KR20100069684A - 담배 제품에 부가하기 위한 제조물 및 부재 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세트알데히드와 결합할 수 있는 물질을 포함하는 제조물의 용도, 및 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키기 위해 담배 제품에 부착되는 필터의 용도에 관한 것이다.
Description
흡연은 건강에 해로운 여러가지 결과의 원인이 된다. 폐암, 구강암, 인두암, 후두암, 식도암 및 위암과 같은 여러가지 암의 위험을 매우 크게 증가시킨다. 흡연은 관상심장질환 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)을 일으킨다. 임신 기간 중의 흡연은 태아 및 신생아 사망율, 조기 분만 및 저체중아의 비율을 증가시키는 원인이 된다. 부모가 흡연하는 아이는 기관지염 및 폐렴에 더 잘 걸리며, 차후 살아가는 동안 암에 걸릴 위험이 증가한다.
여러가지 심각한 건강상의 위험을 잘 알고 있음에도 불구하고, 흡연자들은 금연이 매우 어렵다고 알고 있다. 전세계적으로 약 13억의 흡연자가 있다. 이들은 니코틴 대체 요법에 의해 금연을 시도하고 있기는 하지만, 12개월의 기간에 걸쳐 금연에 성공하는 비율은 약 20% 뿐이다(Rose, 2006, Nicotine and nonnicotine factors in cigarette addiction. Nicotine Tob. Res. 3, 383-390 and Willemsen et al., 2003, Ned. Tijdschr. Geneeskd.). 흡연은 주로 폐암, 만성 폐쇄성 폐질환 및 심혈관 질환으로 인해 전세계에서 일년에 5백만명을 사망케 하는 것으로 추산된다(Ezzati and Lopez, 2003, The Lancet 362: 847- 852).
알코올 또한 암을 초래하는 것으로 알려져 있다. 살라스푸로(Salaspuro)(Salaspuro, M. Best Pract Res Clin. Gastroenterol (2003) 17:679-94) 및 프란체스키(Francheschi) 등(Cancer Res (1990) 50:6502-07)에 따르면, 흡연과 음주를 함께 하는 경우는 상부 소화관(upper alimentary tract)의 암 발병 위험율을 150배만큼 배가시킨다. 일년에 약 2백만명이 주로 흡연 및 음주가 원인인 상부 소화관의 암에 걸리는 것으로 추정되었다.
흡연자가 금연할 수 있게 하고, 심각한 음주자가 금주할 수 있게 하는 방법, 조성물 또는 프로그램을 찾는 것은 국가 보건에 막대한 영향을 끼칠 것이다.
아세트알데히드는 동물에게서 암을 유발하며, 또한 사람 타액 및 소화관(alimentary tract)에서 생성되는 경우에는 국소 발암물질(local carcinogen)을 포함하는 것으로 고찰되었다.
살라스푸로 등(Salaspuro et al. 2004)(Salaspuro V, Salaspuro M. Synergistic effect of alcohol drinking and smoking on in vivo acetaldehyde concentration in saliva. Int J Cancer. 2004 September 10; 111 (4): 480-3)은, 흡연자의 생체내 타액 중 알데히드의 평균 함량은, 흡연하지 않은 경우라도 에탄올을 마신 후에는 총 160분의 대조 기간 중에 비흡연자에 비해 약 두배 더 높음을 입증하였다( 도 1). 흡연자의 타액 중 아세트알데히드를 나타내는 그래프 아래 면적은 비흡연자에 비해 상당히 넓었다(54.2 ± 8.7μM x h와 비교하여 114.8 ± 11.5μM x h, 각각 (p = 0.002))
흡연 기간 동안, 생체내 타액중 아세트알데히드는 에탄올 만을 마신 경우에 발생한 수준에 비해 10배 만큼 증가하였다. 흡연을 시작한 경우, 타액중 아세트알데히드는 즉시 증가하였으나, 흡연을 중단한 후에는 급속히 감소하였다(도 2). 흡연자의 아세트알데히드를 나타내는 그래프의 아래 면적은 비흡연자의 것과 비교한 경우 7배 더 컸으며, 값 54.2 ± 8.7μM x h와 비교하여 369.5 ± 12.2μM x h, (p = 0.001)로 그 차이는 상당하였다. 능동적 흡연 동안, 타액 중의 아세트알데히드는 기준 수준으로부터 261.4 ± 45.5μM로 증가하였다. 타액 중의 아세트알데히드는 흡연을 시작한 경우, 즉시 증가하였으나, 흡연을 중단한 후에는 또한 급격히 감소하였다(도 3).
알코올의 첫 번째 대사물은 아세트알데히드이다. 알코올은 기관의 액상에 고르게 분포된다. 따라서, 알코올을 섭취하는 한, 그리고 알코올이 기관에 있는 동안, 혈중, 타액중, 위 분비물중 알코올 함량 및 장의 알코올 함량은 동일하다. 그러한 경우에, 소화관내 미생물은 소화관내에서 알코올을 아세트알데히드로 산화시킬 수 있다.
아세트알데히드는 유기체에서 간의 대사결과로 알코올로부터 형성되고, 국소적으로는 소화관에서 미생물 알코올 탈수소효소를 통해서 형성된다[문헌: Salaspuro et al, (1996) Ann Med 28:195 - 200]. 다른 한편, 암유발 아세트알데히드는 높은 당 또는 탄수화물 함량을 지니는 다양한 식료품으로부터 구강 미생물에 의해서 내생적으로 생성될 수 있으며, 특히, 무위산성 위(acid-free stomach)에서 그러할 수 있다. 위축성 위염(Atrophic gastritis) 및 무위산성 위(무산증)은 위암의 잘 공지된 위험 인자이다.
미생물 대사의 결과로, 아세트알데히드는 위에 산이 없거나 투약에 의해서 산이 제거되는 경우에 위에서 형성된다(Vaekevaeinen et al. (2000) Alimentary Pharmacology Ther 14:1511 - 1518). 위축성 위염 환자의 경우에, 미생물은 위내의 에탄올과 당으로부터 높은 농도의 아세트알데히드를 생성시켜서 위축성 위염 환자중의 위암 위험을 증가시킨다(Vaekevaeinen et al, Scand J Gastroenterol 2002 (6): 648 - 655).
산성 위에서는, 알코올 발효가 일어나지 않는다. 한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증 및 특정의 약물, 예컨대, 단백질 펌프 억제제(Protein Pump Inhibitor: PPI)는 위의 pH를 상승시킨다.
특허공개 공보 WO 02/36098호는 구강, 위 또는 대장에서 서서히 용해되어 아세트알데히드와 결합한 물질을 장시간에 걸쳐 방출하고, 이러한 방식으로 구강 및 소화관의 암 발병 위험을 감소시키는 제조물을 개시하고 있다.
특허공개 공보 WO 2006/037848호는 구강내에서 유지되거나 궐련에 부착되는제조물, 또는 궐련에 흡수되거나, 소정의 다른 방식으로 궐련에 부착되어 있는 조성물로서, 그 표면은 특히 구강내에서 유지되고, 담배 제품을 소비하는데 걸리는 시간 동안에 이용된다. 그러한 경우, 아세트알데히드 결합 물질은 입안에서 보유되는 제조물로부터, 또는 담배 제품을 사용하는 동안 담배 제품으로부터 타액으로 방출된다.
상기 언급된 특허 명세서의 조성물 및 제조물에 의해, 개인의 발암성 아세트알데히드에 대한 노출을 감소시키는 것이 가능하다.
놀랍게도, 본 발명과 관련하여, 구강 또는 소화관으로 아세트알데히드 결합 화합물을 방출시키는 동일하거나 상응하는 제조물이 또한 금연 및 금주에 사용될 수 있는 것으로 관찰되었다. 본 발명과 관련한 시험에서, 시험자들은 흡연 및/또는 알코올 섭취 동안에 입안으로 유입되는 아세트알데히드가 결합될 때 담배, 파이프 또는 시가에 대한 갈망을 갖는 것으로 관찰되었다. 즐기고 싶은 느낌이 없어짐으로 인해, 시험자들은 궐련 및 알코올 소비를 점차로 포기한다.
본 발명은 담배 및/또는 알코올을 끊는데 사용될 수 있는 담배 제품에 부착되는 필터와 같은 제조물 및/또는 부재를 제공한다. 담배 제품에 부착되는 제조물 또는 부재는, 흡연 또는 알코올 섭취와 관련하여 타액 또는 소화관에 유입되는, 담배 제품의 연기 중에 존재하는 아세트알데히드의 실질적인 부분을 제거하거나, 이러한 아세트알데히드와 결합한다.
또한, 본 발명은 담배 및/또는 알코올을 끊을 수 있도록 하는 방법을 제공한다.
또한, 상기 방법은 바람직하게는 담배 및/또는 알코올을 성공적으로 끊을 수 있게 하는 프로그램을 포함한다.
보다 정확하게는, 본 발명에 따른 용도는 청구항 제 1항의 특징부에 제시되는 것에 의해 특징되며, 아세트알데히드 결합 화합물 및 방법은 청구항 제 18항 및 제 19항의 특징부에 제시되는 것에 의해 특징된다.
도 1은 흡연자(동시에 흡연하지 않음) 및 비흡연자의 에탄올 섭취 후 생체내 타액의 아세트알데히드를 나타낸다.
도 2는 흡연자(동시 흡연함) 및 비흡연자의 에탄올 섭취 후 생체내 타액의 아세트알데히드를 나타낸다. 아세트알데히드 농도 간의 차이는 40분 내지 160분의 모든 시점에서 상당하다(p≤0.05).
도 3은 궐련 하나를 흡연한 후(동시에 알코올 음용하지 않음), 흡연자 타액의 아세트알데히드를 나타낸다.
도 4는 플라세보, 및 1.25mg, 2.5mg, 5mg 또는 10mg의 L-시스테인을 함유한 빨아먹는 정제와 함께 5분 흡연한 후, 타액의 아세트알데히드(SEM)를 나타낸다.
도 5는 흡연 동안 타액 중의 발암성 알데히드, 즉 궐련 연기 중에서 발생하는 아세트알데히드의 농도에 대한 물-시스테인 용액으로 습윤화된 필터의 여과 효과를 나타낸다. 시스테인 필터의 사용은 흡연 동안 타액으로부터 측정된 아세트알데히드 농도를, 국제적으로 발암성인 것으로 결정된 제한값보다 상당히 낮게 감소시킨다.
도 6a-6c는 담배 제품 및 이로부터 부착될 수 있는 부재(궐련 홀더)(도 6a)와, 측면으로부터 단면으로서, 상기 부재가 담배 제품으로부터 분리되거나(도 6b), 담배 제품에 부착되는 것을 도시한 것이다.
도 7은 상기 홀더(3a)의 단부로부터, 그리고 상기 측면(도 3b)로부터 바라본 부재(홀더)의 단면을 도시한 것이다. 도 3c는 홀더의 단부로부터 바라본 홀더를 도시한 것이다.
도 8은 담배 제품에 연결될 수 있는 홀더 또는 필터와 같은 부재가 부착물 사이에 부착된 담배 제품의 측면도를 도시한 것이다.
도 9는 담배 제품에 부착가능한 부재가 패키징되는 패키징 플레이트를 도시한 것이다.
도 10은 알코올을 소비한 시험자에 대해 플라세보와 비교되는, 아세트알데히드와 결합하는 아세틸 시스테인의 능력을 도시한 것이다.
도 2는 흡연자(동시 흡연함) 및 비흡연자의 에탄올 섭취 후 생체내 타액의 아세트알데히드를 나타낸다. 아세트알데히드 농도 간의 차이는 40분 내지 160분의 모든 시점에서 상당하다(p≤0.05).
도 3은 궐련 하나를 흡연한 후(동시에 알코올 음용하지 않음), 흡연자 타액의 아세트알데히드를 나타낸다.
도 4는 플라세보, 및 1.25mg, 2.5mg, 5mg 또는 10mg의 L-시스테인을 함유한 빨아먹는 정제와 함께 5분 흡연한 후, 타액의 아세트알데히드(SEM)를 나타낸다.
도 5는 흡연 동안 타액 중의 발암성 알데히드, 즉 궐련 연기 중에서 발생하는 아세트알데히드의 농도에 대한 물-시스테인 용액으로 습윤화된 필터의 여과 효과를 나타낸다. 시스테인 필터의 사용은 흡연 동안 타액으로부터 측정된 아세트알데히드 농도를, 국제적으로 발암성인 것으로 결정된 제한값보다 상당히 낮게 감소시킨다.
도 6a-6c는 담배 제품 및 이로부터 부착될 수 있는 부재(궐련 홀더)(도 6a)와, 측면으로부터 단면으로서, 상기 부재가 담배 제품으로부터 분리되거나(도 6b), 담배 제품에 부착되는 것을 도시한 것이다.
도 7은 상기 홀더(3a)의 단부로부터, 그리고 상기 측면(도 3b)로부터 바라본 부재(홀더)의 단면을 도시한 것이다. 도 3c는 홀더의 단부로부터 바라본 홀더를 도시한 것이다.
도 8은 담배 제품에 연결될 수 있는 홀더 또는 필터와 같은 부재가 부착물 사이에 부착된 담배 제품의 측면도를 도시한 것이다.
도 9는 담배 제품에 부착가능한 부재가 패키징되는 패키징 플레이트를 도시한 것이다.
도 10은 알코올을 소비한 시험자에 대해 플라세보와 비교되는, 아세트알데히드와 결합하는 아세틸 시스테인의 능력을 도시한 것이다.
본 발명은 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는 사용될 수 있는 제조물 및 툴(tool)을 제공한다.
담배 또는 알코올 의존도 또는 이둘 모두는 하기 단계를 통해 감소될 수 있다:
a) 담배 제품 및/또는 알코올을 소비함과 동시에 소비되거나, 이와 동일한 것과 관련하여, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 함유하는 조성물을 흡연 및/또는 알코올에 의존적인 개인에게 제공하는 단계, 및/또는
b) 담배에 의존적인 개인에게 담배 제품에 부착되는, 필터와 같은 부재가 부착된 담배 제품을 제공하는 단계로서, 상기 부재는 흡연 동안에 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 함유하는 단계, 및
c) 개인에게 흡연 및/또는 음주가 허용됨으로써 아세트알데히드 결합 화합물이 담배 제품 또는 알코올, 또는 이둘 모두에서 생성된 아세트알데히드와 결합함으로써 소위 하르만(harmane)으로 불리우는 물질의 형성을 억제하는 단계, 및
d) 단계 a) 및 b), 또는 이 두 단계를 동시에, 반복하고, 단계 c)를 다수로 반복하여 개인의 흡연 및/또는 알코올 의존도 감소에 의해 흡연 또는 알코올 소비를 중단하게 하는 단계.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 흡연 또는 음주와 관련하여 단계 a) 및 b) 또는 이 두 단계가 동시에 5회 이상, 바람직하게는 10회 이상, 더욱 바람직하게는 15 내지 50회, 가능하게는 20회 내지 100회, 전형적으로는 10 내지 20회 반복되어야 한다. 평상시와 다름 없이 담배 제품 또는 알코올을 소비함으로써 치료법 또는 프로그램을 중단하지 않고 상기 단계를 연속해서 반복하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 치료법 또는 프로그램의 일 단계는 흡연 및/또는 알코올 의존도가 감소하거나 종결되는 것을 관찰하는 것을 포함한다. 이는 프로그램이 진행된 직후 이루어질 수 있다. 금단하지 않은 경우, 개인은 프로그램을 반복하도록 권장된다. 금단한 것으로 보이는 경우, 즉, 개인이 더 이상 담배 및/또는 알코올에 대한 갈망을 갖지 않는 경우, 규칙적인 간격으로, 먼저 2 내지 7일 간격으로, 이후, 예를 들어, 2주 간격으로, 그 다음에는 한달 간격으로 점검한다. 개인이 금단 후 반년 또는 바람직하게는 일년 동안 규칙적인 흡연 및/또는 규칙적이고, 심각한 알코올 소비(절제된 사용량을 초과하는)를 삼가할 수 있었다면, 금단은 성공한 것으로 간주될 수 있다.
또한, 담배 제품에 부가되는 금연 제조물 또는 부품 또는 부재를 사용함으로써, 그렇지 않을 경우에는 개인이 통상적으로 흡연하거나 음주하는 방식과 유사한 방식으로, 흡연 및/또는 음주 활동을 반복하는 것이 바람직하다. 아편성 길항제에 의해 정상적인 음주 횟수로 알코올에 대한 갈망을 없애는 것이 미국 특허 제4,883,335호에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 방법은 또한, 개인이 담배 및 알코올에 함유된 아세트알데히드에 의해 초래되는 건강상 위험 및 의존도에 대해 들음으로써 상기 방법을 시작할때 담배 및/또는 알코올에 의한 위험을 인지하는 단계를 포함한다.
본 발명에 기술되는 담배 및 알코올 의존도의 감소는 아세트알데이트가 유기체에 해롭지 않은 형태로 결합하면, 이로부터 의존도의 원인이 되는 생성물이 형성될 수 없다는 사실에 기인한 것일 수 있다. 톨하웃(Tolhout) 등에 따르면, 아세트알데히드 및 생물 기원 아민으로부터의 축합 생성물로서 생성되는 하르만(harmane) 및 살소시놀(salsosinol)가 같은 생성물이 아세트알데히드 의존도를 초래하는 물질일 수 있다. 하르만은 흡연시 형성되며, 흡연자 혈액 중의 하르만 수준은 비흡연자의 것보다 2 내지 10배 더 높다. 혈뇌 장벽을 쉽게 넘고, 모노아민 옥시다제를 억제하기에 충분한 잠재력을 가짐으로써 하르만은 흡연자의 뇌에서 관찰된 것보다 낮은 모노아민 옥시다제(MAO) 활성에 영향을 미칠 수 있다. 톨하웃 등은 아세트알데히드 및 생물 기원 아민이 궐련 연기 및/또는 생체내에서 형성되는 경우, 담배 제품의 중독을 초래할 가능성을 증가시킬 수 있다고 결론내렸다. 톨아웃 등(2007)은 아세트알데히드가 설치류의 의존도를 초래함을 발견하였다. 이러한 의존도는 니코틴에 의해 초래된 의존도와 협동한다.
또한, 맥브라이드(McBride) 등(2001)은 살소시놀이 알코올에 대해 갈망을 증진시키고, 이를 통해 알코올 의존도를 증진시킨다고 제안하였다. 나오이(Naoi) 등(NeuroToxicology 25 (2003) 193-204) 및 하버(Haber) 등(Alcohol Clin. Exp. Res. 20(l):87-92)은 또한 살소시놀의 효과를 논의하였다.
아세트알데히드는 혈뇌 장벽을 통과할 수 있고, 다른 한편으로는, 또한 뇌에서 형성될 수 있다. 그러나, 정상적인 사람은 알코올 연소 동안에 그들의 혈액에 측정가능한 양의 아세트알데히드가 있지 않기 때문에 상기 연구는 논란의 여지가 있다. 또한, 뇌 연구가 시험 동물에 대해 수행되었으며, 매우 높은 아세트알데히드 농도가 사용되었다.
담배로부터 타액 중에 용해되어 있거나 미생물의 연소 생성물로서 알코올로부터 타액 중에 형성되어 있는 아세트알데히드는, 아미노산 트립타민과 축합하여 신경전달물질로서 기능하는 하르만을 형성할 수 있다. 아세트알데히드와 트립타민의 축합 생성물인 하르만은, 또한 산 분비를 억제하는 약물을 사용하는 것과 관련하여, 그리고 개인이 알코올을 섭취할 때마다, 또는 알코올이 혈액 순환을 통해 위액 또는 타액으로 이동하는 경우에 헬리코박터(Helicobacter)에 함유된 ADH 효소의 작용의 결과로서, 무위산성 위에서 형성될 수 있다. 트립타민은 예를 들어, 유제품(예를 들어, 발효 치즈) 및 두유 제품에서 발생한다. 입 또는 위에서 생성되는 하르만은 점막을 통해 혈관으로 직접 흡수될 수 있으며, 추가로 사이사이에 간의 해독 메카니즘으로 처리되지 않고 뇌로 이동할 수 있다. 뇌로 유입되는 하르만은 불쾌감 증상(숙취와 유사함)을 초래하거나, 또는 알코올 의존도를 증진시킬 수 있다(Callaway et al. 1996, Life Sciences 58(21):1817-1821).
타액으로부터 아세트알데히드를 결합시키거나, 아세트알데히드가 타액으로 유입되지 않도록 하는 것은 하르만 및 임의의 다른 잘못된 신경전달물질의 형성 및 이들의 뇌로의 유입을 상당히 감소시킨다. 본 발명에 따른 제조물 및 툴(tool), 및 이의 용도는 또한 숙취 증상을 감소시키는데 기여한다.
담배 및/또는 알코올을 끊기 위한 본 발명에 따른 생성물, 툴, 및 방법의 용도는 금연에 사용되었던 기존의 공지의 방법과 조합될 수 있다. 니코틴 검과 같은 일반적으로 니코틴을 함유하는 금연 제품이 개인이 흡연을 참을 수 있을 때, 사용될 수 있다. 이러한 제품으로는 예를 들어, Nicorette® 제품, 예컨대, 츄잉 검, 정제, 플라스터(plaster), 또는 예를 들어 특허 명세서 US 5,488,962 및 US 5,845,647에 기술되어 있는 제품이 포함된다. 개인이 담배 제품의 사용을 삼가할 수 없고, 흡연을 재개하는 경우, 본 발명에 따른 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 제조물, 또는 담배 제품에 부착되고, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 함유한 부품 또는 부재를 사용할 수 있다.
이에 따라, 담배 및/또는 알코올을 끊는 본 발명의 방법은 개인이 본 발명에 따른 방법에 의해 알데히드가 원인이 되는 의존도를 끊는 단계, 및 개인이 니코틴을 함유하는 금연 제품에 의해 니코틴을 끊는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 제품 및 툴은 개인이 흡연을 삼가할 수 없는 동안에 사용되며, 니코틴 함유 제조물은 개인이 흡연을 삼가할 수 있는 동안에 사용된다.
"담배 제품"은 임의의 담배 제품, 예컨대, 궐련, 시가 또는 파이프를 나타낸다. 담배 제품은 일반적으로 사용되는 필터를 포함할 수 있으며, 필터가 없을 수도 있다. 그러나, 상기 필터는 아세트알데히드 결합 물질을 함유하는 부재(홀더, 아세트알데히드 결합 필터)를 통해 연기가 이동하는 것을 막지 않는 것이 바람직하다.
"흡연"은 담배 제품, 예컨대, 궐련, 시가 또는 그 밖의 담배 제품을 사용하는 것을 나타낸다.
"담배 제품에 부착될 수 있는 부분 또는 부재"는 궐련 홀더 또는 필터로 칭할 수 있다. 이러한 경우, 담배 제품에 사용되는 통상적인 필터와는 차별되는 것으로서 아세트알데히드 결합 필터를 나타낸다.
본원에서 "흡연과 관련하여"는 흡연 시작으로부터 출발하여, 흡연을 중단할 때의 끝나는 시기를 나타낸다. 특히 본원에서 "흡연과 관련하여"는 아세트알데히드가 흡연자의 입에 유입되는 기간을 나타낸다.
"알코올성 음료를 소비하는 것과 관련하여"는 알코올을 마시기 시작한 것에서 출발하여, 알코올이 혈액 중에 더 이상 존재하지 않을 때의 끝나는 기간을 나타낸다.
아세트알데히드의 결합
"아세트알데히드의 결합"은 아세트알데히드와, 유리 아미노기 및/또는 설프히드릴기 또는 설폰기를 갖는 화합물과의 화학 반응을 나타내며, 이 반응에서 물 아세트알데히드는 "아세트알데히드 결합 물질"과 함께 보다 큰 분자를 형성하고, 이 반응에서 물이 형성될 수 있다. "아세트알데히드 결합 물질"은 바람직하게는 하나 또는 그 초과의 유리 아미기 및 설프히드릴기 또는 설폰기를 포함하는 화합물을 나타낸다. "화합물"은 하나 또는 그 초과의 화합물을 나타낸다.
예를 들어, 시스테인과 반응하는 경우, 아세트알데히드는 그 자체로 설프히드릴및 아미노기 둘 모두와 결합하여 2-메틸-L-티아졸리딘-4-카르복실산 및 물을 형성한다. 아세트알데히드는 그 자체로 대부분의 임의의 단백질의 아미노기와 결합할 수 있으며, 이로써 시프 염기(Schiff base) 또는 2-메틸-이미다졸 고리가 형성된다.
시스테인, 그의 염 및 유도체가 본 발명에 따라 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 적합한 아미노산에는 L- 및 D-시스테인, 아세틸 시스테인, N-페니실아민, 또는 L- 및 D-시스테인 및 이들의 염과 동일한 방식으로 기능하는, 시스테인의 유도체가 포함된다. 가장 적합한 화합물은 L-시스테인 및 그의 염이다.
유기체내 아세트알데히드와 결합하기에 적합한 화합물은 또한 하기 화학식(I)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 아실기이고;
R2는 설프히드릴 또는 설폰기이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
아세트알데히드와 적합하게 결합하고 자유 설프히드릴(SH) 및/또는 아미노기(NH2)를 함유하는 아미노산 또는 그 밖의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
L-시스테인,
D-시스테인,
시스테인산,
시스틴(cystine),
시스테인 글리신,
트레오 또는 에리스로-β-페닐-DL-시스테인,
β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
메티오닌,
세린,
D-페니실아민, 또는 이의 N-말단 디펩티드,
세미카르바지드(semicarbazide),
글루타티온,
환원된 글루타티온,
β-메르캅토에틸아민,
D,L-호모시스테인,
DL-호모시트테인산,
N-아세틸시스테인,
L-시스테이닐-L-발린,
β-β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
시스테이닐 글리신,
메르캅토에틸글리신,
시스테인 히드로클로라이드,
티아민 히드로클로라이드,
소듐메타비설파이트,
아르기닌,
글리신,
라이신,
염화암모늄,
1,4-디티오트레이톨,
메르캅탄,
또는 이들 화합물 중 어느 하나의 염.
일부 아세트알데히드 결합 물질 또는 다른 알데히드 결합 물질의 효과는 비타민, 예컨대 L-아스코르브산에 의해 증진될 수 있다.
본 발명에 사용되는 적합한 화합물은 또한 아세트알데히드 결합 화합물의 염(특히, 약제학적으로 허용되는 염)을 포함한다.
사용되는 용량에 있어서 건강상 위험이 없는 임의의 아세트알데히드 결합 화합물이 본 발명에 따른 제조물에 적합하다.
본 발명에 의해 기술되는 아세트알데히드 결합 화합물은 또한 아세트알데히드 이외의 알데히드와 결합하는데 사용될 수 있다.
또한, 화합물의 맛 또는 냄새가 불쾌하지 않거나 지나치게 강하지 않는 것이 유리하다. 적합한 감미제 또는 향미제에 의해 유효 화합물의 불쾌한 맛을 숨기는 것이 가능하지만, 순하고/거나 좋은 맛을 갖는 화합물을 사용함으로써, 화합물이 간단하게 유지될 수 있으며, 이것이 생산하기에 보다 용이하다. 제품의 맛의 유의성을 감소시키는 또다른 방법은 가능한한 소량을 사용하는 것이다.
담배는 흡연, 씹기, 또는 웨팅(wetting) 또는 스너핑(snuffing)에 의해 사용될 수 있다. 본 발명자들의 연구에 따르면, 특히 흡연이 구강내 아세트알데히드의 형성을 초래하는 것으로 보인다. 본 발명과 관련하여 흡연은 일반적으로 궐련 또는 시가, 또는 다르게는 파이프를 흡연하는 것을 나타낸다.
사람의 입, 식도, 위 및 대장에서 "아세트알데히드의 유해/발암 농도"는 타액의 50 내지 100μMol/ℓ이다. 더욱 낮은 아세트알데히드 농도라도 트립타민과 조합되면 하르만의 형성을 초래한다. 사람의 구강내 유해한, 발암성 또는 하르만 형성 아세트알데히드 농도는 예를 들어, 흡연 및/또는 음주와 관련하여 얻어질 수 있으며, 심지어 음주 후, 혈액, 타액 또는 위액 중에 알코올이 존재하는 한, 얻어질 수 있다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 제조물을 사용하지 않은 경우보다 실질적으로 낮은 수준으로 입안에서 아세트알데히드를 유지시키는 것이다. 타액의 아세트알데히드 농도는 바람직하게는 조성물을 사용하지 않는 경우보다 60% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상 낮은 수준으로 유지된다. 아세트알데히드를 사실상 전부 제거하여 증독을 초래하는 하르만을 형성시킬 시간이 없도록 하는 것이 가장 바람직하다. 흡연과 관련하여, 타액 중의 아세트알데히드는 전부 상기 언급된 제조물에 의해 제거될 수 있다. 알코올을 사용하는 것과 관련하여, 타액 중에 형성된 아세트알데히드는 바람직하게는 약 70% 이상 감소될 수 있다. 시스테인을 위로 서서히 방출하는 제조물은 바람직하게는 아세트알데히드를 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에서 기술된 생성물은 단독으로 또는 함께 사용될 수 있으며, 이에 따라 예를 들어, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 홀더와 입안에서 보유되는 제조물이 동시에 사용될 수 있다.
"구강내 놓여지는 국소 제조물"은 구강내 흡입 또는 츄잉되거나, 볼, 입술 또는 혀 및 치은(잇몸) 사이에 놓여질 수 있는 모든 제조물을 나타내며, 물질의 방출은 구강에 국소적인 영향을 미치도록 의도된다. 또한, 제조물은 바람직하게는 인두, 식도 또는 위에 영향을 미친다. 제조물은 단시간에, 예를 들어, 5 내지 15분 동안에, 또는 장시간 예컨대 30분 초과 동안에 아세트알데히드 결합 물질을 방출할 수 있다.
추가로, 국소 제조물은 위(또는 추후 장, 예컨대 대장)으로 방출되는 아세트알데히드 결합 화합물을 함유한 캡슐, 정제 또는 그 밖의 제조물을 나타낸다. 화합물은 예를 들어 과립의 형태로 캡슐 내부에 존재할 수 있다. 이러한 제조물은 타액과 함께 위로 이동하거나, 무위산성 위 또는 알코올로부터 미생물에 의해서 헬리코박터에 의해 감염된 위에서 생성된 아세트알데히드를 제거하도록 의도된다. 또한, 알코올과 함께 산의 분비를 막는 의약의 용도도 상기와 동일하다. 적합한 제조물은 예를 들어, 공개된 특허 출원 WO 02/36098, PCT/FI2007/050287 및 PCT/FI2007/050288에 기술되어 있다.
본원의 용어 "조성물"은 유효 물질(들)을 포함하는 조성물을 나타내며, 가능하게는 적합한 담체와 함께 혼합된다. 조성물은 구강, 위(또는 차후 소화관, 예컨대 대장)에 사용되기에 적합한 국소 제조물의 형태로 존재할 수 있다.
"조성물"은 예를 들어, 식품 첨가제로서 사용될 수 있는 사람이 소비하기에 적합한 비독성 조성물을 나타낸다. 또한, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 나타낸다. 또한, 유효 화합물은 이들 화합물을 염, 특히 사람이 소비하기에 적합하거나, 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 경구 사용에 적합하다.
본 발명에 따른 국소 제조물은 씹을수 있거나 빨아먹을 수 있는 정제, 구강정(buccal tablet), 사탕, 향정, 츄잉검, 버블검, 젤, 정제약 또는 캡슐 및 과립약 중에서 선택될 수 있다.
아세트알데히드와 결합하는 효과적인 물질(들)로 칭해지는 것 외에도, 본 제조물은 바람직하게는 유효 물질의 방출을 억제하는 것이 아니라 용이하게 하는 하나 이상의 담체를 포함한다. 유효 물질을 서서히 방출시키는 제조물의 경우, 담체는 유효 물질의 방출을 조절하는 것이 바람직하다. 또한, 제조물은 흡연 동안에 또는 음주하는 경우에 보다 용이하게 입안에서 유지되도록 하는 형태를 갖는 것이 바람직하다. 그렇지 않을 경우, 제조물은 원형, 타원형, 장형, 캡슐 모양, 볼록한 모양 또는 환형과 같은 임의의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 제조물은 그것의 사용이 복잡하지 않고, 흡연 활동 또는 알코올 사용을 변동하지 않도록 상대적으로 작은 것이 바람직하다.
제조물은 흡연 또는 알코올을 마시는 동안에 구강내에 놓여지거나 적합한 방식으로 담배 제품에 부착될 수 있다. 제조물은 흡연 동안에 담배 제품에 부착되어 유지되거나, 흡연 개시시에 담배 제품로부터 분리되어 구강내에 놓여질 수 있다.
흡연과 관련하여 사용되는 제조물의 이상적인 작동 시간은 흡연에 의해 소비되는 시간과 동일하다(약 5분). 음주와 관련하여 사용되고, 구강 또는 위에 아세트알데히드 결합 화합물을 서서히 방출시키는 제조물의 작동 시간은 바람직하게는 2 내지 4시간이다.
유효 물질의 양은 가능한한 적게 유지될 수 있는 것이 유리한데, 이에 따라 화합물의 맛을 감출 필요가 전혀 없고, 물질의 맛이 불쾌한 경우라면 단지 약간 감추기만 하면 되기 때문이다. 조성물을 사용하는 개인은 지나치게 높은 농도의 화합물을 소비할 필요가 없다. 또한 제조물이 덜 고가이다.
본 발명에 따른 제조물은 바람직하게는 1 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 200 mg, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 150 mg, 매우 바람직하게는 1 내지 100 mg의 아세트알데히드 결합 물질을 포함한다. 장시간에 걸쳐 구강내 또는 위내에서 아세트알데히드와 결합하고자 하는 경우나, 담배 및 알코올 둘 모두로부터 형성된 아세트알데히드와 결합하고자 한다면, 더욱 많이 양이 특히 유리하다. 보다 많은 양의 유효 물질은, 특히 아세트알데히드 결합 화합물의 맛이 전혀 문제가 되지 않는 경우에 위에서 사용될 수 있다. 이러한 경우, 조성물의 단위 용량은 바람직하게는 50 내지 500mg의 아세트알데히드 결합 물질을 함유하며; 아세트알데히드 결합 물질의 양은 더욱 바람직하게는 50 내지 300mg이고, 가장 바람직하게는 100 내지 200mg이다. 위로 시스테인을 방출하는 제조물은 일반적으로 캡슐당 200 내지 500mg의 아세트알데히드 결합 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 제조물, 특히 구강에 사용되는 제조물은 1 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 30mg, 더욱 더 바람직하게는 10mg, 또는 특히 1 내지 5mg, 일반적으로는 10 내지 20mg 또는 1 내지 20mg, 및 몇몇 구체예에서는 15 내지 20mg의 아세트알데히드 결합 물질(들)을 포함한다. 상기 물질의 양은 바람직하게는, 흡연 개시시에 입안에 제조물이 놓이는 것과 비교하여 제조물이 흡연 동안에 담배 제품에 부착되어 유지되는 경우에 더욱 커질 수 있다.
상기 기술된 제조물 이외에, 본 발명의 범위는 또한 담배 제품과 함께 사용되며 흡연 동안에 아세트알데히드 결합 물질을 타액으로 방출시킬 수 있는 그 밖의 제조물 및 조성물을 포함한다. 예를 들어, 특허 명세서 WO 2006/037848는, 구강내 유지되고, 담배 제품의 사용 동안에 아세트알데히드 결합 화합물을 방출하는 조성물을 기술하고 있다. 또한, 유효 물질(들)을 포함하는 조성물은 상기 언급된 특허 출원 공개에 기술된 바와 같이 담배 제품, 필터 또는 홀더로 농축되고/거나, 예를 들어 건조되고/되거나 함침될 수 있다.
함침된 필터는 또한 특허 출원 WO 2006/037848에 기술된 바와 같이, 담배 제품으로부터 분리될 수 있고, 예를 들어 담배 제품에 부착되거나 담배 제품의 홀더에 배치될 수 있다.
이러한 용도에서 아세트알데히드 결합 물질의 양은 바람직하게는 입안에서 보유되는 제조물에서의 양보다 더 클 수 있다. 아세트알데히드 결합 물질의 양은 담배 제품 또는 필터 또는 홀더 당 5mg 초과, 바람직하게는 10mg 초과, 더욱 바람직하게는 20mg 초과, 매우 바람직하게는 30mg 초과, 더더욱 바람직하게는 50mg 초과일 수 있다. 조성물이 필터, 담배 제품 또는 홀더의 표면 상에서만 농축되고/거나 건조되고/거나 함침되는 것이 바람직하다.
유효 물질(들) 이외에, 조성물은
1. 약제학적으로 허용되는 희석제(충전제, 증량제),
2. 감미제, 예컨대, 당 및 당 알코올,
3. 향미제, 및
4. 슬립 첨가제(slip additive)/윤활제.
당은 예를 들어, 사카로스, 프룩토스 또는 글루코스, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올은 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 또는 자일리톨, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 어떠한 첨가제도 제조물 중의 다른 성분과 반응하지 않는 것이 바람직하다. 지나치게 달지 않은 바람직한 감미제로는 만니톨을 포함하며, 제조물 중 이의 양은 상당히 다량일 수 있으며, 이에 따라 동시에 희석제로서 기능한다.
향미제는 예를 들어, 스피어민트, 페퍼민트, 멘톨, 감귤류 과일, 유칼립투스 또는 애니시드(aniseed) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 제조물은 그 밖의 성분, 예컨대, 나쁜 입냄새를 억제하는 물질, 구강 청결제로서 작용하고/하거나 충치를 억제하는 물질을 포함하거나, 제조물은 비타민을 포함할 수 있다. 또한, 제조물은 타액 분비를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 첨가제는 아세트알데히드 결합 물질이 타액으로 신속하게 방출되는 것을 억제하지 않아야 한다. 본원에서 앞서 기술한 바와 같이, 제조물은, 아세트알데히드 결합 물질을 매우 효과적으로 방출함으로써 아세트알데히드가 구강내 점막 세포에 영향을 미치기 전에 실질적인 양의 아세트알데히드가 타액에 결합되도록 해야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 제조물(예컨대 하나의 정제)는 필수적으로 하기 성분을 포함하거나 하기 성분으로 이루어질 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질(들) 1 내지 50mg
희석제(들)/감미제(들) 50 내지 750mg
향미제(들) 충분량
윤활제(들)(0.5 내지 3중량%) 5 내지 25mg
제조물은 하기를 포함하는 빨아먹는 정제일 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질 1 내지 50mg
당 또는 당 알코올, 예컨대 만니톨 50 내지 750mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트 5 내지 25mg
조성물은 분말 물질을 혼합하고, 이를 임의의 널리 공지된 방법에 의해 빨아먹는 정제로 압축함으로써 제조된다.
아세트알데히드 결합 화합물의 양이 증가되면, 아세트알데히드 결합 물질의 맛이 감추어져야 하기 때문에, 희석제(들)/감미제(들) 및 향미제의 양이 증가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법에 따르면, 제조물은 필수적으로 하기 성분을 포함하거나 하기 성분으로 이루어질 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질 1 내지 50mg
감미제 또는 그 밖의 물질을 포함하는 검 베이스 500 내지 1500mg
향미제 충분량
윤활제(0.5 내지 3중량%) 5 내지 30mg
약용 츄잉 검(Morjaria, Y. et al., Drug Delivery Systems & Sciences, vol. 4, No. 1, 2004)을 포함할 수 있는 검 베이스는 천연 또는 합성 엘라스토머, 연화제, 왁스 및 지질을 포함한다. 미정제 고무 및 훈연된 천연 고무를 포함하는 천연 검 베이스는 FDA에 의해 승인되어 있다. 그러나, 최근의 검 고무는 대부분 합성이며, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리에틸렌 및 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 검 베이스는 츄잉 검의 15 내지 40%를 구성한다. 나머지 부분은 의약, 당, 감미제, 연화제, 향미제 및 착색제로 구성된다. 츄잉 검을 기반으로 한 약물 전달 시스템의 대부분은 통상적인 방법을 사용하여 제조된다. 그러나, 약용 츄잉 검에 대한 최근의 대체물은 직접적으로 압축가능한 분말 검이다. 파마검(Pharmagum)은 신규한 압축가능한 검 시스템이다. 이것은 폴리올(들) 및/또는 당과 검 베이스의 혼합물이다. 파마검 검을 함유하는 제형은 통상적인 정제 타정기를 사용하여 검 정제로 압축될 수 있다. 제조 방법은 신속하며 저렴하다. 감미제를 포함하는, 제조물 중 검 베이스의 양은 50 내지 500mg, 바람직하게는 500 내지 1500mg일 수 있다.
파마검 S는 고무 베이스 및 소르비톨을 함유하고, 파마검 M은 고무 베이스, 만니톨, 및 이소말트를 함유한다.
제조물은 하기를 포함하는 츄잉 검일 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질 1 내지 50mg
파마검 S 500 내지 1500mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트(0.5 내지 3중량%) 5 내지 30mg
조성물은 분말화된 물질을 혼합하고, 이를 츄잉가능한 정제로 압축함으로써 제조된다.
제조물은 하기를 포함하는 구강정일 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질 1 내지 50mg
비이온화된 마크로 분자 5 내지 25mg
이온화 마크로 분자 2 내지 10mg
향미제(들) 충분량
윤활제 0.5 내지 3중량%
비이온화된 마크로 분자는, 예를 들어, 메틸셀룰로스(MC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 이온화 폴리머는 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC), 알긴산, 소듐 알기네이트, 키토산, 폴리카르보필(polycarbofile)(Noveon™) 및 카보머(carbomer)(Capropol™)을 포함한다.
제조물은 또한 필수적으로 하기를 포함하거나 하기로 이루어진 설하정일 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질 1 내지 50mg
희석제(들)/감미제(들) 50 내지 500mg
향미제(들) 충분량
윤활제 0.5 내지 3중량%
희석제는 예를 들어, 락토스, 칼슘 포스페이트, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스를 포함한다. 감미제는 예를 들어, 만니톨 또는 자일리톨일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 제조물은 하기를 포함하는 툴키트(tool kit)내에 제공된다:
- 다수의 시가 또는 궐련 및
- 실질적으로 흡연 전의 아세트알데히드 수준으로, 아세트알데히드 결합 물질(들)을 흡연 동안에 타액으로부터의 아세트알데히드와 결합할 수 있는 양으로 포함하는 다수의 제조물.
제조물은 바람직하게는 1개 이상, 가능하게는 1, 2 또는 3개의 궐련 또는 시가의 흡연 동안에 타액으로부터의 아세트알데히드와 결합할 수 있다.
툴키트는 시가 또는 궐련용 담배 패키지 또는 박스를 포함할 수 있으며, 이는 제조물용의 다른 박스 또는 패키지와 연결된다. 시가 또는 궐련 및 제조물은 동일하거나 별도의 패키지 또는 박스내에 있을 수 있다. 두개의 패키지 또는 박스는 분리되거나 조합될 수 있다. 툴키트는 바람직하게는 시가 및 궐련보다 실질적으로 동일하거나 보다 많은 수의 제조물을 포함한다. 패키지내 시가 또는 궐련의 수는 바람직하게는 10개 이상, 보편적으로는 20개 이상, 일부 경우에서는 30개 이상, 보편적으로는 20 내지 40개 또는 20 내지 50개이다.
패키지내 시가 또는 궐련의 수는 바람직하게는 10개 이상, 보편적으로는 20개 이상, 일부 경우에서는 30개 이상, 보편적으로는 20 내지 40개 또는 20 내지 50개이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 제조물은 시가, 궐련, 홀더 또는 파이프와 같은 담배 제품에 부착될 수 있다. 제조물은 씹을수 있거나 빨아먹는 정제, 구강정, 설하정, 사탕, 향정, 정제약, 츄잉검, 캡슐, 과립 또는 젤과 같은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 또한, 제조물은 원형, 타원형, 볼록형, 손톱 모양, 원통형, 캡슐 모양, 환형 또는 직사각형과 같은 임의의 적합한 모양일 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따르면, 제조물은 시가, 궐련, 홀더 또는 파이프에 분리가능하게 부착될 수 있다. 흡연을 시작한 개인은 손, 입 또는 소정의 다른 방식으로 담배 제품로부터 제조물을 분리하고, 입안에, 예를 들어, 혀아래, 또는 볼과 치은(잇몸) 사이에 제조물을 씹거나 빨아먹거나 보유함으로서, 제조물이 타액과 접촉하여 머무르게 할 수 있다.
아세트알데히드 결합 물질 투여
흡연의 결과로서 타액 중에 형성된 아세트알데히드의 함량이 감소함으로써, 흡연과 관련하여, 제조물, 바람직하게는 하나 또는 두개의 제조물이 동시에 입안, 혀아래, 또는 볼안, 또는 볼과 치은 사이에 놓여져, 예를 들어, 적합한 속도, 바람직하게는 일정한 속도로, 하나의 담배 제품이 소모될 때까지 연속적으로, 그리고 유리하게는, 시스테인 또는 실질적으로 시스테인과 동일한 효과를 갖는 다른 알데히드 결합 물질을 방출할 수 있다. 다음 담배 제품의 흡연이 시작되면, 아세트알데히드 결합 제조물이 입안에 놓여진다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 제조물은 또한 하나의 시가, 궐련 또는 파이프를 피우는 동안 타액의 아세트알데히드 함량을 흡연전의 아세트알데히드 수준으로 감소시킬 수 있다.
아세트알데히드 결합 물질의 사용은 새로운 담배 제품이 개시되는 수 만큼 반복된다. 새로운 시가, 궐련 또는 파이프의 흡연 시작 전에 제조물을 입안에 미리 넣어두는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따른 제조물은 제조물이 타액과 접촉하게 된 시점으로부터 30분 미만, 바람직하게는 15분 미만으로 입안에 퍼지게 하는 조건으로 아세트알데히드 결합 물질을 타액으로 방출시킬 수 있다. 따라서, 아세트알데히드 결합 물질은 제조물이 타액과 접촉하게 되는 시점으로부터 0 내지 5분 내에, 더욱 바람직하게는 0 내지 10분 내에, 매우 바람직하게는 0 내지 15분 내에 방출된다. 아세트알데히드 결합 물질의 방출에는 바람직하게는 실질적으로 하나의 시가 또는 궐련을 흡연하는 시간이 걸린다. 즉, 실제 흡연 시간과 몇분 더 오래 걸린다.
장시간 입안에서 작용하는 제조물
흡연 또는 음주 동안에, 아세트알데히드 방출 물질이 입안으로 서서히 방출되며, 특허 출원 WO02/36098에 기술되어 있는 조성물이 사용될 수 있다. "유효 물질의 장시간 방출"은 유효 물질이 30분 이상, 바람직하게는 120분 이상, 매우 바람직하게는 4시간 초과에 걸쳐 방출되는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써, 4 내지 8시간 정도로 긴 유효 물질의 방출 시간이 달성될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 구강 조건 하에서 한시간에 15 내지 25mg의 양으로 방출된다. 본 발명에 따른 1 또는 2개의 제조물이 동시에 입안에 놓여질 수 있으며, 이들 제조물은 4 내지 10시간의 간격, 매우 바람직하게는 6 내지 8시간의 간격으로 새로운 제조물로 교체될 수 있다.
위에서 작용하는 제조물
"위에 국소적으로 영향을 미치는 장시간 작용하는 제조물"은 위액에 의해 습윤화되는 경우, 위점막에 부착되거나 위의 내용물에 부유하는 겔을 형성하거나, 위에서의 체류 시간을 연장시키는 모양 또는 크기를 가짐으로써 약물을 위로 장시간 방출할 수 있고, 약물이 위에 국소적으로 영향을 미치게 할 수 있는 것과 같은 모든 일체형 또는 다중 미립 정제 또는 캡슐 또는 과립을 나타낸다. 예를 들어, 위에 국소적으로 작용하는 장시간 작용 제조물은 또한 액체 제조물(혼합물)일 수 있으며, 이는 경구적으로 투여되며, 물리적 구조는 겔이다. 위에 대해 국소적이고 장시간 영향을 미치는 제조물은 예를 들어, 특허 명세서 WO 02/36098에 기술되어 있다.
위에서 작용하는 제조물은 바람직하게는 유효 물질의 위로의 장시간 방출에 기여하는 비독성 담체는 포함한다. 장시간 방출은 위의 조건 하에서 30분 이상 동안 유효 물질을 방출하는 것을 나타낸다. 유효 물질은 바람직하게는 0.5 내지 8시간, 보편적으로 2 내지 6시간, 보통 2 내지 4시간 동안 방출된다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에 따르면, 제조물의 용량은 4 내지 10시간 간격, 바람직하게는 6 내지 8시간 간격으로 갱신될 수 있다.
위에서 작용하는 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 과립 또는 분말을 함유하는 정제 또는 과립인 제조물의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 정제 또는 캡슐 또는 과립과 같은 일체형 또는 다중 유닛 제조물의 형태로 존재할 수 있다.
제조물의 개별 용량은 정제 또는 캡슐, 또는 적합한 양의 과립, 또는 과립 또는 분말을 함유하는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다.
제조물은 직경이 7mm 이상, 바람직하게는 8 내지 15mm, 더욱 바람직하게는 11 내지 15mm인 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이는 제조물이 유효 물질을 서서히 방출되게 하는 충분한 시간 동안 위에 머무르도록 돕는다.
제조물로부터 위로 방출되는 물질의 양은 바람직하게는 한시간에 40 내지 80g이다.
제조물 중 담체의 용도는 위의 조건 하에서 유효 물질을 장시간 방출시키는 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위의 조건 하에서 용해되지 않거나 잘 용해되지 않는 담체를 포함한다. 다르게는, 조성물은 수중 불용성인 필름으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 담체는 위에서 위 내용물에 부유하는 겔을 형성할 수 있다.
본 발명의 제 3 구체예에 따르면, 조성물은 경구적으로 취해지는(경구 혼합물) 액체 제조물의 형태, 및 겔인 물리적 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제 4 구체예에 따르면, 제조물은 위 점막에 고착될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위의 조건 하에서 용해되지 않는 담체를 포함한다. 담체는 예를 들어, 폴리머, 예컨대 메타크릴레이트 폴리머, 예를 들어, 유드라지트(Eudrgit) RS 또는 S, 또는 에틸셀룰로스일 수 있다.
조성물은 하나 또는 그 초과의 아세트알데히드 결합 화합물, 위에서 용해되지 않는 폴리머, 및 충전제를 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 1 내지 40중량%, 바람직하게는 5 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30중량%의 아세트알데히드 결합 화합물(들)을 포함한다. 일반적으로, 그 양은 20 내지 25중량%이다.
조성물은 바람직하게는 10 내지 50중량%, 바람직하게는 20 내지 40중량%, 및 더욱 바람직하게는 20 내지 30중량%의 폴리머를 포함한다.
조성물은 바람직하게는 20 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 60중량%, 및 더욱 더 바람직하게는 약 50중량%의 충전제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 하기를 포함한다:
위에서 용해되지 않는 매트릭스 과립. 조성물은 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질(들):5 내지 40중량%(바람직하게는 25중량%)
위에서 불용성인 폴리머: 10 내지 50중량%(바람직하게는 20 내지 30중량%)
불활성 충전제: 20 내지 70중량%(바람직하게는 40 내지 60중량%)
에탄올: 충분량
위에서 용해되지 않는 폴리머는 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 첨가제, 메타크릴레이트 폴리머, 예를 들어, 유드라지트 RS 또는 S 또는 에틸셀룰로스(EC)일 수 있다. 불활성 충전제는 예를 들어, 디칼슘 히드로겐 포스페이트, 미정질 셀룰로스(MCC), 또는 또다른 상응하는 비팽윤성 물질일 수 있다. 고체 물질이 혼합되고 에탄올로 습윤화된다. 수분이 있는 혼합물은 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 방법 및 장치를 사용하여 과립화된다. 건조된 과립은 그 자체로 사용되거나 캡슐과 같은 투여형으로 분배될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않는 매트릭스 정제를 포함한다. 조성물은 예를 들어 하기를 포함할 수 있다:
아세트알데히드 결합 물질(들):5 내지 40중량%(바람직하게는 25중량%)
위에서 불용성인 폴리머: 10 내지 50중량%(바람직하게는 20 내지 30중량%)
불활성 충전제: 20 내지 70중량%(바람직하게는 20 내지 50중량%)
위에서 용해되지 않는 폴리머는 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 첨가제, 메타크릴레이트 폴리머, 예를 들어, 유드라지트 RS 또는 S 또는 에틸셀룰로스(EC)일 수 있다. 불활성 충전제는 예를 들어, 디칼슘 히드로겐 포스페이트, 미정질 셀룰로스(MCC), 또는 또다른 상응하는 비팽윤성 물질일 수 있다. 고체 물질이 혼합될 수 있으며, 혼합물은 예를 들어, 에탄올 또는 친수성 폴리머 용액을 사용하여 과립화될 수 있다. 과립은 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 방법 및 장치를 사용하여 정제로 압축된다. 유효 물질의 방출은 정제 매트릭스 내에 형성되어 있는 기공으로부터 수용해성 유효 물질의 확산에 기초한다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 유효 물질이 입안에서 방출되지 않도록 보호될 수 있다. 과립, 정제 및 캡슐이 수용해서 필름으로 코팅될 수 있으며, 이는 또한 아세트알데히드 결합 화합물의 맛을 효과적으로 가리거나 감춘다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 하나 또는 그 초과의 아세트알데히드 결합 화합물, 수용해성 충전제(들), 및 제조물을 코팅하기 위한 다공성 필름을 형성하는 물질(들)을 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 포함한다.
조성물은 바람직하게는 1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 30중량%의 아세트알데히드 결합 물질(들)을 함유한다. 일반적으로, 그 양은 20 내지 25중량%이다.
조성물은 10 내지 80중량%, 바람직하게는 40 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 60중량%의 충전제(들)를 포함한다.
조성물은 바람직하게는 다공성 필름을 형성하는 에틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 물질을 포함한다. EC 대 HPMC의 비는 3/2 내지 7/3이다.
제조물, 바람직하게는 정제는 위에서 용해되지 않는 필름으로 코팅된다. 조성물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
아세트알데히드 결합 물질(들): 1 내지 50중량%(바람직하게는 20 내지 50중량%)
수용해성 충전제(들): 50 내지 80중량%(바람직하게는 30 내지 60중량%)
다공성 필름을 형성하는 물질(들): 충분량
수용해성 충전제는 예를 들어, 락토스, 또는 약제 산업에서 통상적으로 사용되는 몇몇 다른 수용해성 충전제일 수 있다. 고체 물질이 혼합되고, 혼합물은 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 방법 및 장치를 사용하여 정제로 압축된다. 다공성 필름은 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 같은 수용해성 폴리머, 및 에틸셀룰로스(EC)와 같은 수불용성 폴리머로부터 제조될 수 있다. EC 및 HPMC와 같은 필름 형성 물질의 상대적 분량은 2 내지 5 분량의 EC 및 1 내지 2 분량의 HPMC를 포함할 수 있다. 위의 조건 하에서, 수용해성 폴리머가 용해되고, 기공이 수불용성인 폴리머에 형성된다. 유효 물질의 방출은 이제 필름내 형성된 기공을 통해 수용해성 유효 물질의 확산에 기초한다. 필름 형성 물질은 또한 아세트알데히드 결합 화합물의 맛을 효과적으로 감추거나 은폐한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 제조물은 HPMC 필름으로 코팅되거나, 경질 젤라틴 또는 HMPC 캡슐 또는 소정의 다른 제조물 내부에 존재할 수 있다.
제조물은 위에서 아세트알데히드와 결합하기 위한 제조물을 위한 물질을 포함할 수 있다. 임의로, 제조물은 캡슐, 예컨대 HPMC 캡슐 또는 젤라틴, 특히 경질 젤라틴의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 아세트알데히드가 예를 들어, 특히 음주와 관련하여 대장에서 형성됨에 따라, 유효 물질 또는 이의 일부가 대장으로 유입될 때까지 방출되지 않도록 조성물을 보호하는 것이 바람직하다. 적합한 제조물이 예를 들어 특허 명세서 WO 02/36098에 기술되어 있다.
이러한 제조물 중 유용한 장용 폴리머는 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 등급, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트 등급, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 등급 등(이는 상표명 Aqoat™, 특히 Aqoat AS-HF™로 판매됨), 상표명 Aquateric™로 판매되는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 등급 및 특히 상표명 Eudragit-S™으로 유리하게 판매되는 등급인 메틸산 유도체, 메타크릴산 메틸 메타크랄레이트 공중합체를 포함한다.
적합한 제조물은 예를 들어, 특허 출원 PCT/FI2007/050287 및 PCT/FI2007/050288에 기술되어 있다.
담배 제품에 부착되는 부재
본 발명에 따르면, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물은 수용액으로서 담배 제품에 부착하려는 부재로 패키징되는 물질에 흡수되거나, 소정의 다른 방식으로 부착된다. 부재가 담배 제품의 흡입두(suction head)에 꼭 맞게 부착되면, 궐련 연기는 부재를 통해 이동하고, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 함유한, 부재 내측의 물질이 궐련 연기로부터의 아세트알데히드와 결합함으로써 아세트알데히드의 함량이 입안 및 타액 중에서 유해 수준으로 증가할 수 없다. 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물이 수성 상으로 아세트알데히드와 결합함으로써 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 물질은, 흡연이 순차적으로 시작하여 결합 반응이 일어날 때 충분히 습윤화된 상태여야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예의 목적은 특히 용액을 제공하는 것이며, 이로 인해 담배 제품에 부착된 부재의 유해 아세트알데히드와 결합하는 능력이 생성물의 저장 동안에 남아있는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물은 수용액으로서 다공성 물질에 흡수되며, 그 목적은 물질의 수분 함량을 그 물질을 지닌 필터가 사용될 때까지 충분히 높게 유지시키는 것이다. 본원에서 충분히 높은 수분 함량은 물질 중 아세트알데히드 결합 화합물이 활성으로 존재하는 것을 의미한다. 즉, 건강에 해롭지 않은 형태로 아세트알데히드와 결합할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 담배 제품에 부착되는 부재에 함유된 물질 중의 수분은 수분 배리어(moisture barrier)에 의해 보존된다. 담배 제품에 부착되는 부재는 수분 배리어에 의해 부분적으로 또는 완전히 보호된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 필터 물질이 담배 제품에 부착된 부재 내부에 부가될 수 있는 용기로 패키징된다. 용기는 수분 배리어에 의해 부분적으로 또는 완전히 보호된다.
본 발명에 따른 알데히드와 결합할 수 있는 필터에 의해, 60% 이상, 일반적으로 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 매우 바람직하게는 95% 이상의, 궐련, 시가, 파이프 또는 그 밖의 담배 제품의 연기 중에 함유된 알데히드가 결합될 수 있다.
알데히드 결합 필터의 사용은 간단하다. 필터 물질을 함유하는 부재가 판매중인 마우스피스 또는 궐련 홀더와 동일한 방식으로 담배 제품에 부착된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 부재는 수분 배리어에 의해 완전히 또는 부분적으로 보호된다. 수분 배리어는 부재의 단부로부터 제거되거나, 부재가 수분 배리어로서 작용하는 패키지로부터 제거된다. 필터는 즉시 사용될 준비가 되어 있다. 상기 부재에 함유된 필터 물질이 충분량의 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 구체예에서, 부재는 담배 제품의 하나 초과의 사용 기간(흡연 시간) 동안에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 알데히드 결합 필터 물질을 함유하는 용기가 사용 전에 마우스피스 또는 홀더와 같은 부재에 부가된다. 용기는 바람직하게는 수분 배리어에 의해 부분적으로 또는 완전히 보호된다. 사용 전에, 수분 배리어는 제거되며, 용기는 담배 제품에 부착된 부재에 삽입된다.
본 발명에 따른 방안이 도 6 내지 9에 의해 고려된다.
도 6은 담배 제품에 부착된 본 발명에 따른 부재(1) 및 담배 제품(2)을 나타낸다. 도 6A 및 6B에서, 부재(1) 및 담배 제품(2)은 서로 이격되어 있으며, 도 6C에서는 서로 부착되어 있다. 도 6A에서, 부재(1) 및 담배 제품(2)은 위에서 바라본 도면이며, 도 6B 및 6C는 측면으로부터 바라본 단면이다. 담배 제품에 부착시키려는 부재(1)는 관형 공간(14)을 포함하며, 이는 양단부가 개방되어 있으며, 사실상 내부는 중공이며, 상기 부재는 담배 제품(2)의 흡입두(12)에 꼭 맞추어질 수 있다. 담배 제품에 장착되면, 부재(10)의 양 단부는 개방되어서 연기가 흡연 동안에 부재를 통해 이동한다. 부재(1)는 또한 궐련 홀더 또는 필터로 칭해질수 있다. 또한, 도 2에 도시된 담배 제품은 통상적인 필터(14)를 함유한다.
담배 제품에 부착하고자 하는 부재(1) 내측 공간(13)은 다공성 물질(3)을 함유하며, 이것에 하나 이상의 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 수용액이 흡수되어 있거나, 하나 이상의 아세트알데히드 결합 화합물이 소정의 다른 방식으로 부착되어 있다. 또한, 아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 물질은 본원에서 필터 물질로 칭해질 수 있다. 담배 제품의 흡입두(12)에 장착될 수 있는 부재(1)의 단부에는, 물질(3)이 존재하지 않는 빈 공간(15)이 존재한다. 담배 제품(2)에 부재(1)를 장착하는 경우, 담배 제품의 흡입두(12)가 부재(1)의 단부에서 빈 공간(15) 내측에 장착되도록 장착 영역의 엣지(16)가 담배 제품의 단부(12)를 덮는다.
부재의 여과부를 제조한 후, 물질(3)은 습윤화되어야 한다. 물질은 바람직하게는 20 내지 500㎕, 더욱 바람직하게는 50 내지 250㎕의 물로 습윤화되거나, 아세트알데히드 결합 화합물이 수용액 중에 함유되는 경우에는 아세트알데히드 결합 물질을 함유하는 수용액으로 습윤화된다. 물질을 습윤화시키는데 요구되는 수용액은 양은 당연히 부재(홀더)의 길이 및 물질의 양에 의존한다. 부재(1)에서 물질(3)의 물 함량은 흡연 개시 전에 개방되거나 제거될 수 있는 수분 배리어(들)(4,5)에 의해 사실상 변경되지 않고 유지될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 필터 물질은 사용 전에 습윤화된다. 그러나, 이러한 경우에, 필터 물질 중의 아세트알데히드 결합 화합물은 필터 물질 중의 아세트알데히드 결합 화합물이 건조되는 경우에도 아세트알데히드와 반응할 수 있는 능력을 보존할 수 있도록 보장해야 한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 아세트알데히드 결합 화합물은 수용액 중에서 필터 물질에 부착되며, 필터 물질의 수분은 담배 제품 및 이에 부착되어 있는 필터 물질을 함유하는 부재가 사용될 때까지 사실상 변하지 않고 유지된다.
도 7은 본 발명에 따른 방안에 따른 수분 배리어(4,5)를 도시한 것이다. 이는 알루미늄 호일과 같은 실질적으로 기밀(airtight) 물질로 제조된다. 수분 배리어(4,5)는 부재(1)의 양 단부를 덮는다.
도 8의 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 부재(1)에는 부착부(8, 9)가 구비되며, 이 부착부는 부착부가 정위치에 놓이게 되면, 수분 배리어(4, 5)를 뚫는 돌출부(10, 11)를 포함한다. 부착부는 담배 제품(2)의 흡입두(12)에 놓이게 됨으로써, 부재(1)가 서로 잘 결합될 수 있는 부착부(8,9) 사이에 있을 수 있게 된다. 수분 배리어(4,5)가 돌출부(10,11)에 의해 뚫려 개방된 후, 연기는 담배 제품(2) 및 부재(1)를 통해 이동할 수 있다.
도 9는 부재(1)를 패키징하기 위한 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 패키징 시트(16)를 도시한 것이다. 부재(1)는 플라스틱과 같은 성형가능한 물질로 이루어진 패키징 시트(16)의 함몰부(6)내로 패키징되며, 함몰부는 부재(1)의 모양에 따른 모양을 갖는다. 함몰부(6)는 수분 배리어(17)로 덮힘으로써, 부재(1)가 함몰부(6)의 기밀 공간내에 남게 된다. 부재(1)는 함몰부(7)로부터 밀려져서 수분 배리어(17)가 찢기거나 수분 배리어(17)가 부재로부터 당겨져서 분리될 수 있다. 동일한 패키징 시트(16)는 각각의 함몰부(6)에서 패키징된 수개의 부재를 지닐 수 있다.
아세트알데히드 결합 화합물이 흡수되거나 소정의 다른 방식으로 부착되어 있는 다공성 물질(3)은 부재(1)의 내측에서 패키징됨으로써 가능한한 큰 표면적이 연기와 접촉되도록 한다. 도 7은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 패키징 방법을 도시한 것이다. 이 구체예에 따르면, 물질(7)이 롤 형태로 감겨지고, 부재(1)의 내부에서 패키징된다. 그러한 경우에, 연기는 물질(7)의 약간 이격되어 있는 층들(18) 사이로 이동할 수 있으며, 이 물질 중 아세트알데히드 결합 화합물은 연기 중의 아세트알데히드와 접촉하게 된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 셀룰로스는 부재(1) 내부의 충전물 유형의 물질로서 패키징될 수 있다.
일반적으로, 담배 제품에 부착될 수 있는 부재는 장형의 궐련 홀더/마우스피스를 갖는다.
부재(1) 내부에는, 바람직하게는 용기(19)가 존재하며, 그 안에는 다공성 물질(3) 및 아세트알데히드 결합 화합물이 패키징된다. 용기는 바람직하게는 플라스틱과 유사한 물질로 구성된다. 용기는 바람직하게는 부재(1)의 내부에 맞는 모양 및 크기를 갖는다. 용기의 외측 치수는 예를 들어, 6 내지 10mm x 30 내지 40mm, 일반적으로는 8mm x 35mm일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 용기(19)는 패키징되고, 별도로 수분 배리어에 의해 부분적으로 또는 완전히 보호된다. 용기는 흡연 개시 전에 담배 제품에 부착되게 되는 궐련 홀더 또는 마우스피스와 같은 부재(1)에 삽입될 수 있다.
다공성 물질은 예를 들어, 셀룰로스를 포함할 수 있다. 셀룰로스는 예를 들어 셀룰로스 충전물 또는 여과지, 또는 상응하는 방식으로 거동하는 또 다른 물질일 수 있다. 한개의 궐련 홀더 당 또는 그 내부의 용기 당 물질의 양은 50 내지 200mg, 바람직하게는 70 내지 150mg, 일반적으로는 90 내지 120mg일 수 있다. 다공성 물질의 양은 마우스피스 또는 궐련 홀더 또는 그 내부의 용기의 크기에 의존하며, 또한 얼마나 많은 양의 아세트알데히드 결합 화합물이 물질에 결합되는 가에 의존한다.
한개의 궐련 홀더 또는 그 내부의 용기에 사용되는 수용액의 양은 바람직하게는 20 내지 400㎕, 일반적으로는 50 내지 250㎕이다. 물의 양은 아세트알데히드 결합 화합물이 활성을 갖도록 유지시키기에 충분해야 한다.
담배 제품에 부착시키려는 궐련 홀더 또는 그 내부의 용기와 같은 부재는 바람직하게는 하나 이상의 담배 제품의 연기 중에 함유된 아세트알데히드와 결합하기에 충분한 양으로 아세트알데히드 결합 화합물을 함유한다. 이 양은 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg, 일반적으로는 10 내지 50mg이다. 특히 궐련 홀더 또는 용기와 같은 부재가 1회 초과로 사용되는 경우에는, 보다 많은 양이 바람직하다.
또한, 아세트알데히드 결합 화합물은 궐련 연기 중에서 발생되는 다른 알데히드와 결합할 수 있으며, 본 발명에 따른 제조물, 필터 및 홀더 또한 아세트알데히드 이외의 다른 알데히드와 결합하기에 적합하다는 것을 유의해야 한다.
"알데히드"는 선형, 분지형 또는 고리형 구조를 갖는 탄화수소 사슬일 수 있는 C1-C7 알데히드를 나타낸다. 알데히드기 이외에, 다른 반응성 기 및 원자들 사이에 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 저분자 알데히드는 포름알데히드(C1), 아세트알데히드(C2), 및 아크롤레인(C3) 및 크로톤알데히드(C4)를 포함하며, 마지막 두개는 이중 결합을 함유한다. 이들 중, 아세트알데히드가 특히 중요하다. 본원에서 알데히드는 담배 제품의 연기에서 발생되는 알데히드를 나타낸다.
아세트알데히드 결합 화합물을 함유하는 수용액은 또한 완충된 수용액으르 나타내며, 이의 산 함량은 조절되었고/거나 염이 첨가된 것이다. 궐련 연기로부터 아세트알데히드의 결합 및 여과는 예를 들어, 수용액에 소량을 염을 첨가함으로써 약간 알칼리성 또는 산성 방향으로 산 함량을 완충 또는 조절함으로써 개선될 수 있다.
하기에는, 특히 아세트알데히드에 대해 언급되어 있지만, 이러한 언급은 궐련 연기에서 발생되는 다른 알데히드를 대표하는 것이다.
본 발명에 따르면, 알데히드, 특히 아세트알데히드로부터 화학적 결합에 의해 수득된 화합물은 기관에 해롭지 않다.
실시예
실시예
1
하기를 포함하는 빨아먹는 정제를 제조하였다:
시스테인 20mg
만니톨(또는 동등한 당 또는 당 알코올) 750mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트 10mg
조성물을 분말 덩어리를 혼합함으로써 제조하고, 이를 빨아먹는 정제로 압축하였다.
실시예
2
실시예 1에서와 같이 빨아먹는 정제를 제조하나, 정제들은 각각 1.25mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg의 시스테인을 포함하였다.
실시예
3
하기를 포함하는 츄잉 검을 제조하였다:
시스테인 20mg
파마검 S, M 또는 C 1000mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트 20mg
조성물을 분말 덩어리를 혼합함으로써 제조하고, 이를 츄잉 검으로 압축하였다. 500mg의 파마검 S 또는 M, 및 20mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 또 다른 조성물을 제조하였다.
실시예
4
하기를 포함하는 구강정을 제조하였다:
시스테인 20mg
메토셀 25mg
카르보폴 7mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트 2mg
조성물을 분말 덩어리를 혼합함으로써 제조하고, 이를 구강정으로 압축하였다.
실시예
5
하기를 포함하는 설하정을 제조하였다:
시스테인 10mg
만니톨 250mg
향미제 충분량
마그네슘 스테아레이트 5mg
조성물을 분말 덩어리를 혼합함으로써 제조하고, 이를 설하정으로 압축하였다.
실시예
6
두명이 실시예 1에 따라 제조된 제조물을 시험하였다. 시험자의 타액의 아세트알데히드 함량을 흡연 전 및, 이후 흡연 동안 5분 마다, 즉, 시험자가 흡연을 시작한 후, 0분, 5분, 10분, 및 15분에 측정하였다. 각각의 시험자는 궐련 한개비를 흡연하였으며, 이와 동시에, 플라세보 정제를 빨아먹음으로써 입으로부터 타액을 수거하였다. 흡연을 5분간 지속하였다. 또 다른 시험에서, 시험자들은 20mg의 시스테인을 함유하는 빨아먹는 정제에 의해 연구를 반복하였다.
흡연 전에, 각 시험자들의 타액의 아세트알데히드 함량은 매우 낮았다. 두번째 시험에서, 아세트알데히드 함량은 처음 5분 후 이미 측정불가능한 수준으로 감소되었다.
실시예
7
5명의 흡연자(연령 29±2.8)가 연구에 참여하였으며, 세개의 궐련을 흡연하였다(그 사이에 세정 기간을 가짐). 각각의 궐련을 흡연 하는 동안(5분 후), 지원자들은 눈을 가리고, 플라세보, 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 20mg의 L-시스테인을 함유하는 정제를 빨아먹었다. 타액 샘플 중의 아세트알데히드를 흡연 시작으로부터 0분, 5분, 10분, 및 20분 후에 기체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
L-시스테인 정제(5mg, 10mg 및 20mg)는 담배로부터 기원한 아세트알데히드 전부를 타액으로부터 제거하였다(도 4 참조). 흡연 직후 타액의 평균 아세트알데히드 함량은 각각 플라세보, 5mg, 10mg, 20mg L-정제에 대해 191.2±48.5μ, 0μM, 0μM, 0μM였다.
상기 연구는 5mg의 L-시스테인도, 용융되는 정제로 투여된 경우에는, 흡연 동안 타액 중의 발암성 아세트알데히드를 완전히 불활성화시킴을 보여주었다. 1.25mg의 L-시스테인 정제는 플라세보와 비교하여 약 2/3 만큼 아세트알데히드의 양을 감소시켰다.
실시예
8
5mg의 L-시스테인을 포함하는 빨아먹는 정제, 츄잉 검, 구강정, 및 설하정을 제조하였다.
실시예
9
습윤화된 시스테인 필터
이 시험에 사용된 물질
담배(Marlboro Red, Amer Tupakka North State Plain, BAT)
말보로 레드의 필터 전체를 제거하거나, 일부 시험에서는 원래 필터의 2-3mm 부분을 궐련에서 남겨두었다.
궐련 홀더
이 시험에서, 입수가능한 상업화된 궐련 홀더/마우스피스(Denicotea, www.denicotea.de)를 사용하였다. 궐련 홀더/마우스피스에서 플라스틱의 관 모양 "용기"가 사용되었으며, 이 용기에 필터 물질이 패키징되었다. 용기의 원래 내용물(니코틴을 제거하기 위한)을 제거하고, 본 연구에서 사용된 물질로 대체하였다. 용기의 바깥 치수는 직경 8mm 및 길이 35mm였다.
필터 물질
셀룰로스 충전물(대략 100mg), 여과지(Whattman),
상업화된 필터: Smart (수입사: Altadia Finland Oy) 및 Ventti (Philip Morris Finland Oy),
시스테인
시스테인을 증류수에 용해시켰다(30 내지 180mg의 L-시스테인/1ml). 제조사: Fluka, 30089.
시험 절차:
플라스틱 실린더 안에 패키징된 필터 물질을 물-시스테인 용액(50-250㎕)으로 습윤화시키고, 이에 따라 제조된 필터 용기를 Denicotea 궐련 홀더내에 정위시켰다. 이후, 시험자들은 마우스피스내에 있는 궐련을 흡연하였다. 흡연 동안 시험 참여자들로부터 타액 샘플을 수거하고, 타액 중의 아세트알데히드를 기체 크로마토그래피(Perkin-Elmer, HS40, headspace Gas Chromatograph)에 의해 분석하였다.
결과:
유사한 결과가 두개의 담배 브랜드에 의해 얻어졌다.
- 물-시스테인 용액으로 습윤화된 필터 물질은 타액으로부터 거의 모든 아세트알데히드(95%)를 제거하였다. 도 5.
- 시스테인 필터를 사용하는 것과 관련하여 타액으로부터 측정된 아세트알데히드 함량이 아세트알데히드의 발암성에 대해 설정된 국제적인 하한값인 100μM보다 낮게 상당히 감소하였다.
- 여과성은 시스테인의 양에 의존하며, 도 5는 흡연 동안에 타액의 아세트알데히드 함량에 대한 습윤화된 시스테인 필터의 효과를 나타낸다.
결과는
- 필터 물질은 단독으로는 아세트알데히드를 여과하지 않는다.
- 물로 습윤화된 필터는 아세트알데히드를 여과하지 않는다.
- 필터 및 고체형의 시스테인은 아세트알데히드를 여과하지 않는다.
- 이 결과는 필터가 있거나 없는 여러 담배 브랜드에 대해 일반화될 수 있다.
- 상업화된 필터는 물과 결합하지 않으며, 이에 따라 필터 물질로 적합하지 않다.
- 궐련의 원래 필터와 함께 시스테인 필터를 사용하는 것은 바람직하지 않다. 이 경우, 연기가 두개의 필터를 통해 정상적으로 용이하게 흐르지 않는다. 시스테인 필터 물질이 충분히 다공성인 경우에는 원래 필터의 작은 부분이 보존될 수 있다.
실시예
10
시험자들은 체중 킬로그램당 0.8g의 양으로 알코올을 섭취하였다. 이후, 시험자들의 윗 입술 아래에 100mg의 N-아세틸 시스테인을 함유하고, 아세틸 시스테인을 서서히 방출시키는 구강정을 부착시켰다. 타액의 아세트알데히드 수준을 320분까지 20분의 간격으로 측정하였다. 이 결과는 도 10에 도시되어 있다. 측정 동안 내내, 아세틸 시스테인 정제를 사용한 시험자들의 아세트알데히드 함량은 플라세보를 사용한 시험자들에 비해 낮았다.
실시예
11
시험자들은 궐련 또는 시가를 흡연하도록 허용되었고, 동시에 0, 5mg 및 10mg의 시스테인을 함유하는 츄잉 검을 입안에 두었다. 입안의 시스테인 츄잉 검과 함께 5, 10, 15, 20 및 30회 흡연을 반복하였다. 시험자들은 새로운 궐련을 시작할 때마다 담배에 대한 갈망에 관련한 소견을 기록하였다. 시험 동안에, 시험자들은 아세트알데히드 결합 제조물 없이는 궐련 또는 시가를 흡연하지 않았다. 시험자들은 일년의 기간 동안 2주 간격으로 그들의 흡연 습관을 기록할 것이다. 이들이 다시 흡연을 시작하면, 흡연할 때마다 시스테인 츄잉검을 사용하는 것을 시작하도록 권장되었다.
실시예
12
청구항 제 11항에 따른 시험 절차를 반복함으로써 아세트알데히드 결합 홀더 및 시스테인 제조물을 동시에 입안에서 사용하였다. 시험자들은 이전의 실시예에서 같이 그들의 흡연 습관에 대해 기록할 것이다.
실시예
13
위에서 아세트알데히드와 결합하기 위한 비분해성 매트릭스 정제
관련 조성물은 하기를 포함한다:
조성물 25부
유드라지트 RS 20 내지 30부
미정질 셀룰로스 20 내지 50부
100 내지 200mg의 시스테인을 함유하는 정제를 약물 산업에서 통상적으로 사용되는 장치에 의해 분말 혼합물로부터 압축하였다. 이 정제는 위에서 분해되지 않는 일체형 매트릭스 정제이다. 유효 물질이 방출되고 연장된 방식으로 위액 중에 용해됨으로써 아세트알데히드의 장시간 결합 효과가 나타났다. 수중에 불용성인 결합 물질인 유드라지트 RS는 상응하는 방식으로 작용하는 약제 첨가제(예컨대, 에틸셀룰로스)로 대체될 수 있다.
실시예
14
위에서 아세트알데히드와 결합하기 위한 필름 코팅된 정제
아세트알데히드 결합 화합물을 연장된 방식으로 위로 방출하는 약제 제형이 또한 다공성 필름으로 코팅된 정제로서 제조될 수 있다. 조성물의 코어는 하기를 함유한다:
시스테인 (20 내지 50부) 30부
락토스 50 내지 80부
마그네슘 스테아레이트 1 내지 2부
탈쿰 1 내지 2부
예를 들어 하기를 포함하는 분말 혼합물을 의약품 산업에서 일반적으로 사용되는 기술을 사용하여 필름으로 코팅된 정제로 압축하였다:
에틸셀룰로스 2 내지 5부
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 1 내지 2부
에탄올 95부
에틸셀룰로스는 위장관에서 용해되지 않으나, HPMC는 용해되어 필름 중에 기공을 형성하고, 시스테인이 연장된 방식으로 정제로부터 방출되도록 한다.
실시예
15
아세트알데히드 결합 화합물의 위로의 장시간 방출을 위한 비분해성 과립
관련 조성물은 예를 들어 하기를 함유한다:
시스테인 25부
유드라지트 RS 또는 에틸셀룰로스 20 내지 30부
미정질 셀룰로스 40 내지 60부
에탄올 충분량
분말 물질을 의약품 산업에서 일반적으로 사용되는 장치에 의해 혼합하고, 에탄올로 습윤화시켰다. 습윤화된 혼합물을 임의의 공지된 방법에 의해 과립화시키고 건조시켰다. 필요에 따라, 형성된 매트릭스 과립을 시스테인의 맛을 감추기 위해 저분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 필름으로 코팅시킬 수 있다. 1회 용량의 시스테인(100 내지 200mg)을 함유하는 충분한 수의 과립이 젤라틴 캡슐로 분배되거나 예를 들어 미정질 셀룰로스와 함께 정제로 압축될 수 있다.
Claims (21)
- 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항에 있어서,
a) 담배 제품 및/또는 알코올을 소비하면서 동시에 사용되는, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 포함하는 제조물이 담배 또는 알코올에 의존하는 개인에게 제공되는 단계, 및/또는,
b) 흡연 및/또는 음주 동안 또는 이와 관련하여 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 포함하는 부품 또는 부재가 부착된 담배 제품이, 담배 또는 알코올에 의존하는 개인에게 제공되는 단계,
c) 개인에게 흡연 및/또는 음주가 허용됨으로써 아세트알데히드 결합 화합물이 담배 제품 또는 알코올로부터 형성된 아세트알데히드와 결합하여 하르만(harmane)으로 칭해지는 화합물의 형성을 억제하는 단계, 및
d) 상기 단계 (a) 또는 (b), 또는 이 두 단계를 동시에, 반복하고, 단계(c)를 다수회 반복하여 개인의 담배 및/또는 알코올 의존도 감소에 의해 흡연 또는 음주를 중단하게 하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 담배 제품이 궐련, 시가 또는 파이프를 나타냄을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 또는 소화계 어디에서든지 담배 또는 알코올에 의해 생성된 아세트알데히드에 의해 초래되는 발암성 및 그 밖의 건강상의 위험을 개인에게 들려주는 단계의 사용을 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 입안에서 보유되는 제조물이 하나 이상의 담배 제품을 소비하는 동안에 아세트알데히드 결합 화합물을 방출함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 입안에서 보유되는 제조물이 5분 이상 동안 아세트알데히드 결합 화합물을 방출함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 입안에서 보유되는 제조물이 1 내지 20mg의 아세트알데히드 결합 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 입안에서 보유되는 제조물이 30분 이상 동안 아세트알데히드 결합 화합물을 방출함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 8항에 있어서, 입안에서 보유되는 제조물이 50mg 이상의 아세트알데히드 결합 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올을 사용하거나 혈액중에 알코올이 존재하는 것과 관련하여 소비되는, 아세트알데히드 결합 화합물을 30분 이상 동안 위로 방출하는 제조물이 개인에게 제공됨을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 10항에 있어서, 개인에게 2 내지 4시간 간격으로 제조물이 제공됨을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 개인이 무위산성 위를 지니거나, 헬리코박터(Helicobacter) 감염이 있거나, 개인이 위산 분비를 감소시키는 약물을 사용하고 있음을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 부품 또는 부재가 0.5 내지 100mg의 아세트알데히드 결합 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트알데히드 결합 화합물이 하나 또는 그 초과의 아미노기 및 설프히드릴 또는 설폰기를 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트알데히드 결합 화합물이 하기 화학식(I)에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물, 또는 이들 화합물의 염을 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 아실기이고;
R2는 설프히드릴 또는 설폰기이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다. - 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트알데히드 결합 화합물이 L-시스테인, D-시스테인, 시스테인산, 시스테인-글리신, 시스틴(cystine), 트레오-β-페닐-DL-시스테인, 에리스로-β-페닐-DL-시스테인, β-테트라메틸렌-DL-시스테인, 메티오닌, 세린, D-페니실아민 또는 이의 N 말단 디펩티드, 세미카르바지드(semicarbazide), 글루타티온, 환원된 글루타티온, β-메르캅토에틸아민, DL-호모시스테인, DL-호모시스테인산, N-아세틸시스테인, L-시스테이닐-L-발린, β-β-테트라메틸렌-DL-시스테인, 시스테이닐글리신, 메르캅토에틸글리신, 시스테인 히드로클로라이드, 티아민 히드로클로라이드, 소듐메타비설파이트, 아르기닌, 글리신, 라이신, 염화암모늄, 1,4-디티오트레이톨, 및 메르캅탄을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 이들 화합물 중 어느 하나의 염임을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아세트알데히드 결합 화합물(들)이 L-시스테인, D-시스테인, 아세틸 시스테인, N-페니실아민, 또는 L-시스테인 또는 D-시스테인과 동일한 방식으로 기능하는 시스테인의 유도체, 또는 이들 화합물의 염을 포함하는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트알데히드 결합 화합물이 개인의 금연을 위해 사용되는 단계(들)를 포함하거나, 니코틴 대체 생성물이 개인의 금연을 위해 사용되는 단계(들)를 포함함을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 담배 제품에 부착되며, 흡연 동안에 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 포함하는 부재 및 아세트알데히드 결합 화합물을 포함하는 제조물이 개인이 흡연을 억제할 수 없는 시기 동안에 사용되고, 니코틴 대체 생성물이 개인이 흡연을 억제할 수 있는 시기 동안에 사용됨을 특징으로 하는, 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물.
- 담배 및/또는 알코올의 의존도를 감소시키기 위해 담배 제품에 부착되며 아세트알데히드와 결합할 수 있는 제조물 또는 부품 또는 부재를 제조하기 위한 아세트알데히드 결합 화합물의 용도.
- 담배 및/또는 알코올 의존도를 감소시키는 방법으로서,
a) 담배 제품 및/또는 알코올을 소비함과 동시에 소비되는, 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 포함하는 제조물을 담배 또는 알코올에 의존하는 개인에게 제공하는 단계, 및/또는
b) 흡연 및/또는 음주 동안 또는 이와 관련하여 아세트알데히드와 결합할 수 있는 화합물을 포함하는 부품 또는 부재가 부착된 담배 제품을, 담배 또는 알코올에 의존하는 개인에게 제공하는 단계,
c) 개인에게 흡연 및/또는 음주가 허용됨으로써 아세트알데히드 결합 화합물이 담배 제품 또는 알코올로부터 형성된 아세트알데히드와 결합하여 하르만(harmane)으로 칭해지는 화합물의 형성을 억제하는 단계, 및
d) 상기 단계(a) 또는 (b), 또는 이 두 단계를 동시에, 반복하고, 단계(c)를 다수회 반복하여 개인의 담배 및/또는 알코올 의존도 감소에 의해 흡연 또는 음주를 중단하게 하는 단계에 따른 방법.
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