KR20100052758A - 신경전구세포 또는 줄기세포의 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 방법 - Google Patents

신경전구세포 또는 줄기세포의 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하이드록시아마이드 유도체를 이용한 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)의 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 이를 이용하여 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 하이드록시아마이드 유도체를 이용하여 분화된 신경세포는 신경 손상 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
하이드록시아마이드 유도체, 신경전구세포, 줄기세포, 신경세포

Description

신경전구세포 또는 줄기세포의 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 방법 {COMPOSITION AND METHOD OF INDUCING DIFFERENTIATION OF NEURAL PRECURSOR CELLS OR STEM CELLS TO NEURAL CELLS}
본 발명은 하이드록시아마이드 유도체를 이용하여 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)를 신경세포로 분화시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
뇌졸중(stroke), 알츠하이머병, 파킨슨병, 탈수초질환(demyelinating disease), 척추 손상(spinal cord injury) 등은 신경 세포 손상에 의해 신경기능에 이상이 생기는 질환이다. 상기 질환들로 인해 손상된 신경세포를 치료하는 방법은 약물요법 또는 외과적 수술이 일반적이지만, 이러한 치료는 정상적인 세포에도 손상을 입혀 문제점으로 지적되고 있다.
이에 최근에는 질환에 의해 파괴되거나 손상된 세포를 외부로부터 공급해 주는 세포 치료제가 효과적인 것으로 제시되고 있다. 이러한 세포 치료제로는 줄기 세포(stem cell)가 각광을 받고 있다.
줄기세포란 조직을 구성하는 각 세포로 분화(differentiation)되기 전 단계의 미분화 세포들을 총칭하며, 특정 분화 자극(환경)에 의해 특정 세포로 분화할 수 있는 특징을 가지고 있다. 줄기세포는 세포분열이 정지된 분화된 세포와는 달리 세포분열에 의해 자신과 동일한 세포를 생산(self-renewal)할 수 있고, 분화 자극이 가해지면 특정 세포로 분화되고 이러한 분화는 다른 환경 또는 다른 분화 자극에 의해 다양한 세포로도 분화될 수 있는, 분화의 유연성(plasticity)을 가지고 있는 것이 특징이다.
뇌신경계 조직이 다른 조직과는 달리 면역거부반응이 거의 없어, 줄기세포를 이식하였을 때 이식된 세포의 장기간 생존을 기대할 수 있기 때문에 신경세포 손상에 의해 유발되는 다양한 신경 질환(neuronal diseases)에 대한 세포 치료제로서도 많은 연구가 이루어지고 있다. 이에, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 탈수초질환, 척추손상 등의 질환 치료에 줄기세포를 적용하려는 시도가 현재 진행 중이다(Isacon O, Deacon T, Trends. Neurosci., 10:477-482(1997); Studer et al., Nat. Neurosci., 1:290-295 (1998)).
그러나, 세포 치료제로서의 줄기세포의 유용성을 높이기 위해서는 줄기세포를 효율적으로 특정세포로 분화시키는 기술이 필요하다.
본 발명자들은 하이드록시아마이드 유도체 화합물이 줄기세포를 특정세포로 분화시키는 것을 밝혀내었으며, 나아가 그 효율 또한 대단히 높은 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하이드록시아마이드 유도체를 포함하는, 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)의 신경세포로의 분화 유도용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 의해 분화된 신경세포를 이용하여 신경세포 손상 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시된 하이드록시아마이드 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는, 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)의 신경세포로의 분화 유도용 조성물을 제공한다:
Figure 112008077911108-PAT00001
상기 식에서,
R은
Figure 112008077911108-PAT00002
또는
Figure 112008077911108-PAT00003
이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 조성물을 신경전구세포 또는 줄기세포와 함께 배양하는 단계를 포함하는, 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 방법에 의해 분화된 신경세포를 유효 성분으로 포함하는, 신경세포 손상 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라 하이드록시아마이드 유도체를 이용하여 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시킬 수 있으므로, 이렇게 분화된 신경세포를 포함하는 조성물은 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 척수 손상 질환을 포함하는 신경 손상 질환의 세포 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 용어, 기술 등은 특별한 한정이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에 언급된 문헌들은 모두 본 발명을 설명하기 위한 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "신경 손상 질환"은 운동 및 감각에 관여하는 신경이 손상되어 운동 및 감각을 포함하는 행동기능에 이상이 있는 질환을 의미하며, 이러한 질환으로서 뇌졸중(stroke), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척추 손상 질환(spinal cord injury disease)을 예시할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 1) 아직 신경 손상 질환을 보유하고 있다고 진단되지 않았으나, 이러한 경향이 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 질병 또는 장애가 발생되는 것의 예방; 2) 신경 손상 질환의 억제, 즉 발전의 억제; 및 3) 신경 손상 질환의 경감을 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용된 용어 "신경세포(neural cell)"는 중추신경계 또는 말초신경계의 뉴론(neuron) 및/또는 글리아, 예를 들면 성상세포(astrocyte), 희돌기교세포(oligodendrocyte) 및/또는 슈반세포(Schwann cell)를 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 하이드록시아마이드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는, 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)의 신경세포로의 분화 유도용 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112008077911108-PAT00004
상기 식에서,
R은
Figure 112008077911108-PAT00005
또는
Figure 112008077911108-PAT00006
이다.
상기 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물로 표현될 수 있다.
Figure 112008077911108-PAT00007
Figure 112008077911108-PAT00008
본 발명의 조성물에서 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체는 바람직하게는 10 내지 20 uM의 양으로 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의해 분화될 수 있는 줄기세포는 특정한 신경계 세포를 만들어내는 신경전구세포의 단계를 거쳐서 신경세포로 분화하게 된다. 따라서, 미분화 상태이면서, 무한정 증식 및 신경세포로의 분화기능을 갖는 세포라면 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 줄기세포는 배아줄기세포, 성체줄기세포, 배아생식줄기세포, 배아종양줄기세포 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 조성물을 신경전구세포 또는 줄기세포와 함께 배양하는 단계를 포함하는, 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법을 제공한다.
배양은 고농도 글루코스가 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium, Hyclone)와 같은 세포배양용 배지에서 수행될 수 있으며, 배양배지에는 피루브산 나트륨(sodium pyruvate), 글루타민(glutamine) 등이 추가로 첨가될 수 있다. 배양기간은 3 내지 10일이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 분화된 신경세포를 유효 성분으로 포함하는, 신경세포 손상 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 신경세포를 치료학적으로 유효한 양으로 신경세포 손상 질환의 치료가 필요한 대상의 손상부위에 투여할 경우, 주변 중추신경계 또는 말초신경계의 신경전구세포 또는 신경줄기세포를 신경세포로 분화시켜 손상된 신경 기능을 회복시키고 신경 손상 질환을 치료할 수 있다. 이때 상기 대상은 인간을 포함하는 포유동물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에서 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 제형으로는 비경구 투여 제제로서 주사제 또는 국소 투여용 제제 등이 바람직하다. 이때, 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 함께 사용할 수 있다.
신경 세포의 1회 투여량은 1 x 105 세포/kg(체중), 바람직하게는 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 유효 성분의 실제 투여량은 분화 및 증식하고자 하는 신경세포의 양, 투여경로, 환자의 체중, 연령 및 성별 등 여러 관련 인자를 고려하여 결정할 수 있으며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
준비예 1: 본 발명 화합물의 준비
본 발명에 따른 화학식 1a 및 1b의 화합물들(이하, 각각 '화합물 1' 및 '화합물 2'로 명명함)을 대한민국특허 제0555021호 및 제0553593호에 기재된 방법에 따라 각각 합성하여 하기 실험에 사용하였다.
실시예 1: 쥐의 신경전구세포의 신경세포로의 분화 유도
본 발명에 따른 화합물에 의한 신경전구세포의 신경세포로의 분화 능력을 확인하기 위해 하기와 같은 생체외(in vitro) 실험을 수행하였다.
<1-1> 신경세포의 분화형태 관찰
먼저, 쥐의 신경전구세포 PC12(American Type Culture Collection (ATCC))를 DMEM 배지(10 % 소태혈청(FBS), 5% 말혈청 포함)를 함유한 96-웰 플레이트의 각 웰에 2 x 104개의 세포 농도로 이식하여 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
배양한 용액에, 준비예 1에서 준비한 화합물 1 및 2를 각각 20 uM의 농도로 처리하여 48시간 배양한 다음 도립상 현미경으로 형태 변화를 관찰하였다. DMSO(dimethyl sulfoxide)만 처리한 세포를 음성 대조군으로, 신경성장인자(neuronal growth factor, NGF) 50 ng/ml을 처리한 세포를 양성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군과 비교하여 세포에서부터 길게 뻗은 수상돌기(dendrite)와 유사한 구조가 형성되는 것을 분화한 것으로 판단하였다. 그 결과가 도 1a에 도시되어 있다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 48시간 이내에 신경전구세포의 신경세포로의 분화를 충분히 유도할 수 있음을 알 수 있다
<1-2> 세포내 생화학적 변화 관찰
준비예 1에서 준비한 화합물 1 및 2에 대해, 신경세포 분화마커인 뉴런특이 에놀라제(neuron-specific enolase, NSE) 및 베타 III 투불린의 발현을 웨스턴 블랏팅을 통해 단백질 수준에서 관찰하였다.
먼저, PC12 세포(ATCC)에 화합물 1 및 2를 각각 10 및 20 uM의 농도로 처리한 다음 세포 전체 단백질을 추출하였다.
단백질을 SDS(sodium dodesyl sulfate)가 들어있는 용액에서 열을 가하여 변 성시킨 다음 SDS-PAGE에서 전기적으로 단백질을 크기별로 나열하였다. 크기별로 나열된 단백질을 나일론 필터(Bio-red)에 옮긴 다음 신경세포 분화마커 항체인 항-베타 III 투불린 및 항-NSE(Abcam)를 처리하여 4℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이때, 신경세포 분화마커 항체를 인식하는 형광 발생 효소(Santacruz)를 부착시켰다.
형광 측정 장치(Image analyzer 3000, Fuji)를 이용하여 신경세포 분화마커 단백질의 발현여부를 확인하였다. 그 결과가 도 1b에 도시되어 있다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, 신경세포 분화 마커인 NSE 및 베타 III 투불린이 발현되는 것으로 보아 본 발명의 화합물이 신경세포 분화를 효과적으로 유도할 수 있음을 알 수 있다
실시예 2: 쥐의 대퇴골에서 분리한 간엽줄기세포의 신경세포로의 분화 유도
본 발명에 따른 화합물에 의한 줄기세포의 신경세포로의 분화 능력을 확인하기 위해 하기와 같은 생체외(in vitro) 실험을 수행하였다.
먼저, 8 주령의 피셔(Fisher) 쥐(중앙실험동물)의 대퇴골에서 골수 세포를 분리한 다음 실시예 <1-1>에서와 동일한 DMEM 배지에서 37℃에서 배양하였다.
배양한 세포를 1 x 105개의 세포 농도로 T75 배양용기(Nunc)에 넣고 10 일간 37℃에서 3일간 한번씩 배지를 교환하는 조건으로 배양하였다. 이후 세포를 떼어 내어 1 x 105개의 세포 농도로 동일 배양 배지를 함유한 배양용기에 넣은 다음 37℃에서 3일간 한번씩 배지를 교환하는 조건으로 10일간 추가 배양하였다. 이러한 과정을 5회 반복하여 간엽줄기세포를 얻었다.
얻어진 간엽줄기세포를 1 x 105 개의 세포 농도로 DMEM 배지를 함유한 직경 100 mm의 배양 접시에 넣고 본 발명에 따른 화합물 1 및 2를 5 내지 20 uM 농도로 1회 처리 후 2일간 배양하여 실시예 <1-1> 및 <1-2>와 동일한 방법으로 세포 형태 및 생화학적 변화를 관찰하였다.
그 결과, 간엽줄기세포가 형태학적으로 신경세포로 변화하였고(도 2a 참조), 신경세포 분화 마커인 베타 III 투불린 및 NSE의 발현을 확인할 수 있었다(도 2b 참조).
한편, 앞서 간엽줄기세포에 화합물 1을 20 uM의 농도로 2일간 처리하여 얻어진 세포에 베타 III 투불린 항체(Abcam)를 처리하고 면역세포화학검사(immunocytochemistry European journal of cell biology, 79: 299-307 (2000))를 수행한 결과 본 발명의 화합물에 의해 골수유래 간엽줄기세포가 신경세포로 분화하였음을 확인할 수 있었다(도 3 참조)
도 1a 및 1b는 본 발명의 화합물의 신경전구세포의 신경세포로의 분화 유도 능력을 보여주는 도립상 현미경 사진 및 웨스턴 블랏 분석 결과를 각각 나타낸 것이고 (con(control): 대조군, Compound 1: 화합물 1, Compound 2: 화합물 2, beta III tubulin: 베타 III 투불린),
도 2a 및 2b는 본 발명의 화합물의 간엽줄기세포의 신경세포로의 분화 유도 능력을 보여주는 도립상 현미경 사진 및 웨스턴 블랏 분석 결과를 각각 나타낸 것이며 (Ctrl(control): 대조군, Compound 1: 화합물 1, Compound 2: 화합물 2, beta III tubulin: 베타 III 투불린),
도 3은 본 발명의 화합물의 간엽줄기세포의 신경세포로의 분화 유도 능력을 보여주는 면역세포화학검사(immunocytochemistry) 결과를 나타낸다 (control: 대조군, compound 1: 화합물 1, beta III tubulin: 베타 III 투불린, Merge: 사진 병합).

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 하이드록시아마이드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는, 신경전구세포(neural precursor cell) 또는 줄기세포(stem cell)의 신경세포로의 분화 유도용 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112008077911108-PAT00009
    상기 식에서,
    R은
    Figure 112008077911108-PAT00010
    또는
    Figure 112008077911108-PAT00011
    이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드록시아마이드 유도체가 하기 화학식 1a로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    <화학식 1a>
    Figure 112008077911108-PAT00012
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드록시아마이드 유도체가 하기 화학식 1b로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    <화학식 1b>
    Figure 112008077911108-PAT00013
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드록시아마이드 유도체 또는 그의 염이 10 내지 20 uM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 줄기세포가 배아줄기세포, 성체줄기세포, 배아생식줄기세포 및 배아종양줄기세포로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 조성물을 신경전구세포 또는 줄기세포와 함께 배양하는 단계를 포함하는, 신경전구세포 또는 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법.
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