KR20100050502A - 도파민계가 붕괴되어 있는 장애 또는 병태의 증상을 감소 또는 치료하기 위한 ｋｃｎｑ 포타슘 채널 개방제의 용도 - Google Patents

도파민계가 붕괴되어 있는 장애 또는 병태의 증상을 감소 또는 치료하기 위한 ｋｃｎｑ 포타슘 채널 개방제의 용도 Download PDF

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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 특히 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상의 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

Description

도파민계가 붕괴되어 있는 장애 또는 병태의 증상을 감소 또는 치료하기 위한 ＫＣＮＱ 포타슘 채널 개방제의 용도 {USE OF KCNQ POTASSIUM CHANNEL OPENERS FOR REDUCING SYMPTOMS OF OR TREATING DISORDERS OR CONDITIONS WHEREIN THE DOPAMINERGIC SYSTEM IS DISRUPTED}
본 발명은 특히, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애 또는 병태 등의 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애 또는 병태의 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 신규한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, KCNQ 포타슘 채널을 통해 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함한다: 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애 ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용.
또한, 본 발명은 도파민계가 붕괴되어 있는 장애를 치료하거나, 또는 이의 증상을 감소시키기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 KCNQ 포타슘 채널 개방제 (opener) 의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 KCNQ 포타슘 채널 개방제이고, 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이의 증상을 감소시킬 잠재력을 지닐 수 있는 화합물의 스크리닝 방법에 관한 것이기도 하다.
도파민계는 정신분열증 및 기타 정신병 상태에서 붕괴되는 것으로 공지되어 있는데 (Meltzer and Stahl Schizophrenia Bulletin , 1976, 2, 19-76), 정신분열증 치료를 위한 현재 이용 가능한 화합물 모두가 도파민계를 조절한다. 이러한 화합물은 다수의 뇌 발현 수용체, 가장 특히 도파민 D2 수용체의 신호 특성을 억제하여 도파민계를 조절한다. 그러나, 세로토닌성, 노르아드레날린성, 히스타민성 및 무스카린성 수용체를 포함하는 다수의 기타 수용체도 또한 많은 항정신병제 약품 활성에 관여되고 있다 (Scolnick, Schizophrenia Bulletin , 2004, 72, 75~77).
공지되어 있는 항정신병제 화합물은 모두 정신분열증 및 기타 정신병 상태의 증상을 감소시키는 이들의 효과에 더하여 일련의 부작용을 일으킨다. 부작용의 성질은 당해 화합물의 정밀 약리학에 좌우된다. 임상적으로 사용하는 모든 항정신병제는 도파민 D2 수용체와 어떤 수준으로든 상호작용한다 (Seeman 등, Nature 261, 717-719). 높은 수준의 도파민 D2 수용체 봉쇄물, 예를 들어 할로페리돌 (haloperidol) 을 필요로 하는 이러한 화합물은 추체외로 부작용 및 프로락틴 수준의 상승을 야기한다. 추체외로 부작용은 또한, 아리피프라졸 (aripiprazole) 과 같은 부분 도파민 D2 수용체 작용제로 치료받은 환자들이 경험한다 (Kasper et al, Int J Neuropsychopharmacol, 2003, 6, 325-337). 추체외로 부작용에는 파킨슨증, 경직, 운동불능증이 포함되고, 연장된 치료 후에는 지연발생 운동이상증이 발생할 수 있다 (Pierre, Drug Safety , 2005, 28, 191-208). 프로락틴 상승은 다수의 내분비 교란, 예컨대 여성유방증, 젖흐름증, 성기능 장애, 불임, 희발월경 및 무월경을 일으킬 수 있다 (Haddad and Wieck Drugs , 2004, 64, 2291-2314).
공지된 항정신병제, 특히 비정형 항정신병제의 더욱 새로운 부류, 예컨대 올란자핀 (olanzapine), 쿠에티아핀 (quetiapine) 및 리스페리돈 (risperidone) 은 또한 인슐린 내성, 포도당 및 지질 대사의 방해, 당뇨병 및 과다한 체중 증가와 관련된다 (Melkersson and Dahl, Drugs 2004, 64, 701-723).
또한, 공지된 항정신병제는 정신분열증의 인지 증상에 기여하는 "사고의 지연" 을 일으킬 수 있다. 또한, 무쾌감증, 기분 저하가 또한 일부 항정신병제로 발생할 수 있고, 정신분열증의 음성 증상을 악화하는 것처럼 보일 수 있다 (Heinz et al, Schizophrenia Research , 1998, 31,19-26). 게다가, 공지된 항정신병제는 또한 다수의 기타 우려할만한 부작용, 예컨대 저혈압 및 현기증, 빈맥, 진정, 과립세포감소증, 백혈구감소증, 과다침분비, 간독성 및 흐린 시력을 일으킬 수 있다 (Stanniland and Taylor, Drug Safety, 2000, 22, 195-214).
공지되어 있는 항정신병제는 또한 정신분열증 증상을 불충분하게 치료한다. 정신분열증 증상은, 양성, 음성, 인지 및 우울 증상과 같은 정동 증상의 4 가지의 넓은 카테고리로 나뉜다. 양성 증상은 '지나친' 정상 행동, 예컨대 환각, 망상, 사고 장애, 언어 및 의사소통에서의 왜곡 또는 과장, 비체계적 화법, 비체계적 행동 또는 초조 중 하나 이상을 나타내는 것이다. 음성 증상은 환자가 정상 행동의 부족, 예컨대 둔화된 정동, 언어상실증, 비사교성, 무쾌감증, 무의욕증, 정서적 위축, 추상적 사고의 곤란, 자발성 결핍, 정형화된 사고, 운동성 실어증 및 주의 손상 중 하나 이상을 보이는 것이다. 인지 증상이란, 정신분열증에서 인지 결함, 예컨대 지속적 주의 결핍, 실행성 기능 및 기억력의 결함 중 하나 이상과 관련된다. 정신분열증의 정동 증상에는, 우울증 증상, 예컨대 일반적인 우울한 기분, 무쾌감적 증상, 수면 장애, 정신운동 초조 또는 지연, 성기능 장애, 체중 감소, 집중 곤란, 망상 관념, 에너지 상실, 쓸모없다는 느낌, 죽음 또는 자살 상상의 반복적인 생각이 포함될 수 있다. 정신분열증에서 우울증 증상은 일반적으로 형편없는 치료 결과와 연관되는 것처럼 보이는데, 25 ~ 60% 의 추정 유병률로 비교적 빈번하다 (Montgomery and van Zwieten-Boot, Eur Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 70-77).
정신분열증은 임상적 실태를 바탕으로 세분할 수 있다. 정신분열증의 편집 하부유형 (subtype) 에서는, 인지적 기능 및 정동이 비교적 보호되는 상황에서 현저한 망상 또는 청각적 환각의 존재를 특징으로 하나, 정신분열증의 붕괴 하부유형에서는, 비체계적 화법 및 행동, 둔하거나 (flat) 또는 부적절한 정동이 필수적인 특징이다. 정신분열증의 긴장 하부유형의 필수적인 특징은, 운동 부동성뿐 아니라 과도한 운동 활성 모두를 포함할 수 있는 두드러진 정신운동 장애이다. 마지막으로, 정신분열증의 잔류 하부유형은 두드러진 양성 증상의 부재를 특징으로 한다.
공지된 항정신병제는 대개 정신분열증의 양성 증상을 치료하고, 주된 음성, 인지 또는 우울증 증상에 대해서는 제한적으로 영향을 끼쳐왔다 (Mishara and Goldberg, Biological Psychiatry, 2004, 55, 1013-1022; Conley et al., Schizophrenia Res., 2007, 90, 186-197). 게다가, 항정신병제에서 유래되는 임상적 이득은 진전을 위한 치료에 수 주가 걸린다. 근래의 대규모 비교 연구 (CATIE 연구) 에서는 약 30 ~ 40% 의 환자가 효능 결핍을 이유로, 치료를 중단 (다른 약품으로 전환) 하였다 (Lieberman et al New England Journal Of Medicine, 2005, 353, 1209-1223).
언급되어진 결점 및 단점을 지닌 공지된 항정신병제는 정신분열증 외에 기타 정신 장애, 예컨대 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 망상 장애 및 단기 정신병적 장애에도 사용된다. 정신병 증상은 또한 물질 (예, 중추 흥분제) 에 의해 유도될 수 있거나, 또는 기타 일반 의학적 병태, 예컨대 알츠하이머병, 치매 또는 양극성 장애에서 나타날 수 있다 (Tamminga and Davis, Schizophrenia Bull., publisched on-line June 11, 2007).
또한, 파킨슨병에서의 정신병이 다소 일반적이다; 약 20-30% 의 파킨슨병 환자는 정신병 증상을 나타낸다 (Chou et al, Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8, 935-943). 이러한 장애에서의 정신병 증상은, 표준 치료법 (예, L-DOPA) 에 의해 유도될 수 있지만, 또한 파킨슨병의 기저에 있는 병리생태학적 결과일 수 있다.
또한, 정신병 증상은 우울증, 소위 정신증적 우울증으로 존재할 수 있음이 익히 확립되어 있다. 정신증적 우울증은 보기드문 것이 아니며, 역학적 연구에 의하면, 주요 우울증으로 진단받은 환자 중 약 15% 가 정신병 증상을 가진 삽화 약력을 지녔음을 제시했다 (Wijkstra et al., Cochrane Database Sys Rev., 2005, 19, 1-43). 정신증적 우울증은 전형적으로 항우울제 또는 항정신병 약물을 단독으로 또는 병용하여 치료한다. 앞서 기술한 현재의 항정신병제와 같이, 현재 이용가능한 항우울 약물도 또한 구역, 설사, 현기증, 불면증, 떨림, 식욕감퇴, 흐린 시력, 성기능 장애, 감소된 리비도, 등을 포함하는 다수의 우려할만한 부작용을 지닌다.
기분 장애는 두드러진 특징으로서 기분 교란을 지닌 장애를 포함한다. 따라서, 우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경증 우울증 및 단기 재발 우울 기분 장애뿐 아니라, 양극성 스펙트럼 장애, 예컨대 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애 및 순환성 장애 모두가 기분 장애로 분류된다. 주요 우울 장애는 일반 집단에서 상당한 질병률을 지니는 만성적으로 재발하는 질환이다. 질환의 특징은 우울한 기분이다. 임상적인 실태로는, 무쾌감적 증상, 수면 장애, 정신 운동 초조 또는 지연, 성기능 장애, 체중 감소, 집중 곤란 및 망상 관념이 추가의 특징일 수 있다. 그러나, 가장 심각한 우울증 삽화의 합병증은 자살 기도로 이끌어지는 자살 상상이다 (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington D.C. 1994). 주요 우울 장애 이외에, 기타 장애들, 예컨대 기분저하 장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경증 우울증 및 재발성 단기 우울 장애도 우울한 기분을 특징으로 한다. 기분저하 장애는 중증도, 만성도 및 존속을 기준으로 할 때 주요 우울 장애와 구별된다. 기분저하 장애는 수년 동안 존재하여 만성적이나, 덜 심각한 우울증 증상을 특징으로 한다. 달리 명시되지 않은 우울 장애 카테고리에는, 주요 우울 장애 또는 기분저하 장애와 같이 기타 우울 장애의 판단 기준을 충족하지 않는, 우울적인 특성들을 갖는 장애, 예컨대 경증 우울 장애 및 재발성 단기 우울 장애가 포함된다. 경증 우울증의 필수적인 특징은, 주요 우울 장애의 지속 기간에 나타나는 것과 동일한 한 주기 이상의 우울증 증상이나, 증상이 덜하고 덜 손상적이다. 단기 재발 우울증은, 회수 및 중증도 면에서 주요 우울 장애에서 나타낸 것과 동일한 재발성 단기 우울증 삽화 증상을 특징으로 하나 지속 기간이 더 짧다. 결과적으로, 증상을 효과적으로 완화시키고, 치료가 안전하고 매우 견딜만하며, 치료가 초기에 영향을 미치게 하는 것이 우울증 치료의 목적이다.
조울병으로 이전에 언급되었던 양극성 스펙트럼 장애는, 우울증 증상이 적어도 하나의 조증, 경조증 또는 혼합 삽화와 조합된 기분 장애이다. 조증 삽화는 비정상적이면서 지속적으로 매우 기분 좋거나, 팽창된 또는 짜증스러운 기분이라는 뚜렷한 기간을 특징으로 한다. 혼합 삽화는 조증 및 주요 우울 삽화의 기준 모두가 충족되는 적어도 한 주의 지속 기간을 특징으로 한다. 조증 삽화와 유사하게, 경조증 삽화는 비정상적이고도 지속적으로 매우 기분좋거나, 팽창된 또는 짜증스러운 기분이 존재하는 뚜렷한 기간을 특징으로 한다. 그러나, 조증 삽화와는 반대로, 경조증 삽화는 사회적 또는 직업적 기능에 현저히 손상을 일으키거나 또는 입원을 요할 만큼 심각하지는 않으며, 어떠한 정신병적 특징도 없다. 양극성 우울증 삽화의 증상은 주요 우울증 삽화를 특징으로 하는 증상과 상이하지 않다. 이는 또한 많은 양극성 환자가 초기에 주요 우울증을 겪는 것으로 진단되는지의 이유이다. 언급한 바와 같이, 조증 또는 혼합 또는 경조증 삽화의 발생으로 양극성 진단을 내리게 하나, 주요 우울증 진단과는 별개이다.
양극성 스펙트럼 장애는, 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 명시하지 않은 양극성 장애로 세분화될 수 있다. 제 I 형 양극성 장애는, 하나 이상의 조증 또는 혼합 삽화 발생을 특징으로 하는데, 종종 개체들은 또한 하나 이상의 주요 우울증 삽화를 지녔었다. 제 II 형 양극성 장애는 적어도 하나의 경조증 삽화를 수반하는 하나 이상의 주요 우울증 삽화 발생을 특징으로 한다. 제 I 형 양극성 장애 및 제 II 형 양극성 장애의 진행성으로 인해, 환자들은 매 새로운 삽화와 함께 증상의 재발이라는 위험이 증가되고, 더불어 아직 치료를 받지 않았다면, 후속 삽화의 지속 기간 및 중증도가 증가하여 점점 커지는 위험을 겪는다. 이러한 이유로, 제 I 형 양극성 장애 및 제 II 형 양극성 장애 환자들 모두는 결국 1 년에 적어도 4 가지의 삽화를 겪는 급속 순환성 환자로 분류될 수 있다. 순환성 장애는 양극성 장애의 하부 그룹으로, 여기서 기분 교란은 만성의 변동적인 기분 교란을 특징으로 하며, 이는 경조증의 오랜 기간 및 우울증 증상 기간을 포함한다. 달리 명시하지 않은 양극성 장애는 상기에서 언급된 임의의 특정 양극성 장애의 기준을 충족하지 않는 양극성 특징이 있는 장애 카테고리로 지칭된다. 양극성 스펙트럼 장애는 생명을 위협하는 병태인데, 양극성 장애로 진단받은 환자들이 일반 집단보다 15 배나 더 높은 자살 위험성을 가지는 것으로 추정되기 때문이다 (Harris and Barraclough, 1997, British Journal of Psychiatry, 170:205-228). 현재, 환자가 각각 조증 또는 우울증 삽화로 재발하는 경우에는, 양극성 환자를 기분-안정제 (주로 리튬 또는 항간질약) 로 유지시키고, 및 항조증제 (리튬 또는 항정신병제) 또는 항우울증제 (삼환식 항우울증제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제) 를 추가함으로써 양극성 스펙트럼 장애를 치료하고 있다 (Liebermann and Goodwin, Curr. Psychiatry Rep. 2004, 6:459-65). 따라서, 오직 하나의 치료제로 이들 장애의 세가지 중요한 요소 모두를 효과적으로 치료하고자하는 요구에 부합하기 위해 양극성 스펙트럼 장애용 신규한 치료법을 개발시키는 것이 필요하다: 이러한 신규 제제는 신속히 작용이 개시되어 조증 증상을 완화시키고 (항조증 활성), 신속히 작용이 개시되어 우울증 증상을 완화시키고 (항우울증 활성), 우울증 증상뿐 아니라 조증 증상의 재발을 방지해야 한다 (기분 안정화 활성).
주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 는, 임상적으로는, 비교적 통상적인 증후군으로 언급되며, 역학적 연구에 의하면 일반 집단 중 ADHD 유병율은 2 ~ 10% 이다. ADHD 는 어린시절에 발병하며, 전형적으로는 그러나 반드시는 아니지만 성인이 되면 경감된다 (Szatmari Child Adolesc. Psychiat. Clin. North Am. 1982, 1, 361-371). ADHD 의 임상적인 특징은 부주의 (예컨대, 면밀히 관찰하지 못함, 주의력을 지속하기 어려움, 직무 및 활동을 조직화하기 곤란함, 및 외부 자극에 의해 쉽게 산만해짐), 과다활동 (예컨대, 자리에 오래 앉아있기가 곤란함, 부적절한 상황에서 과도한 운동 활성, 환자가 "모터로 구동된" 것처럼 행동함) 및 충동성 (예컨대, 차례를 기다리기가 곤란함, 질문이 끝나기도 전에 답변함 및 대화 진행중에 자주 중단하거나 또는 개입함) 이다 (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 1994). ADHD 의 쌍생아 연구는 ADHD 의 약 80% 의 병인이 유전적 요인으로 인한 것임을 보였다 (Gjone et al. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 588-596). 그러나, 질병의 강한 유전적 요소인 ADHD 의 병리생리학은 현재 공지되어 있지 않다. 정신자극제, 특히 메틸페니데이트 및 덱스트로암페타민이 ADHD 를 앓고 있는 환자를 치료하는데 선택된 약물이었으며, 계속해서 그러하다 (Faraone and Biederman, In: Neurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801). 비록 정신자극제가 효과적인 것처럼 보이지만, ADHD 환자를 치료하는데 이들을 사용하는 것과 연관되어 있는 문제점들이 많다. 예를 들어, 일부의 환자들은 치료에 전혀 반응하지 않거나 또는 오로지 부분적으로만 반응한다. 게다가 장기간의 치료 후에 불면증, 식욕 감퇴, 과민성, 틱증 및 우울증 증상과 같은 부작용이 정신자극제로 치료받는 ADHD 환자에게서 비교적 빈번하다. 따라서, 이러한 병태 치료를 위한 효과적이고도 내약성이 훨씬 좋은 약물에 대해 여전히 충족되지 않은 커다란 요구가 존재한다.
물질, 예컨대 니코틴, 알코올과 같은 CNS 억제제, 헤로인 및 모르핀과 같은 아편유사제 (opioid), 암페타민 및 코카인과 같은 정신자극제, 및 칸나비스의 이용 및/또는 남용은 총체적으로 사회에 무거운 짐으로 지워지며, 개인적으로도 고통을 상당히 유발시킨다. 물질의 의존 및 물질 남용을 기반으로 하는 정확한 생물학적 메카니즘은 공지되어 있지 않지만, 몇 가지 증거에 의하면, 중뇌피변연계 도파민계가 이러한 상황에서 주요한 역할을 한다는 점이 제시되었다. 예를 들면, 중독성을 지닌 물질 몇몇은, 비록 전부는 아니지만, 측중격핵 (nucleus accumbens) 과 같은 뇌의 변역 영역에서 도파민의 양을 증가시킨다 (Di Chiara and Bassareo, Curr Opin Pharmacol, 2007, 7, 69-76). 약물 남용/중독과 연관있는 사회적인 짐 및 개인적인 고통에도 불구하고, 효능있는 약물치료 전략이 부족하다 (Heidbreder, Eur J Pharmacol, 2005, 526, 101-112). 따라서, 니코틴, 알코올, 아편제, 중추 흥분제 및 칸나비스 중독 및/또는 남용에 대한 더욱 성공적인 약학적 치료법에 대한 채워지지 않은 요구가 크다.
공격은, 전통적으로, 해를 가할 의도가 있는 공공연한 행동으로서 정의된다. 공격은 비교적 높은 발병률을 지니므로 중요한 이슈로 보인다. 예를 들어, 정신 건강 관리 시스템 연구에서, 병상 해 (bed year) 당 9.3 사건의 발병률이 보고되어져 있다 (Geodhard, et al, J Clin Psychiatry, 2006, 67, 1013-1024). 공격은 충동조절 장애 (간헐 폭발 장애), 정신분열증, 양극성 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병 등에서와 같은 몇몇의 기타 임상적 병태에서 존재할 수 있는 증상이다. 공격의 표준 치료법에는 진정제 약물, 예컨대 벤조디아제핀, 항정신병제, 베타-아드레날린 차단제, 항경련제 및 항우울제 약물이 포함된다 (Geodhard, et al, J Clin Psychiatry, 2006, 67, 1013-1024). 몇몇의 치료 옵션이 활용되어 왔지만, 공격의 최적 치료법에 대해서는 합의되어 있지 않다. 일반적으로, 현재 사용되고 있는 약물치료의 공격에 대한 효능에 관해서는 오로지 약한 증거만이 보고되어 있고 (Geodhard, et al, J Clin Psychiatry, 2006, 67, 1013-1024), 이러한 약물 중 몇몇은 진정 효과를 지니고, 독립적으로 공격을 선택하여 타겟팅하는 것처럼 보이지 않는다. 따라서, 더 나은 내약성 및 효능을 지닌 공격의 신규한 치료가 분명하게 요구된다.
파킨슨병과 같이, 뚜렛 증후군 및 헌팅톤병은 운동 장애 군에 속한다. 뚜렛 증후군은 유년기 때 발명하는 유전적인 신경계 장애로, 다중 신체적 (운동) 틱증 및 적어도 하나의 보컬 (음성) 틱증 존재를 특징으로 한다. 뚜렛 증후군은 틱 장애의 일부 범위로서 정의되며, 이에는 일시적 및 만성 틱증이 포함된다. 뚜렛 증후군의 약학 치료는, 심각한 사례에서 증상이 일상적인 기능을 방해할 때 권고된다. 공지된 항정신병제를 이용한 치료가 뚜렛 증후군의 표준적인 약학 치료로서 고려된다 (Sandor, J Psychosomatic Res, 2003, 55, 41-48). 그러나, 이미 기술한 바와 같이, 이들 약물은 추체외로 운동 부작용 및 신진대사 장애와 같은 각종 우려할만한 부작용과 연관된다. 혈압강하제, 예컨대 클로니딘 및 구안파신이 또한 틱증을 치료하는데에도 사용되나, 연구에 따르면, 이러한 치료에 있어서는 변동적인 효능을 보였다 (Sandor, J Psychosomatic Res, 2003, 55, 41-48). 뚜렛 증후군에 대한 현재의 치료 옵션의 이러한 결점들을 고려해보면, 더 나은 내약성 및 효능을 갖는 신규한 약학 치료가 참으로 요구된다.
앞서 기술한 바와 같은 공지된 항정신병제의 한계를 고려해볼 때, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이 도파민계이 붕괴되어 있는 장애에 있어서, 더 나은 치료 결과를 갖는 새로운 화합물 개발 요구가 크게 존재한다. 공지된 항정신병제의 결점은, 거의 75% 의 정신분열증 환자들이 18 개월 이전에 그들의 항정신병 약물치료를 중단하였음을 나타내는 근래 연구에 의해 예시된다 (Lieberman et al., N Engl J Med, 2005, 353, 1209-1223). 이 연구의 대다수 환자들은 무효능 또는 참을수 없는 부작용으로 인해 그들의 약물치료를 중단했다. 부작용은 치료 순응도에 매우 부정적인 영향을 끼치는 것으로 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 중심 도파민 D2 수용체 봉쇄에 의해 야기되는 추체외로 부작용은, 정신분열증 환자의 비(非)순응도에 대한 주요한 위험 인자로서 밝혀졌다 (Robinson et al., Schizophrenia Res, 2002, 57, 209-219). 교대로, 치료에 대한 비순응도는 환자의 전반적인 결과에도 주요한 역할을 한다. 예를 들어, 정신분열증 환자 연구는, 정신병 재발 및 재입원이라는 위험성을 높이는데 주요한 역할을 한다는 점을 나타냈다 (Kane, J Clin Psychiat, 2006, 67, Suppl. 5,9-14).
따라서, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이 도파민계가 붕괴되어 있는 장애의 치료를 위한 내약성 및/또는 부작용면에서 개선된 프로파일을 지닌 새로운 화합물을 개발하여, 그 결과 더 나은 순응도 및 치료 결과를 창출하고자 하는 요구가 크다.
따라서, D2 길항작용 관련 부작용이 없고, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같은 도파민계가 붕괴되어 있는 장애의 치료에서 유효하나, 공지된 항정신병제의 상술된 부작용을 야기하는 성향을 감소시키거나 또는 이것이 전혀 없는 화합물에 대한 커다란 요구가 존재한다.
게다가 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이 도파민계가 붕괴되어 있는 장애의 치료에 있어서 유효하고 작용이 신속히 개시되는 화합물에 대한 커다란 요구도 존재한다.
또한, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이 도파민계가 붕괴되어 있는 장애를 치료하는데 있어서, 상당히 더 큰 효능을 보이고, 기존의 항정신병제 약물로부터의 현재 이득보다 더 큰 퍼센트로 환자를 치료할 수 있는 화합물에 대한 커다란 요구가 존재한다.
KCNQ 채널을 활성화하는 화합물이 생체 내 도파민계을 조절할 수 있으며, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 병태, 장애 및/또는 질병과 같은 도파민계가 붕괴되어 있는 병태, 장애 및/또는 질병의, 통상 사용되는 동물 모델에서 효능을 보인다는 점을 처음으로 현재 놀랍게도 발견하였다.
이온 채널은 포타슘, 칼슘, 클로라이드 및 소듐을 포함하는 이온을 세포의 내부 및 밖으로 유동시키는 것을 조절하는 세포 단백질이다. 이러한 채널은 모든 동물 및 인간 세포에 존재하며, 신경 전달, 근 수축, 및 세포 분비를 포함하는 각종 프로세스에 영향을 끼친다.
인간은 구조 및 기능 모두에 관해 큰 다양성을 가지는 포타슘 채널 하부유형을 인코딩하는 70 개 초과의 유전자를 가진다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30). 뇌에서 발견되는 뉴런 포타슘 채널은, 활성 전위 후 막 재분극을 조절할 뿐 아니라 음성 휴지막 전위를 유지하는 것에 일차적인 책임을 갖는다.
포타슘 채널 유전자의 한 하부세트 (subset) 로는 KCNQ 패밀리가 있다. 5 개의 KCNQ 유전자 중 4 개의 돌연변이는 심장부정맥, 난청 및 간질을 포함하는 질병에 기초가 되는 것으로 나타났다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
KCNQ1 (KvLQT1) 는 심장 내에서 KCNE1 (최소 K(+)-채널 단백질) 유전자 생성물과 공동 회합되어 심장-지연 정류기형 K(+) 전류를 형성한다. 상기 채널에서의 돌연변이는 유전성 QT 연장 증후군 유형 1 (long QT syndrome type 1; LQT1) 의 한 형태를 유발할 수 있을 뿐 아니라 난청 형태와도 관련된다 (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
1998 년에 유전자 KCNQ2 및 KCNQ3 가 발견되었으며, 양성 (benign) 의 가족성 신생아 경련으로서 공지되어 있는 간질의 유전된 형태로 돌연변이 된 것으로 보인다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 발작 발생 및 전파와 연관되어 있는 뇌 영역인 인간의 피질 및 해마의 추체 뉴런에 편재되어 있다 (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 및 KCNQ3 는, 시험관 내에서 발현시 "M-전류" 를 형성하는 2 개의 포타슘 채널 하부단위 (subunit) 이다. 또한 KCNQ5 는 배양한 해마회 뉴런에서의 M-전류에 기여하는 것으로 나타난다 (Shah et al, Journal of Physiology 2002, 544, 29-37). KCNQ4 포타슘 채널은 세포주에서 발현되는 경우 M-전류성 특성을 가지는 것으로 나타난다 (Sogjaard et al, American Journal of Physiology and Cellular Physiology , 2001, 280, C859-C866). 상기 M-전류는 많은 뉴런 세포 유형에서 발견되는 비 불활성 (non-inactivating) 포타슘 전류이다. 각각의 세포 유형에서, 활동 전위 개시 범위 내의 유일한 지속 전류이므로, 이는 막 흥분도를 제어하는데 우세하다 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). M-전류의 조절은 뉴런 흥분도에 큰 영향을 미치는데, 그 예로 전류의 활성화는 뉴런 흥분도를 감소시킬 것이다. 이들 KCNQ 채널의 개방제 또는 M-전류의 활성화제는 뉴런의 활성도를 감소시킬 것이기 때문에, 그리하여 경련성 장애, 간질, 신경병성 통증, 불안, ADHD, 조증, 편두통 및 정신분열증을 포함하는 신경성 과다흥분성과 같은 과다한 뉴런 활성화를 특징으로 하는 발작 및 기타 질병 및 장애 치료에 유용할 수 있다.
KCNQ4 유전자는 달팽이관의 외융모 세포 및 전정 기관의 유형 I 융모 세포에서 발견되는 포타슘 채널의 분자적 상관물을 인코딩하는 것으로 생각되는데, 여기서의 돌연변이는 유전적 난청 형성을 유발할 수 있다.
KCNQ2 및 KCNQ4는 또한 흑질 및 복측 피개 영역에서 발현되는데 (Kharkovets et al, 2000 Proceedings NationalAcademyof Science U S A, 97, 4333-4338), 상기 영역은 각각 뇌 내 주요 도파민성 계 중 두 개인 흑질 선조계 및 중변연계의 세포체를 함유한다. 난모 세포 또는 SH-SY5Y 세포에서 발현되는 경우, 도파민 D2 수용체 및 KCNQ4 채널 사이에 기능적 결합이 존재하는데 (Ljungstrom et al, European Journalof Physiology, 2003, 446, 684-694), 이는 D2 수용체 및 KCNQ4 채널이 동일한 세포에서 발현되는 경우 세포 외 유사 결합을 나타내는 것이다.
레티가빈 (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르) 및 그의 유사물이 EP554543 에 개시되어 있다. 레티가빈은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 넓은 범위 및 강력한 항경련 특성을 지니는 항경련 화합물이다. 이는, 일정 범위의 항경련 시험에서 래트 및 마우스에 구강 및 복막내 투여한 이후에 활성을 띤다 (Rostock et al, Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). 임상 시험에서 최근에 간질 환자의 발작 횟수를 감소시키는데 레티가빈이 효능이 있음이 밝혀졌다 (Bialer et al, Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).
레티가빈은 뉴런 세포에서의 K(+) 전류를 활성화시키고, 이렇게 유도된 전류의 약리학은 M-채널의 간행 약리학과의 일치를 나타냈다. 레티가빈은 또한 KCNQ 채널에 결합하는 것으로 밝혀졌다 (Wuttke et al, Molecular Pharmacology , 2005, 67,1009-1017). 상기 데이터는, KCNQ 채널의 활성이 상기 제제의 항경련 활성 적어도 일부를 담당하고 있고 (Wickenden et al, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600), 동일한 메카니즘으로 작동하는 다른 제제도 유사한 용도를 가질 수 있음을 시사한다.
레티가빈은 세포 외 (ex vivo) 복측 피개 영역에서의 도파민성 뉴런의 발화 (firing) 를 억제하는 것으로 밝혀져 있다 (Hansen et al, Society for Neuroscience Abstracts , 2005, 153.11). 그러나, 레티가빈의 이러한 효과가 복측 피개 영역에서의 도파민성 뉴런의 세포 내 억제로 해석되는지 여부, 또는 이러한 효과가 동물에서의 항정신병성 유사 행동과 관련 있는지 여부에 대해서는 공지되어 있지 않다.
KCNQ 포타슘 채널에 대한 친화도 이외에, 레티가빈은 또한 GABAA 수용체에 대해 조절 영향을 미친다.
부작용, 예컨대 진정 (Rudolph and Mohler, CurrOpin Pharmacol, 2006, 6, 18-23), 인지 손상, 가장 두드러진 전향성 건망증 (Stewart, J Clin Psychiatry, 2005, 66, supl 2, 9-13) 및 운동 손상 (Verster et al, Sleep Med Rev, 2004, 8, 309-325) 이 GABAA 수용체에 대한 조절 영향과 연관된다. 게다가, GABAA 수용체에 대한 조절 작용을 가진 화합물은 또한 남용이라는 가능성 (Griffiths and Weerts, Psychopharmacology, 1997, 134, 1-37), 및 중단시 금단 증상 (Woods et al, Pharmacol Rev, 1992, 44,151-347) 과 관련 있다.
D2 길항작용과 연관된 부작용이 없고 게다가 GABAA 관련 부작용이 없어 매우 요구되는 KCNQ 개방제인, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이, 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
KCNQ 포타슘 채널 및 GABAA 수용체에 대한 친화도 이외에, 레티가빈이 노르아드레날린성 α1A 수용체에 대한 친화도를 갖는 것도 또한 현재 놀랍게도 발견되었다.
기립 저혈압 및 진정과 같은 부작용이 (Casey, J Clin Psychiat, 1997, 10, supl 58, 55-62) 노르아드레날린성 α1A 수용체의 조절과 연관 있다.
D2 길항작용 관련 부작용이 없고 또한 노르아드레날린성 α1A 관련 부작용도 없어 매우 요구되는 KCNQ 개방제인, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이의 증상을 감소시키기 위한 방법에서, 사용될 수 있는 화합물이 제공된다.
정의
용어 "KCNQ 포타슘 채널" 은, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 및 KCNQ5 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 하부단위 유형으로 이루어진 호모테트라머 (homotetrameric) 또는 헤테로테트라머 (heterotetrameric) 포타슘 채널 복합체를 지칭한다.
치료 효능의 신속한 개시에 대한 화합물의 가능성이란, 임상적 치료 효능의 신속한 개시를 발휘하는 화합물에 대한 가능성으로 정의되는데, 즉 주어진 표시 영역 내에서 임상적으로 사용되는 화합물로 보여지는 것보다 더 신속한 개시가 복측 피개 영역에서 도파민 세포의 자발적 발화율 (firing rate) 의 생체 내 전기생리학에 의해 뒷받침되는데, 이는 (만성적으로 투약한 이후에만 억제 효과를 보이는 것과는 반대로) 화합물의 급성 억제 효과를 보인다.
채널 또는 수용체와 관련하여 용어 "조절하다" 또는 "조절" 이란, 상기 채널 또는 수용체에 대한 길항 (antagonistic) 또는 작용 (agonist) 효과를 지칭한다.
용어 "숙주" 란, 임의의 포유동물을 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물로 치료되는 인간 등의 숙주는 사실 인간 집단, 남성 또는 여성의 임의의 대상체일 수 있으며, 이들은 유아, 성인 또는 노인으로 나누어질 수 있다. 이들 환자 그룹 중 어느 하나도 본 발명의 구현과 관계된다.
본원에서 장애 또는 병태와 연결되어 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 는 또한 경우에 따라 예방, 억제, 개선 및 재발 및/또는 도짐 방지를 포함한다.
병태 또는 장애와 연결되어 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료함" 이란 또한 경우에 따라 예방, 억제, 개선 및 재발 및/또는 도짐 방지를 포함한다.
용어 "급성 (acute) 치료" 란, 정신병 악화를 경감 (또는 적어도 일시적 완화) 하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 도입 또는 재도입을 지칭한다.
용어 "장기간 치료" 란, 유지 또는 평생의 치료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "장애" 란, 경우에 따라 병태 또는 질병을 포함한다.
의학 및/또는 임상적 병태와 연관되는 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "병태" 란, 또한 경우에 따라 질병 또는 장애를 포함한다.
"유효량" 은 대상에게 투여시 효과적인 반응 (즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 시도한, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응) 을 얻기에 충분한 화합물 또는 약학적 조성물의 양/투약량을 나타낸다. "유효량" 은 그 중에서 질병 및 이의 중증도, 및 치료할 대상의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 다양하게 의존한다.
D2 수용체 길항작용 관련 부작용의 없음이란, 언급된 화합물의 작용 메카니즘에서 D2 수용체가 직접적으로 연관되지 않음을 고려해볼 때, D2 수용체-관련 부작용의 회피로 정의된다.
GABAA 수용체 관련 부작용의 없음이란, 언급된 화합물의 작용 메카니즘에서 GABAA 수용체가 직접적으로 연관되지 않음을 고려해볼 때, GABAA 수용체-관련 부작용의 회피로 정의된다.
노르아드레날린성 α1A 수용체 관련 부작용의 없음이란, 언급된 화합물의 작용 메카니즘에서 α1A 수용체가 직접적으로 연관되지 않음을 고려해볼 때 α1A 수용체-관련 부작용의 회피로서 정의된다.
화합물에 대한 '항정신병성 가능성' 이라는 용어는, 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이, 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료하거나 또는 이의 증상을 감소시키는 항정신병제 약물로서의 화합물의 가능성을 나타낸다.
'운동 장애(들)'이란, 신경계를 바탕으로 신체의 비정상적인 운동이 존재하는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 장애를 지칭한다. 이러한 비정상적인 운동은 또한 자유의지에 의한 것인 아닌 움직임의 존재도 포함한다.
용어 '공지된 항정신병제 화합물' 또는 '공지된 항정신병제(들)'이란, 항정신병성 가능성을 갖는 것으로 공지되어 있는 화합물, 즉 항정신병 증상을 감소시킬 수 있거나, 또는 그러할 가능성이 있는 화합물 (본 발명의 문맥에서 활용되고 있는 바와 같은 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 의 화합물 이외의 보다 일반적인 화합물) 을 지칭한다. 이들에는 예를 들어, 아세나핀 (Asenapine), 블로난세린 (Blonanserin), 일로페리돈 (Iloperidone), 팔리페리돈 (Paliperidone), 루라시돈 (Lurasidone), 오카페리돈 (Ocaperidone), 탈네탄트 (Talnetant), 에플리반세린 (Eplivanserin), 파람파토르 (Farampator), 사브코멜린 (Sabcomeline), 바비카세린 (Vabicaserin), ACP 103, ACP 104, AL 108, SLV 310, ACR 16, YKP 1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, SLV 313, TGOF02N, Y-931, BL 1020, AVE 1625, GSK-773812, ABT 089, CX 516, DAR 0100, 클로르프로마진 (Chlorpromazine), 레보메프로마진 (Levomepromazine), 프로마진 (Promazine), 아세프로마진 (Acepromazine), 트리플루프로마진 (Triflupromazine), 시아메마진 (Cyamemazine), 클로르프로에타진 (Chlorproethazine), 딕시라진 (Dixyrazine), 플루페나진 (Fluphenazine), 페르페나진 (Perphenazine), 프로클로르페라진 (Prochlorperazine), 티오프로파제이트 (Thiopropazate), 트리플루오페라진 (Trifluoperazine), 아세토페나진 (Acetophenazine), 티오프로페라진 (Thioproperazine), 부타페라진 (Butaperazine), 페라진 (Perazine), 페리시아진 (Periciazine), 티오리다진 (Thioridazine), 메소리다진 (Mesoridazine), 피포티아진 (Pipotiazine), 할로페리돌, 트리플루페리돌 (Trifluperidol), 멜페론 (Melperone), 모페론 (Moperone), 피팜페론 (Pipamperone), 브롬페리돌 (Bromperidol), 벤페리돌 (Benperidol), 드로페리돌 (Droperidol), 플루아니손 (Fluanisone), 옥시페르틴 (Oxypertine), 몰린돈 (Molindone), 지프라시돈 (Ziprasidone), 플루펜틱솔 (Flupentixol), 클로펜틱솔 (Clopenthixol), 클로르프로틱센 (Chlorprothixene), 티오틱센 (Tiotixene), 주클로펜틱솔 (Zuclopenthixol), 플루스피릴렌 (Fluspirilene), 피모자이드 (Pimozide), 펜플루리돌 (Penfluridol), 록사핀 (Loxapine), 클로자핀 (Clozapine), 올란자핀, 쿠에티아핀, 술피리드 (Sulpiride), 술토프리드 (Sultopride), 티아프리드 (Tiapride), 레목시프리드 (Remoxipride), 아미술프리드 (Amisulpride), 베랄리프리드 (Veralipride), 레보술피리드 (Levosulpiride), 프로티펜딜 (Prothipendyl), 리스페리돈, 클로티아핀 (Clotiapine), 모사프라민 (Mosapramine), 조테핀 (Zotepine) 및 아리피프라졸 (Aripiprazole) 이 포함된다.
기타 공지된 관련 항정신병제에는 세르틴돌 (Sertindole) 이 포함된다.
정신분열증 치료에 대한 가능성은 정신분열증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
정신분열증 이외의 정신병 상태의 치료 가능성은 정신분열증 이외의 하나 이상의 정신병 상태의 증상(들)을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
기분 장애의 치료 가능성은 하나 이상의 기분 장애의 증상(들)을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
양극성 스펙트럼 장애의 치료 가능성은, 하나 이상의 양극성 스펙트럼 장애의 증상(들)을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
ADHDD 의 치료 가능성은, ADHD 의 하나 이상의 증상들을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
운동 장애의 치료 가능성은, 하나 이상의 운동 장애의 증상(들)을 치료 또는 감소시키는 가능성으로서 정의된다.
물질 이용 및/또는 남용의 치료 가능성은, 물질 이용 및/또는 남용의 증상(들)을 치료 또는 감소시키거나, 또는 이용 및/또는 남용하는 물질(들)의 섭취를 방지 및/또는 감소시키는 것뿐 아니라 물질 이용 및/또는 남용의 재발을 막는 가능성으로서 정의된다.
본 발명의 개요
본 발명은 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용과 같이, 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것으로; 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통해 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 문맥에서 활용되는 그러한 화합물의 약학적 프로파일은 공지된 항정신병제와 비교시 매우 신규하며, 이들 화합물에게는 공지된 항정신병제 유형의 약물에 의해 유도되는 부작용이 실질적으로 없을 수 있다고 예상할 수 있다.
또한, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따르는 것들 중의 화합물의 약학적 프로파일은 KCNQ 포타슘 채널을 통해 이온 유동을 증가시킬 수 있다고 공지되어 있는 다른 화합물과 비교했을 때 매우 신규하다. 따라서, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따르는 것들 중의 화합물은 GABAA 수용체 및 노르아드레날린성 α1A 수용체에 대해서는 단지 약소한 친화력을 갖거나 또는 아예 없는 것으로 보인다. 문제의 화합물은 이로 인해 레티가빈과 같이 KCNQ 포타슘 채널을 통해 이온 유동을 증가시킬 수 있는 것으로 공지되어 있는 다른 화합물보다 더욱 선택적이고, 그리하여 상기 약물에 의해 유도되는 GABAA 수용체 또는 노르아드레날린성 α1A 수용체에 대한 친화력과 관련 있는 잠재적인 부작용이 실질적으로 없을 것으로 기대된다.
KCNQ 채널을 활성화시키는 화합물은 작용의 신속한 개시를 지닐 수 있다. 게다가, 구별되고 신규한 작용의 메카니즘은 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이, 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이들의 증상을 감소시키는데에 있어서, 상당히 더 큰 효능이 있을 수 있으며, 공지된 항정신병제로부터의 현재 이득보다 더 큰 퍼센트의 환자를 치료할 수 있다. 게다가 순응도도 개선될 수 있다. 따라서, 이들은 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 장애와 같이 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료 또는 이들의 증상을 감소시키는데 상당한 장점을 제공할 수 있다. 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 의 화합물은 레티가빈보다 더 큰 효능 및/또는 더 강한 유효성을 지니며, 따라서 레티가빈보다 더 우수한 치료학적 효능을 발휘할 것이다.
KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물을 하나 이상의 공지된 항정신병제와 함께 투여하는 것으로, 이중 작용의 치료학적 치료를 제공하게 되는데, 이는 두 가지의 독립된 메카니즘 (둘 모두 동일한 하류-스트림 타겟, 즉 세포외 DA 수준에 집중함) 이 조합되기 때문에 그러하다. 더 우수한 징후 완화 (symptomatic relief) 를 도출하는 시너지 효과가 그에 따라 기대된다.
게다가 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시키는 화합물은, 단독으로 투여될 때 종래의 항정신병제가 하는 것보다 더 신속한 DA 활성의 정상화를 이끌기 때문에, 작용의 신속한 개시를 수득할 것으로 여겨진다.
또한, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물은, 예를 들어 공지된 항정신병제가 어떠한 치료도 제공하지 못하거나 또는 약간의 치료만 제공하는 정신분열증의 음성 증상과 같은 증상을 치료할 수 있기 때문에 더 넓은 징후 완화를 수득할 것으로 여겨진다.
정신분열증 환자는 고 비율의 동반이환성 (comorbid) 물질 남용을 겪는다. KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물은 물질 남용의 치료에 유용한 것으로 여겨지며, 상기와 같은 동반이환율이 방지되고 그의 발생범위는 상당히 감소될 것으로 여겨진다.
공지된 항정신병제를 사용함으로써 나타나는 상술된 D2 길항작용 관련 부작용은 심각한데, 이는 상기 화합물과의 순응도가 열등한 점의 직접적인 원인이므로, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물을 하나 이상의 공지된 항정신병제와 함께 투여하면 (이 항정신병제의 투여량은 병용 치료 설정에서는 감소할 것으로 예상됨) 개선된 순응도를 수득할 것이라고 여겨진다.
본 발명의 기술
본 발명은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료하거나 또는 이들의 증상을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용이 도파민계가 붕괴되어 있는 그러한 장애(들)의 예이다.
화합물의 정신병 장애 치료 가능성은 (그러한 한 화합물은 초조 정신병적 행동을 조절, 급성 정신병 상태를 경감, 정신병 증상을 감소 및 진정 효과 (quieting effect) 를 줄 수 있음), 항정신병성 행동, 예컨대 자극제-유도 과다 활동의 억제 (실시예 1, 파트 B), 암페타민에 대한 민감화 반응 (과다 활동) 의 억제 (실시예 1, 파트 D) 및 조건화 회피 반응의 억제 (실시예 1, 차트 C) 를 반영한 생체 내 행동 시험에 의해 지지된다.
한 구현예는 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 정신분열증 및 하나 이상의 기타 정신병 상태를 치료하거나 또는 이의 증상을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 정신분열증, 예컨대 양성, 음성, 인지 및 정동 증상 중 하나 이상을 갖는 정신분열증을 치료 또는 이들의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 상기 장애가 정동 증상, 및 양성, 음성 및 인지 증상 중 하나 이상을 갖는 정신분열증인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 상기 장애가 우울증 증상과 같은 정동 증상을 가진 정신분열증인 상기 방법에 관한 것이다.
정신분열증의 정동 증상은 우울증 증상, 예컨대 일반적인 우울한 기분, 무쾌감적 증상, 수면 장애, 정신운동 초조 또는 지연, 성기능 장애, 체중 감소, 집중 곤란, 망상 관념, 에너지 상실, 쓸모없다는 느낌, 죽음 또는 자살 상상의 반복적인 생각 중 하나 이상일 수 있다.
정신분열증의 양성 증상은 정신병 특성 형태, 예컨대 망상, 사고 장애, 언어 및 의사소통에서의 왜곡 또는 과장, 비체계적 화법, 비체계적 행동, 긴장 행동, 초조 및 환각, 예컨대 전형적으로는 청각적 환각 중 하나 이상을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
정신분열증의 음성 증상은 둔화된 정동, 언어상실증, 비사교성, 무쾌감증 (기쁨 결핍), 무의욕증 (목적 지향적 행동 개시의 제한), 정서적 위축, 추상적 사고의 곤란, 자발성 결핍, 정형화된 사고, 운동성 실어증 (사고 및 언어능력의 유창성 및 생산성) 및 주의 손상 중 하나 이상을 전형적인 특징으로 하나, 이들로 제한되지는 않는다.
정신분열증의 인지 증상은, 주의력, 기억력 및 실행성 기능을 포함하는 다수의 인지적 도메인에 걸친, 기능 장애를 특징으로 한다.
본 발명의 한 구현예는 정신분열증의, 긴장-하부유형, 편집-하부유형, 붕괴-하부유형 및 잔류-하부유형과 같은 정신분열증을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 정신분열증의 긴장-하부유형을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 정신분열증의 편집-하부유형을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 정신분열증의 붕괴-하부유형을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 정신분열증의 잔류 하부유형을 치료 또는 이의 증상을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
정신분열증의 양성 증상을 치료하는 화합물의 가능성은, 항정신병성 행동, 예컨대 자극제-유도 과다활동의 억제 (실시예 1, 파트 B), 암페타민에 대한 민감화 반응 (과다 활동) 의 억제 (실시예 1, 파트 D), 조건화 회피 반응 (실시예 1, 파트 C) 을 반영하는 생체 내 행동 시험에 의해 뒷받침된다.
정신분열증의 음성 증상을 치료하는 화합물의 가능성은, 강제 수영 시험, 또는 만성적 경미 스트레스의 시험, 또는 사회적 상호작용 시험 (실시예 3) 에서의 양성 효과에 의해 뒷받침된다.
만성적인 경미한 스트레스 패러다임, 강제 수영 시험 (실시예 3) 또는 사회적 상호작용 시험 (실시예 4) 에서 양성 효과는, 정신분열증의 음성 증상에 대한 화합물의 치료 가능성을 보여주는 것으로 간주된다.
만성적인 경미한 스트레스 패러다임, 강제 수영 시험 (실시예 3) 또는 사회적 상호작용 시험 (실시예 4) 에서의 양성 효과는, 화합물의 정신분열증의 정동 증상 치료 가능성을 보여주는 것으로 간주된다.
5-선택 순차적 반응 시간 과제, 모리스 (morris) 수중 미로 모델, 주의력 세트-전환 모델 (the attentional set-shifting) (실시예 8) 에서의 양성 효과는, 화합물의 정신분열증의 인지 증상 치료 가능성을 보여주는 것으로 간주된다.
본 발명의 한 구현예는 정신분열증 이외의 하나 이상의 정신병 상태, 예컨대 파킨슨병에서의 정신병, 정신증적 우울증 및 기타 정신병 장애뿐 아니라 하나 이상의 물질로 유도된 정신병 증상 및 일반 의학적 병태에서 나타나는 정신병 증상을 치료 또는 상기의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 상기 정신분열증 이외의 정신병 상태가 파킨슨병에서의 정신병인 상기 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 증상은 파킨슨병에서 사용되는 표준 치료법, 예컨대 L-DOPA에 의해 유도된다. 또 다른 구현예에서, 상기 정신병 증상은 파킨슨병의 기본이 되는 병리생태학의 결과이다.
한 구현예는 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태가 정신증적 우울증인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)이 하나 이상의 물질, 예컨대 니코틴; 칸나비스; CNS 억제제, 예컨대 알코올; 아편유사제, 예컨대 헤로인 및 모르핀 중 하나 이상; 및 정신자극제, 예컨대 암페타민 및 코카인 중 하나 이상으로 유도된 정신병 증상인 상기 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 니코틴으로 유도된다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 칸나비스로 유도된다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 CNS 억제제, 예컨대 알코올로 유도된다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 아편유사제, 예컨대 헤로인 및 모르핀 중 하나 이상으로 유도된다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 정신자극제, 예컨대 암페타민 및 코카인 중 하나 이상으로 유도된다.
한 구현예는 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은, 알츠하이머병, 치매 또는 양극성 스펙트럼 장애 중 하나 이상과 같은 일반 의학적 병태인 상기 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 알츠하이머병이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 치매이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 양극성 스펙트럼 장애이다.
한 구현예는 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)이 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 망상 장애 및 단기 정신병적 장애로부터 선택되는 하나 이상의 정신병 장애인 상기 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 정신분열형 장애이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 정신분열정동장애이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 망상 장애이다. 한 구현예에서, 상기 정신병 상태는 단기 정신병적 장애이다.
화합물의 정신병 증상 치료의 가능성은 조건화 회피 모델 (실시예 1, 파트 C), 자극제 유도 과다활동 모델 (실시예 1, 파트 B) 및 암페타민에 대한 민감화 반응 모델 (실시예 1, 파트 D) 에서의 양성 효과로 뒷받침된다.
상기 모델에서 양성 효과는, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 정신병 증상, 정신증적 우울증 및 기타 정신병 장애뿐 아니라 하나 이상의 물질로 유도된 정신병 증상 및 일반 의학적 병태에서 나타나는 정신병 증상을 앓고 있는 환자에서 정신병 증상을 치료하는 화합물의 가능성을 보이는 것으로 여겨진다.
본 발명의 한 구현예는 하나 이상의 기분 장애, 예컨대 하나 이상의 우울 장애 및/또는 양극성 스펙트럼 장애(들)을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 기분 장애(들)은 하나 이상의 우울 장애이다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애(들)은 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경증 우울증 및 단기 재발 우울 기분 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애이다. 한 구현예에서 상기 우울 장애는 주요 우울 장애 및 하나 이상의 기타 우울 장애이다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애(들)은 주요 우울 장애 이외의 하나 이상의 우울 장애이다. 한 구현예에서, 주요 우울 장애 이외의 상기 우울 장애(들)은 기분저하 장애; 달리 명시되지 않은 우울 장애; 경증 우울증; 및 단기 재발 우울 기분 장애에서와 같이 우울한 기분으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애는 기분저하 장애이다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애는 달리 명시되지 않은 우울 장애이다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애는 경증 우울증이다. 한 구현예에서, 상기 우울 장애는 단기 재발 우울 기분 장애이다.
화합물의 우울 장애 치료에 대한 가능성은 강제 수영 시험 및 만성적 경미 스트레스의 시험 (실시예 3) 에서의 양성 효과에 의해 뒷받침된다.
본 발명의 한 구현예는 하나 이상의 양극성 스펙트럼 장애를 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 양극성 스펙트럼 장애(들)은 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 제 I 형 양극성 장애이다. 한 구현예에서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 제 II 형 양극성 장애이다. 한 구현예에서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 순환성 장애이다. 한 구현예에서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 달리 명시되지 않은 양극성 장애이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 조증 삽화(들), 혼합 삽화(들), 주요 우울증 삽화(들) 및/또는 경조증 삽화(들)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 삽화를 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 것이다. 한 구현예에서, 상기 삽화(들)은 조증 삽화(들)이다. 한 구현예에서, 상기 삽화(들)은 혼합 삽화(들)이다. 한 구현예에서, 상기 삽화(들)은 경조증 삽화(들)이다. 한 구현예에서, 상기 삽화(들)은 주요 우울증 삽화(들)이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 항조증, 항우울 및/또는 기분 안정화 활성 중 하나 이상을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 항조증 활성을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 항우울 활성을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 기분 안정화 활성을 제공한다.
화합물의 양극성 스펙트럼 장애 치료 가능성은, 조증의 암페타민 + 클로르디아제폭시드 유도 과다활동 설치류 모델 (실시예 10) 에서 양성 효과뿐 아니라 리튬-민감 자극제-유도 과다활동 모델 (실시예 1, 파트 B) 및 민감화 암페타민 반응 모델 (실시예 1, 파트 D) 에서의 양성 효과로 뒷받침된다.
본 발명의 한 구현예는 주의력 결함 장애 (ADHD) 의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 ADHD 의 증상(들)은 부주의, 예컨대 세심한 주의를 기울이지 못함, 주의력을 지속하기 어려움, 직무 및 활동을 조직화하기 곤란함 및/또는 외부 자극에 쉽게 산만해짐; 과다활동, 예컨대 자리에 오래 앉아있기가 곤란함, 부적절한 상황에서 과도한 운동 활성 및/또는 "모터로 구동된" 것처럼 행동함; 및 충동성, 예컨대 차례를 기다리기가 곤란함, 질문이 끝나기도 전에 답변함 및/또는 대화 진행 중에 중단시킴 또는 개입 중 하나 이상이다. 한 구현예에서, 상기 증상(들)은 부주의, 예컨대 세심한 주의를 기울이지 못함, 주의력을 지속하기 어려움, 직무 및 활동을 조직화하기 곤란함 및/또는 외부 자극에 쉽게 산만해짐의 증상(들)이다. 한 구현예에서, 상기 증상(들)은 과다활동, 예컨대 자리에 오래 앉아있기가 곤란함, 부적절한 상황에서 과도한 운동 활성 및/또는 "모터로 구동된" 것처럼 행동함의 증상(들)이다. 한 구현예에서, 상기 증상(들)은 충동성, 예컨대 차례를 기다리기가 곤란함, 질문이 끝나기도 전에 답변함 및/또는 대화 진행 중에 중단시킴 또는 개입의 증상(들)이다.
화합물의 ADHD 치료의 가능성은 실시예 9 에서 언급된 전임상 모델에서 양성 효과로 뒷받침된다.
본 발명의 한 구현예는 공격 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 공격은 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 알츠하이머병; 치매 및 파킨슨병과 같은 하나 이상의 기타 임상적 병태에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 공격은 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애에 존재한다 한 구현예에서, 상기 공격은 정신분열증에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 공격은 양극성 스펙트럼 장애에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 공격은 알츠하이머병에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 공격은 치매에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 공격은 파킨슨병에 존재한다.
화합물의 공격 치료 가능성은 실시예 11 에서 언급된 전임상 모델에서의 양성 효과에 의해 뒷받침된다.
본 발명의 한 구현예는 하나 이상의 운동 장애(들)의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 운동 장애(들)은 일시적 또는 만성일 수 있는 하나 이상의 틱증 장애, 예컨대 신체적 틱증, 예컨대 운동 틱증 및/또는 보컬 틱증, 예컨대 음성 틱증이다. 한 구현예에서, 상기 틱증 장애는 신체적 틱증 장애, 예컨대 운동 틱증이다. 한 구현예에서, 상기 틱증 장애는 보컬 틱증 장애, 예컨대 음성 틱증이다. 한 구현예에서, 상기 틱증 장애는 일시적 틱증 장애이다. 한 구현예에서, 상기 틱증 장애는 만성 틱증 장애이다.
한 구현예에서, 상기 운동 장애(들)은 파킨슨병, 헌팅턴병 및/또는 뚜렛 증후군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 운동 장애는 파킨슨병이다. 한 구현예에서, 상기 운동 장애는 헌팅턴병이다. 한 구현예에서, 상기 운동 장애는 뚜렛 증후군이다.
화합물의 운동장애(들) 치료 가능성은 실시예 7 에 언급된 전임상 모델에서 양성 효과로 뒷받침된다.
본 발명의 한 구현예는 하나 이상의 물질의 이용 및/또는 남용 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 이용 및/또는 남용은 상기 물질(들)에 대한 의존성 및/또는 중독을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 상기 물질(들)은 니코틴; 칸나비스; CNS 억제제 군, 예컨대 알코올; 아편유사제 군, 예컨대 헤로인 및 모르핀; 및 정신자극제 군, 예컨대 암페타민 및 코카인으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 니코틴이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 칸나비스이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 CNS 억제제 군, 예컨대 알코올로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 물질은 알코올이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 아편유사제 군, 예컨대 헤로인 및 모르핀으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 물질은 헤로인이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 모르핀이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 정신자극제 군, 예컨대 암페타민 및 코카인으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 물질은 암페타민이다. 한 구현예에서, 상기 물질은 코카인이다.
화합물의, 남용 물질의 중독 또는 남용에 대한 개체 치료의 가능성은 실시예 2 에 언급된 전임상 모델에서 양성 효과로 뒷받침된다.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 상기 화합물은 상기 화합물의 항정신병성 가능성에 대한 예측 모델 하나 이상에서 유효하다. 한 구현예에서, 상기 화합물은, 상기 화합물의 항정신병성 가능성, 예컨대 정신분열증 가능성, 정신분열증 이외의 정신병 상태(들) 치료 가능성, 기분 장애(들) 치료 가능성, 양극성 스펙트럼 장애(들) 치료 가능성, ADHD 치료 가능성, 운동 장애(들) 치료 가능성 및/또는 물질 이용 및/또는 남용 치료 가능성에 대한 하나 이상의 예측 모델에서 유효하다. 한 구현예에서, 상기 모델(들)은 상기 화합물의, 정신분열증 가능성, 정신분열증 이외의 정신병 상태(들)의 치료 가능성, 기분 장애(들) 치료 가능성, 양극성 스펙트럼 장애(들) 치료 가능성, ADHD 치료 가능성, 운동 장애(들) 치료 가능성 및/또는 물질 이용 및/또는 남용 치료 가능성에 대해 예측한다.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 작용의 신속한 개시를 갖는다.
한 구현예는 상기 증상(들)을 감소시키기 위한 공지된 항정신병제의 이용에 의한 것보다 증상을 더 신속하게 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 2 주 후, 바람직하게는 1 주 후, 보다 더욱 바람직하게는 1 주 이내, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 후, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 이내, 보다 더욱 바람직하게는 1 일 후 및 가장 바람직하게는 1 일 내와 같이, 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 임상 치료학적 효능의 개시가, 사용되는 공지된 항정신병제보다 더 신속한 방법에 관한 것이다. 한 구현예는 상기 임상 치료학적 효능이 2 주 후, 바람직하게는 1 주 후, 보다 더욱 바람직하게는 1 주 이내, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 후, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 이내, 보다 더욱 바람직하게는 1 일 후 및 가장 바람직하게는 1 일 이내에 수득되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것에 관한 것으로, 이때 상기 장애는 성적 욕구 결핍 및/또는 리비도 상실과 같은 성기능 장애이다. 한 구현예에서, 상기 장애는 성적 욕구 결핍이다. 한 구현예에서, 상기 장애는 리비도 상실이다. 이러한 가능성은 실시예 12 에서 언급된 전임상 모델에서의 양성 효과에 의해 뒷받침된다.
본 발명의 또다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 기분 안정화 및 항조증 치료에서 유효하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 장기 치료에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 급성 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 화합물은 공지된 항정신병제의 작용 메카니즘과 연관된 임의의 부작용을 어느 상당한 정도까지도 나타내지 않는다. 한 구현예에서, 공지된 항정신병제와 연관된 상기 부작용은 도파민 D2 수용체 조절을 통해 직접 매개된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물이 노르아드레날린성 α1A 또는 GABAA 수용체 조절과 연관되는 부작용을 어느 상당한 정도까지도 나타내지 않는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 부작용은 노르아드레날린성 α1A 수용체 조절과 연관된다. 한 구현예에서, 상기 부작용은 GABAA 수용체 조절과 연관된다.
한 구현예는 상기 화합물이 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있으며, 이때 상기 화합물은 도파민 D2 수용체 조절, 노르아드레날린성 α1A 수용체 조절 또는 GABAA 수용체 조절 어떤 것과도 관계없는 임의의 부작용을 어느 상당한 정도까지도 나타내지 않는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 KCNQ 채널 개방제이고 항정신병성 가능성을 가질 수 있는 화합물의 스크리닝 방법에 관한 것으로, 이는 하기 단계를 포함한다:
- KCNQ 개방제에 대한 스크리닝 단계;
- 다른 채널 및/또는 수용체에 대한 역-스크리닝 단계, 및
- 항정신병성 가능성을 예측하는 모델에서의 화합물의 시험 단계.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 20000nM 미만의 EC50 을 갖는다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 2000 nM 미만의 EC50 을 갖는다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 200 nM 미만의 EC50 을 갖는다. KCNQ 포타슘 채널에 대한 EC50 값의 측정 절차는 본원 실시예 5 에 개괄한다.
본 발명의 또 다른 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 임의로는 하나 이상의 공지된 항정신병(제)와 함께 주어진다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 유일한 화합물로서 주어진다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 부가 요법의 일부로서, 즉 하나 이상의 기타 치료제와 함께 주어진다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 하나의 기타 화합물과 함께 주어진다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 둘 이상의 기타 화합물과 함께 주어진다.
본 발명의 한 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물이 하기 화학식 1 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법에 관한 것이다:
·
Figure pct00001
[식 중,
· R 1 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 2 및 R 2' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 3 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, NR10R10'-C1 -6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때:
o R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨, 또는
o R 10 및 R 10' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· X 는 CO 또는 SO2 임;
· Z 는 O 또는 NR4 임, 이때:
o R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
o R 3 및 R 4 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, R 3 및 R 4 및 질소 원자에 의해 형성된 이 고리는 C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨;
· q 는 0 또는 1 임; 및
· Y 는 하기 화학식 II 또는 III 의 헤테로아릴을 나타냄:
Figure pct00002
이때
o W 는 O 또는 S 임;
o m 은 0, 1, 2 또는 3 임;
o n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
o p 는 0 또는 1 임; 및
o 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, -CO-NR6R6', 시아노, 니트로, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8, SO2OR8 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때:
o R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨;
o R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
o R 8 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
a. R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 1 의 구현예에서:
· R 1 은 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· 치환기 R 2 및 R 2' 중 적어도 하나는 수소 원자임;
· X 는 CO 임;
· R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일 및 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· Y 는 화학식 II 또는 III 의 것임; 및
· 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, -NR7R7', -SO2R8 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 한 구현예에서, 하기의 정의가 화학식 1 에 대해서 적용된다:
· 용어 헤테로원자 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
· 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
· 표현 C1 -6-알크(엔/인)일은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
· 용어 C1 -6-알킬은 탄소수 1 내지 6 (1 및 6 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 여기에는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함된다.
· 마찬가지로, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은, 각각, 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중 결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 지칭하는 것으로, 이는 이에 제한되는 것은 아니나 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
· 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -8-시클로알킬은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하는 것으로, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
· 용어 C3 -8-시클로알케닐은, 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 1 개의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시한다.
· 2 개의 치환기가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우에, 이때에는 모노시클릭 고리 시스템은 질소 원자, 1-7 개의 탄소 원자 및 0-3 개의 N, S 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 고리 시스템의 예는 아제티딘, 베타-락탐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라졸 및 피라졸이다.
· 용어 아릴은, 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알콕시, C3 -8-알콕시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -S- C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일, -NH2, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 또는 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 방향족 시스템, 예컨대 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 페닐, 나프틸, 티오펜 및 푸란을 지칭하거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합된 방향족 기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 4-8 원 고리를 형성하는 것을 지칭한다.
· 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합된 방향족 기와 함께 임의로는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4-8 원 고리를 형성하는 경우, 고리 시스템은 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0 내지 2 개의 헤테로원자 및 3 내지 8 개의 탄소 원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 2 개의 인접한 치환기는 함께 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00003
(이때, m" 은 1, 2 또는 3 이고, n" 은 2, 3 또는 4 이고, p" 는 1 또는 2 임).
· 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 지칭하고, 이때 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 아릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6-알크(엔/인)일로 트리플루오로메틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지칭하고, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지칭한다.
· 용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일에서, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 또한, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C1 -6-알크(엔/인)일 및 NR10R10'-C3 -8-시클로알크(엔)일 등과 같은 용어는, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 아릴이 상기에서 정의한 바와 같은 기를 지칭한다.
화학식 1 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; (2-아미노-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-디메틸아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르; N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드; 및 N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-3,3-디메틸-부티르아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 1 에 따른 화합물은 WO2004/058739 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물이 하기 화학식 2 에 따른 화합물 및 이의 염인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
· s 는 0 또는 1 임;
· U 는 O, S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CONR 11 임; 이때
o R 11 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· q 는 0 또는 1 임;
· X 는 CO 또는 SO2 임; 단, X 가 SO2 인 경우에는, q 는 0 임;
· Z 는 O 또는 S 임;
· R 1 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 2 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
o R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
o R 10 및 R 10' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
단, R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 임; 및
단, s 가 1 이고 R 2 이 수소 원자 또는 아실인 경우에는, U 는 O 또는 S 임;
· R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
o R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
o R 12 및 R 12' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임; 및
· Y 는 하기 화학식 XXIV , XXV , XXVI , XXVII , XXVIII , XXXXI 또는 XXXXII 의 기를 나타냄:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이때:
· 선은 Y 로 나타내어지는 기를 탄소 원자에 결합시키는 결합을 나타냄;
· W 는 O 또는 S 임;
· V 는 N, C 또는 CH 임;
· T 는 N, NH 또는 O 임;
· a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· c 는 0 또는 1 임;
· d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· e 는 0, 1 또는 2 임;
· f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
· g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· h 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· j 는 0, 1 또는 2 임;
· k 는 0, 1, 2 또는 3 임; 및
· 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR6R6', 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 7 R 7 ', S-R 8 및 SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 방향족기와 함께 임의로 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-8 원 고리를 형성함;
· R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 7 및 R 7' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함; 및
· R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9 ' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 2 의 구현예에서:
· R 1 은 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 수소 원자임.
· U 는 산소 원자임.
· R 2 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨;
단, R 2 이 할로겐 또는 시아노일 때, s 는 0 임; 및
단, s 가 1 이고, R 2 이 수소 원자일 때, U 는 O 또는 S 임.
· X 는 CO 임.
· R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 및 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일임.
· R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· Y 는 하기 화학식 XXIV 또는 XXV, XXVII 또는 XXXXI 의 것임.
· V 는 질소 원자 또는 CH 임.
· T 는 질소 원자 또는 산소 원자임.
· 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, Ar-옥시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 7 R 7 ', S-R 8 및 SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 방향족기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 고리를 형성함.
· R 7 및 R 7' 은 둘 모두 C1 -6-알크(엔/인)일임.
· R 8 은 C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 한 구현예에서, 하기 정의가 화학식 2 에 대해서 적용된다:
· 용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
· 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
· 표현 C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
· 용어 C1 -6-알킬은 탄소수 1 내지 6 (양끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형의 알킬기를 지칭하는 것으로, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
· 마찬가지로, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은 각각 1 개의 이중 결합 및 1 개의 3중 결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 지칭하며, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C1 -3-알크(엔/인)일은 C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐기를 의미한다.
· 용어 C1 -3-알킬은 탄소수 1 내지 3 (양 끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하는 것으로, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 마찬가지로, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐은 각각 2중 결합 및 3중 결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 3 의 기를 의미하는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(안/엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -8-시클로알킬은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지칭하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C3 -6-시클로알크(엔)일 및 C3 -6-시클로알크(안/엔)일은 C3 -6-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -6-시클로알킬은, 3 내지 6 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지칭하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 용어 C3 -8-시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 1 개의 2중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지칭한다.
· 용어 헤테로시클로알크(엔)일은, 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리는 탄소 원자 및 헤테로원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 8 개의 원자로 형성되나; 단, 고리 형성 원자 중 1 또는 2 개는 독립적으로 헤테로원자로부터 선택된다. 용어 헤테로시클로알크(엔)일은, 따라서, 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리는 3-7 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 5 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 고리 시스템의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이다.
· 용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6-알크(엔/인)일로, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
마찬가지로, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지칭하며, 할로-헤테로시클로알크(엔)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 헤테로시클로알크(엔)일을 지칭한다.
· 용어 NR 10 R 10 '-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 10 R 10 ' 로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하고; NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일은 NR 12 R 12 ' 로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하고; 및 NR 7 R 7 '-C1 -6-알크(엔/인)일은 NR 7 R 7' 로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시한다. 2-아미노-4-메틸-펜탄은 이러한 기의 예이며, 이 예를 제한적으로 해석해서는 안된다.
· 용어 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일은, NR 10 R 10 ' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하고; NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일은 NR 12 R 12 ' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하며; NR 7 R 7 '-C3 -8-시클로알크(엔)일은 NR 7 R 7' 로 치환되는 C3-8-시클로알크(엔)일을 지시한다. 1-아미노-시클로프로판이 이러한 기의 예인데, 이 예를 제한적으로 해석해서는 안된다.
· 용어 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 10 R 10 ' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하며; NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 12 R 12 ' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하고; NR 7 R 7 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 7 R 7' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지시한다.
· NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일, NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 중 임의의 것이 임의 치환되는 경우에는, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 중 임의의 것이 하나 이상의 치환기 (이 치환기는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 Ar 임) 로 임의 치환된다.
· 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실은, 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 지시하며, 이때 C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 2 개의 치환기가 질소 원자와 함께, 하나 추가의 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우에는, 모노시클릭 고리 시스템은 5 내지 8 개의 원자로 형성되는데, 상기 원자 중 1 또는 2 개는 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자이다. 이러한 고리 시스템의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 아제티딘, 베타-락탐, 테트라졸 및 피라졸이다.
· 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합하는 방향족기와 함께 임의로는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-8 원 고리를 형성하는 경우에는, 고리는 3-8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 5-8 개의 원자로 형성된다. 이러한 2 개의 인접한 치환기는 함께 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00007
(이때, m" 은 1, 2 또는 3 이고, n" 은 2, 3 또는 4 이며, p" 는 1 또는 2 임).
· 용어 Ar 은, 5-10 개의 탄소원자의 임의 치환된 방향족 시스템을 지칭하는 것으로, 이때 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는, 독립적으로 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 이러한 Ar 의 예는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸 및 임의 치환된 옥사졸이다. 이러한 임의 치환된 Ar 기는, 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-알크(엔/인)일옥시, 아실, 니트로, 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일, SO2-C1 -6-알크(엔/인)일 및 SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일인 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 방향족기와 함께, 임의로는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 포화 또는 불포화될 수 있는 5-8 원 고리를 형성한다.
· 용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C2 -6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-알크(엔/인)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, -CO-C1 -6-알크(엔/인)일, S-C1 -6-알크(엔/인)일, SO2-C1 -6-알크(엔/인)일 및 SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-헤테로시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 등은, C1 -6-알크(엔/인)일, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일 및 아실이 상기에서 정의한 바와 같은 기를 지시한다.
화학식 2 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기 목록에서 선택된다:
{4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-메틸-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(4-이소프로필-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(4-플루오로-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
(4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-메틸-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-이소프로필-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
2-클로로-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 이소프로필 에스테르;
{4-[(4-플루오로-벤질)-(메틸)아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(벤조[b]티오펜-2-일메틸-(메틸)아미노)-2-메톡시-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-메톡시-4-[메틸-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)-아미노]-2-이소프로폭시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(3-플루오로벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-메톡시-4-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(2,4-디플루오로벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-시클로펜틸옥시-4-(4-메톡시벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸에스테르;
[2-시클로펜틸옥시-4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-2-페네틸옥시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-벤질옥시-4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-벤질옥시-4-(4-메틸술파닐벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-2-시클로펜틸옥시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-2-이소프로폭시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-벤질옥시-4-(3-메톡시벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-2-이소프로폭시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-시아노-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-이소프로필벤질)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-메틸-4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-클로로-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-이소프로필-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-이소프로필-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-시아노-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(4-이소프로필벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-요오도-4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-요오도페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-요오도-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-요오도-4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-요오도-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-브로모-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-브로모-4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-브로모-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-브로모-4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
N-{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-부티르아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-부티르아미드;
N-[4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-메톡시페닐]-부티르아미드;
N-[4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-메톡시페닐]-부티르아미드;
N-[2-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-부티르아미드;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-푸란-2-일-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
[2-푸란-2-일-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
[5-(4-플루오로벤질아미노)-비페닐-2-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
{5-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-비페닐-2-일}-카르밤산 프로필 에스테르;
[5-(4-이소프로필벤질아미노)-비페닐-2-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-페닐아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-페닐프로피온아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-부티르아미드;
펜탄산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
시클로프로판카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
시클로부탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
시클로펜탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
시클로헥산카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-페녹시아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-페닐아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
펜탄산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
시클로프로판카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
시클로부탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
시클로펜탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
시클로헥산카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(3-메톡시페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-2-페닐아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-3-페닐프로피온아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-부티르아미드;
2,2,2-트리클로로-N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-아세트아미드;
시클로프로판카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-아미드;
시클로부탄카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
시클로펜탄카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
시클로헥산카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(3-메톡시페닐)-아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-말로남산 메틸 에스테르;
2-(4-클로로페닐)-N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 헥실 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 4-니트로벤질 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부트-3-에닐 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부트-2-이닐 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸프로필 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2-클로로벤질 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 3-클로로프로필 에스테르;
{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르;
3-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-1-메틸-1-프로필-우레아;
1-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-(2-플루오로페닐)-우레아;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
N-{5-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-4'-디메틸아미노-비페닐-2-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-아세트아미드;
[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(6-p-톨릴옥시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-부티르아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
펜탄산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-p-톨릴옥시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-프로피온아미드;
[4-(4-클로로-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-퀴놀린-3-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(5-디메틸아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
N-(4-{[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
{2-벤질옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-티오카르밤산 S-에틸 에스테르;
{2-시클로펜틸옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-티오카르밤산 S-에틸 에스테르;
N-{4-[(6-클로로피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
{4-[(7-디메틸아미노-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
1-{2-시클로펜틸옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-3-에틸-우레아;
2-아미노-4-메틸-펜탄산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
{4-[(6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
2-아미노-4-메틸-펜탄산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(4-메틸-2-페닐피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(2-페닐피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-피리딘-3-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
1-아미노-시클로프로판카르복실산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-피리딘-4-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-피페리딘-1-일-아세트아미드;
N-(4-{[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드;
2,2-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-프로피온아미드;
N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드;
[4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
4-[(3-메틸-4-프로폭시카르보닐아미노-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-모르폴린-4-일-아세트아미드;
2,2-디메틸-N-{2-메틸-4-[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-프로피온아미드;
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-요오도페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-요오도페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드; 및
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-퀴놀린-5-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르,
또는 이의 염.
화학식 2 에 따른 화합물은 WO2004/082677 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물이 하기 화학식 3 에 따른 화합물 또는 이의 염인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
[식 중,
· U 는 O, S 또는 NR 2' 임;
· s 는 0 또는 1 임;
· X 는 CO 또는 SO2 임;
· Z 는 O, S 또는 NR 4 로, 이때 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· q 는 0 또는 1 임;
· R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단 R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 임;
· s 가 1 이고, U 이 NR 2' 인 경우에는, R 2' 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 은 함께 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· Y 는 하기 화학식 VI , VII , VIII , IX 또는 XXX 의 기를 나타냄:
Figure pct00009
이때,
· 선은, Y 로 나타낸 기를 질소 원자와 결합시키는 결합을 나타냄;
· W 는 O 또는 S 임;
· a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· c 는 0 또는 1 임;
· d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· e 는 0, 1 또는 2 임;
· f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
· g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· h 는 0, 1, 2 또는 3 임; 및
· 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6 ', 시아노, 니트로, -NR 7 R 7 ', -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우에는, R 8 은 -NR 9 R 9' 이 아니고, R 5 이 SO2 R 8 인 경우에는, R 8 은 수소 원자는 아님].
화학식 3 의 구현예에서,
· R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· R 1 및 R 1' 중 적어도 하나는 수소 원자임.
· R 2 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, R 2 이 할로겐인 경우에는, s 는 0 임.
· X 는 CO 임.
· Z 는 산소 원자임.
· R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일임.
· Y 는 화학식 IX 또는 XXX 의 기를 나타냄.
· 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 치환기가 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함.
본 발명의 한 구현예에서, 하기 정의가 화학식 3 에 대해서 적용된다:
· 용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
· 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
· 표현 C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
· 용어 C1 -6-알킬은, 탄소수 1 내지 6 (양끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-2-디메틸-1-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은 각각 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개의 2중결합 및 1 개의 3중 결합을 각각 포함하는 기를 지시하는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C1 -4-알킬 및 C1 -4-알카닐은, 1 내지 4 개의 탄소 원자 (양 끝을 포함) 를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하는 것으로, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C1 -3-알크(엔/인)일은, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐기를 의미한다.
· 용어 C1 -3-알킬은, 탄소수 1 내지 3 (양 끝을 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타내며, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 마찬가지로, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐은 각각 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중결합을 각각 포함하는 그러한 기를 나타내는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(안/엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -8-시클로알킬은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내고, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C3 -6-시클로알크(엔)일 및 C3 -6-시클로알크(안/엔)일은 C3 -6-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -6-시클로알킬은 3 내지 6 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 용어 C3 -8-시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 1 개의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 의미한다.
· 표현 C5 -8-시클로알크(엔)일은, C5 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C5 -8-시클로알킬은 5 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하고, 이에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 용어 C5 -8-시클로알케닐은 5 내지 8 개의 C-원자를 갖고, 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시한다.
· 용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일에서, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 용어 Ar 은 5 내지 10 개의 탄소 원자의 임의 치환된 방향족 시스템을 지칭하며, 이때 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 이러한 Ar 기의 예는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피롤 및 임의 치환된 옥사졸이다. Ar 은 하나 이상의 치환기 (치환기는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, C3-8-알크(안/엔/인)일옥시, 아실, 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH-C1-6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일 및 -SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일임) 로 치환될 수 있거나; 또는 2 개의 치환기는 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 이러한 2 개의 고리 형성 치환기는 인접할 수 있고, 함께 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00010
(이때, m** 은 1, 2 또는 3 이고, n** 은 2, 3 또는 4 이며 p** 은 1 또는 2 임).
· 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실은, 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 지시하며, 이때 C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는C1-6-알크(엔/인)일을 지시하며, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하며, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지시한다.
· 용어 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, C1 -4-알카닐옥시, C2-6-알케닐옥시, C2 -6-알키닐옥시, C3 -8-알크(안/엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-알크(엔/인)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 등은 C1 -6-알크(엔/인)일, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 가 상기에서 정의한 바와 같은 그러한 기를 지시한다.
· 용어 "2 개의 치환기가 함께, 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함" 이란, 지방족 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리는 하나 이상의 치환기 (독립적으로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일임) 로 치환될 수 있는 5 내지 8 개의 원자로 형성된다. 고리 형성 원자는 3-8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-2 개의 헤테로원자로부터 선택된다. 2 개의 고리 형성 치환기가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우에는, 상기 질소 원자는 고리를 형성하는 원자의 하나가 된다. 2 개의 고리 형성 치환기가 지방족 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기와 결합하는 경우에는, 2 개의 고리 형성 치환기는 통상 서로 인접한 것에 서로 결합되고, 2 개의 치환기로 형성된 고리는 지방족 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 융합된다. 2 개의 고리 형성 치환기는 함께 하기로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00011
(식 중, m" 은 1, 2 또는 3 이고, n" 은 2, 3 또는 4 이고, p" 는 1 또는 2 임).
화학식 3 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
{2-아미노-4-[(4-tert-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
(2-아미노-4-페닐아미노메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(p-톨릴아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(비페닐-4-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,4-디플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-메톡시페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-시클로헥실페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(인단-5-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-이소프로필페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,3-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-시아노페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-클로로-4-메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(m-톨릴아미노메틸)페닐]카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
N-{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4'-디메틸아미노-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
{4'-디메틸아미노-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
{4'-클로로-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
{4'-클로로-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4[(4-플루오로-페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
N-{4[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-플루오로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드;
N-{2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드; 및
N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드
또는 이의 염.
화학식 3 에 따른 화합물은 WO2004/080950 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예는 상기 화합물이 하기 화학식 4 에 따른 화합물 또는 이의 염인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00012
[식 중,
점선은 임의 결합을 나타냄;
· R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 1 및 R 1' 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· s 는 0 또는 1 임;
· U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 임; 이때, R 11 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· R 2 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
· R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· 단, R 2 이 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 이고; 및 단, R 2 이 수소 원자 또는 아실이고 s 는 1 인 경우에는, U 는 NR 11 , O 또는 S 임;
· 이때 기 -(U) s - R 2 는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 결합됨;
· q 는 0 또는 1 임;
· Z 는 O 또는 S 임;
· X 는 CO 또는 SO2 임; 단, X 가 SO2 인 경우에는, q 는 0 임;
· R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
· R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
· 단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우에는, q 는 0 임; 및
· Y 는 하기 화학식 II , III , IV , V, VI , XXX 및 XXXI 의 기를 나타냄:
Figure pct00013
이때,
· 선은 Y 로 나타내어진 기를 탄소 원자와 결합시키는 결합을 의미함;
· W 는 O 또는 S 임;
· T 는 N, NH 또는 O 임;
· L 은 N, C 또는 CH 임;
· a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· c 는 0 또는 1 임;
· d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· e 는 0, 1 또는 2 임;
· f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
· g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
· h 는 0, 1, 2 또는 3 임;
· j 는 0, 1, 2 또는 3 임; 단, T 이 질소 원자인 경우에는, j 는 0, 1, 2 또는 3 이고; 및 T 가 NH 또는 산소 원자인 경우에는, j 는 0, 1 또는 2 임;
· k 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임; 및
· 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-티오, Ar-옥시, 아실, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6 ', 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7 ', -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 이들이 결합된 방향족기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성함;
· R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9 ' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 단, R 8 이 -NR 9 R 9' 인 경우에는, R 5 은 -S-R 8 이 아님].
화학식 4 의 구현예에서:
· R 1 또는 R 1' 중 적어도 하나는 수소 원자임.
· R 2 는 수소 원자, NO2 또는 할로겐 원자임.
· U 는 NR11 임.
· R 11 는 수소 원자임.
· Z 는 산소 원자임.
· R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12 ' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임.
· R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함.
· Y 는 화학식 II 또는 III 의 것이고, W 는 황 원자이거나, 또는 Y 는 화학식 XXX 의 것이고, T 는 질소 원자 또는 산소 원자이거나, 또는 Y 는 화학식 XXXI 의 것이고, L 은 C 또는 CH 임;
· 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-티오, Ar-옥시, 할로겐 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 이들이 결합된 방향족기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 4-8 원 고리를 형성함.
본 발명의 한 구현예에서, 하기의 정의가 화학식 4 에 대해서 적용된다:
o 용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
o 할로겐은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
o 표현 C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다. 용어 C1 -6-알킬은, 탄소수 1 내지 6 (양쪽 끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기로, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은 각각 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중 결합을 각각 포함하는 그러한 기로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 표현 C1 -3-알크(엔/인)일은, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐기를 의미한다. 용어 C1 -3-알킬은, 탄소수 1 내지 3 (양쪽 끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기로, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐은 각각 탄소수 2 내지 3 이고, 1 개의 이중 결합 및 1 개의 3중 결합을 각각 포함하는 그러한 기를 지시하며, 이에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 3-프로피닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(안/엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 C3 -8-시클로알킬은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 C3 -8-시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 1 개의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시한다.
o 표현 C3 -6-시클로알크(엔)일 및 C3 -6-시클로알크(안/엔)일은, C3 -6-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 C3 -6-시클로알킬은, 3 내지 6 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 용어 헤테로시클로알크(엔)일은, 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 지시하는 것으로, 이때 고리는 2 내지 7 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다.
o 2 개의 치환기가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1 또는 2 헤테로원자를 임의 포함하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우에는, 모노시클릭 고리 시스템은 1-8 개의 탄소원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 고리 시스템의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
o 용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6-알크(엔/인)일을 지시하며, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하며, 할로-헤테로시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 헤테로시클로알크(엔)일을 지시하다.
· 용어 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 12 R 12' 로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시한다. 용어 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일은, NR 12 R 12' 로 치환되는 C3-8-시클로알크(엔)일을 지시한다. 용어 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은, NR 12 R 12' 로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 나타낸다. NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 NR 12 R 12 '-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 중 임의의 것이 임의 치환되는 경우, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 중 임의의 것은, 하나 이상의 치환기 (독립적으로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 Ar 임) 로 임의 치환된다.
· 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 지칭하며, 이때 C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 2 개의 치환기가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우에는, 모노시클릭 고리 시스템은 질소 원자, 1-7 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-3 추가 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 고리 시스템의 예는 아제티딘, 베타-락탐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 아제티딘, 베타-락탐, 테트라졸 및 피라졸이다.
· 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합하고 있는 방향족기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성하는 경우에는, 고리 시스템은 3-8 개의 탄소 원자 및 0-2 개의 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자로부터 선택되는 4-8 개의 원자로 형성된다. 이러한 2 개의 인접한 치환기는 하기를 형성할 수 있다:
Figure pct00014
(이때, m" 은 1, 2 또는 3 이고, n" 은 2, 3 또는 4 이고, p" 는 1 또는 2 임).
· 용어 Ar 은, 탄소수 5-10 의 임의 치환된 방향족 시스템을 지시하는 것으로, 이때 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 독립적으로 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 이러한 Ar 의 예는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피롤, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸 및 임의 치환된 옥사졸이다. Ar 은 하나 이상의 치환기 (독립적으로 이는 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-알크(엔/인)일옥시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -S- C1-6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일임) 로 치환될 수 있거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 이들이 결합되어 있는 방향족 기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의 포함하고, 포화 또는 불포화될 수 있는 4-8 원 고리를 형성한다.
· 용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C2 -6-알케닐옥시, C2 -6-알키닐옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-알크(엔/인)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, -CO-C1 -6-알크(엔/인)일, -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1-6-알크(엔/인)일 및 -SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-헤테로시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 등은, C1 -6-알크(엔/인)일, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일 및 아실이 상기에서 정의된 바와 같은 그러한 기를 의미한다.
화학식 4 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[4- 클로로 -1-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[4- 클로로 -1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
[1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 프로필 에스테르 ;
N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-C- 페닐 - 메탄술폰아미드 ;
4- 플루오로 -N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 벤즈아미드 ;
N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미 드 ;
N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2- 일아세트아미드 ;
N-[1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-1,1- 디이소프로필우레아 ;
모르폴린-4- 카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아미드 ;
피롤리딘 -1- 카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아미드 ;
[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르 ;
3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-1- 메틸 -1- 프로필우레아 ;
[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-C-페닐-메탄술폰 아미드 ;
부탄-1-술폰산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-4-플루오로 벤즈아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-페녹시 아세트아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드 ;
시클로펜탄카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-티오펜-2- 일아세트아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]- 이소니코틴아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-4- 디메틸아미노벤즈아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-6-트리플 루오로메틸니코틴아미드 ;
1- tert -부틸-3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-우레아 ;
1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-에틸우레아 ;
1-벤질-3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-우레아 ;
1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-페네틸 우레아 ;
1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-티오펜-2- 일우레아 ;
1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-티오펜-3- 일우레아 ;
[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 프로필 에스테르;
2,2- 디메틸 -N-[6-니트로-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-프로피온아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[6-니트로-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드 ;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[6-아미노-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[6-아미노-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
N-[6-아미노-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
N-[6-아미노-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
N-[6-아미노-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[6-브로모-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[6-브로모-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드;
N-[1-(4- 클로로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
3,3-디메틸-N-[1-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 부티르아미드 ;
N-[1-(4-이소프 로필벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[1-(6- 클로로벤조[ 1,3]디옥솔-5- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[1-(3,5- 디메틸 -1-페닐-1H-피라졸-4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-[1-(2- 클로로 -5-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-{1-[5-(4- 클로로페녹시 )-1,3- 디메틸 -1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
3,3- 디메틸 -N-[1-(6-p-톨릴 옥시-피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
N-{1-[6-(4- 클로로페닐술파닐 )-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일}-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
3,3- 디메틸 -N-[1-(6-트리플 루오로메틸피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
3,3- 디메틸 -N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
3,3- 디메틸 -N-[1-(6-페녹시 피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
3,3- 디메틸 -N-[1-(3-메틸-5-페닐- 이속사졸 -4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
N-(1-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 -2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 )-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
N-{1-[1-(4-플루오로 페닐 )-5-메틸-1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
3,3- 디메틸 -N-[1-(5-메틸 티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
3,3- 디메틸 -N-[1-(4-피롤-1- 일 -벤질)-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
N-[1-(4- 클로로벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(4-이소프 로필벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
N-[1-(6- 클로로벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-2-(4-플 루오로페 닐)- 아세트아미드 ;
N-[1-(3,5- 디메틸 -1-페닐-1H-피라졸-4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
N-[1-(2- 클로로 -5-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
N-{1-[5-(4- 클로로페녹시 )-1,3- 디메틸 -1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(6-페녹시 피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
N-(1-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 -2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 )-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
2-(4- 플루오로페닐 )-N-{1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸 ]-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일}- 아세트아미드 ;
2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(5-메틸 티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드; 및
2-(4- 플루오로페닐 )-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아세트아미드, 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 4 에 따른 화합물은 WO2004/096767 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물이 이의 자유 염기 또는 염으로서의 하기 화학식 5 에 따른 화합물인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00015
[식 중,
· q 는 0 또는 1 임;
· W 는 O 또는 S 임;
· X 는 CO 임;
· Z 는 O 임;
· R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 페닐 및 피리딜은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨;
· R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 5 의 구현예에서,
· R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은 하나 이상의 치환기 (이는, 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일임) 로 치환될 수 있음.
· R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· 임의의 Ar 은 하나 이상의 치환기 (이는 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시임) 로 치환될 수 있음.
화학식 5 의 구현예에서:
· q 는 0 또는 1 임;
· W 는 O 또는 S 임;
· X 는 CO 임;
· Z 는 O 임;
· R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨;
· R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
본 발명의 한 구현예에서, 하기의 정의가 화학식 5 에 대해서 적용된다:
· 용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
· 할로겐은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
· 표현 C1 -6-알크(엔/인)일은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다. 용어 C1 -6-알킬은, 탄소수 1 내지 6 (양끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기로, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은 각각 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중결합을 각각 포함하는 그러한 기를 지칭하며, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C1 -10-알크(엔/인)일은, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐 또는 C2 -10-알키닐기를 의미한다. 용어 C1 -10-알킬은 탄소수 1 내지 6 (양쪽 끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 이에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-펜틸, 1-헥실, 1-헵틸, 1-옥틸, 1-노닐, 1-데실, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, C2 -10-알케닐 및 C2 -10-알키닐은 각각 탄소수 2 내지 6 의 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중 결합을 각각 포함하는 그러한 기를 지시하는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데케닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 및 데키닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
· 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
· 용어 C3 -8-시클로알킬은, 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, [1.1.1]비시클로펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, [2.2.2]비시클로옥틸 및 [3.3.0]비시클로옥틸, 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 용어 C3 -8-시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 1 개의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시한다.
· 용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6-알크(엔/인)일을 지시하며, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
· 마찬가지로, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시한다.
· 표현 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일에서, 용어 C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합된 방향족기와 함께, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 임의 포함하는 4-8 원 고리를 형성하는 경우에는, 고리 시스템은 4-8 개의 탄소 원자 및 N, S 또는 O 로부터 선택되는 0-3 개의 헤테로원자로부터 선택되는 4-8 개의 원자로 형성된다. 이러한 2 개의 인접한 치환기는 함께 하기를 형성한다: -(CH2)a-CH2-, -CH=CH-(CH2)b-, -CH2-CH=CH-(CH2)c, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)a-O-, -O-(CH2)b-O-, -CH2-O-(CH2)c-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)a-S-, -S-(CH2)b-S-, -CH2-S-(CH2)c-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)a-NH- , -NH-(CH2)b-NH-, -CH2-NH-(CH2)c-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)b-NH-, -CH2-O-(CH2)c-NH- 또는 -O-(CH2)c-NH-CH2-, -S-(CH2)b-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- 또는 -N=CH-S- 또는 -N=N-NH (식 중, b 는 1, 2 또는 3 이고, a 는 2, 3 또는 4 이고, c 는 1 또는 2 임).
· 용어 Ar 은, 탄소수 5-10 의 임의 치환된 방향족 시스템으로, 이때 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 이러한 Ar 기의 예는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피롤 및 임의 치환된 옥사졸이다. Ar 은 하나 이상의 치환기 (이는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-알크(엔/인)일옥시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일임) 로 치환될 수 있거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가, 이들이 결합되어 있는 방향족기와 함께, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성한다.
· Ar 이 CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 로 치환되는 경우, CO 기의 탄소 원자는 Ar 과 결합한다.
· Ar 이 NH2, NH-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 로 치환되는 경우, 질소 원자는 Ar 과 결합한다.
· Ar 이 -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 또는 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일과 치환하는 경우, 황 원자는 Ar 과 결합한다.
· 용어 아실은 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 지칭하며, 이때 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기에서 정의한 바와 같다.
· 용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일옥시는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 이 상기에서 정의하나 바와 같은 그러한 기를 지칭한다. 마찬가지로, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시는 C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시가 상기에서 정의한 바와 같은 그러한 기를 지시한다.
· 표현 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 이 상기에서 정의한 바와 같은 그러한 기를 지시한다.
화학식 5 의 구현예에서, 상기 화합물은 그의 자유 염기 또는 염으로서 하기로 이루어진 목록에서 선택된다:
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-(2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-3-시클로펜틸-프로피온아미드;
N-(2- 클로로 -6-시아노-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3-시클로헥실-프로피온아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4- 티오모르폴린- 4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(2-페닐-모르폴린-4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(2-페닐- 티오모르폴린- 4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(3-피리딘-3- 일 - 티오모르폴린- 4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-{2,6- 디메틸 -4-[2-(4-트리플 루오로메틸 -페닐)- 티오모르폴린- 4- 일 ]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[2-(2- 클로로 -페닐)- 티오모르폴린- 4- 일 ]-2,6- 디메틸 -페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드;
2- 비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 -N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로헥실-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
3-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 부틸 에스테르 ;
2-(4- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2,3- 디히드로- 벤조푸란-2-카르복실산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
3-시클로헥실-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
3-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-티오펜-2- 일 -아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
헥산산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
2-시클로헵틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 ;
(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르 ;
3,5,5-트리메 틸 -헥산산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
헵탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-페닐-아세트아미드
2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(4-알릴 옥시- 3- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-나프탈렌-2- 일 -아세트아미드;
3-(3- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3,4- 디메틸 -페닐)-아세트아미드;
2-(3-브로모-페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-(3- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-p-톨릴-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-m-톨릴-아세트아미드;
2-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-3-시클로헥실-프로피온아미드;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-프로피온아미드;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-부티르아미드;
N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-{2,6- 디메틸 -4-[2-(4-트리플 루오로메틸 -페닐)-모르폴린-4- 일 ]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[2-(2- 클로로 -페닐)-모르폴린-4- 일 ]-2,6- 디메틸 -페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-아세트아미드;
2-(2- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
4-메틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
5-메틸-헥산산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
3-메틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
헥스-5-엔산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
3-에틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
2-시클로펜틸-N-(4-모르폴린-4- 일 -2-피리딘-3- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(4'-플루오로-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(4'-메틸-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(3'-메틸-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(3',4'- 디플루오로- 5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
2-(4-플루오로-페닐)-N-(4-모르폴린-4- 일 -2-피리딘-3- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
헥산산 (2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미 드;
2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
5-메틸-펜탄산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
5-메틸-헥산산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로펜틸-N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
헥산산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
3,3- 디메틸 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-부티르아미드;
2-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
헥산산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
2-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미 드;
2- 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
4-메틸-펜탄산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
5-메틸-헥산산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
N-(2- 클로로 -6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드; 및
N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
화학식 5 에 따른 화합물은 WO2005/087754 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물이 화학식 6 에 따른 화합물 또는 그의 염인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
[식 중,
· Z 는 O 또는 S 임; 및
· q 는 0 또는 1 임; 및
· R1 및 R2 각각은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R4 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR5R6 및 R7NH-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R5 및 R6 은 동시에 수소이지는 않고; 및 R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 6 의 구현예에서,
· R1 및 R2 은 독립적으로 할로겐, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· Z 는 산소 원자임.
· R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 아미노-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· R4 는 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 헤테로아릴, 아릴-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, NR5R6 및 R7NH-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
o R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R5 및 R6 은 동시에 수소가 아님.
o R7 은 아릴임.
· 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급된 임의의 아릴은, 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일-CO-NH- 및 C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이사의 치환기로 임의 치환됨; 또는 2 개의 인접한 치환기는 이들이 결합된 아릴기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하나 이상의 C1 -6-알크(엔/인)일기로 임의 치환되는 4-8 원 고리를 형성함;
· 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 (이는, 독립적으로 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 임의 치환됨.
본 발명의 한 구현예에서, 하기 정의가 화학식 6 에 대해서 적용된다:
o 용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
o 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
o 아미노는 NH2 를 의미한다.
o 표현 "C1 -6-알크(엔/인)일" 은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐을 의미한다. 용어 "C1 -6-알킬" 은, 탄소수 1 내지 6 (양끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일 및 헥스-3-일이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "C2 -6-알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개의 이중 결합을 포함하는 그러한 기를 지시하는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "C2 -6-알키닐" 은, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 1 개의 삼중 결합을 갖는 그러한 기를 지칭하며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 표현 "C1 -8-알크(엔/인)일" 은, C1 -8-알킬, C2 -8-알케닐 또는 C2 -8-알키닐을 의미한다. 용어 "C1 -8-알킬" 은 탄소수 1 내지 8 (양끝 포함) 의 분지형 또는 비분지형 알킬기로, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일 및 헥스-3-일, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸 및 4-헵틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "C2 -8-알케닐" 은 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 그러한 기를 나타내는 것으로, 이에는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "C2 -8-알키닐" 은, 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 삼중 결합을 갖는 그러한 기를 지시하며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일" 은, C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐을 의미한다. 용어 "C3 -8-시클로알킬" 은, 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클로, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로헵틸, 예컨대 2-비시클로[2.2.1]헵틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "C3 -8-시클로알케닐" 은, 3 내지 8 개의 C-원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하는 것으로, 이에는 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 용어 "C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일" 은, C3 -8-헤테로시클로알킬 또는 C3-8-헤테로시클로알케닐을 의미한다. 용어 "C3 -8-헤테로시클로알킬" 은 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템으로, 이때 고리가 2 내지 7 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 N, S 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자로 형성되는 것이다. C3 -8-헤테로시클로알킬의 예는 피롤리딘, 아제판, 모르폴린 및 피페리딘이다. 용어 "C3 -8-헤테로시클로알케닐" 은 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템으로, 이때 고리는 2 내지 7 개의 탄소 원자 및 N, S 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자로 형성된다.
o 용어 아릴은, 탄소수 5-10 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 시스템을 지칭하며, 이에는 페닐 및 나프틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 아릴은 임의 치환되고, 그에 따라 하나 이상의 치환기, 예컨대 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 아릴은 그에 따라 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는데, 상기 치환기는 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알킬-C3-8-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일-CO-NH- 및 C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합된 아릴기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 하나 이상의 C1 -6-알크(엔/인)일기로 임의 치환되는 4-8 원 고리를 형성한다. 2 개의 인접한 치환기가 이들이 결합된 아릴기와 함께, 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성하는 경우에는, 고리 시스템은 3-8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다. 이러한 2 개의 인접한 치환기는 함께 하기를 형성할 수 있다: -(CH2)n-O-, -O-(CH2)m-O-, -CH2-O-(CH2)p-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -O-C(CH3)2-(CH2)m-, -(CH2)n-S-, -S-(CH2)m-S-, -CH2-S-(CH2)p-S- 또는 -CH2-S-CH2-S-CH2-, -S-C(CH3)2-(CH2)m- (이때, m 은 1, 2 또는 3 이고, n 은 2, 3 또는 4 이고, p 는 1 또는 2 임).
o 용어 "헤테로아릴" 은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로부터 선택되는 5-10 개의 원자의 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로방향족 시스템을 지칭하는 것으로, 이에는 피리딘, 피롤, 피리미딘, 퀴놀린, 인돌, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 예컨대 3H-이미다졸 및 1H-이미다졸, 트리아졸, 예컨대 [1,2,3]트리아졸 및 [1,2,4]트리아졸, 테트라졸, 예컨대 2H-테트라졸 및 옥사졸이 포함되나 이로 제한되지는 않는다. 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 헤테로아릴은 임의 치환되고, 이에 따라 하나 이상의 치환기, 예컨대 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 헤테로아릴은, 그에 따라 할로겐, 시아노, 아미노, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, C3-8-시클로알크(엔)일-페녹시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, 아미노-페녹시, 할로-페녹시, 시아노-페녹시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-페녹시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, C3-8-헤테로시클로알크(엔)일-페녹시, C1 -6-알킬-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-페녹시, 히드록시-페녹시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-페녹시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일옥시-페녹시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, C1-6-알크(엔/인)일아미노-페녹시, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노-페녹시, C1 -6-알크(엔/인)일-CO-NH-페녹시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드-페녹시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
o 용어 "할로-C1 -6-알크(엔/인)일" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하는 것으로, 이에는 트리플루오로메틸 및 3,3,3-트리플루오로-1-프로필이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하며, "할로-페녹시" 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 페녹시를 지시한다.
o 용어 "아미노-C1 -6-알크(엔/인)일" 은, 하나의 아미노기로 치환된 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하는 것으로, 이에는 1-아미노-2-메틸-프로프-1-일 및 1-아미노-3-메틸-부트-1-일이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일은, 하나의 아미노기로 치환되는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하고, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로, 이때 C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나의 아미노기로 치환된다.
o 표현 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일에서, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3-8-헤테로시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-헤테로시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일옥시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 아미노-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아미노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, R7NH-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일-CO-NH-, C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드 C1-6-알크(엔/인)일-페녹시, C3 -8-시클로알크(엔)일-페녹시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-페녹시, 할로-페녹시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-페녹시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시, C3-8-헤테로시클로알크(엔)일-페녹시, C1 -6-알킬-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-페녹시, C1-6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-페녹시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일옥시-페녹시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-페녹시, C1-6-알크(엔/인)일아미노-페녹시, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노-페녹시, C1-6-알크(엔/인)일-CO-NH-페녹시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드-페녹시에서
o 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-시클로알크(엔)일", "C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일", "아릴", "헤테로아릴", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일", "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일", "할로-페녹시", "아미노-C1 -6-알크(엔/인)일", "아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일" 및 "아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일" 은 상기에서 정의한 바와 같다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 C1 -6-알크(엔/인)일은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 독립적으로 포함한다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 C1 -8-알크(엔/인)일은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 독립적으로 포함한다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 C3 -8-시클로알크(엔)일은, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 독립적으로 포함한다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함한다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 아릴은 독립적으로 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함한다.
o 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로부터 선택되는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 원자를 포함한다.
화학식 6 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
헥산산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
헵탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
시클로헥산카르복실산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-티오펜-2-일-아세트아미드,
2-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드,
펜탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
옥탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-N-(2,4-디플루오로-6-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드,
(S)-2-아미노-N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-3-메틸-부티르아미드,
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 {2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아미드,
(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르,
(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르,
N-(2-아미노-4-브로모-6-메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아세트아미드,
N-(4-아제판-1-일-2,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-피롤-1-일-페닐)-아세트아미드,
N-(3'-아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(4'-디메틸아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2,4-디메틸-6-퀴놀린-3-일-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
2-(4-플루오로-페닐)-N-(4'-히드록시-3'-메톡시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
2-(4-플루오로-페닐)-N-(3'-히드록시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
2-(4-플루오로-페닐)-N-(2'-메탄술포닐아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
N-(4'-이소프로필-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-3,3-디메틸-부티르아미드,
2-시클로펜틸-N-(3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
N-(4'-플루오로-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(3,5-디메틸-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(3'-아세틸아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
2-(4-플루오로-페닐)-N-(2'-메톡시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
N-(3,5-디메틸-4'-비닐-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(3'-시아노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(3,5-디메틸-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4,6-디메틸-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-[2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아세트아미드,
N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
[4-(4-플루오로-벤질아미노)-2,6-디메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
{2,6-디메틸-4-[(4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{2,6-디메틸-4-[(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{4-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{4-[(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
2-시클로펜틸-N-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
N-{2,6-디메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,3-디메틸-부티르아미드,
N-{2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-6-트리플루오로메틸-페닐}-3-시클로헥실-프로피온아미드,
{4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르,
{2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르,
2-시클로펜틸-N-{4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{4-[(3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{4-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{4-[(3,4-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-[2,6-디메틸-4-(p-톨릴아미노-메틸)-페닐]-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{4-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
{4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{4-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{4-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
{4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
N-(4-브로모-2-메틸-6-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
{4-[(4-메톡시페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
(R)-2-아미노-4-메틸펜탄산 [2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-아미드,
펜탄산 {4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아미드,
2-(4-클로로페닐)-N-{4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아세트아미드,
{2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르,
N-{4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-2-시클로펜틸아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아세트아미드,
N-{2-클로로-6-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-[2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-2-시클로펜틸아세트아미드,
[2-아미노-6-메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르,
3,3-디메틸-N-[2-메틸-6-모르폴린-4-일-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-부티르아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디클로로-4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-{2,6-디클로로-4-[(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 6 에 따른 화합물은 WO2006/029623 에 기술된 대로 제조할 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 염으로서의 화학식 7 에 따른 화합물인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00017
[식 중,
· q 는 0 또는 1 임;
· 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
· R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR4R5-C1 -6-알크(엔/인)일, NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일, NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
o 각각의 R4 및 R5 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 7 의 구현예에서:
· R1 및 R2 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨.
· 임의 치환된 아릴은 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
본 발명의 한 구현예에서, 하기의 정의는 화학식 7 에 대해서 적용된다:
· 용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
· "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. "할로" 는 할로겐을 의미한다.
· "시아노" 는, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 C≡N 을 지시한다.
· 표현 "C1 -6-알크(엔/인)일" 은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐을 의미한다. 용어 "C1 -6-알킬" 은, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타내며, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일 및 헥스-3-일이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "C2 -6-알케닐" 은, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기를 지칭하며, 이에는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "C2 -6-알키닐" 은, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개의 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기로 지시되며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
· 표현 "C1 -8-알크(엔/인)일" 은 C1 -8-알킬, C2 -8-알케닐 또는 C2 -8-알키닐을 의미한다. 용어 "C1 -8-알킬" 은, 탄소수 1 내지 8 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일, 헥스-3-일, 2-메틸-4,4-디메틸-펜트-1-일 및 헵트-1-일이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "C2 -8-알케닐" 은, 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기를 지시하며, 이에는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "C2 -8-알키닐" 은, 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 3중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기를 지시하며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
· 표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일" 은 C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐을 의미한다.
용어 "C3 -8-시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로헵틸, 예컨대 2-비시클로[2.2.1]헵틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "C3 -8-시클로알케닐" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내며, 이에는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
· 용어 "C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일" 은 C3 -8-헤테로시클로알킬 또는 C3 -8-헤테로시클로알케닐을 의미한다.
용어 "C3 -8-헤테로시클로알킬" 은, 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 지시하는 것으로 이때 상기 고리는 2 내지 7 개의 탄소 원자 및 독립적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자로 형성된다. C3 -8-헤테로시클로알킬의 예는 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로푸란이다.
용어 "C3 -8-헤테로시클로알케닐" 은, 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 지시하며, 이때 상기 고리는 2-7 개의 탄소 원자 및 독립적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자로 형성된다. C3 -8-헤테로시클로알케닐의 예는 디히드로피롤, 디히드로푸란 및 디히드로티오펜이다.
C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일이 질소를 포함하는 경우에는, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일은 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일이 질소를 포함하지 않는 경우에는, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일은, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
· 용어 "할로-C1 -6-알크(엔/인)일" 은, 할로겐으로 치환되는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지시하며, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
마찬가지로, "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일" 은, 할로겐으로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시하며, 이에는 클로로시클로프로판 및 클로로시클로헥산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
마찬가지로, "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일" 은, C1 -6-알크(엔/인)일을 통해 분자의 나머지에 결합된 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시한다.
· 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 C1 -6-알크(엔/인)일을 나타낸다. 마찬가지로, "C3 -8-시클로알크(엔)일옥시" 란, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고 있는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지시한다.
· 표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "아릴-C1 -6-알크(엔/인)일", "아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일", "아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일", "헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일", "헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "NR4R5-C1 -6-알크(엔/인)일", "NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일", "NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시", "C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일" 및 "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일" 에서, 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-시클로알크(엔)일", "아릴", "C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일", "헤테로아릴", "C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 및 "C3 -8-시클로알크(엔)일옥시" 는 상기에서 정의한 바와 같다.
· 용어 "헤테로아릴" 이란, 피리딘, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜 및 인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로방향족 시스템을 지칭한다.
· 용어 아릴은, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 시스템을 지시한다.
· 용어 "임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일" 은 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로, 이때 아릴 부분은 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마찬가지로, "임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일" 은 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일로, 이때 아릴 부분은 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마찬가지로, "임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일" 이란, 아릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 7 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르;
(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
2-(4-클로로-페닐)--(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
3-시클로헥실-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르;
3-(3-클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-p-톨릴-프로피온아미드;
2-(3-클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-3-일-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-p-톨릴-아세트아미드;
2-(3-브로모-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-페닐-아세트아미드;
3,5,5-트리메틸-헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
옥탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-나프탈렌-2-일-아세트아미드;
헵탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,4-디메틸-페닐)-아세트아미드;
2-시클로헥스-1-에닐-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-m-톨릴-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸-부티르아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
4-메틸-펜탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
2-시클로펜트-2-에닐-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-시클로헥실-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
5-메틸-헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
2-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
3-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드; 및
헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-시클로펜틸아세트아미드
N-(2-클로로-4-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-시클로펜틸아세트아미드
N-(2-클로로-4-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸부티르아미드
N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸부티르아미드
N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
및 이의 염.
화학식 7 에 따른 화합물은 WO2006/092143 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예는 상기 화합물이 그의 자유 염기 또는 염으로서의 하기 화학식 8 에 따른 화합물인 방법이다:
Figure pct00018
[식 중,
o q 는 0 또는 1 임;
o R1 및 R2 는 독립적으로 수소 및 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R1 및 R2 은 둘 다 수소이지는 않으며, 또는 R1 및 R2 은 이들이 결합된 질소와 함께 추가로 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성함;
o R3 및 R4 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택되나, 단 R3 및 R4 는 둘 다 수소이지는 않음;
o R5 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 8 의 구현예에서:
o R1 및 R2 은 독립적으로 수소 및 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되나, 단 R1 및 R2 은 모두 수소이지는 않거나; 또는
R1 및 R2 은 이들이 결합된 질소와 함께 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성함; 이때
o 상기 추가의 헤테로 원자는 산소임.
o 상기 고리는 6 원 고리이며, 이때 상기 고리는 모르폴린 고리임.
o R3 및 R4 는 독립적으로 아미노 및 C1 -6-알크(엔/인)일, 바람직하게 메틸로부터 선택됨.
o R5 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 한 구현예에서, 하기의 정의가 화학식 8 에 대해서 적용된다:
o 용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
o "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. "할로" 는 할로겐을 의미한다.
o "시아노" 란, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 C≡N 을 지시한다.
o "아미노" 란, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 NH2 를 지시한다.
o 표현 "C1 -6-알크(엔/인)일" 은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐을 의미한다.
o 용어 "C1 -6-알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일 및 헥스-3-일이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 용어 "C2 -6-알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기를 지칭하며, 이에는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "C2 -6-알키닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개의 3중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기를 지칭하며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 표현 "C1 -10-알크(엔/인)일" 은 C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐 또는 C2 -10-알키닐을 의미한다.
o 용어 "C1 -10-알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하며, 이에는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일, 헥스-3-일, 2-메틸-4,4-디메틸-펜트-1-일 및 헵트-1-일이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "C2 -10-알케닐" 은, 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐기를 지칭하며, 이에는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "C2 -10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 개의 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐기를 지칭하며, 이에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일" 은 C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐을 의미한다.
o 용어 "C3 -8-시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지시하며, 이에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로헵틸, 예컨대 2-비시클로[2.2.1]헵틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "C3 -8-시클로알케닐" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 지칭하며, 이에는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "할로-C1 -6-알크(엔/인)일" 은 할로겐으로 치환된 C1 -6-알크(엔/인)일로, 이에는 트리플루오로메틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 용어 "할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 은 할로겐으로 치환된 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로, 이에는 트리플루오로메틸옥시가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
o 마찬가지로, "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일" 은 할로겐으로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일로, 이에는 클로로시클로프로판 및 클로로시클로헥산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 마찬가지로, "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일옥시" 란, 할로겐으로 치환된 C3-8-시클로알크(엔)일옥시로, 이에는 클로로시클로프로필옥시 및 클로로시클로헥실옥시가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
o 마찬가지로, "할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 란, C1-6-알크(엔/인)일옥시를 통해, 분자의 나머지에 결합되어 있는 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일을 지칭한다.
o 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 C1 -6-알크(엔/인)일을 지칭한다.
o 마찬가지로, "C3 -8-시클로알크(엔)일옥시" 란, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고 있는 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지칭한다.
o 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 티오펜, 푸란, 벤조티오펜 및 벤조푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 시스템을 지시한다.
o 용어 "임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일" 은, 아릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 마찬가지로, "임의 치환된 아릴" 이란, 아릴이 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 아릴로, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
o 표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "아릴-C1 -6-알크(엔/인)일" 및 "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 에서, 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일", "C3 -8-시클로알크(엔)일", "아릴" 및 "C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 8 의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-시클로펜틸아세트아미드,
N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
헥산산 [4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-아미드,
N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-(3-클로로페닐)-아세트아미드,
2-시클로펜틸-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아세트아미드,
N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드,
N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-아세트아미드,
N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드 및
헥산산 (4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-아미드 및 이의 염.
화학식 8 에 따른 화합물은 WO2007/065449 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 상기 화합물이 하기 화학식 9 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법이다:
Figure pct00019
화학식 9 에 따른 화합물은 EP554543 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예는, 상기 화합물이 하기 화학식 10 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법에 관한 것이다:
Figure pct00020
화학식 10 에 따른 화합물은 문헌 [Chemiker-Zeitung (1981), 105(7-8), 217-19 and Arzneimittel-Forschung (1993), 43(6), 627-31] 에 기술한 대로 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다:
N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르;
2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드;
N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
헥산산 (2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드;
2-시클로펜틸-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
N-(2-브로모-4-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸-부티르아미드;
[2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르; 및
2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
및 그의 염.
본 발명의 염은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 염에는 약학적으로 허용가능한 산부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게 산부가염이다. 본 발명의 산부가염은 무독성 산으로 형성된 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 산부가염에는 무기산뿐 아니라 유기산의 염이 포함된다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 이타콘산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산뿐 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산부가염의 추가적인 예는, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 [J. Pharm. Sci. 1977,66,2] 에 언급된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
금속염의 예는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
또한 약학적으로 허용가능한 산부가염으로서 의도된 것은 본 발명 화합물이 형성가능한 히드레이트이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이는 분리된 것으로서의 임의의 광학 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제한 광학 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것을 의도한다.
또한, 이중결합 또는 전체적으로 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자 중에 존재하는 경우, 기하학적 이성질체가 형성될 수 있다. 이는 분리된 것으로서의 임의의 기하학적 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제한 기하학적 이성질체 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것을 의도한다. 마찬가지로, 제한된 회전의 결합을 가지는 분자는 기하학적 이성질체를 형성할 수 있다. 이는 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
또한 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성 형태로 존재할 수 있고, 이는 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것을 의도한다.
본 발명의 화합물은 비용매화되는 형태로 존재할 수 있을 뿐 아니라 용매(예컨대 물, 에탄올 등)로 용매화되는 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화되는 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화되는 형태와 동등하다고 여겨진다.
공지된 방법, 예를 들어 광학적 활성산으로 이의 부분입체염을 분리하고, 염으로 처리함으로써 광학적 활성 아민 화합물을 유리시키는 것에 의해, 라세미 형태를 광학 거울상체로 분해할 수 있다. 라세미체를 광학 거울상체로 분해시키는 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피를 기반으로 한다. 또한, 예를 들어 d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포술포네이트)염의 분획 결정화에 의해, 본 발명의 라세미 화합물을 이의 광학 거울상체로 분해할 수 있다. 또한, 부분입체 유도체의 형성에 의해 본 발명의 화합물을 분해할 수 있다.
당업자에게 공지된, 광학 이성질체의 분해를 위한 추가적인 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York, 1981] 에 의해 토의된 것을 포함한다.
또한, 광학적 활성 출발 물질로부터 광학적 활성 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 투여시 약학적으로 활성 물질이 되기 전 대사 과정에 의해 화학적 변환을 거치는 본 화합물의 전구약물을 포함한다.
본 발명의 한 관점은 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상 감소 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 유일한 화합물로서 또는 항정신병성 가능성을 갖는 하나 이상의 기타 화합물과 함께 주어진다. 본 발명의 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 유일한 화합물로서 주어진다. 본 발명의 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 기타 화합물과 함께 주어진다. 본 발명의 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 유일한 화합물로서 주어진다. 본 발명의 한 구현예에서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 둘 이상의 기타 화합물과 함께 주어진다. 한 구현예에서, 항정신병성 가능성을 갖는 상기 기타 화합물은 공지된 항정신병성 화합물이다. 본 발명의 한 구현예에서, 항정신병성 가능성을 갖는 적절한 기타 화합물은 세르틴돌이다.
본 발명의 한 구현예는 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명은 또한 약학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 병용하여, 1회 또는 수회 투약량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 뿐 아니라, 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제로 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995"에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 특히 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 코, 폐, 국소 (구강 및 설하 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로를 통한 투여용으로 제형화될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료할 대상의 전반적인 상태 및 연령, 치료될 장애 및 질병의 성질 및 선택한 활성 성분에 따라 좌우될 것이라고 인식될 것이다.
본 발명 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 각종 투여 형태로 용이하게 투여된다. 그 제형물은 약학 당업계에 공지된 방법에 의해서 단위 투여 형태로 간편히 제공될 수 있다.
본 발명 화합물은 일반적으로 그의 자유 물질 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 활용된다. 한 가지 예는 자유 염기의 효용을 갖는 화합물의 산부가염이다. 본 발명 화합물이 자유 염기를 함유하는 경우, 이러한 염은 본 발명의 자유 염기의 현탁액 또는 용액을 화학적으로 등가인 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적인 방법으로 제조된다. 대표적인 예는 상기에 언급되어 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태는 예를 들어 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 로젠지 (lozenge), 분말, 과립 및 예를 들어 분말 또는 펠릿 (pellet) 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 놓인 정제 또는 예를 들어 구내정 (troche) 또는 로젠지 형태 정제를 포함한다. 적절한 경우, 경구 투여용 약학적 조성물은 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 장용 코팅 같은 코팅으로 제조될 수 있거나, 또는 서방성 또는 지속성 방출과 같은 활성 성분의 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하며 적합한 부형제를 함유할 수 있는 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 게다가, 경구로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립의 형태, 수용액 또는 비수용액 중의 현탁물 또는 용액, 또는 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균된 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.
담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 서방성 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 혼합된 것을 포함할 수 있다.
착색, 향미, 보존 등과 같은 용도로 일반적으로 사용되는 임의의 보조제 또는 첨가제는 활성 성분과 상용성인 경우에 사용 가능하다.
고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 통상 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사액 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
정제는 통상의 보조제 또는 희석제와 활성 성분을 혼합하고 이어서 통상의 타정기에서 상기 혼합물을 압축하여 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 멸균된 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라 사용 전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성시킬 멸균 분말을 포함한다. 저장 (depot) 주사용 제형물 또한 본 발명의 범위에 있는 것으로 생각된다.
비경구 투여를 위해, 멸균된 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 본 발명 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 (saline) 또는 글루코스로 등장화시켜야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
주사액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매 일부, 바람직하게는 멸균수에 용해하고, 그 용액을 원하는 부피로 맞추고, 그 용액을 멸균하여 적절한 앰플 또는 바이알에 충전하여 제조할 수 있다. 업계에 통상적으로 사용되는 임의의 첨가제, 예컨대 등장제, 보존제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.
기타 적절한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물이 1 일당, 1 mg 초과, 예컨대 1일당 2.5 mg 초과, 예컨대 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일 또는 약 250 mg/일의 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물이 1 일당 5 mg 초과, 1일당 10 mg 초과 또는 1 일당 50 mg 초과의 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
전형적인 경구 투여량은 1 일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위이며, 바람직하게는 1 일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중이며, 더욱 바람직하게는 1일당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중으로, 1 내지 3 회 투여와 같이 한 회 이상 투여로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 방법 및 회수, 치료될 대상의 성별, 연령, 체중 및 전체적인 상태, 치료할 장애 또는 질병의 성질 및 중증도 및 치료할 임의의 부수적 질병 및 당업자에게 명백한 다른 요인에 좌우될 것이다.
제형물은 편리하게 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1 일당 1 내지 3 회와 같이 1 일당 1 회 이상 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 양이 1일에 1 회 또는 1 일에 1 회 초과로 투여되는 방법에 관한 것이다.
비경구 경로 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여에 대해, 전형적인 투여량은 경구 투여에서 사용된 투여량의 대략 절반 정도이다.
본 발명의 제형을 위한 처방의 전형적인 예는 하기와 같다:
1) 자유 염기로 계산하여 5.0 mg 의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미정질 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카르멜로스 소듐 유형 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 자유 염기로서 계산하여 0.5 mg 의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제:
본 발명의 화합물 0.5 mg
락토오스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미정질 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카르멜로스 소듐 유형 A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 1 ml 당 하기를 함유하는 시럽:
본 발명의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
향미제 0.05 mg
사카린 소듐 0.5 mg
물 ad 1 mL
4) 1 ml 당 하기를 함유하는 주사액:
본 발명의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 소듐 0.5 mg
물 ad 1mL
본 발명은 상술된 구현예들의 임의의 조합뿐 아니라 본 발명의 임의의 관점과 함께하는 상술된 구현예의 임의의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 인용하고 토론한 모든 비특허 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 본원에 그 전체 및 각각이 개별적으로 참조문헌으로 삽입되는 것과 같이 동일한 정도로 참고문헌으로 포함된다.
실험
실시예 1. 항정신병성 가능성, 파트 A.
보고에 따르면, 복측 피개 영역 (VTA), 즉 중변연계에서 자발적 활성 도파민성 뉴런 개수를 억제하는 것이 항정신병성 화합물의 치료학적 가능성을 설명한다는 점이 제시되어 있다 (Chiodo and Bunney 1983, J. Neurosci., 5, 2539-2544). 중변연계에서, 모든 공지된 항정신병제는 도파민성 뉴런의 발화율을 초기에 증가시킨다 (Tung et al., 1991, J. Neural Transm. Gen Sect., 84(1-2), 53-64). 만성 투여 후, 이러한 항정신병제는 결국 (3-4 주 치료 후) 발화율을 예비치료 수준 미만까지 감소시킨다 (Skarsfeldt 1992, Synapse, 10, 25-33; White and Wang 1983, Science, 221, 1054-1057). 도파민성 뉴런에 대한 억제 효과는, 항정신병제의 항정신병성 효과에서 치료적 의의가 있다고 생각된다 (Grace and Bunney 1986, J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 1092-1100). 미루어 생각한 결과, 중변연계 도파민성 뉴런의 자발적 발화율에서 극심한 감소를 일으키는 화합물은, 신속히 개시되는 항정신병성 가능성을 지니며, 공지된 항정신병제의 치료학적 활성 개시 시간을 단축시킬 가능성을 갖는 것으로 예상된다. 설치류에서의 VTA 중 도파민 (DA) 뉴런 상에 KCNQ 하부단위가 존재한다는 것은 문서화되어 있다 (Saganich et al. 2001, J. Neurosci. 21(13)4609-4624; Cooper et al. 2001, J. Neurosci., 21(24)9529-9540, Hansen et al. 2006, JPET 318 (3)1006-1019). 래트 뇌 절편 제조물로부터의 시험관 내 기록에 따르면, 레티가빈이 VTA 내 DA 뉴런의 기저 스파이크 활성에 억제 효과를 보인다는 점이 드러난다 (Hansen et al. 2006, JPET 318 (3)1006-1019). 이러한 효과를, 마취된 래트의 VTA 내 자발적 DA 세포의 발화가 레티가빈에 의해 억제되는 생체 내 설정으로 옮겨지는 것을 하기의 실험에서 보였다.
대상. 체중이 270 ~ 340 g 인 수컷 Wistar 래트 (Harlan, The Netherlands) 를 이용한다. 마음대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 규칙적인 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 의 통제된 조건으로 12 시간 명/암 주기 하에 동물을 가두어둔다 (housing).
실험 절차. 클로랄 히드레이트의 복막내 주사 (400 mg/kg) 로 래트를 마취시킨다. 이후, 보충 마취 주사 (100 mg/kg) 및 약물 투여를 위해 대퇴 정맥 카테터를 삽입한다. 이후 동물을 정위 (stereotaxic) 틀 위에 두고, 두개골을 노출시키고, 복측 피개 영역 위에 구멍 (0.5 x 0.5 cm) 을 뚫었다. 유리 모세관에서 뽑아 2M NaCl 중의 2% 폰타민 스카이 블루 (Pontamine Sky Blue) 로 채운 전극을 사용하여 세포 외 단일 세포 기록을 수행한다. 현미경 조절 하에 전극의 끝을 부러뜨려 135 Hz 에서 2.0 ~ 8.0 MΩ의 임피던스 (impedance) 를 수득한다. 이후 전극을, 수력학적 마이크로드라이브 (hydraulic microdrive) 를 사용하여 다음의 좌표를 목표로 해 뇌 안에 강하시킨다: 브레그마 (Bregma) 후부 5.5 ~ 5.0 mm; 정중선 측면 0.5 ~ 0.9 mm. 오실로스코프 및 오디오 모니터 상에서 세포 외 활동 전위를 증폭시키고, 판별하고 모니터링한다. CED 1401 인터페이스 유닛 (Cambridge Electronic Design Ltd.) 에 연결된 PC-기반 시스템 상에서 Spike 2 소프트웨어 (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK) 를 사용하여, 판별된 스파이크를 수집하여 분석한다.
추정된 도파민성 뉴런은 전형적으로 뇌 표면의 7.0 ~ 8.5 mm 아래에서 발견되고, (1) 느리고 불규칙적인 발화 패턴 (0.5 ~ 10 Hz), 및 (2) 주된 양성 성분, 음성 성분 이후의 비주류 양성 성분을 가지는 삼상 활동 전위 (전체 지속 > 2.5 밀리세컨드 (ms))(Bunney 등, 1973, J. Pharmacol. Exp. Ther., 185, 560~571) 를 특징으로 한다.
화합물 투여. 안정적인 기저 발화율을 수득하고 나면, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (EP554543 참조) (투약량 범위 0.3 ~ 6.0 mg/kg; 부피 범위 0.15 - 1.0 ml/kg), 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (WO2005/087754 참조) (투약량 범위 0.03 - 0.3 mg/kg; 부피 범위 0.1 - 1.0 ml/kg) 또는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (WO2005/087754 참조) (투약량 범위 0.03 - 0.5 mg/kg; 부피 범위 0.12 - 1.0 ml/kg) 의 누적 투약량을 i.v. (정맥 주사로) 투여하였고, 각 주사는 적어도 3 분의 차이를 둔다. 이러한 i.v. 투약량은 0 ~ 10 mg/kg 범위의 피하 (s.c.) 투약량과 일치한다.
통계적 분석. 최대 약물 효과에서의 60 초 이상으로부터 산출한 평균 발화율에 대한, 첫 번째 약물 투여 2 - 3 분 직전 기간 (기저선) 으로부터 산출한 평균 발화율의 통계적 비교에 의해 약물 효과를 평가한다. 일차원 분산분석 (one-way analysis of variance; ANOVA) 이후에 Student-Newman-Keuls 사후검정 (post hoc) 시험으로써 데이터를 통계적으로 분석한다. 0.05 미만의 p-값을 유의한 값으로 간주한다.
결과. 하기 표 1 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드, 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는, 화합물의 급성 투여 후, 마취된 래트의 VTA 에서 자발적 DA 세포 발화를 현저하게 및 투약량에 의존하여 억제한다.
Figure pct00021
결론. 상기 데이터는, 인간의 정신병 증상의 치료에서, 공지된 항정신병제보다, 치료학적 활성의 더 신속한 개시로, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되는 것은 아님) 의 잠재적 유용성을 뒷받침한다.
상기 데이터는 또한 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 부가요법으로서 사용되는 경우에, 공지된 항정신병제의 임상 치료학적 활성의 개시 시간을 단축시킬 것이라는 점도 시사한다.
실시예 1. 항정신병성 가능성, 파트 B.
설치류에, 정신자극제, 예컨대 메틸페니데이트, 코카인 및 암페타민을 투여는 측중격핵의 중변연계 DA 수용체의 활성화에 의해 야기되는 운동 활성의 증가를 촉진한다. 운동 활성에서 정신자극제-유도 반응의 억제가, 화합물의 항정신병성 가능성 평가를 위한 신뢰할만한 방법인 것으로 생각된다 (Ogren et al., European J. Pharmacol. 1984, 102, 459-464).
대상. 체중이 170 ~ 240 g 인 Wistar 래트 (Taconic, Denmark) 를 사용한다. 마음대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 규칙적인 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 의 통제된 조건으로, 12 시간 명/암 주기 하에 동물을 가둔다. 각 투약량 수준으로, 시험 화합물 + d-암페타민에 대한 비히클을 수여받은 평행 대조군, 및 주사용 비히클만 수여받는 군에서 8 마리의 래트를 사용한다.
실험 절차. 방해받지 않는 방에서의 정상 빛의 조건으로 실험한다. 자극제 약물인, d-암페타민 술페이트 (0.5 mg/kg) 또는 코카인 (20 mg/kg) 또는 메틸페니데이트 (10 mg/kg) 의 피하 주사 30분 전에 시험 물질을 주사하였다. 자극제 주사 직후, 4 가지 적외선 공급원 및 광전지가 장착된 U-프레임 내에 위치한 시험 케이지에 래트를 개별적으로 둔다. 광선이 케이지 바닥의 4 cm 위를 지나도록 한다. 운동성 계수의 기록을 위해서는, 인접 광선의 단절이 요구되므로, 이로써 래트의 자세변화로 인한 계수는 피해진다. 2 시간의 기간 동안 운동성 (계수) 을 기록한다. 자극제 약물의 부재 하 비히클 (염수; saline) 치료로 유도된 평균 운동성을 기저선으로서 사용한다. 이에 따라, 자극제 약물의 100 퍼센트 효과를 총 운동성 계수에서 기저선을 뺀 값으로 산출한다. 그리하여, 평행 자극제 약물 대조군에서 기록된 유사한 결과의 퍼센트로 표현된, 총 운동성 계수에서 기저선을 뺀 값으로 하는, 시험 화합물을 수여받는 군에서의 반응을 측정한다. 로그-프로빗 분석으로 산출한 ED50 값으로부터, 퍼센트 반응을 퍼센트 억제로 변환한다. 평행한 세트의 데이터에서, 운동 평가 개시시 자극제 약물을 투여하지 않았다는 점을 제외하고는 본질적으로 동일한 절차를 사용하여, 시험 화합물의 잠재적인 진정 특성 (기저 운동활성 억제로 예시됨) 을 평가한다.
결과. 표 2 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 및 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 모두는 래트에서의 d-암페타민-유도 과다 활동을 억제시켰다. 이들의 효과 발휘력은, 이들의 기저 운동 활성을 억제하는 발휘력 보다 더 강하므로, 다시 말해 암페타민-유도 과다 활동의 억제는 화합물의 진정 특성에 의한 것으로 설명할 수는 없다. 오히려, 이들의 효능은 후자인 3 가지 시험 화합물의 항정신병성 가능성을 반영한다.
Figure pct00022
결론.
공지된 항조증 치료 리튬 (Goldberg 2000, J. Clin. Psychiatry 61 (Suppl. 13), 12-18) 및 공지된 항정신병성 화합물 올란자핀 양자 모두가 상기 모델에서 유효하기 때문에, 이들 데이터는 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 정신분열증 및 기타 정신병 상태뿐 아니라 양극성 스펙트럼 장애에서 조증을 앓고 있는 환자의 치료와 관련하여 항정신병성 가능성을 지닌다는 점을 보여준다.
이들 화합물은 공지된 항정신병제가 활용하는 것과는 상이한 작용 메카니즘을 활용하여 항정신병 효과를 나타내기 때문에, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 을 공지된 항정신병제와 조합하는 경우에는, 동일한 항정신병 효과를 유도하는데 양쪽 유형의 화합물 모두를 더 소량으로만 필요로 하는 것으로 여겨진다.
실시예 1. 항정신병성 가능성, 파트 C.
조건화 회피 반응 (CAR) 모델에서, 발 충격 (foot shock) 을 피하기 위해 한 구획에서 다른 구획으로 이동함으로써 고정 시간 안에 자극에 반응하도록 래트를 훈련시킨다. 공지된 항정신병제는, 일정 투약량 범위 내에서 발 충격으로 이끌어낸 도피 (escape) 행동을 억제하지 않고, 회피 반응을 선택적으로 억제한다. CAR 모델은 항정신병성 가능성을 가지는 화합물에 민감한, 예측적이고도 신뢰할만한 동물 모델이다. 따라서, 모든 공지된 항정신병제는 CAR 을 억제한다 (Wadenberg and Hicks, Neuroscience and Biobehav Rev 23, 851-862, 1999).
대상. 연구의 시작 시 체중이 150 g 인 수컷 Wistar 래트 (Taconic, Denmark) 를 사용하였다. 래트를 한 쌍씩 가두고 12 시간 명/암 주기 (06:00 시에 빛 비춤) 을 유지한다. 자유 급식 체중 (free feeding weight) 의 80% 로 래트를 유지시키기 위해, 1 일 1 회씩 (래트 당 약 6 개의 펠릿) 동물에게 급식한다. 물은 마음대로 이용할 수 있다. 온도 (21±1℃) 및 상대 습도 (55±5%) 를 자동 조절한다.
실험 절차. 흡음실에 각각 위치시킨 4개의 자동화 셔틀 상자 (ENV-010M, MED-Associates) 를 사용하여 조건화 회피 시험을 수행한다. 개구가 있는 칸막이로, 각 상자를 두 구획으로 나눈다. 분리벽의 어느 한쪽 면에 놓은 두 개의 광전지에 의해, 동물의 위치 및 한 구획에서 나머지 다른 한 구획으로의 교차함을 탐지한다. 조건 자극 (CS) 인 음 (tone) 및 빛의 존재시, 동물이 셔틀 상자의 다른 구획으로 건너가 CS 를 끄는 것 (시험 종료) 및 비조건 자극 (UCS) 의 출현을 회피하는 것에 10 초를 준다. 만약 래트가 10초 초과 동안 동일한 구획에 남아있다면, 도피가 이루어질 때까지 또는 최대 지속 10 초까지, 0.5 mA 의 무질서한 발 충격으로 UCS 를 제공한다. 하기의 행동 변수를 평가한다: 회피 (10 초 안에 CS 에 대해 반응); 도피 (CS + UCS 에 대해 반응); 도피 실패 (반응 안함); 시험간 교차 및 운동 활성. 각 시험 세션 (session) 3 분 전에 래트를 셔틀 상자에 익숙하게 한다. 훈련 동안, 각 시험 세션은, 시험간 간격이 무작위하게 20 초 내지 30 초로 다양한 30 회의 시도로 이루어진다. 래트가 80% 이상의 회피를 나타낼 때까지 3 일 연속으로 훈련을 수행한다. 각 동물에 대한 기저선 값에 이르기 전 일에, 예비 시험한 후, 본 시험하여, 따라서 동물이 이들의 고유한 대조군으로 역할하게 한다. 각 투약량 수준에서 7 마리 내지 8 마리의 래트를 사용한다. 시험 화합물의 비히클을 수여받는 평행 대조군 또한 포함한다.
화합물의 투여. 시험 30 분 전, 5 ml/kg 의 부피로, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (5 및 10 mg/kg), N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (2.5 및 5 mg/kg) 또는 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (2.5 및 5 mg/kg) 를 s.c. 투여한다. 모든 화합물을 10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린 (글루코오스 함유 등장액, pH 5~7) 의 비히클에 용해시킨다.
통계적 분석. 적절한 경우, 2차원 반복 측정 ANOVA 후 사후검정 비교 (Student-Newman-Keuls 법) 로, 회피 및 도피 실패 행동에 대한 화합물의 효과를 통계적으로 평가한다. 0.05 미만인 P-수준을 통계적으로 유의하다고 간주한다.
결과. 표 3 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드, 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 모두, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (5 mg/kg) 및 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (10 mg/kg) 의 항정신병제성 활성을 나타내는 회피 수를 현저하게 감소시킨다. 시험한 투약 어떤 것도, 운동 성능에 대한 효과 없음에 해당하는, 도피 실패의 임의 발생을 일으키지 않는다 (데이터를 나타내지 않았음).
Figure pct00023
결론. 이들 데이터는, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이로 제한되지는 않음) 의 항정신병성 가능성을 뒷받침한다.
이들 화합물은 공지된 항정신병제가 이용하는 작용 메카니즘과는 상이한 작용 메카니즘을 이용하여 항정신병 효과를 나타내기 때문에, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이로 제한되지는 않음) 을 공지된 항정신병제와 조합하는 경우에는, 동일한 항정신병 효과를 유도하는데 양쪽 유형의 화합물 모두를 더 소량으로만 필요로 하는 것으로 여겨진다.
실시예 1. 항정신병성 가능성, 파트 D.
임상 데이터는 암페타민-비투여 (naive) 정신분열증 및 양극성 환자가 암페타민의 첫 투약에 대해 과장된 반응을 나타내는 것을 내포하는데, 이는 이들 환자가 도파민성 민감화를 보인다는 점을 뒷받침한다 (Strakowski et al. 1996, Biol. Psychiatry 40, 872-880, Lieberman et al. 1987, Psychopharmacology, 91, 415-433, Strakowski et al., 2001, CNS Drugs 15, 701-708). 암페타민의 반복된 간헐적 투여가 암페타민 투여에 대한 행동 반응을 점진적으로 증가시킬 때, 설치류에서 이러한 현상을 모델링 하였는데, 이러한 현상은 행동 민감화로서 공지되어 있다 (Robinson and Berridge, Brain Research Rev. 1993, 18(3):247-291). 중변연계 도파민 경로는 이러한 행동 민감화에 관련있는 주요 신경 회로인 것으로 여겨진다 (Robinson and Becker, Brain Research 1986, 396(2):157-98). 민감화된 동물에서의 급성 암페타민 투여에 대한 행동 반응의 억제는, 화합물의 항정신병성 또는 항조증성 가능성을 평가하기 위한 모델이다.
대상. 체중이 약 35 g 인 수컷 NMRI 마우스 (Charles River) 를 사용한다. 마음대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 규칙적인 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 로 통제된 조건으로 12 시간 명/암 주기 하에서, 케이지 당 6 마리의 마우스를 가둔다. 실험군 당 12 마리의 마우스를 사용한다.
실험 절차. 모든 마우스를 5 일 동안 1 일 1 회씩 d-암페타민 술페이트 (2.5 mg/kg s.c.) 또는 염수 (10 ml/kg) 으로 예비치료한다. 예비치료의 마지막 날과 시험 당일 사이 17 일 동안, 동물을 상기 기재된 대로 관리를 받는 이들의 홈케이지에 유지시킨다. 방해받지 않는 방에서 정상 빛 조건 하에 실험을 수행한다. 시험 물질 또는 비히클로 마우스를 치료하고, 이 마우스를 30 분 동안 시험 케이지에 개별적으로 둔다. 이후, D-암페타민 술페이트 (1.25 mg/kg s.c.) 또는 염수 (5 ml/kg) 를 마우스에 투여하여, 시험 케이지에 다시 두고, 데이터 획득을 시작한다. 4cm 틈에 두어진 5 x 8 적외선 공급원 및 광전지로 운동 활성을 모니터링한다. 광선이 케이지 바닥의 1.8cm 위를 지나도록 한다. 운동성 계수의 기록을 위해서는 인접 광선의 단절이 요구되므로, 이로써 마우스의 자세 변화로 인한 계수는 피해진다.
화합물의 투여. 데이터 획득 30 분 전에, 암페타민-예비치료한 마우스 및 비히클-예비치료한 마우스를 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (0-10 mg/kg), 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (0-5 mg/kg) 또는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (0-5 mg/kg) 또는 비히클 (10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린, 등장액, pH 5-7, 5 ml/kg) 의 피하 주사로 치료한다.
데이터 분석. 30 분 시험에서 수득한 총 계수를 동물군 당 평균내어, 하기의 방식으로 약물 효과를 산출하는데 사용한다: 암페타민-예비치료한 동물에서의 암페타민 투여에 의해 유도된 평균 운동성을 민감화된 반응으로서 사용한다. 비히클-예비치료한 동물에 비히클 투여로 유도된 평균 운동성을 기저선 운동성 반응으로서 사용한다. 민감화된 암페타민 반응 값에서 기저선 값을 빼고, 이를 100%, 즉 민감화된 반응으로서 설정한다. 상기 산출을 각 투여군에 대해 반복하고, 후속해서 각 투여군에 대한 값을 100% 값과 비교하여 표시한다. 즉, 시험 화합물을 제공받은 암페타민-민감화 군에서의 반응은, 민감화된 반응에서 기저선 운동성을 뺀 (민감화된 암페타민 반응군에서 기록된 유사한 결과물의 퍼센트로 표시함) 것으로서 측정된다. 퍼센트 반응을 퍼센트 억제로 변환시키고 로그-프로빗 분석을 수행하여, 민감화된 반응 억제에 대한 ED50 을 이에 따라 산출한다. 마찬가지로, 기저선 운동성 억제에 대한 ED50 을, 기저선 운동성 반응에 대해서, 비히클-예비치료한, 비히클-투여한, 약물-치료한 동물에서의 표현된 운동성 반응으로써 산출한다. 후속해서, 첫 번째 ED50 을 두 번째 ED50 으로 나누어, 치료지수 값을 산출한다.
결과. 표 4 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 및 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드뿐 아니라, 항조증성 화합물인 리튬 클로라이드 및 항정신병성 올란자핀 모두, 암페타민 투여에 의해 유도된 과다 활동을 민감화된 마우스에서 억제한다. 이들 화합물의 이러한 효과의 발휘력은, 이들 화합물이 기저선 운동성을 억제하는 발휘력보다 더 강하다. 즉, 화합물은 차분 효과, 즉 항정신병성/항조증성 효과를 가지는데, 이는 이들의 진정 효과와는 구별된다 (즉 치료 지수 > 1).
Figure pct00024
결론. 이들 데이터는 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동의 증가를 가능하게 하는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되는 것은 아님) 이 암페타민-예비치료된 마우스에서 암페타민에 대한 민감화된 운동 활성 반응을 억제한다는 점을 시사한다. 이들 데이터는 그리하여 정신분열증 또는 조증을 앓고 있는 환자에게서 정신병 증상을 치료하는데 상기 화합물들의 잠재적 유용성을 보여준다.
이들 화합물은 공지된 항정신병제가 이용하는 작용 메카니즘과는 상이한 작용 메카니즘을 이용하여 항정신병 효과를 나타내기 때문에, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동의 증가를 가능하게 하는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되는 것은 아님) 을 공지된 항정신병제와 조합하는 경우에는, 동일한 항정신병 효과를 유도하는데 양쪽 유형의 화합물 모두를 더 소량으로만 필요로 하는 것으로 여겨진다.
실시예 1. 항정신병성 가능성, 파트 E
중변연계 DA 투사의 말단 영역인 측중격핵에서의 세포외 DA 수준의 증가를 통해, 정신자극제는 운동 활성을 증가시킨다 (Guix et al., 1992, Neurosci. Lett., 138(1), 137-140; Moghaddam et al., 1989, Synapse, 4(2), 156-161). 그리하여, 정신자극제로 유도된 측중격핵에서의 세포외 DA 수준의 증가를 억제하는 화합물의 능력 평가가, 조증 또는 정신분열증과 같은 근본적 과다도파민 상태로부터 야기되는 병태의 치료 가능성에 관하여 화합물을 평가하는, 신뢰할만한 또 다른 방법으로 여겨진다. 따라서, 자유롭게 움직이는 래트의 측중격핵에서 DA의 암페타민-유발 수준 및 기저선 상에서, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물, 예컨대 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (즉 레티가빈), 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 효과를 조사하기 위해 하기의 실험을 수행한다.
대상. 초기에 체중이 275 - 300 g 인 수컷 Sprague-Dawley 래트 (Charles River) 를 사용한다. 마음대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 규칙적인 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 의 통제된 조건으로, 12시간 명/암 주기 하에서 동물을 가둔다.
수술. 히프놈 (hypnorm)/도미컴 (dormicum) (2ml/kg s.c.) 으로 동물을 마취하고, 뇌내 유도 삽입관 (CMA/12) 을 정위적으로 이식하고, 측중격핵 내의 투석 프로브 끝을 위치시킨다 (좌표: 브레그마 전방 1.7 mm, 브레그마 측면 -1.2 mm, 경질막 후방 8.0 mm). 유도 삽입관의 고정을 위해 유지 (anchor) 나사 및 아크릴 시멘트를 적용한다. 직장 프로브 및 가열판을 이용하여 동물의 체온을 37℃ 로 유지시킨다. 수술에서 회복되도록, 래트를 2 일 동안 케이지에 단독으로 가둔다.
실험 절차. 실험 당일에, 의식이 있는 동물의 유도 삽입관을 통해 미세투석 프로브 (CMA/12, 0.5 mm 직경, 2 mm 길이) 를 삽입한다. 동물이 제한받지 않고 움직이게 해주는 이중 채널 회전대 (swivel) 를 통해 프로브를 미세주사 펌프에 연결한다. 1㎕/분의 일정한 유속에서 실험 지속 기간 동안, 링거액 (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2)으로 여과된 미세투석 프로브의 관류를 유지시킨다. 안정화 180 분 후, 실험을 개시한다. 매 20 분마다 투석액을 수집한다. 실험 후, 프로브 배치 확인을 위해 단두로써 래트를 희생시켜, 뇌를 제거하고, 동결시켜 절편으로 만든다.
화합물의 투여. 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (5 mg/kg), N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (5 mg/kg), 레티가빈 (8.1 mg/kg) 또는 비히클 (10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린, 등장액, pH 5-7) 을 2.5ml/kg 의 부피로 하여, 피하 투여한다. 30 분 후, D-암페타민 술페이트 (0.5 mg/kg, 피하 주사) 를 투여한다.
투석액의 분석. 투석액 내 DA 의 농도를 전기화학적 검출하는 HPLC 로 평가한다. 투석액 구성물을 역상 액체 크로마토그래피 (ODS 150 x 3 mm, 3μM) 로 분리시킨다. 이동상은 0.5 ml/분의 유속에서, 90 mM NaH2PO4, 50 mM 소듐 시트레이트, 367 mg/l 소듐 1-옥탄술폰산, 50μM EDTA 및 8% 아세토니트릴 (pH 4.0)로 이루어진다. 전기량 검출기 (E1 = -7.5 mV 및 E2 = 300 mV (350 mV 에서의 공변세포) 에서 전위를 설정함; Coulochem II, ESA) 를 사용하여 DA 의 전기화학적 검출을 성취한다. 화합물의 투여 전 3 개의 투석 시료에서의 DA 의 투석액 수준을 평균내고, DA 의 기저선 수준으로서 사용한다 (100%).
통계적 분석. 화합물 투여 전 3 개의 투석 시료에서의 DA 의 투석액 수준을 평균을 내어, DA 의 기저선 수준으로서 사용한다 (100%). 적절한 경우, 분산의 반복 측정 분석 이후 사후 검정 (Tukey 시험) 을 사용하여 데이터를 분석한다. *P < 0.05를 유의한 것으로 간주하였다.
결과. 하기 표 5 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (P < 0.001), 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (P < 0.05) 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (P = 0.002) 는 자유롭게 움직이는 래트의 측중격핵에서 DA 의 세포외 수준의 암페타민-유도된 증가를 급격하고도 상당히 약하게 한다. 3 개의 후자 화합물 어떤 것도 상기 영역 내 기저 세포외 DA 수준에 크게 영향을 미치지 않는다 (데이터를 나타내지 않았음).
Figure pct00025
결론. 이들 데이터는 N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 모두가 암페타민으로 유발된 DA 세포외 수준의 증가를 약하게 한 점을 나타내는데, 이는 상기 화합물들뿐 아니라 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 공지된 항정신병제보다 더 신속한 치료학적 활성 개시로, 정신병 증상을 치료하는 가능성을 지님을 시사한다.
데이터는 또한 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 을 첨가하는 것이 부가 요법으로서 이용되는 경우 공지된 항정신병의 치료학적 활성 개시 시간을 단축시킬 것이라는 점도 시사한다.
실시예 2. 물질 남용 및/또는 이용 치료 가능성
물질 남용, 및/또는 니코틴, 칸나비스, CNS 억제제, 예컨대 에탄올, 정신자극제, 예컨대 코카인 및 암페타민, 및 아편유사제, 예컨대 헤로인 및 모르핀 등의 물질의 이용은, 세계 다수 지역에서 심각한 건강 문제를 제기하며, 더욱이 몇몇의 정신과 장애에서는 해로운 동반이환을 나타낸다. 전임상 연구에 따르면, 중독 가능성을 지닌 모든 물질은 뇌의 중변연계 DA 보상 체계에서 DA 활성을 증가시키는 능력을 공유하고, 이러한 공통적인 메카니즘은 상기의 물질들의 남용 및/또는 이용을 궁극적으로는 촉진시키는 강화된 효과를 기초로 한다고 제시하였다 (Di Chiara and Imperato 1988, PNAS 85(14):5274-8).
전임상 설정에서 물질의 이용 및/또는 남용을 치료하는 화합물의 가능성을 연구할 수 있게 하는 시험의 예를 하기에 개괄한다.
· 실시예 1 파트 A, B, D, 및 E 에서 개괄한 상술한 실험으로부터 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 을 이용한 양성 데이터는, 이러한 화합물의, 니코틴, 칸나비스, 에탄올과 같은 CNS 억제제, 코카인 및 암페타민과 같은 정신자극제, 및 헤로인 및 모르핀과 같은 아편유사제 등의 물질의 남용 및/또는 이용에 관한 유효한 치료 옵션으로서의 이용 가능성을 나타낼 것이다.
· 자가 투여 (self-administration) 패러다임은, 그러한 연구의 타당성을 보여주는 또 다른 중요한 행동 모델을 대표한다 (Ciccocioppo et al., 2003, Psychopharmacology; 168(1-2):208-15, Cervo et al., 2003, Neuropsychopharmacology 28:1150-1159). KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 은, 물질의 강화값을 감소시키거나 또는 무효화시키고, 금단 동물에서 물질의 자가 투여의, 단서 (cue) 에 의한 복귀 (재발) 을 막는 것으로 여겨진다. 이는 상기 화합물의 니코틴, 칸나비스, 에탄올과 같은 CNS 억제제, 코카인 및 암페타민과 같은 정신자극제, 및 헤로인 및 모르핀과 같은 아편유사제 등의 물질의 남용 및/또는 이용과 관련하여, 유효한 치료 옵션으로서의 가능성을 보여주며, 결과적으로 이러한 화합물은 이러한 화합물의 남용에 의해 야기되는 중독 상태 치료에서 유용할 것임을 나타낸다.
· 조건화된 장소 선호도 (conditioned place preference) 패러다임은 이러한 연구에 대한 타당성을 보여주는 또 다른 중요한 행동 모델을 대표한다 (Phillips and LePiane 1980, Pharmacol Biochem Behav 12(6):965-8). KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 은, 보상 물질 투여와 이전에 쌍을 이룬 구획에 대한 선호도를 감소시키는 것을 예시해주는, 물질의 강화 값을 감소 또는 무효화하는 것으로 여겨진다. 이는 니코틴, 칸나비스, 에탄올과 같은 CNS 억제제, 코카인 및 암페타민과 같은 정신자극제, 및 헤로인 및 모르핀과 같은 아편유사제 등의 물질의 남용 및/또는 이용에 관한 유효한 치료 옵션으로서 상기 화합물의 가능성을 보여주며, 결과적으로 그러한 화합물은 상기 물질의 남용에 의해 야기된 중독 상태 치료에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3. 항우울 가능성
우울증 등의 기분 장애는, 5-20% 범위의 한평생에 걸친 유병율을 갖는 삶에 위협이 되는 장애이다 (Hirschfeld and Cross, 1982, Archives of General psychiatry 39, 35-46). 전기경련 요법을 제외한, 이러한 지독한 병태에 대한 공지된 치료 옵션은 모노아민성 및 카테콜아민성 시스템을 타겟팅하며, 약 70% 의 환자들이 이들 약물 치료에 호의적으로 반응한다. 따라서, 더 나은 항우울성 또는 기분을 북돋우는 효능이 있는 신규한 치료법에 대한 요구가 있으며, 이는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 화합물로 달성된다. KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 의 항우울 가능성은 전임상 설정, 예를 들어 하기로 연구된다:
· 만성적인 경미한 스트레스 패러다임은, 상기 평가에 대해 유용한 한 약학적 모델을 대표한다 (Willner 1997, Psychopharmacology 134, 319-329). 이러한 패러다임은, 두 항우울제에 대해 민감한 것으로 입증되었으며, 그리하여 우울증 치료에 대한 가능성을 지지한다.
· 강제 수영 시험은 항우울증 활성의 전임상적 평가를 위한 널리 사용되고 대대적으로 입증된 또 다른 모델이다 (Porsolt et al. 1977, Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 327-336). 하기 실시예에서 , N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 마우스 강제 수영 시험에서 시험한다.
대상. 체중이 23~25 g 의 수컷 NMRI 마우스 (Charles River) 를 사용한다. 마음대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 규칙적인 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 의 통제된 조건으로, 12 시간 명/암 주기 하에서, 케이지 당 마우스를 8 마리씩 둔다. 실험군 당 8 마리의 마우스를 사용한다.
실험 절차. 마우스를, 1200 ml 의 가온한 물 (25℃) 을 함유하는 2000 ml 비커에 두고 6 분 동안 수영하게 한다. 마우스의 수행은 비디오 기록하여, 디지털화하고, 디지털 분석 시스템 (Bioobserve) 로 분석한다. 각 마우스에 대해, 시험 세션 중 마지막 3 분 동안 움직이지 않은 시간을 정량화한다.
치료. 시험 30 분 전, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 또는 비히클 (10-%-2-OH-프로필-시클로덱스트린, 10 ml/kg) 의 피하 주사로 마우스를 치료한다. 더욱이 양성 대조군으로서 이미프라민-HCl(40 mg/kg) 및 염수 대조군 (10 ml/kg) 을 포함한다.
분석. 일차원 분산분석으로, 움직이지 않은 시간을 관련 대조군에 대한 온 실험군에 걸쳐 통계적으로 비교한다. 적절한 경우, 사후검정 (Student-Newman-Keuls) 를 사용한다. 0.05 미만의 P-수준을 유의하다고 간주한다.
결과. 표 6 에서 볼 수 있는 것처럼, 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 양자 모두는, 마우스에서의 3~6 분 수영 동안 움직이지 않는 시간을 상당히 감소시킨다. 이들의 효능은 이미프라민-HCl 의 항우울증제 투약 효과와 필적할 만하다. 반대로, 항정신병제 올란자핀은 상기 시험에서 오로지 약한 효과밖에 지니지 않는다.
Figure pct00026
결론. 이들 데이터는, 이미프라민의 항우울 가능성과 같은 2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 및 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 항우울 가능성을 나타낸다. 따라서, 이들 화합물 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 은 기분 장애와 연관 있는 우울증 치료 가능성을 가지며, 일반적으로 우울한 기분을 앓고 있는 환자에게 도움이되는 기분을 북돋우는 가능성을 갖는 것으로 여겨진다.
실시예 4. 정신분열증에서 음성 증상에 대한 효과
정신분열 류 증상은 무쾌감증, 사회적 위축 및 감정 둔마를 포함하는 음성 증상 군을 포함한다. 음성 증상은 있을 수 있는 아미술프리드를 제외하고 (Delcker et al., 1990, Pharmacopsychiatry 23, 125-130), 공지된 항정신병제에 의해 불충분하게 치료되며 (Duncan et al. 2004, Schizoph. Res., 71(2-3), 239-248; Meltzer et al. 1986, J. Clin. Psychopharmacol., 6(6), 329-338), 이로써 중요한 충족되지 않은 요구가 제기된다. 만성적인 경미한 스트레스 패러다임에서 (Papp and Wieronska 2000, Journal of Psychopharmacology 14(1), 46-52) 또는 사회적 상호작용 시험에서 (Sams-Dodd, 1999, Rev Neurosci.,10(1):59-90) 양성 효과는, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 의, 정신분열증 환자에서 음성 증상의 경감 가능성을 지지한다. 상술한 실시예 3 에 나타낸 데이터도 또한 그러한 가능성을 지지한다. 후자 지지로써, 올란자핀은 강제 수영 시험 내 부동성을 크게 감소시키지 않는데 (상기 데이터에 나타내지 않음), 이는 올란자핀이 정신분열증을 앓고 있는 인간에게서 음성 증상에 대해 불충분한 효과를 지닌다는 관찰사항과 비슷하다.
실시예 5. KCNQ2 채널을 통한 상대적 유출량
이 어세이는 KCNQ2 채널을 통한 상대적 유출량을 측정하며, hERG 포타슘 채널에 대하여 [Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol . Screen. 2001, 6, 325-331)] 에 기재한 방법으로 아래에 기재한 바와 같이 변형하여 수행한다. 전압-개폐형 (voltage-gated) KCNQ2 채널을 안정하게 발현하는 충분한 개수의 CHO 세포를 실험 당일에 단일-교회층 (mono-confluent layer) 을 얻기에 충분한 밀도로 플레이팅 (plating) 한다. 실험일 전날에 세포를 시딩 (seeding) 하고, 밤새 1 μCi /㎖ [86Rb] 를 로딩 (load) 한다. 실험일에 세포를 HBSS-함유 완충액으로 세정한다. 세포를 약물과 함께 30 분 동안 미리 인큐베이팅시키고, 약물의 지속적인 존재 하에 추가 30 분 동안 15 mM KCl 의 최대하 (submaximal) 농도로 86Rb+ 유출을 자극한다. 적당한 인큐베이션 기간 후, 상청액을 제거하고, 액체 신틸레이션 계수기 (Tricarb) 로 계수한다. 세포를 2 mM NaOH 로 용해시켜 86Rb+ 의 양을 계수한다. 상대적 유출량을 산출한다
((CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))Cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15 mM KCl)*100-100.
후속해서, 약물의 EC50 값을 산출할 수 있다.
실시예 6. GABA A 수용체, 및 노르아드레날린성 α1 A 수용체.
불특정한 부작용이 가능한한 거의 없는 화합물로 환자를 치료하는 것이 바람직하다. xenopus 난모세포에서 발현된 α1β3γ2S 하부단위를 포함하고 (Ebert et al., 1997, Mol Pharmacol, 52(6):1150-6), 결과물을 레티가빈에 대한 것과 비교하는 기능성 GABAA (감마-아미노-부티르산 수용체 하부유형 A) 어세이에서, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물, 예컨대 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따른 것들 중의 화합물을 시험하는 경우에, 레티가빈은 EC20 농도 (~150% 의 대조군 수준) 에서 GABA 에 의해 유발되는 반응을 상당히 강화시키나, 반면에 상기 나열된 것 중의 화합물은 대수롭지 않은 효과 (90%-100% 의 대조군 수준) 를 갖는다는 점을 발견하였다. 따라서, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따른 것들 중의 화합물과 같은 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물은 레티가빈에 대해서 발견되는 GABAA 수용체에 대한 조절 효과가 결핍된 것으로 보인다.
더욱이, 새끼 햄스터의 신장 세포에서 발현된 노르아드레날린성 α1A 수용체에 대해서, 3H-프라조신 (Prazosin) 결합 어세이에서, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따른 것들 중의 화합물과 같은 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물을 시험하여 (Michel et al., 1989, Brit. J. Pharmacol., 98: 883-889), 레티가빈은 노르아드레날린성 α1A 수용체에 대해 낮은 마이크로몰 친화력을 보인나 (Ki = 2 mM), 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따른 것들 중의 화합물과 같은 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물은 10μM 의 농도에서 3H-프라조신 결합의 어떠한 유의한 억제도 나타내지 않는다는 점을 발견하였다.
결론. 이러한 차이는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 에 따른 것들 중의 화합물과 같은 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물이, 부작용 감소 (예를 들어, 덜 진정되고, 기립 저혈압의 위험성 감소) 측면에서, 레티가빈과 비교시 이들 화합물의 더 우수한 임상 프로파일, 그 결과 더 우수한 환자 순응도로 번역될 수 있는 시험관내 약학적 프로파일을 나타낸다는 점을 시사한다.
실시예 7. 강경증
모든 공지된 항정신병제는 추체외로 부작용을 야기시킬 바람직하지 못한 가능성을 지닌다. 운동불능증, 경직 및 떨림과 같은 증상은 파킨슨 증상과 일부 유사점을 갖는다. 1) 강경증 증상을 유도하지 않고, 및 2) 예를 들어 할로페리돌과 같은 공지된 항정신병제에 의해 유도되는 강경증 증상을 개선시키는 능력은, 하나 이상의 전임상 모델, 예컨대 강경증 시험으로 시험된다 (Hyde et al., 1995, Psychopharmacology, 118(2):142-9). 1) 과 관련해서, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 운동불능증, 경직 또는 떨림을 나타내는 행동을 유도하지 않는다면, 이들 화합물에는 전임상 설정에서 추체외로 부작용을 야기하는 경향이 없음을 보이는 것일 것이다. 2) 와 관련하여, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 공지된 항정신병제에 의해 야기되는 운동불능증, 경직 또는 떨림 증상을 약하게 한다면, 이러한 화합물들이 공지된 항정신병제와의 가치 있는 부가 요법일 수 있다는 점을 나타낼 것이며, 또한 이러한 화합물들이 예를 들어 뚜렛 증후군, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 운동 장애를 치료할 가능성을 지닌다는 점을 시사할 것이다.
실시예 8. 지지 인지적 ( procognitive ) 가능성
몇몇의 정신과 및 신경계 장애, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 알츠하이머병 및 치매는 주의력, 단기 또는 장기 기억력 또는 실행성 기능에서의 손상으로 예시되는 인식 능력의 손실을 특징으로 한다. 이러한 증상을 치료하는 화합물의 능력은 전임상 설정에서 시험될 수 있다. KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 은, 5-선택 순차적 반응 과제 모델 (Carli et al., Behav . Brain Res . 1983 Sep; 9(3): 361-80), 모리스 수중 미로 모델 (Learn . Motiv ., 12, 239-260, 1981) 및/또는 주의력 세트-전환 모델 (Rodefer et al., Eur . J. Neurosci . 2005 Feb; 21(4): 1070-6) 또는 유사한 예측 타당도를 갖는 기타 모델과 같은 시험에서 주의력, 기억력 또는 실행성 기능 결함에 대해 유효한 것으로 여겨진다. 이는 이들 화합물이 단일요법 또는 부가 치료 요법에서, 손상된 인식 능력을 앓고 있는 환자들을 치료하는데 잠재적으로 유용할 것이라는 점을 나타낸다.
실시예 9. ADHD 가능성
주의력-결함/과다활동 장애 (ADHD) 는 전세계 어린이 및 성인 상당수에 영향을 미치는 매우 상속가능한 병태이다. 이 장애는 주의력 문제점 및 운동과다증의 증상을 특징으로 한다. 전임상 데이터는 이러한 장애의 병리생태학이 기능항진성 중피질 도파민계를 포함한다는 점을 함축한다 (Viggiano et al., 2003, Neurosci. Biobehav . Rev . 27(7): 683-9). KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 의 ADHD 를 치료할 가능성은 예를 들어, 주의력에 관한 모델인 5-선택 순차적 반응 과제 모델 등의 전임상 모델로 시험될 수 있다 (Carli et al., Behav . Brain Res . 1983 Sep; 9(3): 361-80). 또 다른 전임상 모델이 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 충동적인 행동을, 예를 들어 보상이 지연되는 것을 견디는 형태로 충동적인 행동을 줄이는지 여부에 대해 평가하는데 사용될 수 있다 (Evenden and Ryan, 1996, Psychopharmacology 128(2): 161-70). 마지막으로, 상술한 실시예 1 파트 A 및 B 에서 수득한 결과는 또한 이들로 하여금 ADHD 증상의 치료 가능성을 지지하게 한다. 이러한 모델에서의 양성 효과는 임상 설정에서 ADHD 환자의 치료 가능성을 지지할 것이다.
대상. 수컷의 Wistar AF 래트 (28 - 41 일령)(Centre d'Elevage Rene Janvier, France) 을 사용했다. 동물을 케이지 당 3 내지 5 마리의 동물군으로 가두고, 12 시간/ 12 시간 명암 리듬 하 (암 상은 8:00 p.m., CET 때 개시), 20℃ 실온 및 60% 습도에서 유지시켰다. 연구하는 내내 수돗물은 마음대로 제공되었다. 음식은 동물을 65-75% 의 이들의 자유 급식 체중으로 유지시키도록 5-10 g/일/동물로 제한했다.
실험 절차. 불투명한 회색 플라스틱 관으로 구성되고, 출발 활주로 (30 cm 길이), 및 2 개의 막대 (arm) (35 cm 길이) (각 막대는 직사각형의 검정 플라스틱 목표 박스 (18 cm 크기, 30 cm 너비, 10 cm 높이) 로 이어짐) 으로 이루어진 2 개의 동일한 T-미로 장치에서 실험을 수행했다. 제거가능한 회색 플라스틱 칸막이 문 (guillotine door) 를, 막대의 각 말단 및 출발 활주로의 입구에 위치된 수직 갈림부 (cleft) 에 삽입할 수 있다. 목표-박스 중 하나 (좌 또는 우, 래트에 따라 다름) 는 대형의 보상으로, 나머지 하나는 소형의 보상으로, 끊임없이 제공했다. 대형 보상 및 소형 보상은 각각 5 및 1 개의 펠릿 (20 mg, Technical & Scientific Equipment GmbH, Germany) 으로 이루어진다. 펠릿을 반투명 음식-컵에 각 시험 전에 두었다.
제 1 상: 길들임. 동물을 먼저 2 가지의 5-분 길들임 세션에 적용했다. 래트를 부드럽게 출발 활주로로 도입시키고, 그 후 갈림부에 삽입된 칸막이 문을 닫았다. 동물이 자유롭게 장치를 살피며, 음식 컵에 놓인 음식 보상을 먹게 놔두었다.
제 2 상: 예비훈련. 문을 각 목표-박스 근처의 갈림부 c2 에 위치시킨 후, 래트를 출발 활주로에 도입시켰다. 두 막대 중 하나에 래트가 들어갔을 때, 문을 래트 뒤, 선택 영역 근처의 갈림부 c1 에 삽입하고, 갈림부 c2 에 놓인 문을 제거했다. 목표-박스에 동물이 들어가자마자, 문을 갈림부 c2 에 다시 놓았다. 래트가 펠릿을 먹자마자 (보통 1 분 미만 내), 래트를 목표-박스로부터 치웠다. 이후, 동물을 그의 홈 케이지로 2 내지 3 분의 시험간 간격 동안에 되돌려 보냈다. 각 래트를 이 절차에서 5 번의 시험 세션까지 1 일 당 1 내지 5 회 제공하였다. 래트가 15 회의 시도 중 14 회 초과로 대형의 보상에 접근하는 막대를 선택하였을 때 훈련을 개시하였다.
제 3 상: 훈련. 래트를 1 일 당 1 내지 5 회, 시험 훈련 세션을 겪게 하였는데, 이 동안에는 대형의 보상 접근 전에 지연을 도입하였다. 문을 각 목표-박스 근처의 갈림부 c1 에 놓은 후, 래트를 출발 활주로에 도입했다. 래트가 두 막대 중 하나에 들어서면, 제 2 의 문을 래트 뒤, 선택 영역 근처 갈림부 c1 에 삽입하여, 대형의 보상으로 연결되는 막대를 선택하는 래트가 한 동안 (대기 지연으로 언급됨) 억류될 수 있게 하여 강화시킨다. 이와 달리, 동물이 작은 보상으로 이끄는 막대를 선택한 경우에는, 갈림부 c2 에 위치한 문을 즉각 열어, 동물이 목표-박스에 들어가는 것을 허용하였다. 훈련 시작시, 대기 지연은 30 초였다. 이후, 대형이면서 지연된 보상의 선택 퍼센트가 6 세션 초과 동안 여전히 높다면 (즉 ≥ 40%), 지연 시간을 40 초로 증가시키고, 필요하다면 60 초, 90 초, 및 최종적으로 120 초로 증가시킨다. 동물이 대형이면서 지연된 보상을, 연속적인 2 회의 세션 내 5 번의 시도 중 2 번의 시도에서 (또는 그 미만), 및 다음 세션에서 5 번의 시도 중 1 번의 시도에서 (또는 그 미만) 선택할 때, 약물 시험을 시작했다. 120 초 대기 지연을 갖는 두 세션 내 이러한 기준을 따르지 않는 동물은 실험에서 제외시켰다.
약물 시험을 6 회의 연속 시험 세션 (각각 5 회의 시도) 에 걸쳐 수행하였고, 그 기간 동안에는, 대기 지연을 대형 보상 접근에 선행시켰다. 시험 세션은 하기였다: 두 가지의 대조군 약물 이전 (pre-drug) 세션: 대조군 약물 이전 세션 1 및 대조군 약물 이전 세션 2; 두 가지의 약물 세션; 약물 세션 1 및 약물 세션 2; 두 가지의 대조군 약물 이후 (post-drug) 세션: 대조군 약물 이후 세션 1 및 대조군 약물 이후 세션 2. 약물 세션 1 과 약물 세션 2 사이에, 및 약물 세션 2 와 대조군 약물 이후 세션 1 사이에는, 적어도 24 시간을 주었다. 속임약을 각 대조군 (약물 이전 및 약물-이후) 세션 전에 투여하고, 연구되는 화합물 (또는 비히클 군용 속임약) 을 각 약물 세션 전에 투여했다.
치료. 래트 (군 당 10-11 마리) 를 N-[2-아미노-4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 1; EP554543 참조), 2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (화합물 2; WO2005/087754 참조), N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸부티르아미드 (화합물 3; WO2006/092143 참조) 또는 비히클 (10% Hp베타시클로덱스트린) 으로 시험 30 분 전에 (s.c. 로) 치료했다. 아토목세틴 (1 mg/kg) 을 시험 30 분 전에 복막내 (i.p.) 투여해, 시험의 예측 타당도을 입증하는 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
분석. 각 동물에 대해, 대형이나-30-s-지연된 보상의 선택 퍼센트를 하기와 같이 산출했다:
대조군 약물 이전 세션: 100 × '두 대조군 약물 이전 세션 중 대형 보상의 선택 개수' /10
약물 세션: 100 × '두 약물 세션 중 대형 보상의 선택 개수'/10
대조군 약물 이후 세션: 100 × '두 대조군 약물 이후 세션 중 대형 보상의 선택 개수'/ 10.
대조군 세션 (약물 이전 및 약물 이후 세션 포함): 100 ×['두 대조군 약물 이전 세션 중 대형 보상의 선택 개수' + '두 대조군 약물 이후 세션 중 대형 보상의 선택 개수']/20
이어서, 약물 세션 및 대조군 세션 사이의 선택 백분율의 차이 (△ 약물- 대조군) 를 각 동물에 대해서 산출하고, 일차원 분산분석 (ANOVA) 을 이용하여 군들 간 통계적으로 비교했다.
각 군에 대해서, 대조군 약물 이전 세션, 약물 세션 및 대조군 약물 이후 세션 사이의 군 평균 비교를 반복 측정 ANOVA 로 수행했다 ANOVA 에 의하면 p< 0.10 에서 유의한 세션 효과를 나타내는 군에 있어서, 약물 세션 내지 대조군 (약물 이전 및 약물 이후) 세션, 약물 세션 내지 대조군 약물 이전 세션, 약물 세션 내지 대조군 약물 이후 세션, 대조군 약물 이전 세션 내지 대조군 약물 이후 세션의 군 평균의 비교를, 양자 비교를 위한 Student's t-시험으로 수행했다.
결과. 표 7 에서 볼 수 있듯이, 화합물 1, 2 및 3 모두는 어린 Wistar 래트에서 대형이나-지연된 보상의 선택 백분율을 현저하게 증가시켰는데, 이는 이들 동물에서 이들 화합물의, 기다려서 충동을 감소시키는 능력을 증강시키는 능력을 보인다. 이들 화합물의 효과는 인간에 있어서 충동성을 억제하는 가능성과 관련된 시험의 예측 타당도을 입증하는 역할을 하는 아토목세틴의 것과 필적할만했다.
Figure pct00027
결론
결론으로, 본 연구는 어린 래트에서 화합물 1, 2 및 3 모두가 대기 능력의 개선을 유도하는 것, 즉 충동 조절의 개선을 보였다. 이러한 결과는 이들 3 가지의 화합물 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되는 것은 아님) 이 충동 조절의 결함을 특징으로 하는 질병, 예컨대 ADHD 에서 유익한 효과를 지닌다는 점을 시사한다.
실시예 10. 항조증 /양극성 가능성
조증 또는 경조증 삽화는, 양극성 스펙트럼 장애에 있어서 특징적으로, 시간이 흐름에 따라 중증도를 종종 증가시키는, 심신을 쇠약하게 하는 정신과 질병이다 (Post et al., 1995, Ann . N Y Acad . Sci ., 771, 677-96). 리튬에 더해, 몇몇의 항경련제 및 항정신병 약물이 조증의 급성 치료에서 사용된다. KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되는 것은 아님) 의 항경련 효능의 관점에서 볼 때, 이러한 화합물은 또한 항조증 가능성도 있다고 여겨진다. 전임상 설정에서, 실시예 1 파트 D 에서 기술한 모델로부터의 데이터는 항조증-유사 활성을 뒷받침한다. 이러한 가능성은, 암페타민 + 클로르디아제폭시드로 유도되는 과다 활동 조증의 설치류 모델에서 (Arban et al., 2005, Behavioral Brain Res . 158, 123-132), 상기 화합물의 효과를 리튬의 효과와 비교함으로써, 추가로 뒷받침 되어진다. 그러한 모델에서의 양성 효과는 임상 설정에서 조증을 치료하는 가능성을 나타낼 것이다. 게다가, 카르바마제핀, 발프로에이트 (valproate) 및 라모트리긴 (lamotrigine) 에 의한 초기 포타슘 외향성 전류의 양성 조절 효과가 기술되어 있으며 (Grunze et al., 1998, Neuropsychobiology; 38: 131-138; Olpe et al., 1991, Experientia; 47: 254-257; Walden et al., 1993, Eur . Neuropsychopharmacol .; 3: 137-141), 및 이러한 증거는 리튬이 간접적으로 KCNQ2 채널 개방제로서 역할을 할 수 있음을 내포한다 (Borsotto et al., 2007, Pharmacogenomics, 7(2), 123-32). 양성 KCNQ 채널 조절이 결과적으로 항조증 화합물에 대한 공통분모일 수 있다.
실시예 11. 공격 치료 가능성
공격은, 해로움을 가하려는 행동 유형에 대한 상위 용어이다. 이러한 행동 유형은 경쟁에 대처하기 위한 적응으로서 발달되었나, 정황에 어긋나게 표출되는 경우에는, 이는 파괴적인 결과를 지닐 수 있다. 조절되지 않은 공격은 몇몇의 요소, 예컨대 사교성 언어의 손상된 인식 및 강화된 충동성을 지닌다 (Nelson and Trainor, 2007, Nat . Rev . Neurosci ., 8(7):536-46). KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 이 뉴런 막을 과다분극시켜 활동 전위 방전의 경향을 감소시키기 때문에, 이러한 화합물은 뇌의 신경 세포의 점화 활성을 감소시키는 일반적인 목적에 도움이 되어 그 결과 과도한 신경 활성을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 이러한 화합물은 공격 및 충동성 증상을 래트에서 효과적으로 치료하는 것으로 여겨진다 (Wilson et al., 2000, Psychol . Rep . 86(3 Pt 1):941-6). 이러한 증상은 예를 들어 정신병, 양극성 스펙트럼 장애 또는 기분 장애를 앓고 있는 환자에게서 보여진다.
대상. 5 주령의 수컷 Wistar 래트 (Harlan, Germany) 를 사용했다. 동물을 케이지 당 4 마리 동물의 군으로 가두고, 12 시간/12 시간 명암 리듬 하 (2:00 p.m., CET 에서 암 상의 개시), 20℃ 실온 및 60% 습도로 유지시켰다. 연구하는 내내 표준 음식 및 수돗물을 마음대로 제공했다.
실험 절차. 테트라딕 만남 (tetradic encounter; TE) 시험을 Wolffgramm (1990, Behaviour 113: 172-186 and 1990, Behaviour 113: 187-204) 및 Wolffgramm 과 Heyne (1990, Behaviour, 113, 205-222) 에 기술된 프로토콜에 따라 수행한다. 쌍방 거주자 침입자 (mutual resident intruder; MRI) 시험은, 문헌 [De Boer et al., 1999 J. Pharmacol . Exp . Therap . 288: 1125-1133] 에 기술된 시험의 변경된 버젼으로, 이는 두 래트가 1 주 동안 불투명 PVC 벽에 의해 세로로 세분화된 Makrolon 유형 IV 케이지에서 산다. 따라서, 케이지 절반은 각 동물의 홈 영역이다. 시험 시간에, 벽을 케이지에서 제거하여 동물들이 서로 15 분간 상호작용할 수 있게 하였다. 양 동물 모두 동일한 시험군으로부터 유래시킨다. 케이지는 흐린 적색 빛으로 밝힌다. 시험은 암 상 시작 1 시간 후 시작한다. 모든 동물을 그들의 등에 검은색 기호로 개별적으로 표시한다. 행동은 비디오로 기록한다. 각 동물을 1 회 시험한다.
치료. 시험 30 분 전에, 래트를 N-[2-아미노-4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 1), 2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (화합물 2), N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 (화합물 3) 또는 비히클 (10-%-2-OH-프로필-시클로덱스트린, 10 ml/kg) 로 s.c. 치료한다. 또한, D-암페타민을 양성 대조군으로서 포함시켜 시험의 예측 타당도를 확인한다.
분석. TE 시험 및 MRI 시험 양자 모두에서, 비사교적, 우호적, 방어적, 공격적 또는 적대적 (방어 및 공격 행동의 합) 행동으로 소요된 시간분 (%) 을 관련 대조군에 대해 실험군에 걸쳐 일차원 분산분석 (ANOVA) (1-인자) 를 통해 비교하였다.
결과. 표 8 및 표 9 에서 볼 수 있듯이,
화합물 1, 2 및 3 은 모두 양 시험 상황에서 적대적 행동 (공격 및 방어 행동) 을 상당히 감소시켰다. 효과는, "우호적인" 상호작용이 유의하게 영향을 미치지 않았기 때문에 매우 선택적이었다. 예상되는 바와 같이, d-암페타민은 특히 일반적이고 적대적인 상호작용에 대한 사회적인 흥미를 감소시켜, 이들 시험의 예측 타당도를 입증했다.
Figure pct00028
Figure pct00029
결론. 이들 데이터는 화합물 1, 2 및 3 의 항-공격 가능성을 나타낸다. 따라서, 이들 화합물 및 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 기타 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지는 않음) 은 정신병, 양극성 스펙트럼 장애 또는 기분 장애, 또는 공격 증상과 연관되는 기타 유형의 정신과 또는 신경계 장애를 앓고 있는 환자에게서 공격 증상을 치료하는 가능성을 지니고 있다고 여겨진다.
실시예 12. 성적 욕구 기능 장애의 치료 가능성.
성적 욕구 또는 리비도 상실은, 몇몇의 정신과 및 신경계 장애와의 동반이환인 증상으로, 그러한 환자에게서 성적 행위를 효과적으로 정상화시킬 수 있는 화합물을 개발하는 것은 바람직하다. 화합물의 성적 흥분을 자극시키는 가능성을 전임성적으로 평가할 수 있다. 비접촉 발기가 성적 흥분의 척도로 고려되고 (Sachs, 2000, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 541-560), 이에 따라 성적 흥분을 자극시키는 화합물의 가능성은, 래트에서 음경 발기의 빈도수에 대한 이 화합물의 효과를 연구함으로써, 평가될 수 있다 (Succu et al., 2007, Neuropharmacology 52(3): 1034-43). 또 다른 예로서, 실험 동물에서 성교전 행동에 대한 화합물의 효과는, 성적 대상에 근접하는 데 소요되는 시간 및 접근성에 대한 성욕 잠재기를 연구함으로써 평가될 수 있다 (Lopez et al., 2007, Pharmacol. Biochem . Behav., 87(3): 369-79).
실시예 1 3. 알츠하이머병 치료 가능성.
아밀로이드 펩타이드 (Aβ) 의 축척이 알츠하이머병 (AD) 의 발병에 기여한다는 가설은 증거에 의해 뒷받침된다. 해마 등의 뇌 영역에서 점진적인 Aβ의 축적이 AD 에서 인지 저하에 기여하는 것으로 제안되어 왔다. 인간 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 돌연변이형을 과발현하는 트랜스제닉 마우스에서 (hAPPFAD), Aβ펩타이드의 과발현은 내후각내피질-해마 회로 내 비(非)경련 뇌파검사 (electroencephalographic; EEG) 간질형 활성과 연관된 것으로 최근에 밝혀졌다 (Palop et al., Neuron, 2007). 이 회로는 학습 및 기억력 형성과 깊게 연관되어 있어 (Nakashiba et al., Science, 2008), 따라서 Aβ-관련 있는 비정상적인 뉴런의 간질형 활성이 상기 마우스에 나타나는 학습 및 기억력 손상의 기저를 이룰 수 있다 (Palop et al., PNAS, 2003). 초기 알츠하이머형 치매 및 경증의 인지 손상 대상에서 EEG 결과는 세타 및 델타 리듬의 증가를 포함하는 한편 (Babiloni et al., Neuroscience, 2007; Signorino et al., Electroencephal . Clin . Neurophysiol., 1995), 간질형 EEG 활성은 검토 되어지지 않은 것처럼 보인다. 그러나, 간질형 EEG 는 비유발성 (unprovoked) 발작을 강력히 예측하고, AD 를 앓고 있는 개체를 동일한 연령의 다른 개체와 비교시 AD 를 앓고 있는 개체에서 비유발성 발작의 위험 증가가 존재한다는 점을 분명하게 문헌에서 뒷받침하고 있다 (Amatniek et al., Epilepsia, 2006; Hauser et al, Neurology, 1986; Romanelli et al., Arch . Neurol . 1990). 따라서, 해마의 비정상적 간질형 활성의 발생 및 관련 발작은 AD 병인의 기초가 될 수 있으며, 따라서 진행성 AD 라는 위험을 지닌 대상 또는 초기 AD 를 겪는 개체에서 비정상적 간질형 EEG 활성 조절은 AD 의 치료 및/또는 치유를 위한 신규한 질병 완화 (disease-modifying) 의 개념을 제공할 수 있다.
KCNQ2-5 채널의 오프닝이 막 전위를 안정화시키므로, 이로써 이는 뉴런 흥분을 조절하는 강력한 방법을 대표하는 것으로 공지되어 있다. KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지 않음) 은 래트의 내후각뇌피질 또는 해마에서 유도성 간질형 EEG 활성을 효과적으로 억제하고, 동물 발작 모델에서 강력한 항경련 효과를 발휘한다 (예를 들어 WO2005/087754 참조). 종합해 보면, 이러한 데이터는, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 (예컨대, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 그러나 이들로 제한되지 않음) 의 용도가 진행성 AD 라는 위험을 지닌 대상 또는 초기 AD 를 겪는 개체에서 비정상적 간질형 EEG 활성의 조절을 통해 작용하여, AD 의 치료 및/또는 치유에 대한 신규한 질병 완화의 개념을 제기하는 것이라는 점을 내포한다.

Claims (112)

  1. 도파민계가 붕괴되어 있는 하나 이상의 장애의 치료 또는 이의 증상의 감소 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 숙주에게 KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 장애(들)이 정신분열증 및 기타 정신병 상태; 기분 장애; ADHD; 공격; 운동 장애; 및 물질 이용 및/또는 남용으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애가 정신분열증 및 하나 이상의 기타 정신병 상태인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애가 양성, 음성, 인지적 및 정동 증상 중 하나 이상이 있는 정신분열증인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가 정동 증상, 및 양성, 음성 및 인지 증상 중 하나 이상이 있는 정신분열증인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가 하나 이상의 정동 증상이 있는 정신분열증인 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증의 상기 정동 증상(들)은 일반적인 우울한 기분, 무쾌감적 증상, 수면 장애, 정신운동 초조 또는 지연, 성기능 장애, 체중 감소, 집중 곤란, 망상 관념, 에너지 상실, 쓸모없다는 느낌, 죽음 또는 자살 상상의 반복적인 생각 중 하나 이상과 같은 우울 증상(들)인 방법.
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 정신분열증의 상기 양성 증상(들)은 망상, 사고 장애, 언어 및 의사소통에서의 왜곡 또는 과장, 비체계적 화법, 비체계적 행동, 초조 및 환각 중 하나 이상과 같은 '지나친' 정상 행동 및/또는 경험(들)을 나타내는 방법.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 정신분열증의 상기 음성 증상(들)은 환자가 둔화된 정동, 언어상실증, 비사교성, 무쾌감증, 무의욕증, 정서적 위축, 추상적 사고의 곤란, 자발성 결핍, 정형화된 사고, 운동성 실어증 및 주의 손상 중 하나 이상과 같은 부족한 정상 경험을 보이는 것인 방법.
  10. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 정신분열증의 상기 인지 증상(들)은 지속적 주의 결핍, 실행성 기능 및 기억력에서의 결함 중 하나 이상과 같은 정신분열증에서의 인지적 결함과 관련되는 방법.
  11. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정신분열증은 긴장-하부유형, 편집-하부유형, 붕괴-하부유형 또는 잔류-하부유형 중의 것인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 정신분열증의 상기 하부유형은 긴장-하부유형인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 정신분열증의 상기 하부유형은 편집-하부유형인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 정신분열증의 상기 하부유형은 붕괴-하부유형인 방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 정신분열증의 상기 하부유형은 잔류-하부유형인 방법.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애(들)은 정신분열증 이외의 하나 이상의 정신병 상태인 방법.
  17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 알츠하이머병, 파킨슨병에서의 정신병, 정신증적 우울증 및 기타 정신병 장애뿐 아니라 하나 이상의 물질로 유도된 정신병 증상 및 일반 의학적 병태에서 나타나는 정신병 증상으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 파킨슨병에서의 정신병인 방법.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 정신증적 우울증인 방법.
  20. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 니코틴; 칸나비스; 알코올과 같은 CNS 억제제; 헤로인 및 모르핀 중 하나 이상과 같은 아편유사제; 및 암페타민 및 코카인 중 하나 이상과 같은 정신자극제 등의 하나 이상의 물질로 유도된 정신병 증상인 방법.
  21. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 알츠하이머병, 치매 또는 양극성 장애 중 하나 이상과 같은 일반 의학적 병태에서 나타나는 정신병 증상인 방법.
  22. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 정신분열증 이외의 상기 정신병 상태(들)은 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 망상 장애 및 단기 정신병적 장애로부터 선택되는 하나 이상의 정신병 장애인 방법.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애(들)은 하나 이상의 기분 장애인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 기분 장애(들)은 우울 장애 및 양극성 스펙트럼 장애(들)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 방법.
  25. 제 2 항, 제 23 항 또는 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기분 장애(들)은 하나 이상의 우울 장애인 방법.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 상기 우울 장애(들)은 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경증 우울증, 및 단기 재발 우울 기분 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 주요 우울 장애 및 하나 이상의 기타 우울 장애인 방법.
  28. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애(들)은 주요 우울 장애 이외의 하나 이상의 우울 장애인 방법.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애 이외의 상기 우울 장애(들)은 기분저하 장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경증 우울증 및 단기 재발 우울 기분 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 방법.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 기분저하 장애인 방법.
  31. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 달리 명시되지 않은 우울 장애인 방법.
  32. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 경증 우울증인 방법.
  33. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우울 장애는 단기 재발 우울 기분 장애인 방법.
  34. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 기분 장애(들)은 양극성 스펙트럼 장애(들)인 방법.
  35. 제 24 항 또는 제 34 항에 있어서, 상기 양극성 스펙트럼 장애(들)은 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  36. 제 24 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 제 I 형 양극성 장애인 방법.
  37. 제 24 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 제 II 형 양극성 장애인 방법.
  38. 제 24 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 순환성 장애인 방법.
  39. 제 24 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양극성 스펙트럼 장애는 달리 명시되지 않은 양극성 장애인 방법.
  40. 제 24 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양극성 장애는 제 I 형 또는 제 II 형 양극성 장애 급속 순환성인 방법.
  41. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 조증 삽화(들)을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법.
  42. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 혼합 삽화(들)을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법.
  43. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 경조증 삽화(들)을 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법.
  44. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 주요 우울증 삽화(들)을 치료 또는 치료 또는 이의 증상을 감소시키는 방법.
  45. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 항조증, 항우울 또는 기분 안정화 활성이 제공되는 방법.
  46. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 항조증 활성이 제공되는 방법.
  47. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 항우울 활성이 제공되는 방법.
  48. 제 24 항 및 제 34 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 기분 안정화 활성이 제공되는 방법.
  49. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애는 주의력-결함/과다활동 장애 (ADHD) 인 방법.
  50. 제 2 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 ADHD 의 증상(들)은 하기 중 하나 이상인 방법: 세심한 주의를 기울이지 못함, 주의력을 지속하기 어려움, 직무 및 활동을 조직화하기 곤란함 및/또는 외부 자극에 쉽게 산만해짐과 같은 부주의; 자리에 오래 앉아있기가 곤란함, 부적절한 상황에서 과도한 운동 활성 및/또는 "모터로 구동된" 것처럼 행동함과 같은 과다활동; 및 차례를 기다리기가 곤란함, 질문이 끝나기도 전에 답변함 및/또는 대화 진행 중에 중단 또는 개입함과 같은 충동성.
  51. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애는 공격인 방법.
  52. 제 2 항 또는 제 51 항에 있어서, 상기 공격은 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 기타 임상적 병태에서 존재하는 방법: 간헐 폭발 장애와 같은 충동 조절 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 알츠하이머병; 치매; 및 파킨슨병.
  53. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애(들)은 하나 이상의 운동 장애(들)인 방법.
  54. 제 2 항 또는 제 53 항에 있어서, 상기 운동 장애(들)은 일시적 또는 만성일 수 있는, 운동 틱증과 같은 신체적 틱증 및/또는 음성 틱증과 같은 보컬 틱증을 포함하는 하나 이상의 틱 장애인 방법.
  55. 제 2 항, 제 53 항 및 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애(들)은 파킨슨병, 헌팅턴병 및 뚜렛 증후군으로부터 선택되는 방법.
  56. 제 2 항 및 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애는 파킨슨병인 방법.
  57. 제 2 항 및 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애는 헌팅톤병인 방법.
  58. 제 2 항 및 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애는 뚜렛 증후군인 방법.
  59. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장애(들)은 하나 이상의 물질의 이용 및/또는 남용인 방법.
  60. 제 2 항 또는 제 59 항에 있어서, 상기 이용 및/또는 남용은 상기 물질(들)에 대한 의존성 및/또는 중독을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 2 항, 제 59 항 및 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질(들)은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 물질인 방법: 니코틴; 칸나비스; 알코올과 같은 CNS 억제제 군; 헤로인 및 모르핀과 같은 아편유사제 군; 및 암페타민 및 코카인과 같은 정신자극제 군.
  62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애(들)의 하나 이상의 증상이 감소되는 방법.
  63. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애(들)이 치료되는 방법.
  64. 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 항에 있어서, KCNQ 포타슘 채널을 통한 이온 유동을 증가시킬 수 있는 상기 화합물은 상기 화합물의 항정신병성 가능성을 예측하는 하나 이상의 모델에서 유효한 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 모델(들)은 상기 화합물의, 정신분열증 가능성, 정신분열증 이외의 정신병 상태 치료 가능성, 기분 장애 가능성, ADHD 가능성, 운동 장애 가능성 및/또는 물질 이용 및/또는 남용 가능성을 예측하는 방법.
  66. 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화합물의 항정신병성 가능성을 뒷받침하는 하나 이상의 모델에서 유효한 방법.
  67. 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화합물의, 정신분열증 가능성, 정신분열증 이외의 정신병 상태의 치료 가능성, 기분 장애 가능성, ADHD 가능성, 운동 장애 가능성 및/또는 물질 이용 및/또는 남용 가능성을 뒷받침하는 하나 이상의 모델에서 유효한 방법.
  68. 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 공지된 항정신병제의 작용 메카니즘과 관련된 부작용을 어느 상당한 정도까지도 나타내지 않는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 공지된 항정신병제와 관련된 상기 부작용은 도파민 D2 수용체 조절을 통해 직접 조정되는 방법.
  70. 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 노르아드레날린성 α1A 및/또는 GABAA 수용체 조절과 관련된 임의의 부작용을 어느 상당한 정도까지도 나타내지 않는 방법.
  71. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 상기 부작용은 노르아드레날린성 α1A 수용체 조절과 연관되는 방법.
  72. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 상기 부작용은 GABAA 수용체 조절과 연관되는 방법.
  73. 제 1 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1 mg/일 초과의 양으로 투여되는 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 화합물은 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일 또는 약 250 mg/일과 같이, 2.5 mg/일 초과의 양으로 투여되는 방법.
  75. 제 73 항 또는 제 74 항에 있어서, 상기 양은 1 일 1 회 또는 1 일 1 회 초과로 투여되는 방법.
  76. 제 1 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 작용의 신속한 개시를 갖는 방법.
  77. 제 1 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애(들)의 증상은 상기 증상(들)을 감소하기 위해 공지된 항정신병제를 이용할 때 감소되는 것보다 더 신속히 감소되는 방법.
  78. 제 76 항 또는 제 77 항에 있어서, 상기 장애(들)의 증상(들)은 2 주 후, 예컨대 1 주 후, 더욱 바람직하게는 1 주 이내, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 후, 예컨대 2 일 이내, 특히 1 일 후, 가장 바람직하게는 1 일 이내에 감소되는 방법.
  79. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 치료 효능의 개시가 공지된 항정신병제를 이용했을 때보다 더 신속한 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 상기 임상 치료 효능은 2 주 후, 예컨대 1 주 후, 더욱 바람직하게는 1 주 이내, 보다 더욱 바람직하게는 2 일 후, 예컨대 2 일 이내, 특히 1 일 후, 가장 바람직하게는 1 일 이내에 달성되는 방법.
  81. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00030

    [식 중,
    · R 1 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 2 및 R 2' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 3 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, NR10R10'-C1 -6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때:
    o R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨, 또는
    o R 10 및 R 10' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · X 는 CO 또는 SO2 임;
    · Z 는 O 또는 NR4 임, 이때:
    o R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    o R 3 및 R 4 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, R 3 및 R 4 및 질소 원자에 의해 형성된 이 고리는 C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨;
    · q 는 0 또는 1 임; 및
    · Y 는 하기 화학식 II 또는 III 의 헤테로아릴을 나타냄:
    Figure pct00031

    이때
    o W 는 O 또는 S 임;
    o m 은 0, 1, 2 또는 3 임;
    o n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    o p 는 0 또는 1 임; 및
    o 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, -CO-NR6R6', 시아노, 니트로, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8, SO2OR8 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때:
    o R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    o R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    o R 8 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    a. R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  82. 제 81 항에 있어서, 하기인 방법:
    · R 1 은 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · 치환기 R 2 및 R 2' 중 적어도 하나는 수소 원자임;
    · X 는 CO 임;
    · R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일 및 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · Y 는 화학식 II 또는 III 의 것임; 및
    · 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, -NR7R7', -SO2R8 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  83. 제 81 항 또는 제 82 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; (2-아미노-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-디메티-일아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르; {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르; N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드; 및 N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-3,3-디메틸-부티르아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  84. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00032

    [식 중,
    · s 는 0 또는 1 임;
    · U 는 O, S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CONR 11 임; 이때
    o R 11 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · q 는 0 또는 1 임;
    · X 는 CO 또는 SO2 임; 단, X 가 SO2 인 경우에는, q 는 0 임;
    · Z 는 O 또는 S 임;
    · R 1 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 2 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    o R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    o R 10 및 R 10' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    단, R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 임; 및
    단, s 가 1 이고 R 2 이 수소 원자 또는 아실인 경우에는, U 는 O 또는 S 임;
    · R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    o R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    o R 12 및 R 12' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임; 및
    · Y 는 하기 화학식 XXIV , XXV , XXVI , XXVII , XXVIII , XXXXI 또는 XXXXII 의 기를 나타냄:
    Figure pct00033

    이때:
    · 선은 Y 로 나타내어지는 기를 탄소 원자에 결합시키는 결합을 나타냄;
    · W 는 O 또는 S 임;
    · V 는 N, C 또는 CH 임;
    · T 는 N, NH 또는 O 임;
    · a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · c 는 0 또는 1 임;
    · d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · e 는 0, 1 또는 2 임;
    · f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
    · g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · h 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · j 는 0, 1 또는 2 임;
    · k 는 0, 1, 2 또는 3 임; 및
    · 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR6R6', 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 7 R 7 ', S-R 8 및 SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 방향족기와 함께 임의로 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-8 원 고리를 형성함;
    · R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 7 및 R 7' 은 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함; 및
    · R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9 ' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  85. 제 84 항에 있어서, 하기인 방법:
    · R 1 은 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 수소 원자임;
    · U 는 산소 원자임;
    · R 2 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    단, R 2 이 할로겐 또는 시아노일 때, s 는 0 임; 및
    단, s 는 1 이고 R 2 은 수소 원자일 때, U 는 O 또는 S 임;
    · X 는 CO 임;
    · R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 및 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일임;
    · R 12 및 R 12' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · Y 는 화학식 XXIV 또는 XXV, XXVII 또는 XXXXI 의 것임;
    · V 는 질소 원자 또는 CH 임;
    · T 는 질소 원자 또는 산소 원자임;
    · 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, Ar-옥시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 7 R 7 ', S-R 8 및 SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 방향족 기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 고리를 형성함;
    · R 7 및 R 7' 모두는 C1 -6-알크(엔/인)일임;
    R 8 은 C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  86. 제 84 항 또는 제 85 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    {4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-메틸-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(4-이소프로필-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(4-플루오로-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    (4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-메틸-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-이소프로필-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-클로로-4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-클로로-4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    2-클로로-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    {4-[(4-플루오로-벤질)-(메틸)아미노]-2-메톡시페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(벤조[b]티오펜-2-일메틸-(메틸)아미노)-2-메톡시-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메톡시-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-메톡시-4-[메틸-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)-아미노]-2-이소프로폭시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(3-플루오로벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-메톡시-4-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(2,4-디플루오로벤질아미노)-2-메톡시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-시클로펜틸옥시-4-(4-메톡시벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸에스테르;
    [2-시클로펜틸옥시-4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-2-페네틸옥시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-벤질옥시-4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-벤질옥시-4-(4-메틸술파닐벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-2-시클로펜틸옥시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(3-플루오로-2-메틸벤질아미노)-2-이소프로폭시페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-벤질옥시-4-(3-메톡시벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-2-이소프로폭시페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-시아노-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-이소프로필벤질)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-메틸-4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-클로로페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-클로로-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-이소프로필-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-이소프로필-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[메틸-(4-메틸술파닐-벤질)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-시아노-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(4-이소프로필벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(4-tert-부틸-벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-요오도-4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-요오도페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-요오도-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-요오도-4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-요오도-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-2-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-시아노페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-브로모-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-브로모-4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-브로모-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-브로모-4-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    N-{4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-부티르아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메톡시페닐}-부티르아미드;
    N-[4-(4-이소프로필벤질아미노)-2-메톡시페닐]-부티르아미드;
    N-[4-(4-tert-부틸-벤질아미노)-2-메톡시페닐]-부티르아미드;
    N-[2-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-부티르아미드;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-푸란-2-일-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [2-푸란-2-일-4-(4-이소프로필벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르;
    [5-(4-플루오로벤질아미노)-비페닐-2-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
    {5-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-비페닐-2-일}-카르밤산 프로필 에스테르;
    [5-(4-이소프로필벤질아미노)-비페닐-2-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-페닐아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-페닐프로피온아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-부티르아미드;
    펜탄산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
    시클로프로판카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
    시클로부탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
    시클로펜탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
    시클로헥산카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-페녹시아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-페닐아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
    펜탄산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    시클로프로판카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    시클로부탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    시클로펜탄카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    시클로헥산카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(3-메톡시페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-2-페닐아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-3-페닐프로피온아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-부티르아미드;
    2,2,2-트리클로로-N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-아세트아미드;
    시클로프로판카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸-페닐}-아미드;
    시클로부탄카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
    시클로펜탄카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
    시클로헥산카르복실산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(3-메톡시페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-말로남산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로페닐)-N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-3-시클로헥실프로피온아미드;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 헥실 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 4-니트로벤질 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부트-3-에닐 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 부트-2-이닐 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸프로필 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2-클로로벤질 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 3-클로로프로필 에스테르;
    {2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르;
    3-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-1-메틸-1-프로필-우레아;
    1-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-3-(2-플루오로페닐)-우레아;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-{5-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-4'-디메틸아미노-비페닐-2-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-아세트아미드;
    [4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(6-p-톨릴옥시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-부티르아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    펜탄산 {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-2-메틸페닐}-아미드;
    3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-p-톨릴옥시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
    [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{2-클로로-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)아미노]-페닐}-2-(4-클로로페닐)-프로피온아미드;
    [4-(4-클로로-벤질아미노)-2-메틸페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-퀴놀린-3-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(5-디메틸아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
    N-(4-{[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    {2-벤질옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-티오카르밤산 S-에틸 에스테르;
    {2-시클로펜틸옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-티오카르밤산 S-에틸 에스테르;
    N-{4-[(6-클로로피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    {4-[(7-디메틸아미노-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    1-{2-시클로펜틸옥시-4-[(4-플루오로벤질)-(메틸)아미노]-페닐}-3-에틸-우레아;
    2-아미노-4-메틸-펜탄산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
    {4-[(6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-메틸페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    2-아미노-4-메틸-펜탄산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-{2-메틸-4-[(4-메틸-2-페닐피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드;
    3,3-디메틸-N-{2-메틸-4-[(2-페닐피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-부티르아미드;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-피리딘-3-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    1-아미노-시클로프로판카르복실산 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아미드;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-피리딘-4-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-피페리딘-1-일-아세트아미드;
    N-(4-{[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드;
    2,2-디메틸-N-{2-메틸-4-[(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-프로피온아미드;
    N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드;
    [4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    4-[(3-메틸-4-프로폭시카르보닐아미노-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    N-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-2-모르폴린-4-일-아세트아미드;
    2,2-디메틸-N-{2-메틸-4-[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-프로피온아미드;
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-요오도페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-요오도페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드; 및
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-퀴놀린-5-일-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  87. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00034

    [식 중,
    · U 는 O, S 또는 NR 2' 임;
    · s 는 0 또는 1 임;
    · X 는 CO 또는 SO2 임;
    · Z 는 O, S 또는 NR 4 로, 이때 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · q 는 0 또는 1 임;
    · R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단 R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 임;
    · s 가 1 이고, U 이 NR 2' 인 경우에는, R 2' 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 은 함께 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · Y 는 하기 화학식 VI , VII , VIII , IX 또는 XXX 의 기를 나타냄:
    Figure pct00035

    이때,
    · 선은, Y 로 나타낸 기를 질소 원자와 결합시키는 결합을 나타냄;
    · W 는 O 또는 S 임;
    · a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · c 는 0 또는 1 임;
    · d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · e 는 0, 1 또는 2 임;
    · f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
    · g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · h 는 0, 1, 2 또는 3 임; 및
    · 각 R 5 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6 ', 시아노, 니트로, -NR 7 R 7 ', -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우에는, R 8 은 -NR 9 R 9' 이 아니고, R 5 이 SO2 R 8 인 경우에는, R 8 은 수소 원자는 아님].
  88. 제 87 항에 있어서, 하기인 방법:
    · R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 1 및 R 1' 중 적어도 하나는 수소 원자임;
    · R 2 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, R 2 이 할로겐인 경우에는, s 는 0 임;
    · X 는 CO 임;
    · Z 는 산소 원자임;
    · R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일임;
    · Y 는 화학식 IX 또는 XXX 의 기를 나타냄;
    각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 치환기가 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함.
  89. 제 87 항 또는 제 88 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    {2-아미노-4-[(4-tert-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    (2-아미노-4-페닐아미노메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(p-톨릴아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(비페닐-4-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,4-디플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-메톡시페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-시클로헥실페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(인단-5-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-이소프로필페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,3-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-시아노페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-클로로-4-메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(m-톨릴아미노메틸)페닐]카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-디메틸아미노-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-디메틸아미노-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-클로로-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-클로로-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4[(4-플루오로-페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-플루오로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드;
    N-{2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드; 및
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  90. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00036

    [식 중,
    점선은 임의 결합을 나타냄;
    · R 1 및 R 1' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 1 및 R 1' 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · s 는 0 또는 1 임;
    · U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 임; 이때, R 11 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · R 2 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10 '-C1 -6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    · R 10 및 R 10' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · 단, R 2 이 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우에는, s 는 0 이고; 및 단, R 2 이 수소 원자 또는 아실이고 s 는 1 인 경우에는, U 는 NR 11 , O 또는 S 임;
    · 이때 기 -(U) s - R 2 는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 결합됨;
    · q 는 0 또는 1 임;
    · Z 는 O 또는 S 임;
    · X 는 CO 또는 SO2 임; 단, X 가 SO2 인 경우에는, q 는 0 임;
    · R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실-C1 -6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12 ', 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 NR 12 R 12 '-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    · R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C1 -6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · 단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우에는, q 는 0 임; 및
    · Y 는 하기 화학식 II , III , IV , V, VI , XXX 및 XXXI 의 기를 나타냄:
    Figure pct00037

    이때,
    · 선은 Y 로 나타내어진 기를 탄소 원자와 결합시키는 결합을 의미함;
    · W 는 O 또는 S 임;
    · T 는 N, NH 또는 O 임;
    · L 은 N, C 또는 CH 임;
    · a 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · c 는 0 또는 1 임;
    · d 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · e 는 0, 1 또는 2 임;
    · f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임;
    · g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임;
    · h 는 0, 1, 2 또는 3 임;
    · j 는 0, 1, 2 또는 3 임; 단, T 이 질소 원자인 경우에는, j 는 0, 1, 2 또는 3 이고; 및 T 가 NH 또는 산소 원자인 경우에는, j 는 0, 1 또는 2 임;
    · k 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임; 및
    · 각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-티오, Ar-옥시, 아실, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6 ', 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7 ', -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 이들이 결합된 방향족기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성함;
    · R 6 및 R 6' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R 7 및 R 7' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · R 8 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9 ' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R 9 및 R 9' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 단, R 8 이 -NR 9 R 9' 인 경우에는, R 5 은 -S-R 8 이 아님].
  91. 제 90 항에 있어서, 하기인 방법:
    · R 1 또는 R 1' 중 적어도 하나는 수소 원자임;
    · R 2 은 수소 원자, NO2 또는 할로겐 원자임;
    · U 는 NR11 임;
    · R 11 는 수소 원자임;
    · Z 는 산소 원자임;
    · R 3 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 단 R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우에는 q 는 0 임;
    · R 12 및 R 12' 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함;
    · Y 는 화학식 II 또는 III 의 것이고, W 는 황 원자이거나, 또는 Y 는 화학식 XXX 의 것이고 T 는 질소 원자 또는 산소 원자이거나, 또는 Y 는 화학식 XXXI 의 것이고, L 은 C 또는 CH 임;
    각 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-티오, Ar-옥시, 할로겐 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R 5 은 이들이 결합된 방향족 기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8 원 고리를 형성함.
  92. 제 90 항 또는 제 91 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    N-[4- 클로로 -1-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[4- 클로로 -1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    [1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 프로필 에스테르 ;
    N-[1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-C-페닐-메탄술폰 아미드 ;
    4-플루오로-N-[1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]- 벤즈아미드 ;
    N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미 드 ;
    N-[1-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2- 일아세트아미드 ;
    N-[1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
    3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-1,1- 디이소프로필우레아 ;
    모르폴린-4-카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아미드 ;
    피롤리딘 -1- 카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아미드 ;
    [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 카르밤산 2- 벤질옥시에틸 에스테르 ;
    3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-1- 메틸 -1- 프로필우레아 ;
    [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-C- 페닐 - 메탄술폰아미드 ;
    부탄-1-술폰산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-4- 플루오로벤즈아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-페녹시 아세트아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드 ;
    시클로펜탄 카르복실산 [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-티오펜-2- 일 아세트아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]- 이소니코틴아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-4- 디메틸아미노벤즈아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-6-트리플 루오로메틸니코틴아미드 ;
    1- tert -부틸-3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-우레아 ;
    1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-에틸우레아 ;
    1-벤질-3-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-우레아 ;
    1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3- 페네틸우레아 ;
    1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3-티오펜-2- 일우레아 ;
    1-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3-티오펜-3- 일우레아 ;
    [1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-카르밤산 프로필 에스테르;
    2,2- 디메틸 -N-[6-니트로-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-프로피온아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[6-니트로-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-6-니트로-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[6-아미노-1-(4-플루오로 벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[6-아미노-1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[6-브로모-1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[6-브로모-1-(5- 클로로티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(4- 클로로벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    3,3-디메틸-N-[1-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 부티르아미드 ;
    N-[1-(4-이소프 로필벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(6- 클로로벤조[ 1,3]디옥솔-5- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(3,5- 디메틸 -1-페닐-1H-피라졸-4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-[1-(2- 클로로 -5-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-{1-[5-(4- 클로로페녹시 )-1,3- 디메틸 -1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(6-p-톨릴 옥시-피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    N-{1-[6-(4- 클로로페닐술파닐 )-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(6-트리플 루오로메틸피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    N-[1-(6- 플루오로 -4H- 벤조[1,3]디옥신 -8- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    3,3-디메틸-N-[1-(6- 페녹시피리딘 -3- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]- 부티르아미드 ;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(3-메틸-5-페닐- 이속사졸 -4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    N-(1-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 -2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 )-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    N-{1-[1-(4-플루오로 페닐 )-5-메틸-1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-3,3- 디메틸부티르아미드 ;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(5-메틸 티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    3,3- 디메틸 -N-[1-(4-피롤-1- 일 -벤질)-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-부티르아미드;
    N-[1-(4- 클로로벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(4-이소프 로필벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
    N-[1-(6- 클로로벤조[ 1,3]디옥솔-5- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    N-[1-(3,5- 디메틸 -1-페닐-1H-피라졸-4- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    N-[1-(2- 클로로 -5-트리플 루오로메틸벤질 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    N-{1-[5-(4- 클로로페녹시 )-1,3- 디메틸 -1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
    N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(6-페녹시 피리딘- 3- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 ]-아세트아미드;
    N-(1-벤조[b]티오펜-2- 일메틸 -2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 )-2-(4-플루오로 페닐 )-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-{1-[1-(4-플루오로 페닐 )-5-메틸-1H-피라졸-4- 일메틸 ]-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5- 일 }-아세트아미드;
    2-(4-플루오로 페닐 )-N-[1-(5-메틸 티오펜 -2- 일메틸 )-2,3- 디히드로- 1H-인돌-5-일]-아세트아미드; 및
    2-(4- 플루오로페닐 )-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  93. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 염으로서의 하기 화학식 5 에 따른 화합물인 방법:
    Figure pct00038

    [식 중,
    · q 는 0 또는 1 임;
    · W 는 O 또는 S 임;
    · X 는 CO 임;
    · Z 는 O 임;
    · R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 페닐 및 피리딜은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨;
    · R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  94. 제 93 항에 있어서, 하기인 방법:
    · R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R2 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은 독립적으로 할로겐 또는 C1-6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음;
    · R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · 임의의 Ar 은 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시인 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  95. 제 93 항 또는 제 94 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2-시클로펜틸-N-(2-브로모-6-트리플 루오로메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-3-시클로펜틸-프로피온아미드;
    N-(2- 클로로 -6-시아노-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3-시클로헥실-프로피온아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4- 티오모르폴린- 4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(2-페닐-모르폴린-4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(2-페닐- 티오모르폴린- 4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-[2,6- 디메틸 -4-(3-피리딘-3- 일 - 티오모르폴린- 4- 일 )-페닐]-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-{2,6- 디메틸 -4-[2-(4-트리플 루오로메틸 -페닐)- 티오모르폴린- 4- 일 ]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[2-(2- 클로로 -페닐)- 티오모르폴린- 4- 일 ]-2,6- 디메틸 -페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드;
    2- 비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 -N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로헥실-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    3-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 부틸 에스테르 ;
    2-(4- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2,3- 디히드로- 벤조푸란-2-카르복실산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    3- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    3-시클로펜틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-티오펜-2- 일 -아세트아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
    헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    2-시클로헵틸-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 ;
    (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르 ;
    3,5,5- 트리메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    헵탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-페닐-아세트아미드
    2-(3,4- 디클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-(4- 알릴옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-나프탈렌-2- 일 -아세트아미드;
    3-(3- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-프로피온아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3,4- 디메틸 -페닐)-아세트아미드;
    2-(3-브로모-페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-(3- 클로로 -페닐)-N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-p-톨릴-아세트아미드;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-m- 톨릴 - 아세트아미드 ;
    2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-3-시클로헥실-프로피온아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-프로피온아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-부티르아미드;
    N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-{2,6- 디메틸 -4-[2-(4-트리플 루오로메틸 -페닐)-모르폴린-4- 일 ]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[2-(2- 클로로 -페닐)-모르폴린-4- 일 ]-2,6- 디메틸 -페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4- 일 ]-2,6- 디메틸 -페닐}-아세트아미드;
    2-(2- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    4-메틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    5-메틸-헥산산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    3-메틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    헥스 -5- 엔산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    3-에틸-펜탄산 (2,6- 디메틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    2-시클로펜틸-N-(4-모르폴린-4- 일 -2-피리딘-3- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    2- 시클로펜틸 -N-(5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-일)- 아세트아미드 ;
    2-시클로펜틸-N-(4'-플루오로-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(4'-메틸-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(3'-메틸-5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(3',4'- 디플루오로- 5-모르폴린-4- 일 -3-트리플 루오로메틸 - 비페닐 -2- 일 )-아세트아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-N-(4-모르폴린-4- 일 -2-피리딘-3- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    헥산산 (2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
    N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디플루오로- 4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2- 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    5-메틸-펜탄산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
    5-메틸-헥산산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
    2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    헥산산 (2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아미드;
    3,3- 디메틸 -N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-부티르아미드;
    2-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2-메틸-4-모르폴린-4- 일 -6-트리플 루오로메틸 -페닐)-아세트아미드;
    헥산산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3,3- 디메틸 -부티르아미드;
    2-(3,4- 디플루오로- 페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-시클로 펜트 -2- 에닐 -N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2-(3-플루오로-페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    2- 비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 -N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아세트아미드;
    4-메틸-펜탄산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    5-메틸-헥산산 (2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-아미드;
    N-(2- 클로로 -6-메틸-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드; 및
    N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
  96. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 6 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00039

    [식 중,
    · Z 는 O 또는 S 임; 및
    · q 는 0 또는 1 임; 및
    · R1 및 R2 각각은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아미노-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    R4 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR5R6 및 R7NH-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때 R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R5 및 R6 은 동시에 수소이지는 않고; 및 R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  97. 제 96 항에 있어서, 하기인 방법:
    R1 및 R2 은 독립적으로 할로겐, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · Z 는 산소 원자임;
    · R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 아미노-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    · R4 는 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, 헤테로아릴, 아릴-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일, NR5R6 및 R7NH-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    o R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R5 및 R6 은 동시에 수소이지는 않음;
    o R7 은 아릴임;
    · 단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급된 임의의 아릴은 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일-CO-NH- 및 C1 -6-알크(엔/인)일-술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨; 또는 2 개의 인접한 치환기는 이들이 결합된 아릴기와 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하나 이상의 C1 -6-알크(엔/인)일기로 임의 치환되는 4-8 원 고리를 형성함;
    단독으로 또는 더 큰 치환기의 일부로서 언급되는 임의의 헤테로아릴은, 독립적으로 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, 아릴, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨.
  98. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    헥산산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-브로모-4,6-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    헵탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    시클로헥산카르복실산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-티오펜-2-일-아세트아미드,
    2-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드,
    펜탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    옥탄산 (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-아미드,
    N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-N-(2,4-디플루오로-6-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드,
    (S)-2-아미노-N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-3-메틸-부티르아미드,
    (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 {2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아미드,
    (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르,
    (4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르,
    N-(2-아미노-4-브로모-6-메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아세트아미드,
    N-(4-아제판-1-일-2,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-피롤-1-일-페닐)-아세트아미드,
    N-(3'-아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4'-디메틸아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2,4-디메틸-6-퀴놀린-3-일-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    2-(4-플루오로-페닐)-N-(4'-히드록시-3'-메톡시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
    2-(4-플루오로-페닐)-N-(3'-히드록시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
    2-(4-플루오로-페닐)-N-(2'-메탄술포닐아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
    N-(4'-이소프로필-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-3,3-디메틸-부티르아미드,
    2-시클로펜틸-N-(3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
    N-(4'-플루오로-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(3,5-디메틸-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(3'-아세틸아미노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    2-(4-플루오로-페닐)-N-(2'-메톡시-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-아세트아미드,
    N-(3,5-디메틸-4'-비닐-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(3'-시아노-3,5-디메틸-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(3,5-디메틸-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4,6-디메틸-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-[2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아세트아미드,
    N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
    {4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    [4-(4-플루오로-벤질아미노)-2,6-디메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
    [2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
    [4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디메틸-페닐]-카르밤산 프로필 에스테르,
    {2,6-디메틸-4-[(4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {2,6-디메틸-4-[(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {4-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {4-[(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    2-시클로펜틸-N-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아세트아미드,
    N-{2,6-디메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,3-디메틸-부티르아미드,
    N-{2-브로모-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-6-트리플루오로메틸-페닐}-3-시클로헥실-프로피온아미드,
    {4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르,
    {2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르,
    2-시클로펜틸-N-{4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
    N-{4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{4-[(3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
    N-{4-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-2-시클로펜틸-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{4-[(3,4-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-[2,6-디메틸-4-(p-톨릴아미노-메틸)-페닐]-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디메틸-4-[(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{4-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드,
    {4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {4-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {4-[(3,5-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    {4-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    N-(4-브로모-2-메틸-6-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드,
    {4-[(4-메톡시페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-카르밤산 프로필 에스테르,
    (R)-2-아미노-4-메틸펜탄산 [2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-아미드,
    펜탄산 {4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아미드,
    2-(4-클로로페닐)-N-{4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아세트아미드,
    {2,6-디메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르,
    N-{4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-2-시클로펜틸아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-2,6-디메틸페닐}-아세트아미드,
    N-{2-클로로-6-메틸-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-[2-클로로-6-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-2-시클로펜틸아세트아미드,
    [2-아미노-6-메틸-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르,
    3,3-디메틸-N-[2-메틸-6-모르폴린-4-일-4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-페닐]-부티르아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디클로로-4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-{2,6-디클로로-4-[(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  99. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서의 하기 화학식 7 에 따른 화합물인 방법:
    Figure pct00040

    [식 중,
    · q 는 0 또는 1 임;
    · 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    · R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3 -8-헤테로시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, NR4R5-C1 -6-알크(엔/인)일, NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일, NR4R5-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨; 이때
    o 각각의 R4 및 R5 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  100. 제 99 항에 있어서, 하기인 방법:
    · 각각의 R1 및 R2 은 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    · R3 은 C1 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및 임의 치환된 아릴은 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  101. 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르;
    (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    2-(4-클로로-페닐)--(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
    3-시클로헥실-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    3-(3-클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-p-톨릴-프로피온아미드;
    2-(3-클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-3-일-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-p-톨릴-아세트아미드;
    2-(3-브로모-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-페닐-아세트아미드;
    3,5,5-트리메틸-헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    옥탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-나프탈렌-2-일-아세트아미드;
    헵탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,4-디메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-시클로헥스-1-에닐-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-m-톨릴-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸-부티르아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    4-메틸-펜탄산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    2-시클로펜트-2-에닐-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-시클로헥실-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    5-메틸-헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드;
    2-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    3-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드; 및
    헥산산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드
    N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-시클로펜틸아세트아미드
    N-(2-클로로-4-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-시클로펜틸아세트아미드
    N-(2-클로로-4-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸부티르아미드
    N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸부티르아미드; 및
    N-(4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  102. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서의 하기 화학식 8 에 따른 화합물인 방법:
    Figure pct00041

    [식 중,
    o q 는 0 또는 1 임;
    o R1 및 R2 는 독립적으로 수소 및 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R1 및 R2 은 둘 다 수소이지는 않으며, 또는 R1 및 R2 은 이들이 결합된 질소와 함께 추가로 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성함;
    o R3 및 R4 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택되나, 단 R3 및 R4 는 둘 다 수소이지는 않음;
    o R5 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  103. 제 102 항에 있어서, 하기인 방법:
    o R1 및 R2 은 독립적으로 수소 및 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되나, 단 R1 및 R2 이 둘 다 수소이지는 않음; 또는
    R1 및 R2 은 이들이 결합된 질소와 함께 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성함; 이때
    o 상기 추가의 헤테로 원자는 산소임;
    o 상기 고리는 6 원 고리이며, 이때 상기 고리는 모르폴린 고리임;
    o R3 및 R4 는 독립적으로 아미노 및 C1 -6-알크(엔/인)일, 바람직하게 메틸로부터 선택됨; 및
    R5 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 임의 치환된 아릴-C1 -6-알크(엔/인)일 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  104. 제 102 항 또는 제 103 항에 있어서, 상기 화합물은 이의 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-시클로펜틸아세트아미드,
    N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
    N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
    헥산산 [4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-아미드,
    N-[4-아미노-6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-피리미딘-5-일]-2-(3-클로로페닐)-아세트아미드,
    2-시클로펜틸-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아세트아미드,
    N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드,
    N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
    2-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-아세트아미드,
    N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드 및
    헥산산 (4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-아미드.
  105. 제 1 항 내지 제 69 항 및 제 73 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 9 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00042
    .
  106. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 10 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00043
    .
  107. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    2-시클로펜틸-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드;
    N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-2-(4-플루오로-헤닐)-아세트아미드;
    헥산산 (2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드;
    2-시클로펜틸-N-(4,6-디메틸-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    N-(2-브로모-4-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
    N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸-부티르아미드;
    [2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸-벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르; 및
    2-시클로펜틸-N-(2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  108. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 항정신병성 가능성을 갖는 유일한 화합물로서 제공되는 방법.
  109. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 갖는 하나의 기타 화합물과 함께 제공되는 방법.
  110. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 항정신병성 가능성을 지닌 둘 이상의 기타 화합물과 함께 제공되는 방법.
  111. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 정신분열증인 방법.
  112. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 주요 우울 장애인 방법.
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