세톤이라고도 불리며, 하기 화학식 1로 표시되는 테프레논(6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라렌-2-온)은 일본에서 개발된 약품으로서, 위궤양 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
Figure 112008087944745-PAT00001
또한 테프레논은 위점액의 합성과 분비에 있어서의 자극 활성과 호중구침윤(neutrophil infiltration)에 있어서의 억제 작용을 통해 보호제로서 작용하고, 위점액 조직에서 지질 과산화를 증진시킨다고 알려져 있다.
테프레논은 이와 같이 공지된 효능 외에도, 첨가제 또는 활성 성분으로서 의약품에 다양하게 사용되고 있다. 또한 테프레논은 녹내장과 같은 안과 질환에도 치 료 효과가 있으며, 간장 및 위장의 혈류를 증가시키고, 강한 항바이러스성이 있는 것으로 알려져 있기도 하다.
유럽 공개 특허 561305 A1(1993)에는 테프레논이 멜라닌 생성을 억제하고, 미백효과가 있는 활성 성분이라는 사실이 기재되어 있으며, 최근 공개된 중국공개특허 101164535에 의하면 사람과 동물의 통상적인 운동성 열상의 예방과 치료에도 적용될 수 있다는 사실이 공개되었다.
이와 같이 테프레논의 적용 분야가 점차 넓어지고 있기 때문에, 최근 대량 생산 방법 개발의 중요성도 커지고 있다. 이에 따라 여러 가지 테프레논의 제조 방법이 공개되어 있지만, 종래의 테프레논 제조 방법은 고가의 유해하고 다루기 어려운 시약을 사용하고, 반응조건도 까다로운 문제점이 있었으며, 시약이나 용매도 많이 필요하고, 반응시간도 장시간이라는 문제가 있어 비경제적이고 산업적으로 이용가능성이 낮았다.
예를 들어, 한국공개특허 2003068979(2003)와 한국등록특허 199511103 (1995)에는 하기의 줄리아-리트고(Julia-Lythgoe) 올레핀화 방법이 사용되었는데, 유해한 화학물질이 사용되는 여러 단계의 과정을 거치고, 전체 수득율도 매우 낮다.
Figure 112008087944745-PAT00002
Figure 112008087944745-PAT00003
한편 제라닐리날룰, 제라닐제라니올, 네로리돌 등의 여러 가지 알코올을 캐롤 반응을 통해 알킬아세토아세테이트화와 시키는 반응도 알려져 있으나, 이 방법들도 단계가 복잡하고, 제라닐제라니올과 같은 고가의 출발물질과 고가의 촉매를 사용하며, 고온에서 반응시키기 때문에 다루기 어렵고, 반응시간이 장시간이라는 여러 단점이 있었다.
한편 본 발명자는 최근 한국특허출원 10-2007-0060136을 통해 디케텐을 사용한 일 단계 캐롤 반응을 통하여 테프레논을 제조하는 고수율의 제조 방법을 개시한 바 있으나, 필수 반응 물질인 디케텐이 불안정하고, 다루기 어려운 화합물이기 때문에 이에 대한 개선이 요구되어 왔다.
Figure 112008087944745-PAT00004
본 발명의 과제는 실용적이고 안정적인 반응 물질을 이용하여, 일단계의 간단하고 경제적인 공정을 통해 고수율로 테프레논을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 리날룰(Linalool) 화합물과 하기 화학식 (3)의 아세틸화 멜드럼산(acetyled Meldrum's acid)을 반응시켜 하기 화학식 (1)의 테프레논(teprenone)을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008087944745-PAT00005
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 제조 방법에서 아세틸화 멜드럼산의 반응량은 2 내지 3 당량이 적절하며, 2.5 당량이 바람직하다. 또한 반응 온도는 통상 130 내지 160℃에서 수행되며, 반응시간은 6시간 이상인 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 다른 일실시예에 의하면, 상기 반응의 촉매는 Al(OPr i )3, Al2O3, B(OCH3)3, BF3??Et2O, FeCl3??6H2O, Mg(ClO4)2, SiO2, TiO2, Ti(OPr i )4 및 ZrO2로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 이 중에서 Al(OPr i )3을 사용하는 것이 바람직하고, 반응의 용매로는 톨루엔 또는 p-크실렌 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면 리날룰 화합물 및 아세틸화 멜드럼산과 같은 안정적이고 다루기 쉬운 화합물을 이용하여 일단계 캐롤 반응을 통해 테프레논을 제조함으로써, 간단하고 경제적으로 의약품에 유용하게 사용되는 테프레논을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 테프레논 제조 방법은 하기 반응식으로 표현될 수 있다.
Figure 112008087944745-PAT00006
이때, 반응 온도는 1300C 내지 1600C의 범위에서 수행될 수 있으나, 1600C가 더욱 바람직하다. 상기 반응은 마이크로파 반응(Microwave Reaction)을 이용하여 진행될 수도 있으나 그 경우에는 수율이 낮아진다. 또한 상기 반응은 용매의 존재 또는 부존재하에 수행될 수 있으며, 용매가 사용되는 경우, 사용가능한 용매는 톨루엔 또는 p-크실렌을 들 수 있다. 이 중에서도 p-크실렌은 비등점이 높기 때문에 수율도 높아진다.
아세틸화 멜드럼산의 반응양은 2 내지 3 당량이 적절하며, 2.5 당량이 바람직하지만, 필요에 따라 사용량을 감소 또는 증가시킬 수 있다. 사용량을 감소시키면 출발 물질인 제라닐 리날룰의 일부가 반응하지 않고 남기 때문에 수율이 낮아지 는 반면, 사용량을 증가시키면 몇 가지 부산물이 생성될 수 있을 것이다.
한편 루이스산 촉매의 사용은 반응을 가속화시킬 수 있는데, 사용가능한 촉매는 Al(OPr i )3, Al2O3, B(OCH3)3, BF3??Et2O, FeCl3??6H2O, Mg(ClO4)2, SiO2, TiO2, Ti(OPr i )4 및 ZrO2 등을 들 수 있으며, 이 중에서 Al(OPr i )3이 바람직하다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1: 6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라렌-2-온
플라스크에 제라닐 리날룰(0.300 mL, 0.9109 mmol), 아세틸화 멜드럼산(0.3920 g, 2.2773 mmol) 및 Al(OPr i )3(0.0186 g, 0.0911 mmol)를 넣고, 4.63 mL의 p-크실렌에 용해시켰다. 1600C로 예열된 오일 수조에 플라스크를 담그고, 6시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 회전증발기로 용매를 증발시켰다. 용매 증발 후 남은 잔여물에 포화 Na2CO3를 첨가하고, CH2Cl2로 생성물을 추출했다. 무수 MgSO4로 유기층을 건조킨 후 여과시켜 농축했다. 40:1(v/v)의 헥산과 에틸아세테이트를 용리액으로 사용하고, 10:1(v/v)의 헥산과 에틸아세테이트를 모니터링 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하는 과정을 통해, 무색 오일(0.2294 g, 76%) 형태로 본 발명에 따른 테프레논을 얻었다. NMR을 이용하여 생성물을 확인하였으며, 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 250C): δ = 5.02 ??5.18 (m, 4H, 5-H, 9-H, 13-H, 17-H) 2.46 (td, J = 7.4, 3.2 Hz, 2H, 3-H), 2.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H, 4-H), 2.17 (s, 3H, 1-H), 1.92 ?? 2.12 (m, 12H, 7-H, 8-H, 11-H, 12-H, 15-H, 16-H), 1.69 (s, 3H, 19-H), 1.60 (s, 12H, 20-H, 21-H, 22-H, 23-H) ppm.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (2)의 리날룰(Linalool) 화합물과 하기 화학식 (3)의 아세틸화 멜드럼산(acetyled Meldrum's acid)을 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 테프레논(teprenone)의 제조 방법:
    Figure 112008087944745-PAT00007
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세틸화 멜드럼산의 반응량은 2 내지 3 당량인 것을 특징으로 하는 테프레논의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응은 130 내지 160℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 테프레논의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응시간은 6시간 이상인 것을 특징으로 하는 테프레 논의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응의 촉매는 Al(OPr i )3, Al2O3, B(OCH3)3, BF3??Et2O, FeCl3??6H2O, Mg(ClO4)2, SiO2, TiO2, Ti(OPr i )4 및 ZrO2로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 테프레논의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응의 용매는 톨루엔 또는 p-크실렌인 것을 특징으로 하는 테프레논의 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2304779A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 John August Wos Process for preparing beta-ketoester fragrance pro-accords from 1,3-dioxan-4,6-diones
US20040249219A1 (en) 2000-07-05 2004-12-09 Saucy Gabriel G. Method of making teprenone
KR101104328B1 (ko) * 2007-06-19 2012-01-16 주식회사 한서켐 테프레논의 신규한 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103739470A (zh) * 2014-01-17 2014-04-23 河北医科大学制药厂 一种替普瑞酮的制备方法
CN103739470B (zh) * 2014-01-17 2016-02-03 河北医科大学制药厂 一种替普瑞酮的制备方法

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