TW200920350A - Use of KCNQ potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted - Google Patents

Use of KCNQ potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted Download PDF

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TW200920350A
TW200920350A TW097129164A TW97129164A TW200920350A TW 200920350 A TW200920350 A TW 200920350A TW 097129164 A TW097129164 A TW 097129164A TW 97129164 A TW97129164 A TW 97129164A TW 200920350 A TW200920350 A TW 200920350A
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Henriette Husum Bak-Jensen
Klaus Peter Hertel
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Lundbeck & Co As H
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Description

200920350 九、發明說明： 技術領域 小一或多種其中多巴胺能系 多種獨立地選自由以下者組 及其他精神病狀態、情緒失 本發明係關於一種用於減 統被瓦解的失調症（諸如一气 成之群之失調症：精神分裂症 調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及物質使用及/或 濫用）之症候或治療其之新穎方法，該方法包含向有需要 之病患投予有效量之能夠增加通過kcnq鉀通道之離子流 的化合物。 此外，本發明係關於KCNQ卸通道開啟劑於製備用於 減小其中多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之 醫藥組合物的用途。 此外，本發明係關於一種篩選作為kcnq鉀通道開啟 劑且能夠具有減小-或多種其中多巴胺能系統被瓦解的失 調症之症候或治療其之潛能的化合物之方法。 發明背景 已知多巴胺能系統在精神分裂症及其他精神病狀態中 被瓦解（Meltzer 及 Stahl，⑽·fl 細/^^976, 2, 19-76)，且目前用於治療精神分裂症之化合物均調節多巴 胺能系統。此等化合物藉由抑制大量腦表現受體（最顯著 為多巴胺D2受體）之信號轉導性質來調節多巴胺能系統。 然而，大量其他受體亦涉及於許多抗精神病藥物之活性 中，包括血清素能受體、正腎上腺素能受體、組織胺能受 200920350 體及簟毋驗受體（Scolnick, Sc/n.zop/zrewz.a 2004, 72, 75-77)。 已知抗精神病化合物除具有減小精神分裂症及其他精 神病狀態之症候的作用外均產生一系列副作用。副作用之 性吳視所时論之化合物之確切藥理學而定。臨床上使用之 所有抗精神病藥物在某種程度上均與多巴胺D2受體相互作 用或與其他受體相互作用（Seeman等人^ 261， 717-719)。需要高度多巴胺D2受體阻斷之彼等化合物（例 如，氟哌啶醇（haloperidol))引起錐體束外副作用及泌乳 素含量升高。經部分多巴胺D2受體促效劑（諸如，阿立哌 唑（anpiprazole ))治療之患者亦遭受錐體束外副作用 (Kaspei•等人，int j Neuropsychopharmacol，2003，6， 325-337 )。錐體束外副作用包括帕金森病（parkins〇nism)、 僵直、運動不能，且長期治療後可能出現遲發性運動失調 症（Pierre，Z)r 叹☆/吟，2005, 28, 191-208 )。泌乳素升高 可引起大量内分泌紊亂，諸如男性女乳症、乳溢、性功能 障礙、不育症、月經過少及閉經（Haddad及Wieck D⑶以， 2004, 64, 2291-23 14 )。 —已知抗精神病藥物、尤其更新類別之非典型抗精神病 藥物（諸如，奥氮平（〇lanzapine)、喹硫平（quetiapine) 及利培嗣（risperidone))亦與抗胰島素症、葡萄糖及脂質 代謝紊亂、糖尿病及過度體重增加相關聯（Melkerss〇n及 Dahl, Drugs 2004, 64, 701-723 )。 思維遲純」，思 此外，已知抗精神病藥物可能弓丨起 8 200920350 維遲，促成精神分裂症之認知症候。此外，快感缺乏（情 緒低洛）亦可能因一些抗精神病藥物而發生且可能看似使 精神分裂症之負性症候惡化（Heinz等人，㈣— 心―，⑽，31，19·26卜此外，已知抗精神病藥物亦可 能引起-系列其他干擾性副作用，諸如血壓過低及眩晕、 跳過速鎮靜、粒性白血球缺乏症、白血球減少症、唾 液分泌過多、肝臟毒性及視覺模糊（stanniiand及丁叮1的， Sa/吟，2000, 22，195-214)。 已知抗精神病藥物亦不適當地治療精神分裂症之症 候。精神分裂症之症候分成四大類：正性、負性、認知及 情感症候，諸如抑鬱症候。正性症候為代表「過度」正常 行為之彼等症候’諸如幻覺、妄想、思維障礙、語言及交 流扭曲或誇張、解組的（disGrganized)言語、解組的行為或 激=中之一或多者。負性症候為患者顯示缺乏正常行為之 彼等症候，諸如情感遲鈍、失語症（aphasia )、不合群、 快感缺乏、無動機、情感退縮、抽象思維困難、缺乏自發 ! 生心維刻板、失語症（alogia )及注意障礙中之一或多者。 3忍知症候涉及精神分裂症中之認知缺陷，諸如持續注意力 缺乏、執行功能及記憶缺陷中之一或多者。精神分裂症之 情感症候可包括抑鬱症候，諸如一般抑鬱情緒、快感缺乏 症候（anhedonic sympt〇m)、睡眠障礙、精神運動性激躁 或遲滯、性功能障礙、體重減輕、難以專心、 片 能量損失、無價值感、反覆出現死亡或自殺觀念之想法。 精神分裂症中抑鬱症候似乎與—般不良之治療結果相關聯 200920350 且相對頻繁，據估計發病率達25-60% ( Montgomery及van
Zwieten-Boot, Eur Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 70-77 ) 〇 精神分裂症可基於臨床表現再劃分。精神分裂症之偏 執狂樣亞型特徵在於在相對保存認知功能及情感之背景下 存在顯著妄想或幻聽，而解組的言語及行為、情感貧乏或 不適當為精神分裂症之解組亞型之基本特徵。精神分裂症 之緊張症亞型之基本特徵為可能涉及運動性靜止以及過度 運動活動之顯著精神運動性障礙。最終，精神分裂症之殘 餘亞型特徵為缺乏顯著正性症候。 已知抗精神病藥物主要治療精神分裂症之正性症候且 對主要負性、認知或抑鬱症候之影響有限（Mishara及 Goldberg, Biological Psychiatry, 2004, 55, 1013-1022 ；
Conley 等人，及以·，2007，90，186-197)。此 外，自抗精神病藥物獲得之臨床效益需要數星期之治療而 逐步顯現。在新近之大型比較研究（CAT^E研究）中，約 30-40%之患者因缺乏功效而停止治療（轉換成另一藥物） (Lieberman 等人，iVew 五/⑽厂⑽/ 2〇〇5 353, 1209-1223)。 除精神分裂症之外，具有所提及之不足及缺點的已知 抗精神病藥物亦用於其他精神病（諸如，精神分裂症樣失 調症、分裂情感性失調症、妄想症及短暫精神病）^精神 病症候亦可由物質（諸如，中樞興奮劑）誘發或出現在其 他常見醫學病況（諸如，阿茲海默氏病（Alzheimers 200920350 dieasase )、癡呆或雙極性失調症）中（Tamminga及DaWs Sc/nzop/zrem’a 5w//_, 2007 年 6 月 11 日線上公開）。 精神病在帕金森氏病（Parkinson's disease)中亦相告 常見；約20-30%之帕金森氏病患者表現精神病症候（ch〇u 專 k , Expert Opin. Pharmacother.，2QQT, 。此 失調症中之精神病症候可能由標準治療（諸如，l_d〇pa) 誘發’但亦可能為帕金森氏病之潛在病理生理學之結果。 亦充分確定精神病症候可存在於抑鬱症中，所謂精神 病性抑鬱症。精神病性抑鬱症並非不常見且流行病學研究 表明約1 5%之經診斷患有嚴重抑鬱症之患者具有精神病症 候發作史（Wijkstra 等人，Z)⑽如細·，2005 19, 1-43)。精神病性抑鬱症通常用抗抑鬱劑或抗精神病藥 物單獨或組合治療。類似於先前所述之目前抗精神病藥 物，現用抗抑鬱藥物亦具有一系列干擾副作用，包括噁心、 腹瀉、眩暈、失眠、顫抖、食慾下降、視覺模自、性功能 障礙、性慾降低等。 情緒失調症包括具有，清緒障礙料顯著特徵之失調 症。因此，將抑鬱症（如嚴重抑鬱症、低落性情感疾患 (dysthymic disorder)、未分類抑營症⑽-仏。心 not otherwised specified )、輕度抑鬱症及短暫反覆出現之 抑鬱情緒失調症）以及雙極性病譜失調症（如雙極性τ失調 症又極!·生II失调症及循環情感性精神病）均歸類為情緒 失調症。i重抑鬱症為在一般人群中具有相當大發病率之 慢性復發疾病。該疾病之特點為情緒歸。臨床表現可進 200920350 一步由快感缺乏症候、睡眠障礙、精神運動性激躁或遲滯、 性功能障礙、體重減輕、難以專心及妄想意念。然而，抑 鬱發作之最嚴重併發症為產生自殺企圖之自殺觀念（DSm IV, American Psychiatric Association, Washington D.C. 1 994 ) ^除嚴重抑鬱症之外，諸如低落性情感疾患、未分 類抑鬱症、輕度抑鬱症及短暫反覆出現之抑鬱症的其他失 調症特徵為情緒低落（DSM IV, American PsychiatHc
Association，Washingt〇n D c_ 1994)。低落性情感疾患與嚴 重抑鬱症之區別係基於嚴重程度、慢性及持久性。低落性 情感疾患特徵為已存在多年之不太嚴重之慢性抑鬱症候。 未另行規定類別之抑鬱症包括具有抑鬱特徵之失調症，如 輕度抑鬱症及短暫反覆出現之抑鬱症，其不符合如嚴重抑 鬱症或低落性情感疾患之其他抑鬱症之標準。輕度抑鬱症 之基本特徵為一或多個時期之在持續時間上與嚴重抑鬱症 中所表現之彼等抑鬱症候一致但涉及較少症候及較小損傷 的抑鬱症候。短暫反覆出現之抑鬱症特徵在於在數目及嚴 重程度上與嚴重抑鬱症中所表現之抑鬱症候一致但持續時 間較短的抑鬱症候之反覆出現之短暫發作。因此，抑鬱症 之治療目標在於有效減輕症候，治療安全且高度可耐受且 治療具有及早作用開始。 又 先前稱為躁狂抑鬱疾病之雙極性病譜失調症為抑替症 候與至少—種躁狂、輕度躁狂或混合發作組合的情緒 症。躁，發作之特徵在於明顯-段時期之情緒異常及㈣ 振奮、高漲或急躁。混合發作特徵在於持續至少—週之符 12 200920350 口躁狂與嚴重抑鬱發作之標準的時期。類似於躁狂發作， .工度^狂發作特徵在於明顯一段時期情緒異常及持續振 奮m急躁u，與躁狂發作對比，輕度躁狂發作 不足乂嚴重至引起社交或職業功能之顯著障礙或需要住院 治療且無精神病特徵。雙極性抑鬱發作之症候並不有異於 表徵嚴重抑鬱發作之彼等症候。此亦為許多雙極性患者最 初：診斷為罹患嚴重抑鬱症之原因。如所提及，正是躁狂 ， 或i度鈿狂發作之出現得出與嚴重抑鬱症診斷不同 之雙極性診斷。 雙極性病譜失調症可再分成雙極们《調症、雙極性 Η失調症、循環情感性精神病及未分類雙極性失調症。雙 極& I失t^症特徵在於出現—或多次踪狂或混合發作，且通 系4體亦具有-或多次嚴重抑鬱發作。雙極性II失調症特 被在於出現伴隨至少一:欠輕度躁狂發作之一或多次嚴重抑 發毛作由於雙極性J及π失調症具有漸進性，所以若未 經治療’患者隨著每—次新發作症候復發之危險增加，且 產生隨後發作之持續時間及嚴重程度增加之危險。由於此 終可將雙極性1或雙極性11失調症患者均歸類為 快速循壞患者，其Φ g It γ 具中患者母年經歷至少四次發作。循環情 感性精神病為雙極性病譜失調症之亞群m緒障礙 徵在於涉及大量輕度躁狂時期及抑鬱症候時期之慢性波動 ，情緒障礙。未分類雙極性失調症係指具μ符合以上所 提及之任何規定之雙極性失調症標準的雙極性特徵之 失調症。雙極性病譜失調症為威脅生命之病況，此係因為 13 200920350 據估計經診斷患有雙極性失調症之患者具有比一般人群高 15 倍之自殺危險（Harris 及 Barraclough，1997, J⑽r似外，170:205_228 )。目前，藉由維持雙極 性患者使用情緒穩定劑（主要為鋰或抗癲癇藥）且當患者 躁狂或抑鬱發作復發時，分別添加抗躁狂劑（鋰或抗精神 病藥物）或抗抑鬱劑（三環抗抑鬱劑或選擇性企清素再吸 收抑制劑）來治療雙極性病譜失調症（Uebermann及
Goodwin, C^rr. 外及印_ 2004, 6:459-65 )。因此， 希望開發用於雙極性病譜失調症之新穎療法以滿足僅用一 種治療劑有效治療此等失調症中所有三個關鍵要素之需 要；該等新穎藥劑應以快速作用開始減輕躁狂症候（抗躁 狂活性），以快速作用開始減輕抑鬱症候（抗抑鬱活性）， 預防躁狂症以及抑營症候復發（穩定情緒活性）。 注意力缺乏/過動症（ADHD)在臨床上係指相對常見 之症候群，因為流行病學研究已表明在一般人群中adhd 之發病率在2-10%之間。ADHD始於兒童期且通常但未必因 成人期而減輕（Szatmari C/n7<i Ji/o/esc. •加 1982, 7, 361_37i)。在臨床上adHd特徵為缺乏 注意（例如，無法給予密切注意，難以持續注意，難以組 織任務及活動’及易於被外界刺激分心）、活動過度（例 如’難以保持坐定’在不恰當之情況下過度運動活動，患 者如同「由馬達驅動」般活動）及衝動（例如，難以等候 輪流’在問題完成之前回答問題且通常打斷或干擾正在進 行之對話；American Psychiatric Association，乃/叹⑽扣 14 200920350 and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 1 994 ) 。ADHD之孿生子研究已表明約80%之ADHD病源 係歸因於遺傳因素（Gjone 等人，jm. C/n7<i 1996，35，588-596 )。雖然該疾病具有強遺傳組 份’但ADHD之病理生理學目前尚未得知。精神興奮劑、 尤其0底甲酯 （methylphenidate ) 及右旋安非他命 (dextroamphetamine )已成為且繼續成為治療患有ADHD 之患者的首選藥物（Faraone 及 Biederman, 〇/ ///new 中，Charney，Nestler 及 Bunney 編，〇xford University Press, 1999, <50，788-801 )。雖然精神興奮劑似 乎有效’但存在與其在ADHD患者之治療中之使用相關的 大1問題。舉例而言，一些患者對治療根本不起反應或僅 部分起反應。此外’經精神興奮劑治療之ADHD患者在長 期治療後諸如失眠、食慾下降、急躁、抽搐及抑鬱症候之 不良反應相對頻繁。因此，對用於治療此病況之有效及更 佳耐受藥物仍存在大量未滿足之需要。 物質（諸如，菸鹼、CNS鎮靜劑（諸如，酒精）、鸦 片類物貝（諸如，海洛因（her〇ine )及嗎啡鹼（爪的沖比己））、 r月神八奮劑（諸如，安非他命（amphetamine )及古柯驗 (C〇Caine))及大麻）之使用及/或濫用總體上為對社會之 '儿重負擔且！丨起較大個人痛苦。雖然尚未得知潛伏於物質 “賴)·生及物質濫用下之準確生物機制’但數條證據表明中 二皮*質邊緣多巴胺系統在此背景中起主要作用。舉例而 Q，右干（若非全部）具有成癮性之物質增加腦邊緣區（諸 15 200920350 如，伏隔核）中多巴胺之量（Di Chiara及Bassare〇, P/mrwflCi?/，2007，7，09-76 )。儘管社會負擔及個人痛苦與 藥物邀用/成癩相關，但缺乏有效藥物治療策略（制心心， 五心/户/^则co/，2005, 526, 1〇1_112)。因此對菸鹼、酒 精鶊片劑、中枢興奮劑及大麻成痛及/或濫用之更為成功 的藥理治療存在大量未滿足之需要。 傳統上將攻擊行為定義為具有造成傷害之意圖的公然 灯為。攻擊行為被視為具有相對高發生率之重要問題。舉 例而言’在心理健康護理系統之研究中，已報導每床位每 ^ 9.3 ( Geodhard # Λ , 7 Clin Psychiatry, 2〇〇6, 67, 1G13-1G24)。攻擊行為為可能存在於若干其他臨 床病況中之症候，該等病況諸如衝動控制失調症（間歇爆 發性失調症）、精神分裂症、雙極性病譜失調症、阿兹海 默氏病、癡呆、帕金森氏病等。攻擊行為之標準治療包括 鎮靜藥物，如笨并- 、 本升一氮呼（benz〇dlazepine )、抗精神病劑、 腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥劑及抗抑鬱藥物 等人，/咖/>^吻，2〇〇6 67，1〇131〇24)。雖然已扩 用若干治療選擇，但對攻擊行為之最佳治療仍未達成二 意H而言’已報導的目前使用之藥物治療針對攻擊 仃為之功效的證據尚不充分（Geodhard
η / . τ 八，J C/ZW ¥WW，67，1013_跑），且此等藥物中有 具有鎮靜作用且似乎並不選擇性地獨立向攻 此。’無疑需要具有更佳耐受性及功效之攻擊行為之新賴治 療。 16 200920350 與帕金森氏病類似，圖雷特氏病（Tourette,sdisease) 以及亨廷頓氏病（HUntingt〇nis disease )屬於運動失調症之 群。圖雷特氏症候群為兒童期發作之遺傳性神經失調症， 其特徵在於存在多次身體（動作）抽搐及至少一次發聲（聲 音）抽搐。圖雷特氏症候群定義為抽搐失調症病譜之部分， 該症候群包括短暫性及長期性抽搐。在圖雷特氏症候群妨 礙日常功能之嚴重狀況下，需要圖雷特氏症候群之藥理學 冶療。用已知抗精神病藥物治療被視為圖雷特氏症候群之 標準藥理學治療（Sandor，⑽〇讲如化及以，2〇〇3, 41-48 )。然而，如已描述，此等藥物與各種干擾性副作用 (諸如’錐體束外運動副作用及代謝资亂）相關聯。抗高 血壓劑（諸如，可樂寧（cl〇nidine)及胍法辛) 亦用以治療抽搐，但研究已表明該等治療之功效不定 刖^於圖雷特氏症候群之治療選擇具有此等缺點，因此確 實需要具有更佳耐受性及功效之新穎藥理學治療。 由於如先前所述之已知抗精神病藥物具有侷限性，因 此對開發在其中多巴胺能系統被瓦解的失調症（諸如一或 多種獨立地選自由以下者組成之群之失調症：精神分裂症 及其他精神聽1 m調症、細d、攻擊行為、運動 失调症、及物質使用及/或溢用）中具有更佳治療結果之新 貝化σ物存在迫切需要。已知抗精神病藥物的缺點由近來 ==研究說明’該研究顯示幾乎75%之精神分裂症患者 個月前停止其抗精神病藥物治療（Ueberman等人，Ν 17 200920350
Engl J Med，2005, 353, 1209-1223 )。在此研究中，大部分 患者由於無效或無法忍受之副作用而停止其藥物治療。眾 所周矣田丨作用確實對治療順應性具有巨大負面影響。舉例 而言，由中樞多巴胺D2受體阻斷所引起之雜體束外副作用 已確定為精神分裂症患者不順應性之主要危險因子 (R〇blnS〇n 等人，Schizophrenia Res, 2002, 57, 209-219)。 繼而，對治療之不順應性在患者之整個結果中起重要作 用舉例而s，對精神分裂症患者之研究已顯示對治療之 不順應性在增加精神病復發及再次住院治療之危險方面起 重要作用（Kane，j Clin Psychiat，2〇〇6, 67,增刊 5, 。 ▲因此，對開發用於治療其中多巴胺能系統被瓦解的失 凋症（諸如一或多種獨立地選自由以下者組成之群之失調 症.精神分裂症及其他精神病狀態、情緒失調症、adhd、 攻擊行為、運動失調症、及物質使用及/或濫用），在耐受 性及/或副作用方面之特徵得以改良且因此具有更佳之順應 性及治療結果的新穎化合物存在迫切需要。 因此，對缺乏D2拮抗相關之副作用且有效治療其中多 巴胺能系統被瓦解的失調症（諸如_或多種獨立地選自由 以下者組成之群之失調症：精神分裂症及其他精神病狀 恶、情緒失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及物質 使用及/或濫用），但引起以上提及之已知抗精神病藥物之 副作用的傾向減小或避免該等副作用的化合物存在迫切需 要。 此外對有效治療其中多巴胺能系統被瓦解的失調症 18 200920350 (諸如一或多種獨立地選自由以下者組成之群之失調症： 精神分裂症及其他精神病狀態、情緒失調症、adhd、攻擊 行為、運動失調症、及物質使用及/或濫用）之具有快速作 用開始的化合物存在迫切需要。 此外，對與目前自現有抗精神病藥物獲得之益處相 比，展示治療其中多巴胺能系統被瓦解的失調症（諸如一 或多種獨立地選自由以下者組成之群之失調症：精神分裂 症及其他精神病狀態、情緒失調症、ADHD、攻擊行為、運 動失調症、及物質使用及/或濫用）之顯著更大功效且可治 療更大比例之患者的化合物存在迫切需要。 目前首次意外地發現活化KCNQ通道之化合物能夠在 活體内調節多巴胺能系統且在其中多巴胺能系統被瓦解的 病況、失調症及/或疾病（諸如一或多種獨立地選自由以下 者組成之群之病況、失調症及/或疾病：精神分裂症及其他 精神病狀態、情緒失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、 及物貝使用及/或;監用）之常用動物模型中展示功效。 離子通道為調節離子（包括鉀離子、鈣離子、氯離子 及鈉離子）流入及流出細胞之細胞蛋白。該等通道存在於 所有動物及人類細胞中且影響多個過程’包括神經元傳 輸、肌肉收縮及細胞分泌。 人類具有70個以上編碼在結構與功能方面具有巨大差 異之鉀通道亞型的基因（jentsch心仏〜及謂· TVewroscz'ence 2000，1，21 -30 )。在腦中發現之神經元鉀通道 主要負責維持負靜止膜電位以及控制動作電位後之膜複極 19 200920350 化。 鉀通道基因之一子組為KCNQ家族。已顯示五分之四 KCNQ基因之突變構成包括心律失常、耳聾及癲癇症之疾病 之基礎（Jentsch TVaiMre 2000, 1, 21-30)。 KCNQ1 ( KvLQTl )與 KCNE1 (最小 K(+)通道蛋白） 基因之產物在心臟中共同組裝以形成心臟延遲整流器樣 Κ( + )電流。此通道之突變可引起一種形式之遺傳性長QT症 候群1型（LQT1)，且與一種形式之耳聾關聯（Robbins 2001，90, 1-19)。 基因KCNQ2及KCNQ3在1998年被發現且似乎在稱為 良性家族性新生兒驚厥之遺傳形式之癲癇症中突變 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398) 〇 由KCNQ2及KCNQ3基因編碼之蛋白質位於人類皮質及海 馬區（與癲癇發作產生及傳播相關之腦區域）之錐體神經 元中（Cooper 等人，Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919 )。 KCNQ2及KCNQ3為在試管内表現時形成「M電流」 之兩個鉀通道次單位。KCNQ5亦顯示促成所培養之海馬區 神經元中之 Μ 電流（Shah 等人，Jowrwa/ 2002, S44, 29-37)。KCNQ4鉀通道顯示在細胞株中表現時具有Μ 電流樣性質（S0gaard 等人，«/owrwa/ ^nd Cellular Physiology, 2001, 280, C859-C866 ) 。M 電、流 為在許多神經元細胞類型中發現之非失活性鉀電流。在各 20 200920350 細胞類型中，藉由作為在動作電位起始之範圍内唯一持續 不變的電流’ M電流主導性控制膜興奮性（Marri〇n心⑽w 及evzew 1997，59, 483_5〇4 )。M 電流之調節對神 經兀興奮性具有顯著影響，例如活化該電流將減小神經元 興奮性。此等KCNQ通道之開啟劑或μ電流之活化劑將減 小神經兀活性，且因此可用於治療癲癇發作及特徵為過度 神經兀活性（諸如，神經元興奮過度）之其他疾病及失調 症’包括驚厥性失調症、癲癇症、神經痛、焦慮症、ADHD、 躁狂症、偏頭痛及精神分裂症。 咸認為KCNQ4基因編碼在耳蝸之外毛細胞及前庭器官 之I型毛細胞中發現之鉀通道之分子相關物，其中突變可引 起一種形式之遺傳性耳聾。 KCNQ2及KCNQ4亦在黑質及腹側被蓋區中表現 (Kharkovets 等人，2000 Procee山.《以 〇/ t/Sd，97, 4333-4338 )，黑質及腹側被蓋區含有腦 中兩個主要多巴胺能系統（分別為黑質紋狀體系統及中腦 邊緣系統）之細胞體。當多巴胺D2受體及KCNQ4通道在 卵母細胞或SH-SY5Y細胞中表現時多巴胺D2受體與 KCNQ4通道之間存在功能偶合（Ljungstrom等人，五 2003，446，684-694 )，此表明當 D2 受體及KCNQ4通道在同一細胞中表現時在活體内類似偶 合。 瑞替加濱（Retigabine ) ( D-23 129 ; N-(2-胺基-4-(4- 氟苄胺基）-苯基）胺基甲酸乙S旨）及其類似物揭示於 21 200920350 EP554543中》瑞替加濱為在試管内及活體内具有廣泛病譜 及有效抗驚厥性之抗驚厥化合物。其在一系列抗驚厥測試 中對大鼠及小鼠經口及腹膜内投藥後具有活性（R〇st〇ck等 人，Ep/Zepa 1996, 23, 21 1-223 )。在臨床試驗中， 近來瑞替加濱顯示在降低癲癇患者癲癇發作發生率方面之 效力（Bialer 等人，五ρ/,βρα 及以印“厶 2002, 51, 31-71 )。
顯示瑞替加濱活化神經元細胞中之Κ(+)電流且此感應 電流之藥理學展示與公開之Μ通道藥理學一致。亦顯示瑞 替加濱與KCNQ通道結合（Wuttke等人，Mo/ecwW
2005, 67,1009-1017 )。此等資料表明 KCNQ 通道之活化負責此藥劑之至少一些抗驚厥活性（Wickenden # A , Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600 )j_ H ^ ^ 同機制起作用之其他藥劑可具有類似用途。 已顯示瑞替加濱在活體外抑制腹侧被蓋區中多巴胺能 神經元之放電（firing )( Hansen 等人，/or 2005, 153.1 1 )。然而，尚未得知瑞 替加濱之此作用是否轉化為活體内抑制腹側被蓋區中之多 巴胺能神經元，或此作用是否與動物之抗精神病樣行為有 關。 除對KCNQ鉀通道具有親和力之外，瑞替加濱亦對 GABAa受體具有調節作用。 諸如鎮靜（Rudolph 及 Mahler, Curr Opin Pharmacol, 2〇〇6, 6，18-23 )'認知障礙（最顯著為順行性遺忘）（Stewart， J Clin Psychiatry，2005，66，增刊 2，9-13)及運動障礙 22 200920350 (Verster 等人，Sleep Med Rev，2004, 8, 309-325 )之副作用 與對GABAa受體之調節作用有關。此外，對GABAa受體 具有調節作用之化合物亦與濫用可能性（Griffiths及Weerts，
Psychopharmacology，1997, 134, 1-37)及在停止後戒斷症候 (Woods 等人，Pharmacol Rev, 1992, 44, 151-347)相關聯。 因此迫切需要提供在用於減小一或多種其中多巴胺能 系統被瓦解的失調症（諸如一或多種獨立地選自由以下者 組成之群之失調症：精神分裂症及其他精神病狀態、情緒 失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及物質使用及/ 或濫用）之症候或治療其之方法中使用，作為缺乏D2拮抗 相關之田ij作用且此外缺之GABAa相關之副作用的KCNq開 啟劑的化合物。 除對KCNQ鉀通道及GABAa受體具有親和力外，目前 意外地發現瑞替加濱對正腎上腺素能aU受體亦具有親和 力。 諸如起立性低血壓及鎮靜之副作用（CM#,】cHn
Psychiat，1997, 10，增刊58, 55_62)與正腎上腺素能au受 體之調節有關。 因此迫切需要提供在用於減小一或多種其中多巴胺能 系統被瓦解的失調症（諸如一或多種獨立地選自由以下者 組成之群之失調症：精神分裂症及其他精神病狀態、情緒 失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及物質使用及/ 或濫用）之症候或治療其之方法中使用，作為缺乏D2枯抗 相關之副作用且此外缺乏正腎上腺素倉““受體相關之副 23 200920350 作用的KCNQ開啟劑的化合物。 定義 術语「KCNQ卸诵谐 通道」係指由選自KCNQ2、KCNQ3、 KCNQ4及KCNQ5之雜认丄 群的—或多種次單位組成的同源性四 聚體或異源性四聚體鉀通道複合物。 化口 L力效快速開始之潛能定義為化合物發揮之 臨床治療功效快速開私r 田始— σ (亦即在給定病症區域内開始比使 用臨床上使用之化合物 見快）之潛能，係藉由活體内電 生理學評估腹侧被蓋區中 „ 甲多巴胺細胞之自發性放電速率來 明·明，該等評估顯示化八 仏Μ σ物之急性抑制作用（與僅在長期 ，°樂後之抑制作用相反）。 關於通道或受體之術古五「 之社> + 7 σ調即」係指對該通道或受體 之拮抗或促效作用。 術語「病患」係指任何 ^ . — * 7甫礼動物。有待於用本發明化 «物治療之病患（諸如， Ί-Τ ® ^ ^ ^ ^ 類）實際上可為人類群體中之 受檢者，其可為分成兒童、成人或老人。 —者均涉及本發明之-具體實例。 Γ、、Λ I α 、天調症或病況結合使用之術語 冶療」亦包括預防、抑制、 i目味w A — 改善及預防再發及/或復發。 視情况而疋，如本文與 「仏底-tr -1 ^ /兄或失調癥結合使用之術語 術語「急性治療」係指5丨=預防再發及/或復發。 減輕（或至少緩解)精神病之惡：Μ丨入本發明化㈣以 術語「長期治療」係指維持或終生治療。 24 200920350 視情況而定，如太m 「， 本文所用之術語失調症」亦包括病 況或疾病。 兄而疋如本文與醫學及/或臨床病況結合使用之 術語「病況」亦包括疾病或失調症。 V 有效量」係指在向受檢者投予後足以產生有效 反應（亦即’ iff究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋 織系統、動物或人類之生物學或醫學反應）之化 合物或醫藥组合物夕县/如θ 押 口物之量/劑4。「有效量」將尤其視疾病及 其嚴重程度及待治療之受檢者之年齡、體重、身體狀況及 反應性而變化。 缺乏D2受體拮抗相關之副作用定義為由於在所提及之 化合物之作用機制中不直接涉及D2受體因而避免Μ受體 相關之副作用。 缺乏gab AA受體相關之副作用定義為由於在所提及之 之作用機制中不直接涉及gabaa受體因而避免 GABAa受體相關之副作用。 缺之正腎上腺素能alA受體相關之副作用定義為由於 在所提及之化合物之作用機制中不直接涉& alA受體因而 避免α 1Α受體相關之副作用。 關於化合物之術語「抗精神病潛能」係指化合物作為 抗精神病藥物用於減小一或多種其中多巴胺能系統被瓦解 的f调症（諸如-或多種獨立地選自由以下者組成之群之 失°周症·精神分裂症及其他精神病狀態；情緒失調症； ADHD ’攻擊打為；運動失調症、及物質使用及/或濫用） 25 200920350 之症候或治療其之潛能。 術語「已知抗精神病化合物」或「已知抗精神病藥物」 係指能夠減小精#病症㈣具有減小精神病症候之潛能的」 化合物。 「運動失調症」係指特徵為存在具有神經病學基礎之 身體異常運動的一或多種失調症，此等異常運動亦可包含 存在非自主運動。
術語「已知抗精神病藥物」係指任何已知抗精神病藥 物及具有抗精神病潛能之任何已知化合物’諸如阿森納平 (Asenapine )、布南色林（Bl〇nanserin )、伊潘立酮 (Iloperidone )、帕潘立酮（paliperidone )、路拉昔酮 (Lurasidone )、奥卡 β底酮（Ocaperidone )、他奈坦 (Talnetant )、依利色林（Eplivanserin )、法拉帕特 (Farampator )、沙可美林（Sabcomeline )、戊卡色林 (Vabicaserin)、ACP 1 03、ACP 104、AL 1 08、SLV 3 1 0、 ACR 16、YKP 1358、GW 773812、RGH 188、SLV 314、SLV 313 ' TGOF02N'Y-931 ' BL 1020'AVE 1 625 > GSK-7738 12 > ABT 089、CX 516、DAR 0100、氣丙哄（chlorpromazine)、 左美丙啡（Levomepromazine )、丙啡（Promazine )、乙醯 丙啡（Acepromazine)、三氟普馬啡（Trifluprom azine)、 氰美馬明1 ( Cyamemazine )、氯丙沙啡（Chlorproethazine )、 地西拉啡（Dixyrazine)、氟奮乃靜（Fluphenazine)、奮 乃靜（Perphenazine )、丙氯拉啡（Prochlorperazine )、乙 酸奮乃靜（Thiopropazate)、三氟拉啡（Trifluoperazine)、 26 200920350 乙醯奮乃靜 （Acetophenazine ) 、硫丙拉啡 (Thioproperazine)、丁 醯拉啡（Butaperazine )、培拉啡 (Perazine ) 、a底氣啡（Periciazine )、硫利達啡 (Thioridazine )、美索達啡（Mesoridazine )、旅泊嘆啡 (Pipotiazine )、H 派 B定醇、三氟 α辰 β定醇（Trifluperidol )、 美哌隆（Melperone )、莫哌隆（Moperone )、匹泮哌隆 (Pipamperone )、溴哌醇（Bromperidol )、苯哌利多 (Benperidol )、氟哌利多（Droperidol )、氟阿尼酮 (Fluanisone )、奥昔哌汀（〇xypertine )、嗎茚酮 (Molindone )、齊拉西酮（Ziprasidone )、氟哌噻噸 (Flupentixol )、氣噻噸（Clopenthixol )、氯丙硫蒽 (Chlorprothixene)、替沃噻噸（Tiotixene)、珠氯噻醇 (Zuclopenthixol )、氟司必林（Fluspirilene )、娘迷清 (Pimozide )、五氟利多（penfiurid〇1 )、洛沙平（L〇xapine )、 氯氮平（Clozapine )、奥氮平、喹硫平、舒必利（Sulpiride )、 舒托必利（Sultopride )、硫必利（Tiapride )、瑞莫必利 (Remoxipride )、胺磺必利（Amisulpride )、維拉必利 (Veralipride )、左舒必利（Levosulpiride )、丙硫喷地 (Prothipendyl)、利培酮、氯噻平（Ci〇tiapine)、莫沙帕 明（Mosapramine )、佐替平（Zotepine )及阿立哌唑 (Aripiprazole) 〇 其他已知之相關抗精神病藥物包括舍„引„朵 (Sertindole )。 治療精神分裂症之潛能定義為治療或減小一或多種精 27 200920350 神分裂症症候之潛能。 治療不為精神分裂症之精神病狀態之潛能定義為治療 或減小一或多種不為精神分裂症之精神病狀態之症候的潛 能。 /α療情绪失調症之潛能定義為治療或減小一或多種情 緒失調症之症候的潛能。 治療雙極性病譜失調症之潛能定義為治療或減小一或 多種雙極性病譜失調症之症候的潛能。 治療ADHD之潛能定義為治療或減小一或多種adhd 症候之潛能。 治療運動失調症之潛能定義為治療或減小一或多種運 動失調症之症候的潛能。 治療物質使用及/或濫用之潛能定義為治療或減小物質 使用及/或濫用之症候或預防及/或減小使用及/或濫用之物 質攝入以及預防物質使用及/或濫用復發的潛能。 發明概要 本發明係關於一種用於站 .^ ^ π K減小一或多種其中多巴胺能系 統被瓦解的失調症f_ 〔諸如精神分裂症及其他精神病狀態、 情緒失調症、ADHD、边離紅* w · 仃為、運動失調症、及物質使用 及/或濫用）之症候或治療# 縻再之方法。該方法包含向有需要 之病患投予有效量之能梦1秘上、，
B曰加通過KCNQ鉀通道之離子流 之化合物。與已知抗精神 雕于"IL 甲病樂物相比，本發明化合物之該 藥理學特徵非常新穎，且田^ ^ 因此據k避免由此等已知抗精神 28 200920350 病藥物誘發之副作用。 甘此外’如與已知能夠增加通過KCNQ鉀通道 之其他化合物相比’C、2、3、4、5、6、7= 物之藥理學特徵非常新賴。因此，式卜2、3、4、5 6 及8之化合物對―及正腎上腺素*“lA受體二7 有親和力或僅具有不顯著親和力。從而，式卜2、3、4、二 6 7及8之化合物比已知能夠增加通過㈣ 子流之其他化合物（諸如，瑞替加濱）更具選擇性，且因 此其有望避免由該等藥物誘發之副作用。 活化⑽Qit道之化合物可具有快速作用開始。此外， 與目前自已知抗精神病藥物獲得之益處相比，該獨特且新 穎之作用機制在減小一或多種其中多巴胺能系統被瓦解的 失調症（諸如-或多種獨立地選自由以下者組成之群之失 調症I精神分裂症及其他精神病狀態、情緒失調症、ADHD、 攻擊行為、運動失調症 '及物質使用及/或濫用）之症候或 治療其方面可具有顯著更大之功效，且可治療更大比例之 患者。此外，T改良順應性。因此，其將在減小一或多種 其中多巴胺能系統被瓦解的失調症（諸如獨立地選自由以 下者組成之群之一或多種失調症：精神分裂症及其他精神 病狀態、情緒失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及 物貝使用及/或濫用）之症候或治療其方面提供顯著優勢。 與瑞替加濱相比，式卜：小^^…及8之化合物 具有更大功效及/或更強效能，且因此將發揮優於瑞替加濱 之治療功效。 29 200920350 投予能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物以 及一或多種已知抗精神病藥物將提供雙重作用治療，此係 因為將均集中於同一下游目標（即細胞外DA含量）之獨立 機制組合。因此期望引起優良症候減輕之協同效應。 此外，咸信將獲得快速作用開始，此係因為與習知抗 精神病藥物單獨投予時所引起之DA活性正常化相比，增加 通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物引起之DA活性正常 化更快。 亦咸信將獲得更廣泛之症候減輕，此係因為能夠增加 通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物能夠治療（例如）已 知抗精神病藥物不提供治療或提供不顯著治療之症候，諸 如精神分裂症之負性症候。 精神分裂症患者具有高比率之併發性物質濫用。因為 咸信能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物可用於 治療物質濫用，所以咸信將預防併發症且顯著降低其發生 率。 以上提及之藉由使用已知抗精神病藥物所見的D2拮抗 相關之副作用為嚴重的且為與該等化合物之不良順應性的 直接原因，且因此咸信藉由投予能夠增加通過KCNQ卸通 道之離子流之化合物以及一或多種已知抗精神病藥物將獲 知改良之順應性，此係因為在組合療法配置中已知抗精神 病藥物之劑量有望減小。 發明敘述 200920350 本發明係關於一種 絡M Μ Μ * 用於減小一或多種其中多巴胺能系 統被瓦解的失調症 iS ^ r- * '正候或治療其之方法，該方法包含向 有而要之病患投予有 祕7 + 双重之忐夠增加通過KCNQ鉀通道之 離子k之化合物。該（ 难/ * —、 、寺）其中多巴胺能系統被瓦解的失 α周症之貫例為精神分 刀裂症及其他精神病狀態、情緒失調 症、ADHD、攻磬并炎 為、運動失調症、及物質使用及/或濫 用0 藉由反映抗精神病樣行為（諸如，興奮劑誘發之活動 過度之抑制（實施们，部分B)、對安非他命之敏化反應 活動過度）之抑制（實施例卜部分D)及條件性回避反 應之抑制（實施例i，部分c))之活體内行為測試證明化 合物治療精神病之潛能’其中一種此類化合物能夠控制激 動之精神病行為’減輕急性精神病狀態，減小精神病症候， 且發揮鎮靜作用。 一具體實例係關於一種用於減小一或多種其中多巴胺 能系統被瓦解的失調症之症候之方法。 一具體實例係關於一種用於治療一或多種其中多巴胺 能系統被瓦解的失調症之方法。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小精神分裂症 及—或多種其他精神病狀態之症候或治療其之方法。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小精神分裂症 (諸如，具有正性症候、負性症候、認知症候及情感症候 中之一或多者之精神分裂症）之症候或治療其之方法。 一具體實例係關於其中該失調症為具有情感症候及正 31 200920350 性症候、負性症候及認知症候中之一或多者的精神分裂症 之該方法。 一具體實例係關於其中該失調症為具有情感症候（諸 如，抑鬱症候）之精神分裂症之該方法。 精神分裂症之情感症候可為抑鬱症候，諸如以下一或 多者：一般抑鬱情緒、快感缺乏症候、睡眠障礙、精神運 動性激躁或遲滯、性功能障礙、體重減輕、難以專心、妄 想、能量損失、無價值感、反覆出現死亡及自殺觀念的想 法。 精神分裂症之正性症候涵蓋一類精神病特徵，諸如（但 不限於）以下一或多者：妄想、思維障礙、語言及交流扭 曲或誇張、解組的言語、解組的行為、緊張症行為、激躁 及幻覺，諸如通常之幻聽。 精神刀裂症之負性症候通常特徵在於（但不限於）以 下一或多者：情感遲鈍、失語症、不合群、快感缺乏（缺 乏快樂）、無動機（開始有目的行為受限制）、情感退縮、 抽象思維困難、缺乏自發性、思維刻板、失語症（思維及 言語之流暢及產生率受限制）及注意障礙。 精神分裂症之認知症候特徵在於橫跨許多認知域（包 括’注意力、記憶及執行功能）之功能障礙。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小精神分裂疰 (諸如’精神分裂症之緊張症亞型、偏執狂樣亞型、解組 亞型及殘餘亞型）之症候或治療其之方法。一具體實例係 關於一種用於減小精神分裂症之緊張症亞型之症候或治療 32 200920350 其的方法。一昱駚杳 偏勃你媒 #體實㈣關於—種用於減小精神分裂症之 -種用於^之症候或治療其的方法。—具體實例係闕於 =減小精神分裂症之解組亞型之症候或治療其的方 二：體實例係關於一種用於減小精神分裂症之殘餘亞 1之症候或治療其的方法。 藉由反映抗精神病樣行為（諸如’興奮劑誘發之活動 抑制（實施例卜部分B)、對安非他命之敏化反應 ^過度）之抑制（實施例】，部分D)、條件性回避反 應之抑制（實施例！，部分c))之活體内行為測試，證明 化合物治療精神分裂症之正性症候之潛能。 ▲藉由強迫游泳測言式或慢性輕度應激測試或群居互動測 :、（實施例3)中之正性作用證明化合物治療精神分裂症之 負性症候之潛能。 ,認為慢性輕度應激範例、強迫游泳測試（實施例3)或 群居互動測試（實施例4)中之正性作用指示化合物治療精 神分裂症之負性症候之潛能。 ,認為慢性輕度應激範例、強迫游泳測試（實施例3)或 群居互動測试（實施例4 )中之正性作用指示化合物治療精 神分裂症之情感症候之潛能。 認為五項選擇之連續反應時間任務、莫里斯水迷宮 (morns water maze )模型、注意心向轉移模型（實施例8 ) 中之正性作用指示化合物治療精神分裂症之認知症候之潛 能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小一或多種不 33 200920350 為精神分裂症之精神病狀態（諸 ^ 如帕金森氏病中之精神 病、精神病性抑鬱症及其他精神 ^^ ^ ^ 病以及由—或多種物質誘 心之精神病症候及在一般醫皋 夕广枝々 兄中出現之精神病症候） 之症候或治療其的方法。 一具體實例係關於其中該不為 个馬精神分裂症之精神病狀 為帕金森氏病中之精神病的 兮笙# & + 万法。在一具體實例中， 及等精神病症候係由用於帕 L ΠΠΡΑ, ^ ㈣巾自金森氏病之標準治療（諸如， _dopa )誘發。在另一具體 ^Λ ^ Ύ該荨精神病症候為帕 玉森氏病之潛在病理生理學之結果。 離為" = 關於其中該不為精神分裂症之精神病狀 九、為精神病性抑鬱症之該方法。 一具體實例係關於其中該（等） # ^ ^ ^ ^ 、寻；不為精神分裂症之精 由：或多種諸如以下者之物質誘發之精神病症 鎮靜劑，諸如酒精；鴻片 添物二4如海洛因及嗎啡財之—或多者；及精神興奮 諸如安非他命及古柯鹼 1〜忒夕耆。在一具體實例 中’該精神病狀態係由菸鹼誘發 神诖肚能你丄丄+ 并體貫例中，該精 神扃狀態係由大麻誘發。在一具 係由⑽鎮靜劑(諸如，酒精)誘發丄態 該精神病狀態係由鴉片類物質（諸如 ， 之—七夕土、从的 海洛因及嗎啡鹼中 或夕者）誘發。在一具體實例中， 精神興奮劑（諸如，安非他Μ病狀態係由 發。 *非他命及古柯驗中之—或多者）誘 一具體實例係關於其中該（等） 个馬精神分裂症之精 34 200920350 神病狀態為一般醫聲，忘況「站· l 醫学病况（諸如，阿茲海默氏病、癡呆或 雙極性病譜失調症中之-或多者）之該方法。在一具體實 例中’該精神病狀態為阿兹絲氏病。在―具體實例中， =神病狀態為癡呆。在—具體實例中，該精神病狀態為 雙極性病譜失調症。 一具體實例係關於其中該（等）不為精神分裂症之精 神病狀態為-或多種選自精神分裂症樣失調症、分裂情感 性失調症、妄想症及短暫㈣病之精神病的該方法。在一 具體實例中，該精神病狀態為精神分裂症樣失調症。在― 具體實例中’該精神病狀態為分裂情感性失調症。在一具 體貫例+該精神病狀態為妄想症。在—具體實例中，該 精神病狀態為短暫精神病。 藉由條件性回避模型（實施例！，部分c)、興奮劑誘 發之活動過度模型（實施例卜部分⑴及對安非他命之敏 化反應模型（實施伯"，部分D)中之正性作用證明化合物 治療精神病症候之潛能。 咸信此等模型中之正性作用指示化合物治療罹患帕金 森氏病之患者之精神病症候、罹患精神病性抑鬱症及其他 精神病之患者之精神病症候以及由一或多種物質誘發之精 神病症候及—般醫學病況中出現之精神病症候的潛能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小一或多種情 緒失調症（諸如，—或多種抑#症及/或雙極性㈣失調症） 之症候或治療其之方法。 在一具體實例中，該（等）情緒失調症為一或多種抑 35 200920350 誉症。在-具體實例中，該（等）抑鬱症係選自由以下者 組成之群：嚴重抑鬱症、低落性情感疾患、未分類抑鬱症、 輕度抑鬱症及短暫反覆出現之抑鬱情緒失調症。在一具體 實例中，該抑鬱症為嚴重抑鬱症。在一具體實例中，該等 抑鬱症為嚴重抑鬱症及一或多種其他抑鬱症。在一具體實 例中，該（等）抑鬱症為—或多種不為嚴重抑營症之抑繫 症。在-具體實例中，胃（等）不為嚴重抑鬱症之抑鬱症 係選自由以下者組成之群：抑鬱情緒，諸如低落性情感疾 患中之抑鬱情緒；未分類抑鬱症；輕度抑鬱症；及短暫反 覆出現之抑鬱情緒失調症。在一具體實例中，該抑鬱症為 低落性情感疾患。在一具體實例中’該抑鬱症為未分類抑 鬱症在具體實例中，該抑鬱症為輕度抑鬱症。在一具 體只例中’該抑鬱症為短暫反覆出現之抑鬱情緒失調症。 藉由強迫游泳測試及慢性輕度應激測試（實施例3)中 之正性作用證明化合物治療抑鬱症之潛能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小一或多種雙 極性病譜失調症之症候或治療其之方法。在一具體實例 °亥（等）雙極性病譜失調症係選自由以下者組成之群： 雙極性I失調症、雙極性„失調症、循環情感性精神病及 未分類雙極性失調症H體實财，該雙極性病譜失 =症為雙極性ί失調症。在—具體實例中，該雙極性病譜失 ::為雙極性„失調症。在一具體實例中，該雙極性病譜 :症為循環情感性精神病。在—具體實例中，該雙極性 病4失調症為未分類雙極性失調症。 36 200920350 在一具體實你丨φ，& 土 、、中該方法係減小一或多種選自由以下 者組成之群的發作之、广任七 作…、曰人路从。症候或治療一或多種發作：躁狂發 /tc* 口 、嚴重抑鬱發作及/或輕度躁狂發作。在 體實例中，該（等）發作 在具 作為躁狂發作。在一具體實例中， 该（等）發作為混合發作。 ^、 扑在具體實例中，該（等）癸 作為輕度躁狂發作。在一 x 重抑誉發作。纟具體實例中’該（等）發作為嚴 在一具體實例中，該方法提供抗躁狂活性 性及/或穩定情緒活性中之夕去如a 繫 r τ之或多者◦在一具體實例中，該 法提供抗躁狂活性。在一具體實例中，該方法提供抗抑 "舌：。在一具體實例中，該方法提供穩定情緒活性。 藉由安非他命+氯二氮環氧化物（chl〇rdiazepoxide)誘 七之活動過度齧齒動物躁狂症模型中之正性作肖（實施例 10)以及鐘敏感型興奮劑誘發之活動過度模㉟（實施例i， 部分B)及敏化安非他命反應模型（實施例卜部分D)中 之正性作用證明化合物治療雙極性病譜失調症之潛能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小注意力缺乏 症（ADHD)之症候或治療其之方法。在一具體實例中’該 ADHD之症候為以下一或多者：缺乏注意，諸如無法給予密 切庄思，難以持續注意，難以組織任務及活動及/或易於被 外界刺激分心；活動過度（諸如，難以保持坐定，在不恰 田之h況下過度運動活動及/或如同「由馬達驅動」般活動； 及衝動，諸如難以等候輪流，在問題完成之前回答問題及/ 或打斷或干擾正在進行之對話。在一具體實例中，該（等） 37 200920350 症候為缺乏注意之症候，諸如無法給予密切注意，難以持 續注意，難以組織任務及活動及/或易於被外界刺激分心。 在-具體實例中，肖（等）症候為活動過度之症候，諸如 難以保持坐定，在不恰當之情況下過度運動活動及/或如同 「由馬達驅動」般活動。在一具體實例中，該（等）症候 為衝動之症候’諸如難以等候輪流，纟問題完成之前回答 問題及/或打斷或干擾正在進行之對話。 藉由實施例9中所提及之臨床前模型中之正性作用證 明化合物治療ADHD之潛能。 € 本發明之一具體實例係關於一種用於減小攻擊行為之 症候或W之方法。在—具體實例中，該攻擊行為存在 於-或多種諸如以下者之其他臨床病況中：衝動控制失調 症（諸如，間歇爆發性失調症）、精神分裂症、雙極性失 調症、阿兹海默氏病、癡呆及帕金森氏病。在—具體實例 中’該攻擊行為存在於衝動㈣失财（諸如，間歇爆發 =失調症）巾。在-具时射，該攻擊行為存在於料 =裂症中。在-具體實財，該攻擊行為存在於雙極性病 4失調症。在一具體實例中， 文擎仃為存在於阿茲海默 氏病中。在-具體實財，該攻擊行為存在於癡呆中。在 —具體實射，該攻擊行為存在於帕金森氏病中。 明化=實施例U中所提及之臨床前模型中之正性作用證 月化&物治療攻擊行為之潛能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小一或多種運 失凋症之症候或治療其之方法。 38 200920350 在-具體實射，冑（等）運動失調症為—或多種抽 二=諸如身體抽揭’諸如運動性抽搐及/或發聲性抽 :诸如聲音抽搐’其可為短暫性或長期性的。在一具體 貫例中’該抽搐失調症為㈣抽搐失調症，諸如運動性抽 具體實例中’該㈣失調症為發聲性抽搐失調症， ; 抽搐。在一具體實例中，該抽搐失調症為短暫性 :=症。在-具體實例中，該抽搐失調症為長期性抽 在J具體實例中，It (等）運動失調症係選自帕金森 氏病、f廷頓氏病及/或圖雷特氏症候群。在_具體實例中， 4運動失調症為帕金森氏病。在—具體實例中，該運動失 :症為亨廷頓氏病。在-具體實例中’該運動失調症為圖 雷特氏症候群。 藉由實施例7中所提及之臨床前模型中之正性作用證 明化合物治療運動失調症之潛能。 本發明之一具體實例係關於一種用於減小一或多種物 :使用及/或-用之症候或治療其之方法。在一具體實例 中，该使用及/或濫用特徵為對該（等）物質之依賴性及/ 或成瘾性。在一具體實例中，該（等）物質為一或多種選 自以下者之物質：菸鹼；大麻；CNS鎮靜劑之群，諸如酒 精；鸦片類物質之群，諸如海洛因及嗎徘驗；及精神興奮 劑之群，諸如安非他命及古柯鹼。在一具體實例中，該物 質為菸鹼。在一具體實例中，該物質為大麻。在一具體實 例中，該物質係選自CNS鎮靜劑之群，諸如酒精。 -玲*^5. 具 39 200920350 體實例中，該物皙A拉 ,.u 質為酒精。在一具體實例中，兮私> 餅 自鴉片類物質之 μ物質係選 、 群’啫如海洛因及嗎啡鹼。在— 中，該物質為海洛 具體實例 在一具體實例伞，分^ 貝马馬啡鹼。 非他命及古柯驗。貝係選自精神興奮劑之群’諸如安 在-豆體實例中具體實例中’該物質為安非他命。 隹^體實例中，該物質為古柯驗。 藉由實施例2中所提及之臨床前模型中之正 明化合物治療個體對濫用物質之成瘾性或濫用用證 本發日月彡S ^ ^ 货月之另一方面係關於一種用於減小一或多 夕巴胺此系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法\、誃 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通= =NQ鉀通道之離子流之化合物’其中該能夠增加通過 CNQ鉀通道之離子流之化合物在—或多種可預測該化合
物之抗精神病潛能之模型中有效。在一具體實例中，該I 合物在一或多種可預測該化合物之抗精神病潛能（諸如， 該化合物之治療精神分裂症之潛能、治療不為精神分裂症 之精神病狀態之潛能、治療情緒失調症之潛能、治療雙極 性病譜失調症之潛能、治療ADHD之潛能、治療運動失調 症之潛能及/或治療物質使用及/或濫用之潛能）之模型中有 效。在一具體實例中，該（等）模型可預測該化合物之治 療精神分裂症之潛能、治療不為精神分裂症之精神病狀態 之潛能、治療情緒失調症之潛能、治療雙極性病譜失調症 之潛能、治療ADHD之潛能、治療運動失調症之潛能及/或 治療物質使用及/或濫用之潛能。 200920350 本發明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流的化合物，其中該化合物具有快速作 用開始。 一具體實例係關於一種方法，其中該等症候減小得比 藉由使用減小該（等）症候之已知抗精神病藥物時快。一 具體實例係關於一種方法，其中症候（諸如）在兩週後、 較佳在一週後、甚至更佳在一週内、甚至更佳在兩天後、 甚至更佳在兩天内、甚至更佳在一天後且最佳在一天内減 小 0 一具體實例係關於一種方法，其中臨床治療功效之開 始比所用已知抗精神病藥物快。一具體實例係關於一種方 法’其中該臨床治療功效係在兩週後、較佳在一週後、甚 至更佳在一週内、甚至更佳在兩天後、甚至更佳在兩天内、 甚至更佳在一天後且最佳在一天内獲得。 本發明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流的化合物，其中該失調症為性功能障 礙，諸如性動機缺乏及/或性慾缺乏。在一具體實例中，該 失調症為性動機缺乏。在一具體實例中，該失調症為性慾 缺乏。該潛能藉由實施例12中所提及之臨床前模型中之正 性作用證明。 41 200920350 本电明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流的化合物，其中該化合物有效用於穩 定情緒及抗躁狂治療。 在另一具體實例中’本發明係關於長期治療。 在另一具體實例中’本發明係關於急性治療。
本發明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法該 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流的化合物，其中該化合物不在任何合 理程度上顯現與已知抗精神病藥物之作用機 副作用。在-具體實例中，㈣與已知抗精神病藥物相:: 之副作用係直接經由多巴胺D2受體調節。 在另-具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該 化合物不在任何合理程度上顯現與正腎上腺素能α。或 GABAa受體調節相關的任何副作用。在一具體實例中該 等副作用與正腎上腺素能alA受體調節相關。在—具體實例 中，該等副作用與GABAa受體調節相關。 一具體實例係關於-種方法，其中該化合物能夠增加 通KCNQ鉀通道之離子流’纟巾職合物*在任何合理程 :上顯現既不與多巴胺D2、正腎上腺素能A受體調節相 關、亦*與GABAa受體調節相關之任何副作用。 本發明之另一具體實例係關於-種篩選作為KCNQ通 42 200920350 道開啟劑且能夠具有抗精神病潛能之化合物之方法，其包 含以下步驟： 篩選KCNQ開啟劑； 針對其他通道及/或受體反向篩選，及 在可預測抗精神病潛能之模型中測試化合物。 本發明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺此系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該 方法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流的化合物，其中該化合物具小於 20000 nM之ECm。在一具體實例中，該等化合物具有小於 2000 nM之ECw。在一具體實例中，該等化合物具有小於 200 nM之EC”。用於測定針對KCNQ鉀通道之Ec5〇值的 程序概述於實施例5中。 本發明之另一方面係關於一種用於減小一或多種其中 多巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該 方法包含向有需要之病患投予有纟量之能夠增加通過 咖Q鉀通道之離子流的化合物，其中該化合物視情況與— 或多種已知抗精㈣藥-起給^。在—具體實例中，該化 合物係作為具有抗精神病潛能之唯-化合物給予。在—且 :實例中，該化合物係作為辅助療法之部分給予，亦即了 或多種其他治療劑-起㈠。在—具體實例中，該化 二物係與—種具有抗精神病潛能之其他化合物-起給予。 在一具體實例中，該化合物 神病潛能之其他化合物_起=兩種或兩種以上具有抗精 43 200920350 丨别於一種用於減小— 巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或=其= 法包含向有需要之病患投予有效量之能夠…法，該 η道二子:的化合物’其中該化合二=、： 4、5、6、7、8、9或1〇中之任-者的化合物。 本發明之一具體實例係關一 為式！化合物： "於種方法，其中該化合物
六Τ R1係選自由以下去細士、+ h環炫（稀）基、c3環t氯、Cl·6貌（稀/块）基、 醯基H r Μ 基-Ci-6燒（稀/炔）基、 酿暴多工基-C!.6烷（烯/炔） R2及R2,在雄 备基_C3-8環烧（歸）基； R及R係獨立地選自 〆式、 、曰田M下者組成之群：氫、c ^ (稀/炔）基、C3.8環院（烯）基 / k燒 _c〗.6烷（烯/炔）基、若 、邱）基 】·6烧（烯/炔）基、酿其'# 基-C丨-6炫（稀/炔）基及羥 ^ 3… 巷及红基<3·8環烷（烯）基； R係選自由以下去相# ^ r ^ r ... 、、成之群··氫、匸〗.6烷（烯/炔）基' C3-8 %烧（稀）基、关其 悉· 丞C3·8環烷（烯）基-C, Λ焓r π, 炔）基、芳基-C丨烷f、成wL1-6说（細/ U (席/块）基、經基_Ci6炫（歸/块） 44 200920350 基、芳基-C3-8環烷（烯）基、NR10R10，_Cl.6烷（烯/块）基、 NR R -(：3-8環炫（烯）基及羥基_c38環烷（烯）基；其中. R10及R10係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Ci 6 烷（烯/炔）基、c3.8環烷（烯）基、〇3·8環烷（烯）基_c^ 烷（烯/炔）基、羥基-Cw烷（烯/炔）基、羥基$環烷 (烯）基、羥基-C3_8環烷（烯）基-(:^烷（烯/炔）基、自 基-C〗_6烷（烯/炔）基、鹵基_C3 8環烷（烯）基、鹵基8 環烷（烯）基-C,·6烷（烯/块）基、氰基_Ci_6烷（烯/块） 基、氰基-C3·8環烷（烯）基及氰基_C3.8環烷（烯）基_ 烧（烯/炔）基，或 R及R10與其等所連接之氮原子一起形成視情況含有 1、2或3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環； X 為 CO 或 so2 ; z為Ο或nr4，其中： Μ係選自由以下者組成之群：氫、〇16烷（烯/炔）基、 ,C3·8環烷（烯）基、環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、 羥基-(^-6烧4(稀/块）基及經基-C3.8環烧（烯）基；或 R3及R4與其等所連接之氮原子—起形成視情況含有 1、2:戈3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環，該由r3 及R4與該氮原子形成之環視情況經一或多個獨立地選自以 下者之取代基取代：Cl·6烧（烯/块）I、芳基及芳基-Cl6 烷（稀/炔）基； q為0或1 ;且 Y表示式II或ΙΠ之雜芳基 45 200920350
π
其中： W為Ο或s ; m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2、3 或 4; 母一R係獨立地選自由以下者組成 块）基、c3.8環烧（烯）基 1-6说（稀/
烧（稀/幻基、芳基‘卜;;C3,8環貌（稀）基I 美c〜成/咏、且 ）基、酿基、齒素、齒 基-Cw烷（烯/炔）基、Ci6 、邱/炔）基氧基、-co_nr6r6,、 鼠基、硝基、_NR7R7,、-s_r8、 _S〇2R 、S〇2〇R8 ;其中： R及R6係獨立地選自由 r P ,、 逝目由以下者組成之群：氫、Ci_6烷 (烯/炔）基、c3 s璜桉fw 裒烷（烯）基、C3-8環烷（烯）基-Cu 烧（烯/块）基及芳基； R及R7,係獨立地選自由以下者組成之群：氯、Cw烧 (稀/炔）基、c3-8環烧（稀）基、&環烷（婦）基_Ci6 烷（烯/炔）基、芳基及醯基；且 R8係選自由以下者組成之群：C〗·6烷（烯/炔）基、c3_8 環烷（烯）基、C：3·8環烷（烯）基_Ci_6烷（烯/炔）基、芳 46 200920350 基及-NR9R9’ ；其中·· R9及R9’係獨立地選自 (，摘/炔彳发0 下者、，且成之群：氫、Cw烷 C婦/块）基、C3_8環烷（ 烷（烯/炔）基； 土及Cw%烷（烯）基-C丨·6 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式1之一具體實例中： 取代系Γ自2由風及Cl·6貌（婦/块）基組成之群； 取代基R及R2·中之至少一者為氯原子； X 為 co ; R係選自由Cu烧（稀/炔）基及 基組成之群； 1 -6燒（烯/炔） γ具有式π或in ;且 每- R5係獨立地選自由以下者組 炔）基、芳基、鹵素、Cl.6烧（婦 h貌（埽/ -so2r8。 ；基乳基、-NR7R7.、 在本發明之-具體實財1下定義❹ 術§吾雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。· 鹵素意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 表述C1_6烧（烯/块）基意謂c16燒基 块基。 蹲基或c2.6 術語Cl-6烷基係指具有1 (包括υ至6 (勺 碳原子之分支或未分支烷基，t 匕括6)個 乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、2_丁基、 甲基、 2-2-二甲基_丨_丙基及2_甲基·丨_丙基。 —丙基、 200920350 類似地，c2_6烯基及 鍵及一個參鍵之具有2 (但不限於）乙烯基、 及丁炔基。 C2·6块基分別表示分別包括—個雙 至6個碳原子的該等基團，其包括 丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙块基 表述c3-8環烷（烯）基意謂c3—8環烷基或環烯基。 術5吾C3.8環烧基表示具有31 8個碳原子之單環或 壤碳環’其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基等。 術語。3.8環烯基表示具有3至8個碳原子且包括一個 雙鍵之單環或雙環碳環。 人當兩個取代基與其等所連接之氮原子一起形成視情況 含有1、2或3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環時， 單環系統係由選自該氮原子、丨_7個碳原子及〇_3個選自N、 S或Ο之雜原子的4至8個原子形成。該等環系統之實例為 氮雜環丁烷、β-内醯胺、吡咯啶、哌啶、哌啡、嗎福林、吡 咯、腭唑啶、噻唑啶、咪唑啶' 四唑及吡唑。 術語芳基係指諸如吡啶、噻唑、聘唑、苯基、萘基、 噻吩及呋喃之芳族系統，其視情況經一或多個獨立地為以 下者之取代基取代：羥基、鹵素、（^^烷（烯/炔）基、c38 環烷（烯）基、C3_8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、鹵 基-Cw烷（浠/炔）基、C!·6烷氧基、c3.8烷氧基、醯基、 硝基或氰基、-CO-NH-Cu燒（稀/炔）基、τ〇-Ν((：ι.6烧（烯 /快）基）2、-NH-C卜6烷（烯/炔）基、-NiCh烷（烯/炔）基）2、 -S-Cy 烷（烯/炔）基、-SOyCw 烷（烯/炔）基、_s〇2〇-Cl_6 烷（烯/炔）基、-NH2、-SC^NCCu烷（烯/炔）基）2或 48 200920350 -SOsNH-CV6烷（埽/炔）基；或兩個相鄰取代基可與其等所 連接之芳基一起形成視情況含有一或兩個雜原子之4_8員 環。 當兩個相鄰取代基與其等所連接之芳基一起形成視情 況含有一或兩個雜原子之4_8員環時，環系統係由選自3_8 個石反原子及0-2個選自n、S或0之雜原子的4-8個原子形 成。該兩個相鄰取代基可一起形成·· _(CH2)n，…CH2_、 -CH=CH-(CH2)m„. 、 _CH2-CH=CH-(CH2)p" 、 -CH=CH-CH=CH- ' -(CH2)n"_〇· 、_〇-(CH2)m _〇 、 -CH2-0-(CH2)p„-〇. , -CH2-0-CH2-0-CH2- > -(CH2)n..-S- ^ -S-(CH2)m"-S-、-CH2-S-(CH2)p"-S-、-CH2-S_CH2-S-CH2-、 -(CH2)n，.-NH-、_NH-(CH2)m"-NH_、-CH2-NH-(CH2)P,,_NH_、 _CH=CH_NH·、_〇-(CH2)m"-NH-、-CH2-0-(CH2)p”-NH-或 -0-(CH2)p..-NH-CH2-、-S-(CH2)m"-NH-、-N=CH-NH-、 -N=CH-0-或-N=CH-S- ’ 其中 m” 為 1、2 或 3，n"為 2、3 或 4且p"為1或2。 如本文所用之術吾酿基係指曱酿基、Cl-6烧（稀/快） 基羰基、C3.8環烷（烯）基羰基、芳基羰基、芳基_Cl6烷 (烯/炔）基幾基或C3·8環院（稀）基_(^.6烧（烯/炔）基_ 羰基，其中烷（烯/炔）基、C3-8環烷（烯）基及芳基 係如上文所定義。 術語鹵基- Ci-6烧（婦/炔）基表示經一或多個鹵素原子 取代之Cw烷（烯/炔）基’其包括（但不限於）三氟甲基。 類似地，鹵基-C 3-8環烧（稀）基表示經一或多個鹵素原子 49 200920350 取代之C：3·8環烷（烯）基且鹵基/η環烷（烯）*_Ci6 院（稀/快）基表不經一或多個鹵素原子取代之c3 8環烷（烯） 基-Cm烷（烯/炔）基。 在術5吾C3-8環烧（烯）基-Cu烷（烯/炔）基中，c3_8 ί衣烷（烯）基及c16烷（烯/炔）基係如上文所定義。 此外，諸如羥基烷（烯/炔）基、羥基-C3-8環烷（烯） 基芳基-Ci.6燒（烯/快）基、Ci 6烷（烯/炔）基氧基、 %烷（烯）基氧基、Ci6烷（烯/炔）基羰基、環烷（烯) 基幾基、芳基幾基、芳基_Ci 6燒（婦/炔）基録、〇3 8環 烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基羰基、芳基_c3 8環烷（烯） 基羥基-C3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、羥基_c16 烷（=/炔）基-C3·8環烷（烯）基、氰基_Ci6烷（烯/炔） 基、氰基-C：3·8環烷（烯）基、氰基_c3 8環烷（烯）基_Cw 烷（烯/炔）基、NR R1q _Ci_6 烷（烯/炔）基及 nr1qr1()，-C3_8 我（烯）基等之術語表示其中Ci6烧（烯/炔）基、C3.8 %烷（烯）基及芳基係如上文所定義之基團。 在式1之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 成之群.{2-胺基-4-[(5-氣-。塞吩_2_基甲基）_甲基_胺基]_苯 基}胺基甲酸乙酯，{2-胺基_4_[(5_氣_噻吩_2_基曱基）_胺 基]-苯基卜胺基甲酸乙酯；{2•胺基_4_[(5_甲基_噻吩_2_基甲 基）_曱基-胺基]-苯基卜胺基甲酸乙酯；{2_胺基_4_[(5_溴_噻 吩-2-基曱基）-胺基]-笨基卜胺基甲酸乙酯；{2-胺基_4七^ 氯·3.甲氧基苯并[b>S吩_2_基甲基）_絲]_苯基}_胺基甲酸 乙醋；{2-胺基-4-[(笨并[b]嘆吩_2_基甲基）胺基]-苯基卜胺 50 200920350 基曱酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基）_胺基]_笨 基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(4-溴-3-曱氧基-噻吩_2_基甲 基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2_胺基-4-[(5-苯基_噻吩 -2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基曱酸乙酯；{2-胺基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基曱酸乙酯；（2-胺基 -4-{[4-(4 -氣-苯續醯基）-3 -甲基塞吩-2-基甲基]_胺基卜苯 基）-胺基甲酸乙酯；{2-胺基·4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基胺 基]-苯基}-胺基曱酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-氟-苯并呋喃_3_基 曱基）-胺基]-苯基}-胺基曱酸乙酯；{2-胺基-4-[(噻吩-2-基曱 基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(4-溴·噻吩_2· 基曱基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(噻 吩-3-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基·4-[(5-氯-嘆吩-2-基甲基）·乙基-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺 基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基）·胺基]-苯基}•胺基曱酸乙 酯；{2-胺基-4-[(5-二甲基-胺基-苯并[b]嗟吩_3_基曱基）-胺 基]-苯基}•胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-二曱基-胺基_3-曱 基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜胺基甲酸乙酯；{2_ 胺基-4-[(5-氟-噻吩-2·基甲基）_胺基]-苯基卜胺基曱酸乙 酯；{2-胺基-4-[(苯并[b]噻吩_2-基甲基）_胺基；1_苯基卜胺基 甲酸丙酯；{2-胺基-4-[(苯并[b]噻吩_3_基甲基胺基]_苯 基}-胺基甲酸丙酯；N-{2-胺基_4_[(5_氯_噻吩_2_基甲基）胺 基]苯基}-2-(4-氟-苯基）_乙醯胺；及N_{2_胺基_4_[(5_氯-噻 吩-2-基甲基）胺基]苯基卜3,3_二甲基_丁醯胺， 51 200920350 或其醫藥學上可接受之鹽。 式1化合物可如W〇2〇〇4/〇58739中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法’其中該化合物 為式2化合物，
其中： S為0或1 ; II 為 〇、S、S02、S02NR11、C〇_〇 或 C〇NRu ;其中： R11係選自由以下者組成之群：氫、Cl_6烷（烯/炔）基、 c3_8環烷（烯）基、c3.8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基； 或R2及R與氮原子一起形成視情況含有1、2或3個其他 雜原子之5 - 8員飽和或不飽和環； q為0或1 ; X為CO或s〇2 ;其限制條件為當χ為s〇2時q為〇 ; Z為Ο或s ; R1係選自由以下者組成之群： 氫、Ci.6烷（烯/炔）基 c3_8環烷（烯）基、8環烷（烯 醯基、羥基_C1_6烷（烯/炔）基、 )基-Cm烷（烯/炔）基 經基-C3.8環烷（烯）基 52 200920350 羥基-C3-8環烧（烯）基-Ck院（烯/炔）基、鹵基_Ci6^ (烯 /炔）基、i基-C：3·8環烷（烯）基、鹵基_c3 8環烷（烯）基 -Ci-6烷（烯/炔）基、氰基-Ck烷（烯/炔）基、氰基_c3.8 環烷（烯）基及氰基-C3_8環烷（烯）基_Cl 6烷（烯/炔）基； R2係選自由以下者組成之群：氫、〇16烷（烯/炔）基、 C3-8裱烷（烯）基、c3_8環烷（稀）基_Ci 6烷（烯/快）基、 Ar、Ar-Cu 烧（烯/炔）基、Ar_C3 8 環烷（烯）基、Ar_C3 8 環統（烯）基-Cw院（烯/炔）基、醯基、羥基_^ 6烷（烯 /炔）基、經基-C3_8環烧（稀）基 '經基_c3 8環烧（稀）基 -Cw烷（烯/炔）基、鹵素、函基_Ci-6烷（烯/炔）基、_ 基-C3·8環烷（烯）基、_基<38環烷（烯）基416烷（烯 /炔）基、氰基、氰基-Ci-6烧（婦/快）基、氛基_C38環烧 (?Λ〇基、氰基-C3·8環烷（烯）基-Ci-6烷（烯/炔）基、 NR R -c】-6烧（稀/炔）基、nr10r10,_C3 8環烧（稀）基 及⑽Y.-c3.8環院（烯）基_Ci_d(稀/炔）基；其中： R1。及R1。’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Ci 6 烧（燁/炔）基、c3.8環烧（婦）基、C38環烧（烯）基.。 烧（締/炔）基、絲_Cl 6貌（婦/炔）基、經基.CM環炫 (稀）基、經基-c3.8環烧（稀）基心_6烧（稀/炔）基、函 tp1/烧（烯/块）基、函基^3·8環院（烯）基、鹵基-C3.8 (稀）基-Cl·6院（烯，块）基、氰基-Cl-6烧（稀Λ炔） 烧（烤/炔）基，或 氰基‘城（烯）基-C1.6 R及R肖氮原子-起形成視情況含有卜2或3個其 53 200920350 他雜原子之5_8員飽和或不餘和環； f限制條件為當r2為齒素或氰基時，8為〇•且 其限制條件為當s為】 2 Λ — 〇或s ; “ 為虱原子或醯基時，u為 R3係選自由以下去細士 ^此 , 者、，且成之群：Cw烷（烯/炔）基、c 锿烷（烯）基、雜環烷（烯）美、 °3'8 院(稀/块)基、Cl.6貌(广3·8,、“婦）基〜 炫_基讀(=)基―(稀)基、^ /幻基、Ar、ArC :基、雜環燒(稀)基^燒(歸 A、A魏》 Μ烷（烯/炔）基、Ar-C3_8環烷（埽） 基 Ar-雜％烷（烯）基、Δ ρ ；
p r 防， 、）基 _c3_8 % 烷（烯）基、Ar-C 烷（烯/炔）基·雜環烷（烯） Cl'6 院（稀/块）基、c〜 （稀/快）基氧基、 C 土 3·8衣元（烯）基氧基-C丨-6烷（烯/炔）基、
Ll-6烷（烯/炔）基氢甚Γ ^ 基氧基-雜環烧（烯）基、Ah環烧（烯）基、Cl·6烧（稀/块） 燒（埽/块）基氧基乂6广广基A·6烧(稀/炔)基、AM1·6 氧基 土 1 6、元(烯/炔）基、Cb6烷(烯/炔）基 ;C “烧（稀/块）W (稀）基氧基， ==婦/块)基、C"環烧⑷一 經Γ:1.6烧(稀/块)基、經基^烧(稀/快)基、 環A環Γ:稀)基、經一⑷基、^ A "卜6烷（烯/炔）基、羥基-Cw烷（烯/炔） ^=環燒⑻基、經基々6炫（賴）基·雜環烧（歸） 基^基/1.6烧（烯/块）基、鹵基-C3.8環烧（稀）基、i 雜以（稀）基、齒基〜環烧（稀）基々6烧（婦/ 54 200920350 快）基' iS基_Cl_6烷（烯/炔）基-(：3 8環烷（烯）基、鹵基 -Cl_6烧（烯/炔）基-雜環烷（烯）基、鹵基-Cw烷（烯/炔） 基-Ar、_基-匕^環烷（烯）基-Ar、#基-c3_8環烷（烯） 基_Ci_6烷（烯/炔）基_Ar、豳基^“烷（烯/炔）基-(^^環 烧（稀）基-Ar '氰基-C^烷（烯/炔）基、氰基_c3_8環烷 (烯）基、氰基_雜環烷（烯）基、氰基_c38環烷（烯）基 _Cl_6烷（烯/炔）基、氰基-Cm烷（烯/炔）基_c3.8環烷（烯） 基、氰基-Cm烷（稀/炔）基_雜環烷（烯）基、醯基_Cy 烷（烯/炔）基、醯基_C3_8環烷（烯）基、醯基_雜環烷（烯） 基醯基-C3·8環烧（稀）基-Ci.6烧（稀/炔）基、醯基_cl6 烷（烯/炔）基-C3·8環烷（烯）基、醯基_Ci 6烷（烯/炔） 基-雜環烷（烯）基、NR12RU'、視情況經取代之nr12rU， 烷（烯/炔）基、視情況經取代之NR12R12，_C3_8環烷（烯） 基、視情況經取代之NR^RlV-C3·8環烷（稀）基_Ci·6烷（烯 /快）基；其中： R12及R12'係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Cl 6 烷（烯/炔）基、c3.8環烧（烯）基、C3_8環烧（婦）基_Ch 烷（烯/炔）基、Ar、Ar-Cy烷（烯/快）基、Ar_C3.8環烷 (烯）基、Ar-C3-8環烷（烯）基_Cl 6烷（烯/炔）基、 雜環烷（烯）基、Ar-氧基-Cl_6烷（烯/炔）基、Ar_氧基 環烧（烯）基、A卜氧基_(：3·8環烧（烯）基_Ci.d (稀 基、Ar-氧基-雜環烷（烯）基、羥基_Ci_6烷（烯/炔）基、 羥基-Cw環烷（烯）基、羥基_C3.8環烷（烯）基_c^烷（烯 /炔）基、鹵基-Cw烷（烯/炔）基、鹵基_C3·8環烷（烯） 55 200920350 基、ifi基-C3-8環烧（稀）基-Ci-6烧（稀/快）基、氛基-Ci-6 烷（烯/炔）基、氰基-c3_8環烷（烯）基及氰基-c3_8環烷（烯） 基-Cw烷（烯/炔）基，或 R12及R12’與氮原子一起形成視情況含有1、2或3個其 他雜原子之5-8員飽和或不飽和環； 其限制條件為當R3為NR12R12’時，q為0 ;且 Y 表示式 XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXXXI 或XXXXII之基團：
XXVI
56 200920350
其中 線表示將γ所表示之基團與碳原子連接之鍵； W為0或S ; V 為 Ν、C 或 CH ; Τ 為 Ν、ΝΗ 或 Ο ; a 為 0、1、2 或 3; b 為 0、1、2、3 或 4; c為0或1 ; d 為 0、1、2 或 3 ; e為0、1或2 ; f 為 0、1、2、3、4或5; g 為 0、1、2、3 或 4; h 為 0、1、2 或 3 ; j為0、1或2 ; k為0、1、2或3 ;且 每一 R5係獨立地選自由以下者組成之群：Cm烷（烯/ 炔）基、C3.8環烷（烯）基、C3.8環烷（烯）基-Cw烷（烯 /炔）基、Ar、Ar-Cu烷（烯/炔）基、Ar-C3-8環烷（烯） 基、Ar-C3_8環烷（烯）基-Cu烷（烯/炔）基、Ar-氧基、 Ar-氧基-Cu烷（烯/炔）基、Ar-氧基-C3.8環烷（烯）基、 57 200920350 一（烯/炔）基_雜環烷（烯）基、Ar梟 基燒（埽/块）基、酿基、Ci =基&環烧（稀） 環烧(締）基氧基、一(稀)=块)基氧基〜 氧基、〜燒(物)基氧基-幾基、；素Cl·6:(稀/块）基 /快）基、_基~㈣⑷基、_素/基-Cl·6院（稀 -c“院（稀/块）基、·r6r6, :'C3·8環烧（稀）基 /块）基、氰基_c3_8環烧（婦）基、、氮基-Cl·6烧（稀 〜烧（烯/块）基、nr7r's_r4基:，^ R5愈婪A O2R ，或兩個相鄰 起形成視情況含有—或兩個雜原子之^員環； 二係獨立地選自由以下者組成之群:氫、。“烧 广環烧（稀）基、h環貌（浠）基心 k (烯/炔）基及Ar ; R7及R7·係獨立地選自由以下者組成之群：氮、C"炫 (稀㈤基、〜環烧（稀）基、C38環燒（烯）基·CM 燒（烯/块）基、Ar、雜環烧（稀）基‘院（烯/炔）基、 雜環烧（稀）基-c3.8環烧（烯）基、雜環烧（稀）基-c" 娘烷（烯）基-Cl-6烷（烯/炔）基、雜環烷（烯）基_Ar及 醯基；或R7及R7與氮原子一起形成視情況含有1、2或3 個其他雜原子之5-8員飽和或不飽和環；且 R8係選自由以下者組成之群：氫、Cl_6烷（烯/炔）基、 C3-8環烷（烯）基、C3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、 Ar及-NR9r9’ ；其中r9及R9係獨立地選自由以下者組成之 群：氫、Cu烷（烯/快）基、c3.8環烷（烯）基及C3.8環 烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基； 58 200920350 或其鹽。 在式2之一具體實例中··
Rl為，貌（稀/炔）基或氫原子； U為氧原子； R2係選自由以下者組成之 c3.8環燒（婦）基、Ar、 虱“（缔/块）基、 « Ar-Cu烷（稀/炔）基、 基-Cm烷（烯/炔）基及氰基； 南素、齒 2限制條件為當R2為齒素或氰基時，8為〇’·且 其限制條件為當8為！ 且 X為C0; R為氫原子時，口為〇或s; R為（^1.6貌（嫌/执、| Μ咱、 ）基、C3-8環院（稀）基、搭 燒（烯）基-Cu烷（烯/执、並 環 /Ηι , ^ …烯’炔）基、雜環烷（烯）基-Cl6^w /炔）基、雜環烷（烯）基、斛、Ar_c --(烯 八卜氧基-C丨_6烷（烯/炔）A 丨-6元1 /炔）基、 、土、Ar-Cl-6烷（烯/炔）基氧其 基、…物)基氧基 ： 块）基、齒基(稀/块）基、nr12r12.、視·=稀/ 代之仙Y:c16院 m里取 W，-c識(稀)基；…經取代之 R12及R12’係獨立地選自由以下者組成之 燒（烯/炔）基及Ar ; Cl'6 Y 具有式 χχιν 或 χχν、XXVII 或 χχχχι ; V為氮原子或CH ; T為氮原子或氧原子； 每- R5係獨立地選自由以下者組成之群：k貌（稀/ 59 200920350 炔）基、C1.6烷（烯/炔）基_雜 (^ /p. ) ” 元（稀）基、Ar、c， <κ* C烯/炔）基氧基、Ar_氧 1!-6烷 ,* . ^ 乳卷Cl·6烧（烯/块）基氧I雜並 鹵素、鹵基_Ci r / u. . y丞乳I-羰基、 I。1-6 烷（烯/炔）基、Nr7r7. 或兩個相鄰RS盥芸其一如/ δ-Κ及S〇2R8， 之5_"環；，成視情況含有-或兩個雜原子 R與奵均為C,.6烷（烯/块）基； Γ::自由Ci·6燒(烯/块）基及Ar組成之群。 在本發明之一具體實例中，以下定義適用於式2 術語雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。 鹵素意謂氟基、氣基、溴基或碘基。 表述Cb6燒（烯/块）基及Ci 6 (烧/婦 燒基、C2-6埽基或C2_6快基。 土 月Cl· 術語烷基係指具有】（包括υ至6(包括6)個 碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）甲基、 乙基、1-丙基、2-丙基、；1_ 丁基、2_ 丁基、2-甲基_2_丙基及 2-甲基-1-丙基。類似地，C：2·6烯基及C2 6炔基分別表示分別 包括/個雙鍵及一個參鍵之具有2至6個碳原子的該等基 團，其包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙块 基、丙炔基及丁炔基。 表述C!_3烷（稀/炔）基意謂Cl_3烷基、c2 3烯基或c2 炔基。 術語Cu烷基係指具有i (包括i)至3 (包括3 )個 碳原孑之分支或未分支烷基’其包括（但不限於）甲基、 乙美、1-丙基及2 -丙基。 200920350 員^地’ C2·3稀基及C2_3快基分別表示分別包括一個雙 鍵及—個參鍵之具有2至3個碳原子的該等基團，其包括 (但不限於）乙烯基、丙烯基、乙炔基及丙炔基。 表述eh環烧（烯）基及Cw環（烷/烯）基意謂c38 環燒基或C3_8環烯基。 術浯C3·8環烷基表示具有3至8個碳原子之單環或雙 環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基等。 表述C3-6環烷（烯）基及C3·6環（烧/烯）基意謂c3_6 環烷基或C3-6環烯基。 術-C3-6環烷基表示具有3至6個碳原子之單環或雙 壞碳環’其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基等。 術π C3_8環烯基表示具有3至8個碳原子且包括一個 雙鍵之單環或雙環碳環。 術雜環燒（締）基表示其中環係由選自由碳原子及 雜原子組成之群之5至8個原子形成的單環或雙環系統； 其限制條件為—或兩個成環原子為獨立選擇之雜原子。因 此，術浯雜環烷（烯）基可表示其中環係由選自3-7個碳原 子及1或2個選自N、u 〇之雜原子的5至8個原子形成 之单環或雙環系統。該等環系統之實例為嗎福林、料咬、 0底咬及η底哄。 術語鹵基〜烧㈤炔）基表示經—或多個鹵素原子 取代之k烧（稀/炔）基，其包括（但不限於）三氣甲基。 類似地，函基-c3.8環烷（烯）基表示經一或多個齒素原子 取代之齒基.cwt烧（稀）基，且_基_雜環貌（烯）基表 61 200920350 示經-或多個齒素原子取代之雜環烷（烯）基。 術語 NR10R10，_cw 垆,防 m、 土 -儿（烯/炔）基表示經Nr1〇r1〇 之Cu烷（烯/炔）基；nr12r12， nr12r12^,_ γ m R _Cl·6烧（稀/块）基表示經 1-6烧（烯/块）基；且Nr7r7， /炔）基表示經nr7r7,取代之r 6 ^ ^ 取代之C“6烧（烯/炔）基。2•胺基_4_ 甲基-戊烷為該基團之一實例，希 I例不希望將該實例理解為限制 性。 術浯nrMr1❶_c3_8環烷（烯）基表示經NRi()Rie，取代 之C3.8環烷（烯）lnr12r12，_C38環烷（烯）基表示經 NW2取代之C3_8環烧（稀）基；且nr7r7，_C3_8環燒（稀） 基表示經NR7r7’取代之。援p r .咕、, 私代< ^3-8環坑（烯）基。丨_胺基_環丙烷 為該基團之一實例，不希望將該實例理解為限制性。 術語NRUR1❶’_c3.8環烷（烯）基丫16烷（烯/炔）基表 示=NRl〇Rl0’取代之Cw環烷（烯）基-C〗-6烷（烯/炔）基； NR12R12’-C3-8環烧（烯）基-Cw烧（烯/炔）基表示經Nr12r12, 取代之C3-8環烷（烯）基-Ci_6烷（烯/块）基；且NR7r7，_c 3-8 每烧（烯）基-Cu烷（烯/炔）基表示經NR7R7,取代之c3 8 環燒（烯）基-Cm烷（烯/炔）基。 當 NR12Ri2’_Ci 6 烧（稀/炔）基、nr12r12，_C3 8 環烧（稀） 基、nr12r12’-c3_8環烷（烯）基-Ci_6烷（烯/炔）基中之任 —者視情況經取代時，C〗·6烷（烯/炔）基、C3_8環烷（烯） 基、C3·8環烷（烯）基·Ci_6烷（烯/炔）基令之任一者視情 況經一或多個獨立地為以下者之取代基取代：c16烷（烯/ 块）基、C3.8環烷（烯）基、C3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯 62 200920350 /块）基或Ar。 如本文所用之術語醯基係指曱醯基、Cl·6烷（烯/炔） 基幾基、c3.8環烷（烯）基羰基、Ar_羰基、Ar-Cl.6烷（烯/ 炔）基羰基或CM環烷（烯）基_Cl·6烷（烯/炔）基_羰基， 其中Cw烷（烯/炔）基、a8環烷（烯）基及心係如上文 所定義。 當兩個取代基與氮原子一起形成視情況含有一個其他 雜原子之5-8員飽和或不飽和環時，單環系統係由5至8 個原子形成，該等原子中之一或兩者為選自N、s*〇之雜 原子。該等環系統之實例為吡咯啶、哌啶、哌啡、嗎福林、 吡咯、聘唑啶、噻唑啶、咪唑啶、氮雜環丁烷' ^内醯胺、 四π坐及η比β坐。 當兩個相鄰取代基與其等所連接之芳基一起形成視情 況含有一或兩個雜原子之5_8員環時，環係由選自3_8個碳 原子及0-2個選自N、S或〇之雜原子的5_8個原子形成。 該兩個相鄰取代基可一起形成：_(CH2)n，,_CH2_、 -CH=CH-(CH2)m„- 、 -CH2-CH=CH-(CH2)p..、 -0-(CH2)m ·-0- -CH=CH-CH=CH-、-(CH2)n"-〇_ -CH2-〇.(CH2)p...〇- . -CH2-〇-CH2-〇-CH2. > -(CH2)n..-S- > -S-(CH2)m”-S-、-CH2-S-(CH2)P"-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、 -(CH2)n"-NH-、-NH-(CH2)m.,-NH·、_CH2_NH-(CH2)p,._NH… -CH=CH-NH- > -0-(CH2)m..-NH- ^ -CH2-〇-(CH2)p.，-NH- -0-(CH2)p"-NH-CH2-、-S-(CH2)m”-NH-、_N=CH-NH-、 2或3，n"為2、3或 -N=CH-0-或-N=CH-S-，其中 m"為 63 200920350 4且ρπ為1或2。 術語Ar係指視情況經取代之具有5_1〇個碳原子之芳族 系統，其中0、1、2、3或4個碳原子可經獨立地選自N、s 或Ο之雜原子置換。該等Ar基團之實例為視情況經取代之 苯基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之喹啉、視情 況經取代之吲哚、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之 嘧啶、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之呋喃、視情 況經取代之噻唑及視情況經取代之腭唑。該等視情況經取 代之Ar基團可經一或多個獨立地為以下基團之取代基取 代：羥基、鹵素、Cw烷（烯/炔）基、c38環烷（烯）基、 c3-8環烧（烯）基-cw烷（烯/炔）基、函基_Ci 6烧（稀/ 炔）基、C!·6烷（烯/炔）基氧基、C3·8烷（烯/炔）基氧基、 醯基、硝基、氰基、-CO-NH-Cw烷（埽/炔）基、_c〇_N(Ci 6 烧（烯/炔）基）2、-nh2、-nh-c〗.6 烷（烯/快）基、_N(Ci 6 烧（烯/快）基）2、S-Cu燒（稀/快）基、_S〇2n(Ci 6燒（稀 /炔）基）2及-S02NH-Ci.6烷（烯/快）基、s〇2_c丨·6烧（婦/ 炔）基及SC^O-C!·6烧（烯/炔）基；或兩個相鄰取代基可 與芳基一起形成視情況含有一或兩個雜原子且可為飽和或 不飽和之5-8員環。 術語C3.8環烧（烯）基-C!-6烧（烯/炔）基 _ , / 土 匕1-6現c歸 /炔）基-C3.8環烧（烯）基、（^.6烷（烯/块）基·雜環烧（稀） 基、Ar、Ar-Cu烷（烯/炔）基、Ar-C3.8環烷（稀）基、心 雜環烧（烯）基、Ar-C3.8環烷（烯）基_Cl6烷（稀/^)基
Ar-Cu烧（烯/炔）基-C3.8環烧（稀）基、α γ •ll-6 規（稀/ 64 200920350 快）基-雜環燒（浠）基、Ci_6烧（烯/炔）基氧基、C26# 基氧基、C2·6块基氧基、C3 8環烧（烯）基氧基、Cu烷（婦 /快）基氧基-Cu院（烯/块）基、c"環燒（稀）基氧基6 院（烯/炔）基、C1-6烷（烯/炔）基氧基-(:3-8環烷（烯）基、 C!·6烷（烯/炔）基氧基_雜環烷（烯）基、Ar_氧基_Ci6烷 (烯/炔）基、Ar-Cw烷（烯/炔）基氧基_Ci 6烷（烯/炔） Cl-6烷（烯/炔）基羰基、C：3-8烷（烯/炔）基羰基、Ar_ 羰基、Ar-Cl.6烷（烯/炔）基羰基、C3 8環烷（烯）基/Μ 厂―（烯/炔）基&基、{ΟΤυ燒（稀/块）基、S_Cl 6烧（稀 /炔）基、so2々6炫（烯/炔）基及s〇2〇_Ci6烧（婦/块） =、Cl-6烷（烯/炔）基氧基-羰基-Cl_6烷（烯/炔）基、c3_8 衣燒（烯）基氧基-幾基_Ci6^ (稀/快）基、C3_8環燒（稀） 基-烷（烯/炔）基氧基-羰基_C16烷（烯/炔）基、醯 酿某 r 土 _ 1-6烷（烯/炔）基、醯基_C38環烷（烯）基、醯基_ 美衣烷（烯）基、酿基_C3 8環烷（稀）基_c丨烷（稀/块） 醯基Ci.6燒（烯/炔）基_匚3_8環烧（稀）基、醯基_Ci 6 、元（埽/炔）基-雜環烧（烯）基、經基{"烧（稀/块 、 輕其r m 丞、 土 _ 3‘8裱烷（烯）基、羥基_雜環烷（烯）基、羥 環、泣彳ujl \ ^3-8 美 烯）基-Cl-6烷（烯/炔）基、羥基-C,—6烷（烯/块） 二^8環燒（烯）基、經基_cl.d (稀/块）基_雜環燒（歸） ^、自基-Ch烷（烯/炔）基、鹵基_c38環烷（烯）基、 二雜核燒（稀）基、鹵基_c38環烧（稀）基_Ci 歸 块）其、上《 、碑/ ^鹵基-Cl·6烷（烯/炔）基-C3·8環烷（烯）基、鹵 !·6烧（烯/块）基_雜環烧（稀）基、画基_Ci_6烷（歸/块^ 65 200920350 基-Ar、jfi基-C3_8環烷（烯）基_Ar、_基_€3 8環烷（烯） 基-Cw烷（烯/炔）基-Ar、i基-CN6烷（烯/炔）基_C3 8環 烷（烯）基-Ar、鹵基·雜環烷（烯）基_Ar、氰基/“烷（烯 /炔）基、氰基-C3.8環烷（烯）基、氰基_雜環烷（烯）基、 氰基-C3_8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、氰基_Ci 6烷（烯 /炔）基-C3.8環烷（烯）基、氰基烷（烯/炔）基_雜環 烷（烯）基等表示其中Cm烷（烯/炔）基、C26烯基、c26 快基、C3·8環烷（烯）基、雜環烷（烯）基、Ar、氰基、函 基-Cw烷（烯/炔）基、鹵基_C3 8環烷（烯）基、鹵基-雜 環燒（稀）基及醯基係如上文所定義之該等基團。 在式2之一具體實例中’該化合物係選自以下清單： {4-[(苯并呋喃-2-基甲基）-胺基]_2_甲基苯基}-胺基甲 酸丙酯； (4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_曱基苯基}-胺基曱 酸乙酯； {4_[(笨并[b]噻吩-2-基曱基）·胺基]-2-曱基苯基}-胺基 甲酸乙酯； 甲基-4-[(5·苯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜胺基 曱酸乙酯； [4-(4-異丙基_苄基胺基）_2_曱基苯基]_胺基甲酸乙酯； [4_(4-氟-苄基胺基）_2_甲基苯基]_胺基甲酸丙酯； (4_{[4·(4-氯-苯磺酿基；)_3_曱基-噻吩_2_基曱基]_胺 基卜2_甲基苯基）_胺基曱酸丙酯； <4·[(5-甲基-噻吩-2_基甲基）_胺基]_2_甲基苯基}_胺基 66 200920350 甲醆丙酯； 嘍吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯基卜胺基甲 酸丙I旨； (4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯基卜胺基甲 酸丙酯； 笨并[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-曱基苯基}-胺基 曱酸丙酯； {2_甲基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基 甲酸丙酯； [4-(4-異丙基-苄基胺基>2_甲基苯基]_胺基甲酸丙酯； {4-[(5·演-噻吩_2_基甲基胺基]_2_氣苯基}_胺基甲酸 乙醋； {4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_氣苯基}_胺基甲酸 乙酯； {4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-氣苯基}-胺基曱 酸乙酯； [2-氣-4-(4-異丙基_苄基胺基）_苯基]_胺基曱酸乙酯； [2-氣-4-(4-氟-苄基胺基苯基]_胺基曱酸丙酯； 2-氣-4-{[4-(4-氯-笨磺醯基）-3_曱基-噻吩-2-基甲基]-胺 基}-苯基）-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-曱基-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_氣苯基卜胺基甲 酸丙醋； {4-[(5-溴-噻吩_2_基曱基胺基]_2_氯苯基卜胺基甲酸 丙醋； 67 200920350 ^氣 [(5~氣塞吩-2-基甲基）-胺基]•苯基} 胺基曱酸 丙醋； {4_[(笨并[b]噻吩-2-基曱基）·胺基]-2-氯苯基}-胺基甲 酸丙酯； {4_[(苯并Π夫喃-2-基甲基）-胺基]-2-氯苯基}-胺基曱酸 丙酯； {4-[(5-氯-嗔吩_2_基曱基胺基]_2_氰基苯基卜胺基甲 酸乙酯； {4-[(苯并[b]嚷吩_2_基甲基）_胺基]_2_甲氧基苯基}_胺 基甲酸甲酯； {4-[(5-漠-嗟吩基曱基）_胺基]_2_甲氧基苯基卜胺基 甲酸異丙酯； {4-[(4-氟-节基）_(甲基）胺基]_2_甲氧基苯基}_胺基甲酸 丙酯； [4-(苯并[b]噻吩_2_基甲基_(甲基）胺基）_2_甲氧基苯 基]-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-氯塞吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]_2_甲氧基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(5 -溴-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_2_甲氧基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {2-甲氧基_4-[甲基-(5-甲基-噻吩_2-基甲基）-胺基]-苯 基卜胺基曱酸丙醋； {4-[(4-氟苄基）-(曱基）_胺基]異丙氧基笨基卜胺基甲 酸乙酯； 68 200920350 [4_(3_氟节基胺基）_2_甲氧基苯基]_胺基曱酸乙酯； [4-(4-異丙基苄基胺基曱氧基苯基卜胺基甲酸乙酯； {2-甲氧基-4-[(3-甲基噻吩_2_基甲基）_胺基]-苯基}_胺 基曱酸乙醋； [4-(2,4-二氟苄基胺基）_2_甲氧基苯基]-胺基甲酸乙酯； [2-環戊氧基-4-(4-甲氧基苄基胺基苯基]-胺基曱酸乙 酯； [2-環戊氧基-4-(3-氟-2-曱基苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸 乙酉旨； [4-(3-氟-2-曱基苄基胺基）_2_苯乙基氧基苯基]-胺基甲 酸乙酯； [2-苄氧基-4-(3-氟-2-甲基苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸乙 酯； [2-苄氧基-4-(4-甲基硫烷基苄基胺基苯基]_胺基曱酸 乙酯； {4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基）-胺基]-2-環戊氧基苯基}-胺基甲酸乙酯； [4-(3-氟-2-甲基节基胺基）_2_異丙氧基苯基]-胺基曱酸 乙酉旨； [2-苄氧基-4-(3-甲氧基苄基胺基）_苯基]_胺基甲酸乙 酯； {4-[(苯并[1，3]二聘唑-5-基曱基）-胺基]-2-異丙氧基苯 基}-胺基甲酸乙g旨； {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}_胺基甲酸丙酯； 69 200920350 {4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基曱酸丙酯； [2-氰基-4-(4-異丙基苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-2-甲基苯基}- 胺基甲酸丙酯； {4-[(4-異丙基苄基）-(曱基）胺基]-2-甲基苯基}-胺基甲 酸丙酯； {2-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-苯基卜胺基 甲酸丙酯； {2-甲基-4-[甲基-(4-甲基硫烷基-苄基）_胺基]-苯基}_胺 基甲酸丙酯； {4-[(4-第三丁基-节基）_(曱基）胺基]_2_氣苯基卜胺基甲 酸乙酯； {2-氯-4-[曱基-(4-三氟曱基_苄基）_胺基]_苯基胺基甲 酸乙酯； {2-氯-4-[甲基-(4-甲基硫烷基_苄基）_胺基]_苯基}_胺基 甲酸乙酯； {4-[(5-溴·噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2_氯苯基}_胺 基甲酸丙酯； {2-氯_4-[(5-氯_噻吩_2_基曱基）_(甲基）胺基]_苯基}_胺 基甲酸丙酯； 第二丁基-苄基）-(甲基）胺基]-2-氯苯基}-胺基甲 酸丙酯； {2-氯-4-[甲基-(4-三氟曱基-苄基胺基]_苯基}_胺基甲 酸丙酯； 200920350 {4-[(5->臭-σ塞吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-2-三氣甲基-苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-2-三氟甲基-笨 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(4-異丙基-苄基Η甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(4-第三丁基-苄基）-(曱基）胺基]-2-三氟曱基-苯 基卜胺基曱酸乙酯； {4-[曱基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸乙酯； {4-[曱基-(4-甲基硫烷基-苄基）-胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基卜胺基甲酸丙酯； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(f基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(4-異丙基-苄基）-(甲基）胺基]-2-三氟曱基-苯基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(4-第三丁基-苄基）-(曱基）胺基]-2-三氟曱基-苯 基卜胺基甲酸丙酯； {4-[曱基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺基曱酸丙酯； {4-[曱基-(4-曱基硫烷基-苄基）-胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基曱酸丙酯； 71 200920350 {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2_氰基苯基}_ 胺基甲酸丙酯； {4-[(4-第三丁基-苄基）_(甲基）胺基]_2_氰基苯基卜胺基 甲酸丙酯； {2-氰基-4-[甲基-(4-三氟甲基_苄基胺基苯基卜胺基 曱酸丙酯； {2-溴-4-[(5-溴-噻吩_2_基甲基）_(曱基）胺基]-苯基卜胺 基曱酸丙酯； {2-溴-4-[(5-氯·噻吩_2_基曱基）_(曱基）胺基]•苯基}_胺 基甲酸丙酯； {2-溴-4-[(4-異丙基苄基）_(曱基）胺基]_苯基卜胺基甲酸 丙酯； {2-溴-4-[(4-第三丁基-苄基）_(甲基）胺基]_苯基胺基 甲酸丙酯； {2-溴-4-[甲基-(4-三氟甲基·苄基）_胺基]-苯基}_胺基甲 酸丙酯； [2-碘-4-(4-異丙基-苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸丙酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）-2-碘苯基]-胺基曱酸丙酯； [2-碘-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸丙酯； [2-碘-4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基）-苯基]-胺基曱酸丙 酯； {2-碘-4-[4-(4-曱基哌畊-1-基）-苄基胺基]-苯基}_胺基 甲酸丙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺 72 200920350 基曱酸乙酯； {4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基卜胺 基甲酸乙酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）-2-三氟甲基-苯基]-胺基甲 酸乙酯； [4-(4-曱基硫烷基-苄基胺基）-2-三氟甲基-苯基]·胺基 甲酸乙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺 基甲酸丙酯； [4-(4-異丙基苄基胺基）-2-三氟甲基-苯基]-胺基甲酸丙 酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）_2·三氟曱基-苯基]-胺基甲 酸丙酯； [2_三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲 酸丙酯； [4-(4-二甲基胺基-苄基胺基）_2_三氟甲基-苯基]_胺基 甲酸丙酯； [4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基）_2-三氟甲基-苯基]-胺基 曱酸丙醋； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基胺基]_2_氰基苯基}_胺基甲 酸丙酯； {4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基胺基]-2_氰基笨基}_胺基甲 酸丙酯； [2-氰基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）_苯基]_胺基甲酸丙 73 200920350 酯； {2-漠-4-[(5-溴-噻吩_2_基甲基胺基苯基}_胺基甲酸 丙酯； {2-溴-4-[(5-氯_噻吩_2_基曱基）_胺基]_苯基}_胺基甲酸 丙酯； [2-溴-4-(4-異丙基苄基胺基）_苯基]_胺基曱酸丙酯； [2-漠-4-(4-第三丁基-苄基胺基兴苯基胺基曱酸丙酯； [2-溴-4-(4-三氟甲基-苄基胺基苯基]_胺基曱酸丙酯； [2-溴-4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基兴苯基]_胺基曱酸丙 酯； Ν-{4·[(5-溴·噻吩-2_基甲基）_胺基]_2•曱氧基苯基卜丁 醯胺； Ν-{4-[(5-氣-噻吩_2·基甲基胺基]_2_甲氧基苯基}-丁 醯胺； Ν-[4-(4-異丙基苄基胺基）_2_曱氧基苯基]_丁醯胺； Ν-[4-(4-第三丁基-节基胺基）_2_甲氧基苯基]•丁醯胺； N-[2-甲氧基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）·苯基]-丁醯胺； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-呋喃-2-基-苯基}-胺 基甲酸丙酯； [2-呋喃-2-基-4-(4-異丙基苄基胺基）-苯基]•胺基甲酸丙 酯； [5-(4 -既 > 基胺基）-聯苯-2-基]-胺基曱酸丙g旨； {5-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_胺基]-聯苯-2-基卜胺基甲酸 丙酯； 74 200920350 [5-(4 -異丙基节基胺基）-聯苯-2-基]-胺基甲酸丙醋； Ν·{2-氯_4-[(5-氯-σ塞吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯 基}-2-苯基乙醯胺； Ν_{2·氯-4-[(5-氣-σ塞吩-2-基曱基）(甲基）胺基]-苯 基}-3,3_二曱基丁醯胺； Ν-{2-氯·4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）_(曱基）胺基]-苯 基}-3-苯基丙醯胺； Ν-{2 -氯-4-[(5 -鼠塞吩-2-基甲基）·（甲基）胺基]-苯基}· 丁醯胺； 戊酸{2-氯-4-[(5-氯·噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯 基丨-驢胺， 環丙烷曱酸{2-氣-4·[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺 基]-苯基卜醯胺； 環丁烷甲酸{2-氯-4·[(5-氯噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺 基]-苯基卜醯胺； 壞戍烧曱酸{2 -亂-4-[(5 -氣售吩-2·基曱基）-(甲基）胺 基]-苯基}-酸胺， 環己烷曱酸{2-氯-4-[(5-氯噻吩-2·基曱基）-(曱基）胺 基]-苯基}_驢胺， Ν-{2-氯-4-[(5-氣-σ塞吩·2-基曱基）-(曱基）胺基]•苯 基} - 2 - °塞吩· 2 ·基-乙酿胺； Ν·{2-鼠-4·[(5-氯-σ塞吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]-苯 基卜2-(3-曱氧基-苯基）-乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-°¾吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯 75 200920350 基}-2-(4-氯-苯基）-乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]•苯 基}-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_苯 基}_2-(4-氟-苯基）-乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）_(曱基）胺基]-苯 基}-3-環己基丙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_胺基]_苯基卜2,2-二 曱基丙醢胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2·苯氧 基乙醯胺； N-{2 -氯-*4-[(5 -氯-售吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}-2 -苯基 乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩_2-基甲基）_胺基]-苯基}_3,3_二 曱基丁醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩_2·基曱基）_胺基]苯基}_ 丁醯 '胺； 戊酸{2-氣-4·[(5 -氯-噻吩_2•基曱基）_胺基]_苯基卜醯 胺； 環丙烷甲酸{2·氣-4_[(5_氯_噻吩_2_基曱基）_胺基]_笨 基醯胺； 壤丁烧甲酸{2-氣-4_[(5-氯-噻吩_2_基曱基）_胺基]_苯 基}-醯胺； 環戊烧曱I {2-氣-4-[(5·氯·嗔吩_2_基甲基 >胺基卜苯 76 200920350 基}-醯胺； 環己烷曱酸{2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯 基}-醯胺； N-{2 -氣-4-[(5 -氯-嗟吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2 -嘆吩 -2 -基-乙酿胺； N-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-(3-曱 氧基苯基）-乙酿胺； N-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-(4-氣 苯基）-乙醯胺； N-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}-2-(4-甲 氧基苯基）-乙醯胺； N-{2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}-2-(4-氟 苯基）-乙醯胺； 2,3 - —鼠-苯弁[1，4]二曜哄-6-曱酸{2 -氣-4-[(5 -氯-嘆吩 -2-基甲基）-胺基]-苯基}-醯胺； 2,3-二氫-笨并呋喃-5-甲酸{2-氯-4-[(5·氣-噻吩-2-基甲 基）-胺基]-苯基}-醯胺； Ν-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜3-環己 基丙酿胺； N-(4-[(5 -氯-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2_甲基-苯 基}-2,2-二甲基丙龜胺； Ν-{4-[(5-氯·噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_2-甲基-苯 基}-2 -苯基乙酿胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基;μ〗-甲基-苯 77 200920350 基}-3,3-二甲基丁醯胺； N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2甲基-苯 基}-3-苯基丙醯胺； N-{4-[(5-氯塞吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2_甲基_苯 基}-丁醯胺； 2,2,2-二氣-N-{4-[(5_氣_噻吩_2_基甲基η甲基）胺 基]-2-甲基-苯基}-乙醯胺； %丙烷甲酸{4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基η甲基）胺基卜2· 曱基-苯基}-醯胺； 環丁烷曱酸{4-[(5_氣-噻吩 甲基苯基卜醯胺； •2-基甲基）-(曱基）胺基]-2- 吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2- 吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-2- 環戊烧甲酸{4-[(5-氣 甲基求基}-酿胺； 環己烷曱酸{4_[(5_氣 曱基笨基}-醯胺； -基曱基）-(甲基）胺基]-2-甲基苯 Ν-{4-[(5-氯-噻吩 基}-2-噻吩_2_基-乙醯胺 Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2·基甲基）_(甲基）胺基卜2_甲基苯 基卜2-〇-甲氧基笨基）-乙醯胺； Ν·{4-[(5-氯-嗟吩-2-基甲基）·（甲基）胺基]_2_甲基苯 基卜丙醯胺酸甲酯； 2_(4-氯苯基）-Ν-{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺 基]甲基苯基}-乙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2·基甲基）-(曱基）胺基]_2_甲基苯 78 200920350 基}-2-(4-甲乳基苯基）-乙酿胺， N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-甲基苯 基]^-2-(4-氣本基）-乙酿胺， Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-2-曱基苯 基}-3-環己基丙醯胺； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基Η甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸苯酯； {2 -氯- 4- [(5 -氣-α塞吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-苯基胺 基甲酸苄酯； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基Μ甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸異丁酯； {2 -氯- 4- [(5 -氣塞吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸丁酯； {2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸己酯； {2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸4-硝基苄酯； {2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸丁 -3-烯酯； {2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸丁 -2-烯酯； {2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸2,2-二曱基丙酯； {2 -氯- 4- [(5 -氣-D塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 79 200920350 基甲酸2-氣苄酯； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩_2_基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸3-氣丙酯； {2_氣-4-[(5-氣-噻吩_2_基曱基甲基）胺基]_苯基}-胺 基甲酸2-苄氡基乙酯； 3-{2-氯-4-[(5·氣-噻吩_2_基甲基）_(甲基）胺基]-苯 基}-1-曱基-1-丙基-腺； 1- {2-氯·4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基）_(甲基）胺基]-苯 基}-3-(2-氣苯基）-脈； Ν-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2·基甲基）_(曱基）胺基]-苯 基}-2,2,2-三氟乙醯胺； Ν-{2-氯-4-[(5·氣-噻吩-2_基甲基）_胺基]_苯基卜2,2,2_ 三氟乙醯胺； Ν-{5-[(5-氣-噻吩_2_基曱基胺基]_4，_二甲基胺基-聯 苯-2-基}-2-(4-氟苯基）_乙醯胺； Ν-{2-氣_4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基）_(曱基）胺基苯 基}-2-(4 -氯笨基）-乙酿胺； [4-(3 -氟-4-二氟甲基-苄基胺基）_2 -甲基苯基]_胺基曱酸 乙S旨； 2- (4-氟苯基甲基-4-K6-對甲苯基氧基吼啶_3_基 甲基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； N-[2 -甲基-4-(4-二氟甲基-苄基胺基）_苯基]_丁酿胺； 2-(4-氟苯基）-N-{2-甲基-4-[(6-三氟甲基吡啶_3_基甲 基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 200920350 戊酸{4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基卜2-甲基苯 基卜醯胺； 3,3 - —甲基-N-{2-甲基-4-[(6 -對甲苯基氧基0比咬基 甲基）-胺基]-苯基}-丁醯胺； [2-甲基-4-(4-三氟曱基·苄基胺基）-笨基]-胺基曱酸乙 酯； N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-笨 基}-2-(4-氯苯基）-丙醯胺； [4-(4-氣-苄基胺基）-2-甲基苯基]-胺基甲酸乙酯； {4-[(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-喹啉-3-基-苯基}-胺 基甲酸乙酿； {4-[(5-二甲基胺基-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-基曱基）-胺 基]-2 -曱基苯基}-胺基甲酸丙醋； 3,3-二曱基-N-{2-曱基-4-[(6-三氟甲基吡啶-3_基甲基）-胺基]-苯基}-丁醯胺； N-(4-{[6-(4-氰基苯氧基）-η比啶_3_基甲基胺基12-曱 基苯基）-2-(4-氣苯基）-乙酿胺； {2-苄氧基-4-[(4-氟苄基）-(曱基）胺基苯基卜硫代胺基 甲酸S-乙酯； {2-環戊氧基-4-[(4-氟苄基）-(甲基）胺基]-苯基}_硫代胺 基曱酸S-乙酯； N-{4-[(6-氯吼啶-3-基甲基）-胺基]_2_甲基苯基}-2-(4- 81 200920350 氟苯基）-乙醯胺； + [(7_二曱基胺基·苯并[b]嗟吩_2•基甲基）_胺基]_2甲 基苯基}-胺基曱酸丙酯； 1-{2-環戊氧基-4-[(4_U基）_(甲基）胺基]•苯基} 3-乙 基-脲； 2 胺基-4 _甲基·戊酸f 2 ·甲发η / 1 ▼基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）- 苯基]-醯胺； {4-[(6-曱氧基-苯并[b]n塞吩_2_基甲基）_胺基]_2_曱基苯 基}-胺基甲酸乙酯； 2-胺基-4-甲基-戊酸[2-甲其一 L T暴_4_(4-三氟甲基-苄基胺基）- 苯基]-醯胺； 2_(4-氟苯基）-N-{2_甲基_M(4_甲基_2_苯基㈣·%基 曱基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 3,3-—甲基善{2-甲基_4_[(2_笨基嘧啶_5_基甲基卜胺 基]-苯基}-丁醯胺； {4-[(5-氣·嚷吩-2-基曱基）_胺基]_2_吼啶小基-笨基卜胺 基曱酸乙酯； 1-胺基-環丙炫甲酸U-甲基4_(4_三氟甲基_节基胺基）_ 苯基]-醯胺； {4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_胺基]_2_吼啶_4_基-苯基卜胺 基曱酸乙酯； N-[2-甲基-4-(4-二氟甲基_苄基胺基苯基]_2_哌啶-卜 基-乙醯胺； N-(4-{[5-(4-氣苯氧基μ，％二甲基_1H_〇比唑_4_基曱 82 200920350 基]胺基}-2-甲基苯基）·2,2-二甲基丙酿胺； 2.2- 二甲基-Ν-{2-甲基-4-[(6-苯氧基吼啶-3-基甲基）-胺 基]-苯基}-丙醯胺； Ν-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）-苯基]-2-。比咯啶 -1 -基-乙酿胺， [4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2_(6-甲氧基"比啶-3-基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； 4-[(3-甲基-4-丙氧基羰基胺基-苯基胺基）-甲基]-苯甲 酸甲酯； Ν-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）-苯基]-2-嗎福林 -4-基-乙醯胺； 2.2- 二甲基-N-{2-甲基-4-[(3-甲基-5-苯基異腭唑-4-基 曱基）-胺基]-苯基}-丙醯胺； {4-[(5-氣-噻吩-2·基甲基）-胺基]-2-碘苯基}-胺基甲酸 乙酯； N-{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-胺基]·2-碘苯基}-2-(4-氟 苯基）-乙醯胺；及 {4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-喹啉-5-基·苯基}-胺 基甲酸乙酯 或其鹽。 式2化合物可如W02004/082677中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式3化合物： 83 200920350 R2 \(u)s
R1'
R3 (3) 其中： U 為 〇、S 或 NR2’ ； s為〇或i， x 為 CO 或 S02 ; Z為o、s或NR4,其中Ri選自由 氫、院（烯/炔）基、C3 8環烧（缔 之群· 基-Cm燒（烯/快）基、經A c 3·8ί& (稀） , 基_‘烷（烯/炔）基及羥基_c 環烷（烯）基； f 13-8 q為〇或1 ; R^Rl’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Cl6院 (稀/炔）基、c3-8環烷（烯）基'^環烷（烯） 烷（烯/炔）基、醯基、羥其r a , * - 匕基-C丨_6烷（烯/炔）基、羥基-C3_8 壞炫(稀）基、鹵基-〇1.6燒（條上 16沉1烯/炔）基及_基{38環烷（烯） 基； R2係選自由以下者組忐 、成之群：虱、鹵素、Cl-6烷（烯/
炔）基、c3_8環烷（烯）基 ^ ^ N ^ C3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯 /炔）基Ar Ar-Cu燒（歸/块）基、Ar_C3_8環烧（稀） 基醯基搜基-心，淀（烯/块）基、經基.CM環烧（烯） 84 200920350 基、鹵基-Ck烷（烯/炔 基；其限制條件為a、2 ι、画基_C3-8環烧（烯）基及氰 〆^件為當R為齒素或氰基時，s為0; 备 s 為 1 且！J Λ χπ>2，η± ,, 氫、〜燒(烯/块;A、c二係選自由以下者組成之群: 基-C』（雜Λ广8環燒（烯）基、k環燒（稀) 、）基、Ar、Ar-CV6 烷（烯 /块）基、A c 環烷（烯）基、醯其 ¥-甘^ 3·8 基、羥基-Cm烷（烯/炔）基、羥基 環烷（烯）基、鹵基_r 、 3'8 2 2, I-6烷（烯/炔）基及鹵基_C3-8環烷（烯） 基，或R及R -起形成視情況含有-個其他雜原子之5_8 員飽和或不飽和環； R係選自由以下者組成之群：（^^烷（烯/炔）基、8 環烧（烯）基、C3.8環烷（烯）基弋“烷（烯/块）基、心、 Ar-Cw烷（烯/炔）基、Ar_C3 8環烷（烯）基、羥基 烷（烯/炔）基、羥基-C3-8環烷（烯）基、鹵基-Cl_6烷（烯 /炔）基及鹵基-C3.8環烷（烯）基；且 Y表示式VI、VII、VIII、IX或XXX之基團： 85 200920350
VIII
IX
其中： 線表示將Y所表示之基團與氮原子連接之鍵； W為Ο或S ; a 為 0、1、2 或 3 ; b 為 0、1、2、3 或 4; c為0或1 ; d 為 0、1、2 或 3 ; e為0、1或2 ; f為 0、1、2、3、4 或 5; g 為 0、1、2、3 或 4; h為0、1、2或3 ;且 86 200920350 w 係獨立地選自由以下者組成之群烧(稀/ 俠J基、c3.8環烷（烯） 烧（烯/炔）Α Λ Ar C3-8環烷（烯）基义^ 稀二氧其1_6院（婦/炔）基、酿基、一/ 、）=基、齒素、幽基_Cl.6院（烯/炔）基、孤nr6r6，、 ，或兩個 戈：-起形成視情況含有一或兩個雜原子之 或不飽和環； 《 pm R及R6係獨立地選自由以下者組成之群：氣、产 (烯/炔）基、c3-8環烷（烯）基 ·/ 烷（烯/块）基及 Ar; ^_(：1-6 R及R7係獨立地選自由以下者組成之群：氯 (稀 / 炔）其、Γ1 ,Εί ^ . 1-6 坑 基C3_8環烷（烯）基、c3_8環 院（烯/块）基、Ar及醯基；且 基々6 :係選自由以下者組成之群：氫、CM (稀/块）基、 W魏（稀）基、C3.8環燒（稀）基_^6 Ar及-NR9R9,；其中9 外/厌）基、 群.气ρ Μ係獨立地選自由以下者組成之 “烧（稀/快）基、C3.8環烧（烯）基及 烷（烯）基-Cu烷（烯/炔）基；其限制條件 .•：：：;NRwtR!4s〇2RM,^-；- 在式3之一具體實例中：
Rl及R1’係獨立地選自由务 之群； 目由虱及Cl·6烷（烯/炔）基組成 氫原子； R1與R1’中之至少一者為 87 200920350 R2係選自由以下者組成之群：氫、c Ar及㈣，其限制條件為當R21.6貌（婦/炔）基、 X為CO ; 國常時、為0; z為氧原子； R3為C】-6烷（烯/炔）基； γ表示式IX或XXX之基團； 每一 R係獨立地選自由以下者 快）Α、Γ _〜这、 成之群：c,.6院（稀/ ^ r Λ «· 氰基、鹵素、鹵基-c!.6 烷（烯/炔）基及Cm (烷/稀/炔）基氧 A —如π丄、， 氧基或兩個相鄰取代 土 形成視情況含有一或兩個雜原子之58 飽和環。 丁〈 5·8員飽和或不 在本發明之—具體實例中，以下定義適用於式3: 術語雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。 鹵素意謂氟基、氣基、溴基或峨基。 表述Cl6烧（稀/快）基及Ci6 (烧/締/块）基意謂— 烧基、C2·6烯基或c2.6炔基。 術語Cw烷基係指具有i (包括n至6 (包括6)個 碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）甲基、 乙基、1-丙基、2-丙基、1· 丁基、2_ 丁基、2_甲基_2_丙基、 2 )— —甲基-1-丙基及2-曱基-1-丙基。類似地，c2_6烯基及 C2·6块基分別表示分別包括一個雙鍵及一個參鍵之具有2至 6個碳原子的該等基團，其包括（但不限於）乙烯基、丙稀 基、丁烯基、乙炔基、丙炔基及丁炔基。 表述Cw烷基係指具有ι(包括1)至4(包括4)個 88 200920350 碳原子之分支或去. 次未刀支烷基，其包括（但不限於）甲 乙基、卜丙基、w 2-甲基-1-丙基 2-丙基、^ 丁基、2_ 丁基、2_甲基_2_丙基及 炔基。
表述C“3燒（稀/炔）基意謂Ci 3燒基、C2 3稀基或C 山術語Cl·3燒基係指具有1 (包括1)至3 (包括3)個 碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）甲基、 乙基、1-丙基及2-丙基。 類似地’ C2.3烯基及C2 3炔基分別表示分別包括一個雙 鍵及-個參鍵之具有3個碳原子的該等基團，其包括 (但不限於）乙烯基、丙烯基、乙炔基及丙炔基。 表述CM環烷（烯）基及C3.8環（烷/烯）基意謂c 環烷基或環烯基。 ^術語Cw環烷基表示具有3至8個碳原子之單環或雙 環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基等。
表述C3·6環烷（烯）基及C3 6環（烷/烯）基意謂c 環烷基或c3.6環烯基。 3'6 術語C3-6環烷基表示具有3至6個碳原子之單環戍雙 環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基等。 術語CVS環烯基表示具有3至8個碳原子且包括 雙鍵之單環或雙環碳環。 環烯基 表述C5-8環烷（烯）基意謂C5_8環烷基或 雙 術語C5.8環烧基表示具有5至8個碳原子之單严戈 環碳環，其包括（但不限於）環戊基、環己基等。 89 200920350 術語c5_8環烯基表示具有5 i 8個碳原子且包括一或 兩個雙鍵之單環或雙環碳環。 在術語Cw環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基中，c3 8 環烷（烯）基及Cl·6烷（烯/炔）基係如上文所定義。8 術語Ar係指視情況經取代之具有5_1〇個碳原子之芳族 系統，其中〇、1、2、3或4個碳原子可經獨立選擇之雜原 子置換。該等Ar基團之實例為視情況經取代之苯基、視情 況經取代之萘基、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之 呋喃、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之吡啶、視情 況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡咯及視情況經取代之 腭唑。Ar可經一或多個獨立地為以下者之取代基取代：羥 基、鹵素、Cw烷（烯/炔）基、c3 8環烷（烯）基、C3 8環 烷（烯）基-cN6烷（烯/炔）基、鹵基_Ci 6烷（烯/炔）基、 Cu (烧/烯/炔）基氧基、C3·8 (烷/烯/炔）基氧基、醯基、 氰基、-CO-NH-Cu烷（烯/炔）基、_c〇_N(Ci 6烷（烯/炔） 基）2、-NH-Cw烷（烯/快）基、_N(Ci 6烷（烯/炔）基）2、 -NH2、-S-Ci.6 烷（烯/炔）基、_s〇2_c丨·6 烷（烯/炔）基、 -S〇2N(C“6 烧（烯 /炔）基）2、-S〇2NH-Ci_6 院（稀 /块）基及 -SC^O-Ci·6烷（烯/炔）基；或兩個取代基可一起形成視情 況含有一或兩個雜原子之5-8員飽和或不飽和環。該兩個成 環取代基可相鄰且可一起形成：-(CH2)n"-CH2-、 -CH=CH-(CH2)m**_、-ch2-CH=CH-(CH2)p**、-(CH2)n**-0_、 -0-(CH2)m**-〇-' -CH2-0-(CH2)P**-〇-' -CH2-O-CH2-O-CH2- ' -(CH2)n^-S- 、 -S-(CH2)m^-S- ' -CH2-S-(CH2)p**-S-、 90 200920350 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n“-NH-、-NH-(CH2)m“-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p"-NH-、-CH=CH-NH-、-〇-(CH2)m“-NH-、 -CH2-0-(CH2)p**-NH-或-〇-(CH2)p“-NH-CH2_ 、 -S-(CH2)m**-NH_、_N=CH-NH-、-N=CH-0-或 _N=CH-S-，其 中m"為1、2或3，n**為2、3或4且為i或2 e 如本文所用之術語醯基係指甲醯基、Cl-0烷（婦/炔） 基罗厌基、C3.8環烧（烯）基幾基、Ar-幾基、Ar-Cu燒（稀/ 炔）基幾基或C3_8環烷（烯）基_Cl.6烷（烯/炔）基_羰基， 其中Cw烧（烯/炔）基、C3·8環烷（烯）基及心係如上文 所定義。 術語鹵基-C!·6烷（烯/炔）基表示經一或多個鹵素原子 取代之C U烧（稀/炔）基，其包括（但不限於）三氟甲基。 類似地’鹵基-C3_8環烷（烯）基表示經一或多個鹵素原子 取代之C3.8環烷（烯）基，且鹵基_C3-8環烷（烯）基_Ci.6 烷（稀/炔）基表示經一或多個鹵素原子取代之C3 8環烷（烯） 基- Ci-6烧（稀/快）基。 術語羥基-Cw烷（烯/炔）基、羥基_(：3·8烷（烯/炔） 基、經基-c3.8環烷（烯）基、Ar_Ci 6烷（烯/炔）基、Ar_C3 8 環烷（烯）基、Cw (烷/烯/炔）基氧基、Cl_4_烷基氧基、 C2 — 6烯基氧基、C2·6炔基氧基、C3·8 (烷/烯/炔）基氧基、 Cw烧（稀/炔）基羰基、C：3·8烷（烯/炔）基羰基、Ar_羰基、 Ar-Cw烧（烯/炔）基羰基、c3_8環烷（烯）基_〇16烷（烯 /炔）基羰基等表示其中Cl·6烷（烯/炔）基、c26烯基、Cw 炔基、C3·8環烷（烯）基及^係如上文所定義之該等基團。 91 200920350 子:-副固取代基-起形成視情況含有一或兩個雜原 貞飽和或不飽和環」係指其中環係由5至8個原子 .^可、&或夕個獨立地為以下者之取代基取代的脂族 =族碳環或雜環系統：Cl.4(浠/炔）(稀/ 、、基C3-8環烧（稀）基_c〗_6烷（稀/炔）基、函素、齒 土 1燒（稀/炔）基、齒基-(^烷（烯/炔）基或^環 (烯）基-C!·6烷（烯/炔）基。成環原子係選自3_8個碳 :、子及02個選自n、S或〇之雜原子。當兩個成環取代基 連接^同-氮原子時，豸氮原子成為成環原子之-。當兩 個成％取代基連接於脂族或芳族碳環或雜環基團時，該兩 個成環取代基便利地彼此相鄰連接且由該兩個取代基形成 之環與該脂族或芳族碳環或雜環基團稠合。兩個成環取代 基可一起由以下者表示：_(CH2)n"_CH2_、_CH=CH_(CH2)m"_、 -CH2-CH=CH-(CH2)P.·、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)n..-〇-、 -〇-(CH2)m”-〇·、_ch2-0-(CH2)p,,-〇-、_CH2-0-CH2-0-CH2-、 -(CH2)n，-S- 、 -S-(CH2)m"-S_ 、 -CH2-S-(CH2)p..-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n"-NH-、-NH-(CH2)m"-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p''-NH- ' CH=CH-NH_、_0-(CH2)m.,-NH-、 -CH2-〇-(CH2)p"-NH- 或 -0-(CH2)p"-NH-CH2- 、 -S-(CH2)m’-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-0-或-N=CH-S-，其 中m”為1、2或3，n"為2、3或4且p”為1或2。 在式3之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 成之群： {2-胺基-4-[(4-第三丁基苯基胺基）-甲基]-苯基卜胺基 92 200920350 甲酸乙酯； (2-胺基-4-苯基胺基曱基-苯基）-胺基甲酸乙酯； [2-胺基-4-(萘-2-基胺基甲基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； [2-胺基-4-(對曱苯基胺基-甲基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-三貌甲基苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基 甲酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-氯苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3-氟苯基胺基）_甲基]-苯基}-胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(4-氟苯基胺基）_甲基]-苯基卜胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(2·氟苯基胺基）_甲基]-苯基}_胺基甲酸乙 酯； [2-胺基-4-(聯苯_4-基胺基甲基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； {2-胺基-4-[(2,4-二氟苯基胺基）_甲基]-苯基卜胺基甲酸 乙酯； {2-胺基-4-[(4-甲氧基苯基胺基）_甲基]_苯基卜胺基甲 酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-環己基苯基胺基）_甲基]_苯基卜胺基曱 酸乙酯； [2-胺基-4-(二氫茚_5_基胺基曱基）_苯基]_胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(4·異丙基苯基胺基）_甲基]_苯基卜胺基甲 93 200920350 酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-丁基苯基胺基）-曱基]-苯基}-胺基甲酸 乙酯； {2-胺基-4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸 乙酯； {2-胺基-4-[(2,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙 酯； {2-胺基-4-[(2,3-二氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3，5-二氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3,4-二氯苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸 乙酯； ' {2-胺基-4-[(3-氟-4-三氟曱基苯基胺基）甲基]苯基}胺 基甲酸乙酯； {2-胺基-4-[(3,4-二氟苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(4-氰基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(4-氟-3-三氟曱基苯基胺基）曱基]苯基}胺 基曱酸乙酯； {2-胺基-4-[(3-氯-4-曱基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲 94 200920350 酸乙酯； {2 -胺基- 4- [(3 -氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙醋； [2-胺基-4-(間甲苯基胺基甲基）苯基]胺基甲酸乙酯； {2 -胺基-4-[l-(4-亂苯基胺基）乙基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[ 1-(4-三氟曱基苯基胺基）乙基]笨基}胺基甲 酸乙酯； N-{2-胺基-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}-2,2-二甲基 丙醯胺； {4-[(4-氣苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯； {4-[(4 -三氟i甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙g旨； {4-[1-(4 -氣苯基胺基）乙基]苯基}胺基曱酸乙自旨； {4-[(4-氟苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}胺基曱酸乙g旨； {4-[(4-氣苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}胺基甲酸乙醋； {2 -甲基-4-[ (4-三氟甲基苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸 乙酯； {4-[(3,4-二氟苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}胺基甲酸乙 酯； {4-[(3-氟苯基胺基）甲基]-2_曱基苯基}胺基甲酸乙醋； {2-氣-4-[(4-氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基曱酸乙酯； {2-氯_4-[(4_三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基卜胺基甲 酸乙酯； {2-氯-4-[(4-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯； {2-氯-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯； 95 200920350 * {2-氯-4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-氯-4-[(4-氣-3-氟苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {4-[(4-氯苯基胺基）甲基]-2-氟苯基}胺基曱酸乙酯； {4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]-2-氟苯基}胺基曱酸乙 酉I i {2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {4' -二甲基胺基- 5- [(3-氟苯基胺基）甲基]聯苯-2-基}胺 基甲酸乙酯； {4·-二曱基胺基-5-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]聯苯-2-基}胺基曱酸乙酯； {4'-氯-5-[(3-氟苯基胺基）甲基]聯苯-2-基}胺基甲酸乙 酯； {4’-氯-5-[(4-三氟曱基苯基胺基）甲基]聯苯-2-基}胺基 % 曱酸乙酯； N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； N-{4[(4-氟-苯基胺基）甲基]-2-曱基苯基}丁醯胺； N-{4[(3-氟苯基胺基）曱基]-2-曱基苯基}丁醯胺； N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]-2-曱基苯基}丁醯胺； N-{4-[(3,4-二氯笨基胺基）曱基]-2·曱基苯基}丁醯胺； 96 200920350 N-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}丁醯胺； .N-{2-氯-4-[(4-三氟曱基苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(4-氟苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(3-氟苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(4-氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(3,4-二氯苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(4-氣-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{2-氟-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]-2-氟苯基}丁醯胺； N-{2-氟-4-[(4-三氟曱基苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]-2-氟苯基}丁醯胺；及 N-{4-[(4 -氯-3-氣苯基胺基）曱基]-2-敦苯基} 丁酿胺> 或其鹽。 式3化合物可如W02004/080950中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式4化合物： R2
其中： 97 200920350 虛線表示視需要的鍵； R1及R1係獨立地選自由以下者組成之群：氫、CM烷 (烯/炔）基、C3_8環烷（烯）基、&環烷（烯）基::二 烷（稀/快）基、經基_Cl.6燒（稀/快）基、經基&環烧 (稀）基、經基-c3.8環院（烯）基々6烧（稀/块）基、齒 基-CV6烧（烯/炔）基、__C38環烧（烯）基、㈣·〜 環烷（烯）基-Cl.6烷（烯/炔）基、氰基&烷（烯/炔） 基、氰基-c3.8環烷（烯）基及氰基&環烷（烯）基_c“ 烷（稀/快）* ;或…及Rl.與其等所連接之碳原子一起形 成視情況含有i或2個雜原子之3_8員飽和或不飽和環； S為0或1 ; ϋ 為 〇、NRU、S、S〇2、S〇2NR”、C〇_〇 或 c〇_NRll ; 其中R1 1係選自由 .# 者，、且成之群.虱、c I·6烷（烯/炔）基、 C、3·8環院（稀）基、C3.8環烧（烯）基〜烧（烯/块）基； 或R及R肖其等所連接之氮原子一起形成視情況含有 3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環； R2係選自由以下者組成之群：氫、CM院（烯/幻基、 :8壤烧（稀）基、C3·8環烧（稀）基-c,.6烧（稀/块）基、 二α::-6貌（烯/块）基、Μ"環燒（婦）基、 Γ;二)广…賴）基、醯基、經…(稀 、）基Hc3-8環烧（婦）基、經基_C38環烧（歸）基 烷产(：/块）基、齒素、南基_Cl·6烷（烯/炔）基、鹵 /块）美、U (稀）基心6燒（烯 、土 土、氰基^丨-6烷（烯/炔）基、氰基-C3·8環烷 98 200920350 (烯）基氛基_c3_8環烧（烯）基_cN6炫（稀/块）基、、 _3·6烷（烯/炔）基、nrhr1«，_c38環烷（烯）基 R C3-8環炫（烯）基-Ci.6炫（妹/块）基，·其令· R10及R10’係獨立地選自由以下者組成之群‘氫、Cl 6 烷（歸/块）基、c3.8環烧（稀）基、c3-8環炫（稀）基 燒（烯/炔）基、羥基_C“6烷（烯/炔）基、羥基_c㈠環烧6 (烯）基、羥基-c3_8環烷（稀）基_c丨·6烷（烯/炔）基、画 基〜燒（烯/炔）基、齒基_C38環烧（婦）基、齒基_c" 環烧（烯）基々6烧（稀/块）基、氰基_C14 (稀/快） 基、氰基々8環烷（烯）基及氰基-c3-8環烷（烯）A_c 烧（稀/快）基，或Rio* Rl〇’與其等所連接之氮原$ 一起6 形成視情況含有1、2或3個其他雜原子之4-8員飽和或不 飽和環； 其限制條件為當R2為叫、幽素或氰基時，S為0;且 其限制條件為當R2為氫原子或酿基且8為}時，耵為⑽"、 〇或S ; 其中基團·(υ)β與，朵或W之4位或6位鍵聯； q為〇或1 ; z為〇或s ; X3為C〇或S〇2;其限制條件為當X為s〇2時，q為0; R係選自由以下者組成之群：Ci.d (烯/炔）基、C" (稀）基、雜環燒（烯）基、c3-8環烧（稀）基_Cl6 烷（烯/炔）基、Cw烷（烯/炔）其 P h 坪块）基-C3_8環烷（烯）基、Cl 6
烧（烯/炔）基-雜環烷（烯）A 那」基、Ar、Ar-Cw烧（烯/炔） 99 200920350 基、Ar-C3.8環烷（烯）基' Ar-雜環烷（烯）基、Ar-C3.8 環烧（烯）基-(31-6烧（稀/炔）基、八1'-(：丨.6烧（稀/炔）基-〇3-8 環烷（烯）基、Ar-Cu烷（烯/炔）基-雜環烷（烯）基、 Cl—6烧（烯/块）基氧基- C!·6烧（稀/块）基、C3_8環烧（烯） 基氧基-C!-6炫（烯/炔）基、Cw烧（浠/块）基氧基_c38 環烷（烯）基、Cu烷（烯/炔）基氧基-雜環烷（烯）基、 Ar-氧基-(：丨-6烷（烯/块）基、Ar-Cu烷（烯/快）基氧基_(^.6 炫（烯/炔）基、Cm烷（烯/炔）基氧基-羰基_c1-6烷（烯/ 炔）基、C3-8環烧（烯）基氧基-羰基-Cw烧（稀/快）基、 C3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基氧基-羰基-C1-6烷（烯 /炔）基、羥基-C!·6烷（烯/炔）基、羥基_C3·8環烷（烯） 基、羥基-雜環烷（烯）基、羥基-C3.8環烷（烯）基_Cl_6烧 (烯/炔）基、羥基-Cm烷（烯/炔）基-C3-8環烷（烯）基、 經基-Cw烷（烯/炔）基-雜環烷（烯）基、鹵基，(^^烷（稀 /快）基、鹵基-c3_8環烷（烯）基、鹵基-雜環烷（烯）基、 函基-C3_8環烷（烯）基_Cl·6烷（烯/炔）基、鹵基_Ci·6烷（稀 /快）基-C%8環烷（烯）基、鹵基-C!.6烷（烯/炔）基-雜環 炫1 (稀）基、鹵基-Cl.6院（烯/炔）基-Ar、鹵基-C3-8環燒 (烯）基-Ar、鹵基-C3-8環烷（烯）基-Ck烷（烯/快）基_Ar、 函基-Cy烷（烯/炔）基環烷（烯）基_Ar、氰基 1-6
烧（烯/炔）基、氰基_C38環烷（烯）基、氰基_雜環烷（缚） 基 '氰基-C3-8環烷（烯）基-Cu烷（烯/炔）基、氰基_c 烧（埽/炔）基-C3 8環烷（烯）基、氰基_Cl_6烷（烯/炔） 基-雜環烷（烯）基、醯基-Cw烷（烯/炔）基、醯基_C 3 · 8 100 200920350 環烧（烯）基、醯基-雜環燒（婦）基、醯基'環 基-Cw烷（烯/炔）基、醯基_Ci_6烷（烯/炔） 70班' (婦）基、醯基- C!_6貌（婦/块）基 8衣燒 埽/厌j基-雜環烷（烯）美 _NR12R12,、視情況經取代之NR12tt12, r 土 K -Cl-6烷（埽/块）基、 視情況經取代之環烧（婦）基、視情 代之NRl2R'C3.8環院（婦）基I燒（埽/块）基；其中· R12及R12'係獨立地選自由以下者組成之群：氫、 烧（烯/炔）基、C3.8環燒（婦）基、c38環烷（婦）基 燒（稀/快）基、Ar、Ar_Cl_6貌（稀/块）基、 (烯）基、Ar-C3_8環炫（婦）基_Ci6^ (稀/块）基、經基 -c!_6烷（烯/炔）基、羥基_C3 8環烷（烯）基、羥基 環烷（烯）基-Cl.6烷（烯/炔）基、齒基_Ci6烷（烯/炔3)8 基、鹵基-C3_8環烷（烯）基、鹵基_C3-8環烷（烯）基_C16 烷（烯/炔）基、氰基_Cl·6烷（烯/炔）基、氰基_c3 8環烷 (烯）基及氰基-C：3.8環烷（烯）基_Cl 6烷（烯/炔）基，或 R及Rl2與其等所連接之氮原子一起形成視情況含有1、2 或3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環； 其限制條件為當R3為NR12R12’時，q為0 ;且 Y 表示式 II、ΙΠ、IV、V、VI、XXX 及 XXXI 之基團： 101 200920350
(R\
或 其中： 線表示將Y所表示之基團與碳原子連接之鍵； W為Ο或S ; Τ 為 Ν、ΝΗ 或 Ο ; L 為 Ν、C 或 CH ; a 為 0、1、2 或 3 ; b 為 0、1、2、3 或 4; 102 200920350 c為0或1 ; d 為 0、1、2 或 3; e為0 f為0 g為0 h為0 j為0 1或2 ; 1、2、3 或 4 ; 1、2 或 3 ; 2或3，其限制條件為當τ為氮原子時
為0、1、2或3;且當了為J 為ΝΗ或乳原子時，j為0、1或2 . k 為 〇、1、2、3 或 4;且 ， 每一 R5係獨立地iP白i I、； -r- 1 , “、 選自由以下者組成之群：烷（烯/ 炔）基、c3_8環烷（烯）篡、 A , 基、k環烧（稀）基-C1.6烷（歸 /快）基、Ar'Ar-Ci^i^ r 祕/ιί、ή* “6坑（席/块）基、心·硫基、Ar_氧基、 酿基、Cl_6烧（烯/块）基氧基％環燒（稀）基氧基、 c3-8環烷（烯）基々6烷（烯/炔）基氧基、函素、函 烧（烯/炔）基、鹵基_C38環焓fA 上 ·6 -8衣庇C歸）基、齒基環烧（ 土 -C 】_6 烧（稀/炔）基、_cq_nr6r6,、翁 | /掩、* . NRR氰基、氰基-Cu烷（烯 炔）基、氣基- C3.8環從（嫌、| ^ w 8衣Μ歸）基、氰基_c38環烧（稀）基 -1-6 烧（稀/快）基、_NR7R7'、ς U 8 β。 _S_R及-S〇2r8，或兩個相 鄰R5與其等所連接之芳基_ 起形成視情況含有一或兩個雜 原子之4-8員環； 二心’係獨立地選自由以下者組成之群：氛、ci•遠 燒（轉基、h環烧（歸）基、C3.8環燒（稀）基〜 皮（烯/炔）基及Ar ; R及R係獨立地選自由以下去細士、+ 田以下者組成之群：氫、Ch6烷 103 200920350 (烯/快）基、c3.8環燒（締）基、c38環院（稀） 烷（烯/炔）基、Ar及醯基；且 土 !'6 R係選自由以下者組成之群：氫、c p, 風Cl-6烷（烯/炔）基、 C3_8環烷（烯）基、c3.8環烷（烯）基_。“6烷（烯某、
Ar及-N W，;其中R W係獨立地選自“下者组成土之 群：氫、k烷（稀/块）基、cw環烷（稀）美及c環 烧（浠）基-Cl·6烷（稀/炔）基；其限制條件為當^為_N=r9, 時，R5 不為-S-R8 ; " 或其鹽。 在式4之一具體實例中： R1或R1'中之至少一者為氫原子·， R2為氫原子、N〇2或_素原子； u 為 NR11 ; R 為氫原子； z為氧原子； R3係選自由以下者組成之群：c 俨r π 坑（烯/块）基、c3.8 壤烧（烯）基、Ar、Ar-Cu烷（烯/炊） ^ ’炔）基、Ar-氧基-Cw 烷（烯/炔）基、Ar-Cw烷（烯/炔）某翁发 .^ m〇12d12.. 冲狹)基氧基^-6烧(稀/炔) 基及撕R 其限制條件為#R、Nr12r12，時，q為〇; ^及R12係獨立地選自由以下者組成之群：氮、一 说（烯/炔）基、Ar及Αγ々6貌（締/块）基 η及r12, 與其等所連接之氮原子一起形成視情況含有厂…個其 他雜原子之4-8員飽和或不飽和環； Y具有式II或出且W為硫原子，或Υ具有式χχχ 104 200920350 且τ為氮原子或氧原子，或γ具有式χχχι且l為c或⑶. 每- R5係獨立地選自由以下者組成之群：c丨·6烷（烯: 炔）基、Ar、Ar•硫基、Ar_氧基、齒素及幽基_Ci·6烷（歸/ 炔）基，或兩個相鄰RS與其等所連接之芳基一起形成視情 況含有一或兩個雜原子之4_8員環。 在本發明之一具體實例中，以下定義適用於式4 : 術語雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。 鹵素意謂氟基、氯基、溴基或破基。 表述Cw烧（烯/炔）基及Cl-6 (烷/烯/炔）基意謂 1 _ 6 烷基、Cw烯基或C2-6炔基。術語Cl·6烷基係指具有i (包 括Ο至ό(包括6)個碳原子之分支或未分支烷基，其包 括（但不限於）甲基、乙基、卜丙基、2_丙基、卜丁基、2_ 丁基、2-甲基-2-丙基及2_甲基_丨_丙基。類似地，C26烯基 及CM炔基分別表示分別包括一個雙鍵及一個參鍵之具有2 至ό個碳原子的該等基團，其包括（但不限於）乙烯基、 丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基及丁炔基。 \ 表述Cw烷（烯/炔）基意謂Cl_3烷基、c2_3烯基或c2.3 炔基。術語C!-3烷基係指具有1(包括i)至3(包括3) 個碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）曱基、 乙基、卜丙基及2-丙基。類似地，C2_3烯基及C2-3炔基分別 表示分別包括一個雙鍵及一個參鍵之具有2至3個碳原子 的該等基團，其包括（但不限於）乙烯基、1·丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基。 表述CM環烷（烯）基及（：3_8環（烷/烯）基意謂C3-8 105 200920350 壞烷基或C3_8環烯基。術語C38環烷基表示具有3至8個 碳原子之單環或雙環碳環，其包括（但不限於）環丙基、 % 丁基、環戊基、環己基等。術語環烯基表示具有3 至8個碳原子且包括一個雙鍵之單環或雙環碳環。 表述C3.6環烷（烯）基及C3 6環（烷/烯）基意謂6 壞烧基或C3·6環烯基。術語a6環烷基表示具有3至6個 石反原子之單環或雙環碳環，其包括（但不限於）環丙基、 環丁基、環戊基、環己基等。 術浯雜環烷（烯）基表示其中環係由選自2_7個碳原子 及1或2個選自]^、8或〇之雜原子的4至8個原子形成之 單環或雙環系統。 當兩個取代基與其等所連接之碳原子一起形成視情況 έ有1或2個雜原子之3 - 8員飽和或不飽和環時，單環系統 係由選自1-8個碳原子及〇_2個選自N、s或〇之雜原子的 3至8個原子形成。該等環系統之實例為環丙基、環丁基、 環戊基、環己基。 術語鹵基-C!·6烷（烯/炔）基表示經一或多個鹵素原子 取代之C!·6烷（烯/炔）基，其包括（但不限於）三氟曱基。 類似地，鹵基-C3.8環烧（烯）基表示經一或多個鹵素原子 取代之（：3·8環烷（烯）基，且鹵基_雜環烷（烯）基表示經 一或多個鹵素原子取代之雜環烷（烯）基。
術語NR12R12’_c〗·6烷（烯/炔）基表示經nrUr12,取代 之Cm烷（烯/炔）基。術語NRl2Ru，_C38環烷（烯）基表 示經nr12r12’取代之c：3_8環烷（烯）基。術語nr12r1Z 3-8 106 200920350 環烧（稀）基-Cl·6燒（婦/炔）基表示經NR V取代之c 環烧（烯）基-Cl-6貌（婦/快）基。當n = /块）基環烧（埽）基及㈣^ (烯）基-c〗_6烷（烯/炔）基中 8 ’元 仕考視情況經取获昧， C!-6 烷（稀/炔）基、C3 8jt；^ ( 々6烧（_)基中之任一者：二基/3_8環烧(稀）基 者視情況經一或多個獨立地為 =下者之取代基取代：C』（輪）*、C38環烧（稀為) 土 3-8環燒（烯）基<16烧（埽/快）基或心。 如本文所用之術語醢基係指甲酿基Ad (稀/炊） 基:炭基、C3_8環燒（烯）基幾基、幾基、An燒（埽/ 块）基幾基或c3.8環院（稀）基_Cij (稀/炔）基-幾基， 其中C】-6^ (烯/炔）基、c38環烷（烯）基及Ar係如上 所定義。 當兩個取代基與其等所連接之氮原子一起形成視情況 ^有1、2或3個其他雜原子之4_8請和或不飽和環時， 單％系統係由選自該氮原子、丨_7個碳原子及〇_3個選自& s或Ο之雜原子的4至8個原子形成。該等環系統之實例為 氮雜環丁烷、β-内醯胺、吡咯啶、哌啶、哌畊、嗎福林、吡 咯、聘唑啶、噻唑啶、咪唑啶、氮雜環丁烷、卜内醯胺、四 唾及吨唾。 當兩個相鄰取代基與其等所連接之芳基一起形成視情 況含有一或兩個雜原子之4-8員環時，環系統係由選自3_8 個碳原子及0-2個選自Ν、S或〇之雜原子的4-8個原子形 成。該兩個相鄰取代基可一起形成：-(CH2)n,,_CH2_、 107 200920350 -CH=CH-(CH2)m'- 、 -CH2-CH=CH-(CH2)p.._ 、 -CH=CH-CH=CH- 、 -(CH2)n"-〇_ 、 _〇-(CH2)m..-0_ 、 -CH2-0_(CH2)p”-0-、_CH2-0-CH2_0-CH2-、-(CH2)n,.-S-、 -S-(CH2)m”-S-、-CH2-S-(CH2)p"-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、 -(CH2)n»-NH-、-NH-(CH2)m,-NH-、-CH2-NH-(CH2)P"-NH-、 -CH=CH-NH-、-0-(CH2)m”-NH_、-CH2-0-(CH2)p"-NH-或 -0-(CH2)p"-NH-CH2- 、 -S-(CH2)m"-NH- 、 -N=CH-NH_ 、 _>1=(：11-0_或_：^=(：11-8_，其中 m"為 1、2 或 3，n"為 2、3 或 4且p”為1或2。 術語Ar係指視情況經取代之具有5-1 〇個碳原子之芳族 系統，其中0、1、2、3或4個碳原子可經獨立地選自N、S 或Ο之雜原子置換。該等Ar基團之實例為視情況經取代之 苯基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之吡咬、視情 況經取代之吡咯、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之 啥琳、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之噻吩、視情 況經取代之呋喃、視情況經取代之噻唑及視情況經取代之 \ 聘。坐。Ar可經一或多個獨立地為以下者之取代基取代：羥 基、鹵素、Cw烷（烯/炔）基、c3-8環烷（烯）基、（：3-8環 烧（烯）基-Cu炫（烯/炔）基、_基_(^.6烧（稀/炔）基、 C!-6烷（烯/炔）基氧基、c38烷（烯/炔）基氧基、酿基、 硝基或氰基、-CO-NH-Cu烷（烯/炔）基、-CO-NCCu烷（烯 /炔）基）2、_NH2、-NH-CV6 烷（烯 /炔）基、-NCCu 烷（烯 /块）基）2、-S-Cu烷（烯/炔）基、-SOrCu烷（烯/炔）基、 -S02N(C】_6烷（烯/炔）基）2及-SC^NH-Cu烷（烯/炔）基； 108 200920350 或兩個相鄰取代基可與其等 入古一+ 、丹寻所運接之方基一起形成視情況 a有一或兩個雜原子且可為飽和或不飽和之4_8員環。 術語c3-8環烷（烯）基_c 敲、4 Ll_6 & (烯/块）基、Cw烷（烯 其環烧（烯）基、Cl-6院（稀/炔）基-雜環烧（稀） ::二斛々6院（稀/炔）基、環院（w 雜壞院（烯）基、Ar_c3 8環烷（、檢、A r 碾沉〔烯）基-Cl-6烷（烯/炔）基、
Ar-Cu烧（烯/炔）基· 块）基-雜環院（烯）λΛ / A 烧（稀/ 土丨·6烷（烯/炔）基氧基、C2-6烯 广二：、：2-6炔基氧基、C3_8環烷（稀）基氧基、C1-6烧（烯 =)基氧基（烯/块）基、C3_8環烧（稀）基氧基_C1 兀，/块）基、Cl.6院（稀/炔）基氧基_c38環烧（稀）基 =(婦/炔）基氧基_雜觀（稀）基、Ar_氧基_Cm烷 、基Al"Cl-6燒（稀/炔）基氧基院（烯/炔） :6、元（稀/块）基幾基、C3-8烧（烯/炔）基幾基、Αγ· 基幾基、C3 8環燒（稀）基_Ci 6 :块）基碳基、_co_c16院（稀/快）基、以16烧（稀 S 土 2 Cl·6烷（烯/炔）基及-SOsO-Cu烷（烯/炔） 土、Cl_6貌（稀/快）基氧基-幾基-Cw烷（稀/炔）基、c3.8
環烧（稀）基童其A 基氧基-幾基々6烧（稀/炔）基、C3_8環烧（烯） 土 1 6烷（烯/炔）基氧棊-羰基烷（烯/炔）基、醯基、 酿基Cl_6烧（婦/块）基、醯基-C3-8環烧（締）基、酿基-雜環烷（烯）基、醢 土-C3-8 J农烷（烯）基-C丨·6烷（烯/炔） 基、醯基々6燒（稀/炔）基々8環烧（稀）基、醯基& 烷（烯/炔）基-雜搢，ρ π a、u 雜環烷（烯）基、羥基烷（烯/炔）基、 109 200920350 經基-C3.8環烷（烯）基、羥基-雜環烷（婦）基、經基_C38 %<烧（稀）基-C^6烧（稀/快）基、經基烧（稀/炔） 基-C3-8環烧（稀）基、經基-Ci _6烧（烯/块）基_雜環烧（烯） 基、鹵基-C!-6烷（烯/炔）基、鹵基-C：3-8環烷（烯）基、豳 基-雜環烧（烯）基、鹵基-C3_8環烧（烯）基_匸^6烧（烯/ 炔）基、鹵基-Cw烧（烯/炔）基-C3.8環燒（稀）基、齒基 -C!-6院（稀/快）基-雜環烧（稀）基、鹵基_匸16烧（浠/块） 基-Ar、_基-(^3_8環烧（稀）基-Ar、_基_匚3_8環烧（稀） 基-Ck烷（烯/炔）基_Ar、鹵基-Cm烷（烯/炔）基_c38環 炫（烯）基-Ar、鹵基-雜環烷（烯）基-Ar、氰基-Cl_6烷（稀 /快）基、氰基-C3_8環炫（稀）基、氰基_雜環院（烯）基、 氰基-C3.8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、氰基_Ci·6烷（締 /炔）基-C3_8環烷（烯）基、氰基-c!—6烷（烯/炔）基_雜環 烧（烯）基等表示其中C〗_6烷（烯/炔）基、c2-6烯基、c2_6 炔基、C：3·8環烷（烯）基、雜環烷（烯）基、Αγ、氰基、齒 基-Ci·6烷（烯/炔）基、鹵基-CM環烷（烯）基、鹵基_雜 ί衣烧（稀）基及醢基係如上文所定義之該等基團。 在式4之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 成之群： 氯-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1Η-吲°朵-5- 基]_3,3-二甲基丁醯胺； N-[4-氯-1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5_ 基：hH-二甲基丁醯胺； 氟苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-胺基甲酸丙職； 110 200920350 N-[1-(4-氟苄基）-2,3二氫-1 Η-吲哚-5-基]-C-苯基-甲績 醯胺； 4-氟-N-[ 1-(4-氟苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-苄醯胺; 1[1-(4-氟苄基）-2,3二氫-11{-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁 醯胺； N-[l-(4-氟苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基 乙醯胺； N-[ 1-(4-氟苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； 3-[1-(5 -乳σ塞吩-2 -基甲基）-2，3二風-1Η - 0弓丨〇朵-5 -基]-1,1 · 二異丙基脲 嗎福林-4-甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1Η-叫丨 啤-5-基]-醯胺； 。比咯啶-1-甲酸[1-(5-氣噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-。引 π朵-5 -基]-酿:胺， [1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1Η-吲哚-5-基]-胺基 甲酸2-苄氧基乙酯； 3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1-丙基脲； [1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-胺基 曱酸第三丁酯； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲磺醯胺； 丁烷-1-磺酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲蜂 111 200920350 -5-基]-醯胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-4- 氣苄醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-2,2-二甲基丙醯胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2-苯氧基乙醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醢胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-丁 醯胺； 環戊烷甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲嗓 -5 -基]-酿胺， N-[l-(5 -風喧吩-2 -基甲基）-2，3二風-1Η - 0引0朵-5 -基]-2 · σ塞吩-2-基乙醯胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-異 於驗醢胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-4-二甲基胺基苄醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4 -鼠苯基）-乙酿胺， N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-6- 三氟甲基菸鹼醯胺； 1-第三丁基-3-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-口弓丨 112 200920350 °朵-5 -基]-腺， 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲； 1-苄基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-脲； 1-[卜（5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3-苯乙基脲； 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3-養吩-2-基脲； 1- [1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3-。塞吩-3-基脲； [1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-胺基 曱酸丙酯； 2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟f基苄基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-丙醯胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-6-硝基-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2,2-二甲基丙醯胺； 2- (4-氟苯基）-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-乙醯胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-6-硝基-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-0i苯基）-乙酿胺， N-[l-(5 -亂a塞吩-2 -基甲基）-6 -石肖基-2,3二鼠-1Η - 0引〇朵-5 _ 基]-3,3-二甲基丁醢胺； Ν-[6-胺基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1Η-吲哚-5- 113 200920350 基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[6-胺基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2,2-二甲基丙醢胺； N - [ 6 -胺基-1 - (5 -亂售吩-2 -基甲基）-2, 3二鼠-1Η - σ引0朵-5 _ 基]-2,2-二甲基丙醯胺； Ν-[6-胺基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1Η-吲哚-5-基]-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， N-[6-胺基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[6-胺基-1-(4-氟苄基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[6-胺基-1-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲嗓 -5 -基]-3, 3-二甲基丁酿胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-1Η-吲哚-5-基]-3,3-二甲基 丁醯胺； N-[6-溴-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3, 3-二甲基丁醯胺； N-[6-溴-1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3, 3-二曱基丁醯胺； N-[l-(4-氯苄基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁 醢胺； 3,3-二甲基-N-[l-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲。朵 -5-基]-丁醯胺； N-[ 1-(4-異丙基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲 114 200920350 基丁醯胺； N-[l-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[l-(6-氣苯并[1,3]二腭唑-5-基甲基）-2,3二氫-1H-口引 鳴-5-基]-3,3-二甲基丁醢胺； N-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[l-(2-氯-5-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-{1-[5-(4-氯苯氧基）-1,3-二甲基-1H-。比唑-4-基甲 基]-2,3二氫-1H-吲哚-5-基}-3,3-二甲基丁醯胺； 3.3- 二甲基-1^-[1-(6-對甲苯基氧基-吡啶-3-基甲基）-2,3 二 ML -1Η - °引 a朵-5 -基]-丁 酿胺， Ν-{1-[6-(4 -風苯基硫烧基）-°比咬-3 -基甲基]-2，3二風 -1H-吲哚-5-基}-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-{1-[6-(4-氰基苯氧基）-«比啶-3-基甲基]-2,3二氫-1H-°引哚-5-基}-3,3-二甲基丁醯胺； 3.3- 二甲基-N-[l-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-丁醯胺； 3.3- 二曱基-N-[l-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基]-丁醯胺； N-[1-(6-氟-4H-苯并[1,3]二聘畊-8-基甲基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醢胺； 3.3- 二甲基-N-[ 1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基）-2,3二氫 115 200920350 -1Η -。彳丨。朵-5 -基]-丁酿胺， 3.3- 二甲基-N-[ 1-(3-甲基-5-苯基-異腭唑-4-基甲基）-2,3 二氮-1Η - 11 彡丨11朵-5 -基]-丁酿胺， N-(l-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2,3二氫-1Η-吲哚-5-基）-3,3-二甲基丁醢胺； Ν-{1-[1-(4-氟苯基）-5-甲基-1H-吼唑-4-基甲基]-2,3二 氫-1H-吲哚-5-基}-3,3-二甲基丁醢胺； 3.3- 二甲基-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基）-2,3二氫-1H-a引13朵-5 -基]-丁酿胺， 3.3- 二甲基-N-[1-(4-吡咯-1-基-苄基）-2,3二氫-1H-吲嗓 -5-基]-丁醯胺； N-[ 1-(4-氣苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； 2-(4-氟苯基）-N-[ 1-(4-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲口朵 -5 -基]-乙酿胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(4-異丙基节基）-2,3二氫-1H-吲。朵 -5 -基]-乙釀胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-乙醯胺； N-[l-(6-氯苯并[I，3]二聘唑_5·基甲基）-2,3二氫-1H-口引 嗓-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基）-2,3二氫 -1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-[l-(2-氯-5-三氟甲基苄基）-2,3二氫-1H-吲哚-5- 116 200920350 基]-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， Ν-{1-[5-(4·氣苯氧基）-1，3-二甲基-1H-。比唑-4-基甲 基]-2,3二風-1Η-11 引°朵-5-基}-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺； 尺-{1-[6-(4-氰基苯氧基）-。比啶-3-基甲基]-2,3二氫-：^-ϋ引°朵-5-基}-2-(4-氣苯基）-乙酿胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-2,3 二鼠-1H -。引11 朵·~ 5 -基]-乙酿胺， N-[l-(6-氟-4H-苯并[1，3]二聘啡-8-基甲基）-2,3二氫 .y -1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； 2-(4-亂苯基）-Ν-[1-(6-苯氧基0比唆-3-基甲基）-2,3二氮 -1Η -。引a朵-5 -基]-乙醒胺， N-(l-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2,3二氫-1H-吲哚-5-基）-2-(4-氣笨基）-乙釀胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-{1-[1-(4-氟苯基）-5-甲基-lH-α比唑-4-基 甲基]-2,3二氫-1H-吲哚-5-基}-乙醯胺； 2-(4-氟苯基）-N-[ 1-(5-甲基噻吩-2-基甲基）-2,3二氫 ' -1H-吲哚-5-基]-乙醯胺；及 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(4-吼咯-1-基-苄基）-2,3-二氫-ΙΗ-η引 °朵-5-基]-乙醯胺，或 其醫藥學上可接受之鹽。 式4化合物可如W02004/096767中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式5化合物： 117 200920350
其中： q為〇或1 ; w為〇或s ; χ 為 CO ; Z為ο ; R1係選自由以下者組成之群：鹵素、氰基、。1_6烷（烯 块)基、C3·8壞烧（烯）基、C3-8環烧（烯）基々6貌（烯 ’、基、鹵基-Ch烷（烯/块）基、鹵基π”環烷（烯） 基函基-c3_8環烧（烯）基_Ci 6烧（烯/快）基、(婦 、、）基氧基、C3 8環烷（烯）基氧基及匚3 8環烷（烯）基 -C1·6院（烯/炔）基氧基； 土 R2係選自由以下者組成之群：齒素、氰基、Ci 6烷（烯 /块）基、C3_8環院（稀）基、C3-8環烷（烯）基-Cm烷（稀 炔）基、鹵基_Ci_6烷（烯/炔）基、鹵基ΤΗ環烷（烯） 基鹵基-c3_8環烷（烯）基_Cl 6烷（稀/炔）基、Ci ^ (稀 ^ )基氧基、C3.8環院（烯）基氧基、C3.8環烷（烯）基々6 ^ (烯/炔）基氧基、視情況經取代之苯基及視情況經取代 之比啶基；其中苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地為 X下者之取代基取代：鹵素、Cl-6烷（烯/炔）基、C3_8環烷 (歸）基或c3_8環烷（烯）基-cv6烷（烯/炔）基； 118 200920350 K3係選 ' ^10阮、締/炔)甚 c3-8環烧⑷基、c3.8環烧（稀）基〜以稀^、 Ar-Cl.6 烧（烯/快）基、Ar_C3_8 環烧（缔）基、‘C 土、 (烯）基-Cw烷（烯/炔）基及Ar;且 8襄境 由氫及Ar組成之群； R4、R5、R6及R7各自獨立地選自 呈游離鹼或其鹽形式。 在式5之一具體實例中： 、氰基、Cl-6烷（烯 I-6烷（烯/炔）基氧 R1係選自由以下者組成之群：鹵素 /块）基、鹵基-Ci·6院（烯/块）基及匸 基； R2係選自由以下者組成之群：齒素、氰基、c“6烷（烯 /块）基、齒基-Cu燒（埽/炔）基、Ci 6烧（稀/快）基氧基、 视情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基； 取代之吡啶基可經— 視情況經取代之苯基及視情況經 或多個獨立地為鹵素或C〗·6烷（烯/炔）基之取代基取代； R3係選自由以下者組成之群：C11G烷（烯/炔）基、s 5衣烷（烯）基-Cm烷（烯/炔）基、Ar_Cl_6烷（烯/炔）基 及Ar ; 任何Ar可經一或多個獨立地為以下者之取代基取代： 幽素、c〗·6烷（烯/炔）基、鹵基_〇16烷（烯/炔）基或Ck6 燒（烯/炔）基氧基。 在式5之一具體實例中： q為〇或1 ; w為〇或s; 119 200920350 X 為 CO ; Z為ο， 係獨立地選自由以下者 基-Cl-6烧㈤块）基、Cl.6燒（稀/快）基及群.函素、齒 R3係選自由以下者組成之群： 土， c3-8環烷（烯）基_Cl_6烷（烯1-1° ’元（烯’炔）基、 基及Ar;且 席块）基、Ar.Cl.6烧㈤炔） R4、R5、R6&R7係獨立地 乳久Ar組成之群 在本發明之—具體實例中，以下定義適用於式5: 術語雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。 _素意謂氟基、氣基、溴基或碘基。 表述C!-6烧（烯/块）基意謂Cl 6烷美、Γ 咕甘二 卜6况暴C2-6烯基或（：2·6 炔基。術語C〗·6烷基係指具有i (包括J )至6 (包括6 ) 個碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）甲基、 乙基、1-丙基、2-丙基、丨_丁基、2_丁基、2_曱基_2丙基及 2-曱基-1-丙基。類似地，C2_6烯基及c：2_6炔基分別表示分別 包括一個雙鍵及一個參鍵之具有2至6個碳原子的該等基 團’其包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、丁稀基、乙炔 基、丙炔基及丁炔基。 表述Ci-io烷（烯/炔）基意謂C丨-丨〇烷基、（：2_10稀基或 C2_l〇快基。術語Cl-ίο烧基係指具有1 (包括1)至6(包括 6)個碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限於）曱 基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、卜 己基、1-庚基、丨-辛基、卜壬基、1-癸基、2 -甲基-2-丙基及 120 200920350 2-甲基-1-丙基。類似地，Cm烯基及C2 ^炔基分別表示分 別包括一個雙鍵及一個參鍵之具有2至1〇個碳原子的該等 基團，其包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、 壬炔基及癸炔基。 表述C3·8環烧（烯）基意謂c3 8環烷基或環烯基。 ， 術語C3·8環烷基表示具有3至8個碳原子之單環或雙 環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基、[丨丄丨彳雙環戊基、雙環[2·21]庚基、[2.2 2] 雙環辛基及[3.3.0]雙環辛基等。術語C3·8環烯基表示具有3 至8個碳原子且包括一個雙鍵之單環或雙環碳環。 術語鹵基-C^烷（烯/炔）基表示經一或多個豳素原子 取代之C]_6烷（烯/炔）基，其包括（但不限於）三氟甲基。 類似地鹵基-C：3·8環炫（烯）基表示經一或多個鹵素 t 原子取代之C3-8環烷（烯）基。 在表述鹵基-C：3·8環烷（烯）基_Ci6烷（烯/炔）基中， 術語C"烷（烯/炔）基及齒基_。38環烷（烯）基係如上文 所定義。 當兩個相鄰取代基與其等所連接之芳基一起形成視情 況含有1、2或3個雜原子之4_8員環時，環系統係由選自 4-8個碳原子及〇_3個選自N、§或〇之雜原子的4·8個原 子形成。該兩個相鄰取代基可一起形成：_(CH2)a_CH2_、 CH CH (CH2)b-、_CH2_CH=CH_(CH2)e、、 121 200920350 -(CH2)a-〇- 、 -0-(CH2)b-〇- 、 -CH2-〇-(CH2)c-〇-、 -CH2-0-CH2-0-CH2- 、-(CH2)a-S- 、-S-(CH2)b-S-、 -CH2-S-(CH2)c-S- ' -CH2-S-CH2-S-CH2- ' -(CH2)a-NH-、 -NH-(CH2)b-NH-、_CH2-NH-(CH2)c-NH_、-CH=CH-NH-、 -0-(CH2)b-NH-、-CH2-0-(CH2)c-NH-或-〇_(CH2)c-NH-CH2-、 -S-(CH2)b-NH- ' -N=CH-NH·、-N=CH-0_ 或 _N=CH-S_ 或 -化仏耶-，其中13為1、2或3，&為2、3或4且（^為1或 術語Ar係指視情況經取代之具有5 _丨〇個碳原子之芳族 系統’其中0、1、2、3或4個碳原子可經獨立地選自ν、S 或Ο之雜原子置換。該等Ar基團之實例為視情況經取代之 笨基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之吡啶、視情 況經取代之噻吩、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之 °塞唑、視情況經取代之喹琳、視情況經取代之吲哚、視情 況經取代之2,3-二氫苯并呋喃、視情況經取代之嘧啶、視情 況經取代之吡咯及視情況經取代之腭唑。Ar可經一或多個 獨立地為以下者之取代基取代：羥基、鹵素、6烷（烯/ 炔）基、c3.8壤烧（稀）基、C3 8環院（烯）基_Ci 6烷（烯 /块）基、鹵基-Cu燒（烯/炔）基' Ci 6院（稀/炔）基氧基、 C3.8烷（烯/炔）基氧基、醯基、硝基或氰基、_c〇-NH-Ci_6 烧（烯/快）基、το-νΚμ燒（稀/块）基）2、_腿2、_nh_Ci_6 烷（烯/炔）基、-n(Ci.6烷（烯/炔）基）2、_s_Ci 6烷（烯/ 快）基、-SCVCm燒（稀/炔）基、_s〇2N(Ci 6烧（稀/快） 基）2及-SOaNH-C!·6烷（烯/炔）基；或兩個相鄰取代基可與 122 200920350 « 其等所連接之芳基一起形成視情況含有丨、2或3個雜原子 之4-8員環。 虽Ar經CO-NH-C卜6烷（烯/炔）基或cO-NCCy燒（稀 /块）基）2取代時’ CO基團之碳原子連接於Ar。 當Ar經NH2、NH-CN6烷（烯/快）基或NCCu烷（烯/ 快）基）2取代時，氮原子連接於Ar。 當Ar經-S-Cu烷（烯/快）基、_s〇2_Ci 6烷（烯/炔） 基S〇2N(ci-6烧（稀/炔）基）2或-SC^NH-Cu烧（稀/快） 基取代時，硫原子連接於Ar。 術語醯基係指甲醯基、Ci 6烷（烯/炔）基羰基、 裱烷（烯）基羰基、Ar_羰基、Ar_Ci·6烷（烯/快）基羰基或 Cm環烷（烯）基_Cl_6烷（烯/炔）基·羰基，其中Ci6烷（烯 /快）基、C3-8 %院（浠）基及Ar係如上文所定義。 術語c3_8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、Ar_Ci 6 烷（烯/炔）基、Cu烷（烯/炔）基氧基及C3 8環烷（烯） , 基氧基表示其中Cw烷（烯/快）基、c3.8環烷（烯）基及 Ar係如上文所定義之基團。類似地，C38環烷（烯）基/“ 烷（烯/炔）基氧基表示其中C3.8環烷（烯）基及Ci 6烷（烯 /炔）基氧基係如上文所定義之該等基團。 表述Ar-C3.8環烷（烯）基及Ar_C3 8環烷（烯）基^^ 烧（稀/炔）基表示其中Cw烷（烯/快）基、c3_8環烷（烯） 基及Ar係如上文所定義之該等基團。 在式5之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 成之群： 123 200920350 N-(2-溴-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-2-(4-氟-苯 基）-乙醯胺； 2-壤戍基-N-(2-漠-6-二氣甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； N-(2 -漠-4-嗎福林-4 -基-6 -二鼠甲基-苯基）-3 -環戍基-丙 酿胺； N-(2-氯-6-氰基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3-環己基-丙醯 胺； 2- ί哀戍基-N-(2, 6-二甲基-4-硫代嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； 2-環戊基-N-[2, 6-二甲基-4-(2-苯基-嗎福林-4-基）-苯 基]-乙醯胺； 2-環戊基-：N-[2,6-二甲基-4-(2-苯基-硫代嗎福林-4-基）-苯基]-乙醯胺； 2- J哀戍基-N-[2, 6-二甲基-4- (3- 0比咬-3-基-硫代嗎福林 -4-基）-苯基]-乙醢胺； 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-硫代 嗎福林-4 ·基]-本基}-乙酿胺， 1^-{4-[2-(2-氯-苯基）-硫代嗎福林-4-基]-2,6-二甲基-苯 基}-2-環戊基-乙醯胺； 2- 雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺； 2 -壞己基-N - (2, 6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-乙酿胺； 3- (3,4-二氟-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 124 200920350 基丙醯胺； 2 -環戍基-~N - (2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-未基）-乙酿胺， (2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-胺基曱酸丁酯； 2- (4-氯-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； 2，3二ML -笨弁°夫v南-2-甲酸（2, 6-二曱基-4-嗎福林-4-基· 苯基）-醯胺； 3- 環己基-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-丙醯胺； 3-環戍基4-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-丙醯胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙 胺； N-(2, 6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-噻吩-2-基-乙醯 胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二曱基-丁醢 胺； 己酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醢胺； 2-環庚基-~N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醢胺； (2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-胺基曱酸苄酯； (2，6 -二曱基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-胺基甲酸2 -乳-节 醋； 3,5,5-三甲基-己酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醢 胺； 辛酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯胺； 庚酸（2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 125 200920350 N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 2-(3，4-二乳-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醢胺； 2- (4-烯丙氧基-3-氯-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-袁基）-乙醯胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3-三氟甲基-苯 基乙醯胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-萘-2-基-乙醯 胺； 3- (3-氯-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-丙 酿胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3,4-二甲基-苯 基乙醯胺； 2-(3-溴-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 酸胺； 2-(3-氯-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醢胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-對甲苯基-乙醯 胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-間甲苯基-乙醢 胺； 2-(3,4-二氟-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺； ~N - (2, 6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-2-(3 -氣-苯基）-乙 126 200920350 胺； N-(2-溴-4-嗎福林-4-基-6-三氟曱基-苯基）-3-環己基-丙 醯胺； N - (2 -漠-4 -嗎福林-4 -基-6 -二鼠甲基-苯基）-2-(3 -鼠-苯 基乙醯胺； N - (2 -漠-4 -嗎福林-4 -基-6 -二氣甲基-苯基）-丙酿胺， N - (2 -漠-4 -嗎福林-4 -基-6 -二氣曱基-苯基）-丁酿胺， N-(2 -亂-4-嗎福林-4 -基-6 -二01曱基-苯基）-2-(3 -氣-苯 基乙醯胺； N-(2 -乳-4-嗎福林-4 -基-6 -二甲基-苯基）-2 -壤戍基-乙 醯胺； 哀戍基-N-{2,6-二甲基-4-[2-(4-二鼠甲基-苯基）-嗎福 林-4-基]-苯基}-乙醯胺； 1{4-[2-(2-氯-苯基）-嗎福林-4-基]-2,6-二甲基-苯 基}-2-環戊基-乙醢胺； 2-壞戍基-N-{4-[2-(4 -氣-苯基）-嗎福林-4-基]-2，6-二甲 基-苯基}-乙醯胺； 2-(2 -氯-苯基）-N - (2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-乙 醯胺； 戊酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醮胺； 4- 甲基-戊酸（2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醢胺； 2-環戊-2-烯基-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； 5- 甲基-己酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯胺； 127 200920350 3-甲基-戊酸（2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醢胺； 己-5 -酸（2，6 -二曱基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 3 -乙基-戍酸（2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-釀胺， 2-環戊基-N-(4-嗎福林-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基- 苯基）-乙醯胺； 2 -壞戍基-N-(5-嗎福林-4 -基-3 -二氣甲基-聯苯-2 -基）-乙 醢胺； 2 - ί哀戍基氣-5-嗎福林-4 -基-3 -二氣甲基-聯苯-2 _ 基乙醯胺； 2 -壞戍基-N - (4 ’ -甲基-5 -嗎福林-4 -基-3 -二氣甲基-聯苯 -2-基）-乙醯胺； 2 -壤戍基-N - (3 1 -甲基-5 -嗎福林-4 -基-3 -二氣甲基-聯苯 -2-基）-乙醯胺； 2 -壞戊基-Ν-(3’，4’-二氣-5-嗎福林-4 -基-3 -二氣甲基-聯 苯-2-基）-乙醯胺； 2- (4-鼠-苯基）-Ν-(4-嗎福林-4-基-2- 0比咬-3-基-6-二氣甲 基-苯基）-乙醯胺； 2 -壞戊基- (2，6-二乙基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙酿胺； 2_環戊基-Ν-(2,6-二異丙基-4-嗎福林-4_基-苯基）-乙醯 胺； 2 -壤戍基-Ν - (2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-乙酿胺； 己酸（2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 _基-苯基）-酿胺， Ν - (2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-3，3 -二甲基-丁酿胺； Ν-(2，6-二氣-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3 -氣-苯基）-乙酿 128 200920350 胺； 2-環戊-2-烯基-N-(2, 6-二氟-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯 胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2,6-二氟-4-嗎福林-4-基-苯 基乙醯胺； 2-雙環[2.2· 1]庚-2-基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟 甲基-苯基）-乙醯胺； 5-甲基-戊酸（2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）- 醯胺； 5-甲基-己酸（2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）- 酸胺； 2-環戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟曱基- 苯基）-乙醯胺； 2-環戊基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； 己酸（2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-醯胺； 3,3-二甲基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯 基）-丁醯胺； 2-(3,4-二氟-苯基）-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲 基-苯基）-乙醯胺； 己酸（2 -甲乳基-6 -甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 2-環戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二曱基- 129 200920350 丁醯胺； 2-(3,4-二氟-苯基）-N-(2-甲氧基-6-曱基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯胺； 2-環戍-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基乙醯胺； 2-(3-氟-苯基）-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯胺； 4-曱基-戊酸（2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯 胺； 5 -甲基-己酸（2 -甲乳基-6 -甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿 胺； N-(2-氣-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3-氟-苯基）-乙 感胺·，及 N-(2-氯-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2·環戊基-乙醯 胺， 呈游離鹼或其鹽形式。 式5化合物可如W02005/087754中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式6化合物或其鹽： 130 200920350
⑹ 其中： z為0或S ;且 q為〇或1 ;且 R1及R2各自獨立地選自由以下者組成之群：由素、氛 基、胺基、Cl 6烷（烯/炔）基、c3 8環烷（烯）基、 ^3-8 烧（稀）基-Cw烷（烯/炔）基、c：3·8雜環烷（烯）基、芳 基、雜芳基、齒基-Cw烷（烯/炔）基、鹵基_c3-8環烷（烯） 基、齒基-c3_8環烷（烯）基-Cu烷（烯/快）基、Cl.6烷（烯 /块）基氧基、C：3·8環烷（烯）基氧基、C3_8環烷（烯）基-Cw 烧（埽/块）基氧基、C：3·8雜環烧（烯）基氧基；且 R係選自由以下者組成之群：C!-8烷（烯/炔）基、C3-8 %烷（烯）基、C3 8環烷（烯）基-6烷（烯/炔）基、芳 基烷（烯/炔）基、芳基_C3 8環烷（烯）基、芳基_C3 8 環烷（烯）基-Cl_6烷（烯/炔）基、c38雜環烷（烯）基_Ci-6 烷（烯/炔）基、Ci 6烷（烯/炔）基_C3 8雜環烷（烯）基6 烷（烯/炔）基、雜芳基烷（烯/炔）基、雜芳基_c3.8 蜋烷（烯）基、雜芳基_C3·8環烷（烯）基_Ci_6烷（烯/炔） 基、胺基-Cu烷（烯/炔）基、胺基_c3 8環烷（烯）基、胺 基_<：：3-8環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、Cl_6烷（烯/炔） 基氧基烷（烯/炔）基、c3 8環烷（烯）基氧基_Ci 6烷 131 200920350 (稀/块）基、c3-8環炫（烯）基_Ci.4(烯/炔）基氧基4 烷（稀/炔）基、画基-Cl.6貌（婦/块）基、南基&環貌6 (烯）基及鹵基-c3-8環烧（稀）基_Ci j (烯/快）基^ :係選自由以下者組成之群：，素、氛基4.6院(歸 、、C3_8環烧（烯）基、c3.8環燒（婦）基.Cw烧（婦 /块）基、C3-8雜環烧（烯）基、芳基、雜芳基、芳基_c =(烯/幻基、芳基_c3_8環燒（烯）基、芳基_C38環烧（歸)6 基-C丨·6烧（稀/炔）基、关其r ^丞方基-Cw雜環烷（烯）基、齒基-Cl 燒（烯/块）基、鹵基_C3_8環烧（、擒、A 6 3 8哀况α)基、函基-c3-8環烷（烯） 基-C丨-6烷（烯/炔）基、南其 )土函基々6烷（烯/块）基-C3_8雜環 :(烯）基 4.6 燒（義）基、nr5r6 及 R7NH_C1. /快）基；其中…6係獨立地選自由以下者組成之群： :、芳基偏（烯/炔）基、芳基_C38環燒（烯） 基_C3-8環烷（烯）基_C 檢h膝 土丨·6坑（婦/炔）基、Cw烧（烯/炔） =、c3-8« (稀）基、C3.8魏（烯）基·Ci j(歸/块） :、雜芳基〜院（浠/块）基、雜芳基〜環烧（稀）基 及雜芳基-c3_8環烷（烯）基_〇 从也, Λ 丨_6汍Q烯/炔）基，其限制條 件為R及R不同時為氫 7 巧虱，且R係選自由以下者組成之群： 」-6院（烯/炔）基、c3.8環烧（稀）基、c38環烧（稀）基 其p 基方基、齒基々6烧（稀/炔）基、i 基-C3-8環烷（烯）基、鹵其 堪 h 環院(稀)基々6規(烯 炔）基、方基-C!-6烷（烯/炔）其 基及雜芳基。 婦炔）基、方基心環烧（埽） 在式6之一具體實例中： 132 200920350 R1及R2係獨立地選自^下者組 c…婦/块）基、c3.8雜環燒（稀）基、：其齒素、胺基、 鹵基-C丨-6烷（烯/炔）基； 方基、雜芳基及 z為氧原子； R3係選自由以T者組成之 環炫（婦）基、一環烧（埽）(缔/块）基、一 基々6院（稀⑷稀/块）基、芳 烧（烯/块）基及胺基C 土广 （婦）基'雜芳基々6 4 I及胺基-C1-6貌（埽/炔）基； R係選自由以下者組成之群：南素、 基、c3-8雜環烷（烯）基、雜芳 广：（烯’炔） 基、：NR5R6 及 R7NH Γ ^ ^ 土 -C3-8 雜環烷（烯） 5 RNH-c】·6燒（歸/炔）基，·其中： 二2獨=:::下者組成之群:氫、芳… 炔)基:其限制條件為r、r6)不二::基〜燒(婦/ R為芳基； 單獨或作為較大取代基 經-或， 提及之任何芳基視情況 胺基、i素^者成之群之取代基取代： 块）美… 燒（烯/炔）基、幽基夂-6烷（烯/ 、土 土土、Cl_6烷（烯/炔）基氧基、鹵基-C! 6烷（烯/ 炔）基氧基、二彳Γ 困丞h-6烷I烯/ 基你簡-及1 ;(締/炔）基）胺基、烧（稀/块） 丨6元烯7炔）基-磺醯胺；或兩個相鄰取代 ^與其^所連接之芳基—起形成視情況含有一或兩個雜 产且視月况經一或多個C“6炫（烯/炔）基取代之4-8員 土哀； 133 200920350 •兄經料較大取代基之部分提及—芳基視情 二：多個獨立地選自由以下者組成之群之取代基取 '南基I烷（烯/炔）基、Cl-6烷（烯/炔）基、 方土、 I-6烷（烯/炔）基氧基及c丨·6烷（烯/ 在本發明之-具體實例中，以下定義適用^本;:基 術浯雜原子係指氮原子、氧原子或硫原子。 函素意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 胺基意謂νη2。 表述「Cm烷（烯/炔）基」意謂Ci_6烷基、Cw烯基 或Cw炔基。術語「Ci·6烷基」係指具有i (包括1)至6 (包括6)個碳原子之分支或未分支烷基，纟包括（但不限 於）甲基、乙基、丙-1-基、丙_2_基、2_曱基_丙_卜基、2_ 曱基·丙-2-基、2,2_二f基_丙+基、丁 +基、丁 _2·基、弘 甲基-丁-1-基、3-曱基丁-2-基、戊-1-基、戊_2_基、戊_3_ 基、己-1-基、己_2-基及己_3_基。術語「C2·6烯基」表示具 有2至6個碳原子及一個雙鍵之該等基團，其包括（但不 限於）乙烯基、丙烯基及丁烯基。術語「C2·6炔基」表示具 有2至6個碳原子及一個參鍵之該等基團，其包括（但不 限於）乙炔基、丙炔基及丁炔基。 表述「Cm烷（烯/炔）基」意謂Cl·8烷基、c2_8烯基 或CM炔基。術語「Cu烷基」係指具有1 (包括1 )至8 (包括8)個碳原子之分支或未分支烷基，其包括（但不限 於）甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-曱基-丙-；ι_基、2_ 曱基-丙-2-基' 2,2-二曱基-丙-1-基、丁-1-基、丁 _2_基、3- 134 200920350 曱基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3_ 基、己-1-基、己-2-基及己-3-基、1-庚基、2-庚基、3-庚基 及4-庚基。術語「C2-8烯基」表示具有2至8個碳原子及一 個雙鍵之該等基團，其包括（但不限於）乙烯基、丙烯基 及丁烯基。術語「C2_8炔基」表示具有2至8個碳原子及一 個參鍵之該等基團，其包括（但不限於）乙炔基、丙炔基 及丁炔基。 表述「C；3-8i^烧（稀）基」意謂C3.8環烧基或C3-8環稀 基。術語「C3-8環烷基」表示具有3至8個碳原子之單環或 雙環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基、 雙環庚基，諸如2-雙環[2·2·1]庚基。術語「C3-8環烯基」表 示具有3至8個碳原子及一個雙鍵之單環或雙環碳環，其 包括（但不限於）環丙烯基、環戊烯基及環己烯基。
V 術語「C3·8雜環烷（烯）基」意謂C3·8雜環烷基或& 雜環烯基。術語「Cw雜環烷基」表示其中環係由選自2·7 個奴原子及1或2個獨立地選自ν、S或0之雜原子的3 至8個原子形成之單環或雙環系統。CM雜環烷基之實例為 吡咯啶、氮雜環庚烷、嗎福林及哌啶。術語「q·8雜環烯基」 表示其中環係由選自2_7個碳原子及】或2個獨立地選土自」 N、S或Ο之雜原子的3至8個原子形成之具有一個雙鍵 單環或雙環系統。 系 取 或 術語芳基係指具有5·1()個碳原子之單環或雙環芳族 統’其包括（但不限於）苯基及蔡基。單獨或作為較大 代基之部分提及之任何芳基視情況經取代且因此可經— 135 200920350 ^固取代基（諸如，經G小2、3或4個取代基）取代。 =或作為較大取代基之部分提及之任何芳基因此可經一 :夕個獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：胺 土 _素、氰基、Cl.6烧（稀/快）基、c3 8環烧（烯）基、 c3-8環燒（婦）基々6貌（稀/炔）基、m烧（婦/ 、、）土 _基-(：3_8壞烧（稀）基、齒基々^環烧（稀）基 、元（婦/块）基、C38雜環院（稀）基、Cl_6烷基_C3-8 雜環烷（烯）基'羥基、。_6烷（烯/炔）基氧基、c3-8環烷 稀）基氧基〇3_8%貌（烯）基_匸16烧（稀/炔）基氧基、 鹵基燒（婦/炔）基氧基、豳基_〜環烧（稀）基氧基、 豳基-c3_8環院（烯）基_Ci 6燒（浠/炔）基氧基、。烧（烯 /炔）基胺基、二_(Cl-6烧（烯/炔）基）胺基、Cu烧（稀/ 快）基-CO-NH-及Cl.6烧（埽/炔）基_績酿胺；或兩個相鄰 取代基可與其等所連接之芳基一起形成視情況含有一或兩 個雜原子且視情況經一或多個Cm烷（烯/炔）基取代之4_8 員環。當兩個相鄰取代基與其等所連接之芳基一起形成視 情況含有一或兩個雜原子之4_8員環時，環系統係由獨立地 選自3-8個碳原子及〇_2個獨立地選自N、s或〇之雜原子 的4-8個原子形成。該兩個相鄰取代基可一起形成： -(CH2)n-〇- 、-0-(CH2)ra-〇- 、-CH2-〇-(CH2)p-〇.. -CH2-〇-CH2-0-CH2- ^ -〇-C(CH3)2-(CH2)m- ^ -(CH2)n-S-. -S-(CH2)m-S-、-CH2-S_(CH2)p-S-或-CH2-S-CH2-S-CH2·、 -S-C(CH3)2-(CH2)m-;其中⑺為卜之或]”為2、3或4 且P為1或2。 136 200920350 術語「雜芳基」係指具有選自 8或9個碳原子及卜2 、3、4、5、6、7、 β V . ς Ε ? 次個獨立選自N、S或Ο之雜 原子的5-10個原子之單環 ^ pp ^ s μ . /雙衮雜方族系統，其包括（但 不限於）吼咬、吼咯、嘧 / 嗜琳、吲哚、噻吩、呋喃、 咪唑（諸如，3H-咪唑及m_味 _ _ . r %)、二唑（諸如，[1，2,3] 一 °坐及[1，2,4]二唾）、四唆（諸‘ 低一 (堵如，2Η-四唑）及聘唑。單 獨或作為較大取代基之部分 ,,n m 1刀k及之任何雜芳基視情況經取 代且因此可經一或多個取代 八丞、諸如，經0、1、2、3岑4 個取代基）取代。單獨## A i 苟次作為較大取代基之部分提及之任 何雜芳基因此可經一戎容棚扼士 1 次個獨立地選自由以下者組成之群 之取代基取代：齒素、^ ㈣氰基、胺基、齒基-Cm烧（烯/炔） 基 '鹵基- C3-8環燒（"條、I j- «. 8衣杌Ut)基、鹵基心彳環烧（烯）基 烷㈢/快）基、Cl.6貌（烯/炔）基、C3.8環炫（烯）基、·6 C3-8i衣院（稀）基_Cl·6貌（稀/炔）基、芳基、芳基-cK6燒 ⑽/块）基、Cl·6燒（烯/块）基氧基、c3.8環燒（稀^ 虱基、C3_8裱烷（烯）基_Ci 0烷（烯/炔）基氧基、Cl 6俨 (埽/炔）基_苯氧基、C3.8環烧（烯）基_苯氧基、^8環= (烯）基-Cw烷（烯/炔）基-苯氧基、胺基_苯氧基、鹵基_ 苯氧基、氰基-苯氧基、鹵基_C1_6烷（烯/炔）基_苯氧基、 鹵基-C3-8環烷（烯）基-苯氧基、鹵基_c3 8環烷（烯）基 烷（烯/炔）基-苯氧基、c3 8雜環烷（烯）基_苯氧基、 1 · ^ 坭基-C3·8雜環烷（烯）基_苯氧基、羥基-苯氧基、烷（烯 /块）基氧基·苯氧基、c3_8環烷（烯）基氧基-苯氧基、Γ %烷（烯）基-c!·6烷（烯/炔）基氧基_苯氧基、鹵基_c 1 ·6 137 200920350 烧（稀/幻基氧基-苯氧基、幽基_C38環烧（稀）基氧基_ 以基、函基-c3.8環烧（烯）基_Ci^ (稀/块）基氧基_ 苯乳基、cw院（烯/炔）基胺基·苯氧基、二_(c“烧（稀/ 炔）基）胺基-苯氧基、Cl.6烧（浠/快）基_c〇祕苯氧基及 Ci·6炫（烯/炔）基_磺醯胺_苯氧基。 術語「由基々6烷（烯/炔）基」表示經一或多個函素 原子取代之Cl6烧（稀/诀）基，其包括（但不限於）三氣 甲基及3,3,3-三氟小丙基。類似地，_基_〇38環烷（稀） 基表示經一或多個鹵素原子取代之C38環烷（烯）基且「函 基-笨氧基」表示經一或多個齒素原子取代之苯氧基。 術語「胺基-Cw烷（烯/炔）基」表示經一個胺基取代 之Cw烷（烯/炔）基’其包括（但不限於）丨_胺基_2_甲基 -丙-1-基及1-胺基-3 -甲基-丁 -1-基。類似地，胺基8環烷 (烯）基表示經一個胺基取代之C3·8環烷（烯）基，且胺 基C3_si衣烧（稀）基-C!.6烧（婦/快）基表示其中c3-8環院 (烯）基經一個胺基取代之C3.8環烷（烯）基_Cl.6烷（烯/ 炔）基。 在表述C3·8環烧（烯）基-C!·6烧（烯/炔）基、（^3.8雜 年烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、Cw烷（烯/炔）基_仁3_8 雜環烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、芳基-Cw烷（烯/炔） 基、芳基-C3-8環烷（烯）基、芳基-C3·8環烷（烯）基_Cl_6 燒（烯/炔）基、芳基-C3.8雜環烷（烯）基、雜芳基-Cw烷 (烯/炔）基、雜芳基-C3.8環烷（烯）基、雜芳基-C3-8環烷 (烯）基-Ci-6烷（烯/炔）基、鹵基-C3-8環烷（烯）基-Cw 138 200920350 )基_基-Cm烷（烯/炔）基 基-Cm烷（烯/炔）其 3-8雜％烷（烯） 〈歸炔）基、Cl 6烷（烯/炔）基 (烯）基氧基土、C3.8環烷 3.8環梭（缚）基燒（稀/块）其窗A C3-8雜環烧（、法、、）基乳基、 氧基、Cm烧（稀/炔）基氣| (烯/炔）基、Γ ^ w, ^丞氧基-Cw烷 基、d (烯/炔）基氧基〜院（烯/快) 氧基、二 )基氧基、齒基〜環院（烯）基 土 土 43-8壞烷（烯）基-Cw烷（稀/块）基氧基、胺 :Μ燒（稀/块）基、胺基_C3_8環院（稀）基、胺基_c3 8 ^ (缔）基々6烧（稀/炔）基、R7NH_Ci6垸（稀㈣） 土、C丨，6烷（稀/炔）基胺基、二_(Ci_6烷（烯/快）基）胺基、 1 6烷（烯/炔）基_C0_NH_、d·6烷（烯/炔）基-磺醯胺q 6 烷（烯/炔）基-苯氧基、C3.8環烧（稀）基·苯氧基、C38環 烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基-苯氧基、_基_苯氧基、齒 基C1·6烷（烯/炔）基-苯氧基、鹵基_C3 8環烷（烯）基-苯 氧土自基-C3-8環烧（稀）基-C丨-6烧（婦/炔）基_苯氧基、 C3-8雜環烷（烯）基-苯氧基、Cl_6烷基_c3 8雜環烷（烯） 基-苯氧基、C!_6烷（烯/炔）基氧基-苯氧基、c38環烷（烯） 基氧基-苯氧基、C3 8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基氧基 -苯氧基、鹵基_C16烷（烯/炔）基氧基_苯氧基、鹵基_C3-8 環烧（烯）基氧基_苯氧基、鹵基_c38環烷（烯）基_Ci6烷 (烯/炔）基氧基-苯氧基、烷（烯/炔）基胺基-苯氧基、 二-(C1-6烷（烯/炔）基）胺基-苯氧基、C16烷（烯/炔）基 •CO-NH-苯氧基及Cw烷（烯/炔）基·磺醯胺_苯氧基中，術 139 200920350 c3.f 語「Cw烷（烯/块）基」、「c38環烷（烯）基」、
雜環烷（烯）基」、「芳基」、「雜芳基」、「鹵美C 烷（烯/炔）基」、「鹵基_c16烷（烯/炔）基」、「鹵基·6 苯氧基」、「胺基_Ci-6烷（烯/炔）基」、「胺基-Cw環烷 (烯）基」及「胺基_c38環烷（烯）基_。16烷（烯/炔）/ 係如上文所定義。 土」 單獨或作為較大取代基之部分提及之任何Cm烷 炔）基獨立地含有卜2、3、4、5或6個碳原子。' 早獨或作為較大取代基之部分提及之任何ci8烷 块）基獨立地含右彳-^ … 6、7或8個碳原子。 或作為較大取代基之部分提及之任何CM環俨 (晞）基獨立地含右 元 〇α 3有3 4、5、6、7或8個碳原子。 早獨或作為較大取代基之部分提及之 (浠）基獨立地含有2 ^ 4 < I h.8雜核烷 個雜原子。3有2、3、4、5、6或7個碳原子及… 含有t獨6或作為較大取代基之部分提及之任何芳基獨立地 〇α 7、8、9或1 〇個碳原子。 地含有選^丨乍為^大取代基之部分提及之任何雜芳基獨立 3或4個雜原1子：:、4、5、6、7、8或9個碳原子及1、2、 在气’、的5、6、7、8、9或1〇個原子。 成之群^ 6之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 己酸（4、彡皇1 < χτ 臭-2,6-二甲基-苯基）-醢胺； Ν·(4-溴·2,6-二甲其每被、 土-本基）-2-(4-敦-苯基）·乙酿胺； 140 200920350 1^-(2->臭-4,6-二曱基-苯基）-2-(4 -鼠-苯基）-乙酿胺， N-(2-溴-4,6-二曱基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺； N-(2-溴-4,6-二曱基-苯基）-2-環戊基-乙醯胺； N-(2-;<臭-4,6-二氯-苯基）-3,3-二甲基-丁酿胺； N-(2-溴-4,6-二氣-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺； N-(2->臭-4,6 -二氣-苯基）-2-ί哀戍基-乙酿胺， 庚酸（4-溴-2,6-二甲基-苯基）-醯胺； 環己烷曱酸（4-溴-2,6-二甲基-苯基）-醯胺； 1^-(4->臭-2,6-二曱基-苯基）-2-°塞吩-2-基-乙酸胺， 2 -苯基·環丙烧曱酸（4->臭-2,6-二甲基·苯基）-酿胺； N-(4->臭-2,6-二曱基-苯基）-2-(4_氣-苯基）-乙酿胺， 戍酸（4->臭-2,6-二甲基-苯基）-酿胺； 辛酸（4-溴-2,6_二甲基-苯基）-醯’胺； Ν-(4->臭-2,6 -二曱基-苯基）-2-壞戊基-乙酿胺， 2-雙環[2·2·1]庚_2-基_Ν-(2,4-二氟-6-嗎福林-4-基·苯 基）-乙醯胺； (S)-2-胺基-Ν-{2,6-二曱基-4_[甲基- (4-二氣甲基-节基）-胺基]_苯基}-3·甲基-丁酿胺， (S)-2 -胺基-4-甲基-戍酸{2,6-二曱基-4-[曱基_(4-二氣 甲基-苄基）-胺基]-苯基}-醯胺； (4 ->臭-2，6-二曱基-苯基）-胺基曱酸乙醋； (4-溴-2,6-二曱基-苯基）-胺基曱酸丙酯； N-(2-胺基-4->臭-6-甲基-苯基）-3,3-二甲基丁酿胺， 2-玉哀戊基·Ν-{2,6-二甲基_4-[2-(4-二氣甲基-苯基）-σ比洛 141 200920350 。定-1 -基]-苯基}-乙酿胺， N-(4-鼠雜壞庚烧-1-基-2,6-二甲基-苯基）-2-¾戍基-乙 醯胺； 2 - ί哀戍基-N - (2，6 -二甲基-4 -0比洛-1 -基-苯基）-乙酿胺； Ν-(3'-胺基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯 胺； N - ( 4^ -二甲基胺基-3，5 -二甲基-聯苯-2 -基）-2-(4-鼠-苯 基）-乙醯胺； N-(2,4-二曱基-6-喹啉-3-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙醢 胺； 2-(4-氟-苯基）-N-(4' -輕基-31-甲氧基- 3,5-二曱基-聯苯 -2 -基）-乙酿胺， 2-(4 -氣-苯基）-N-(3'-經基-3，5-二甲基-聯苯-2-基）-乙酿 胺； 2-(4-氟-苯基）-N-(2'-甲磺醯基胺基-3,5-二曱基-聯苯-2-基）-乙醯胺； N-(4’-異丙基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-3,3-二甲基-丁醯 胺； 2-壞戍基- N- (3,5-二甲基-聯苯-2-基）-乙酿胺； N-(4’ -鼠-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-2-(4 -氣-苯基）-乙酿 胺； N-(3,5-二曱基-3'，5'-雙-三氟甲基-聯苯-2-基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺； N-(3'-乙醯基胺基-3,5-二曱基-聯苯-2-基）-2-(4-氟-苯 142 200920350 基）-乙醯胺； 2-(4 -氣-苯基）-Ν-(2· -甲氧基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-乙 醯胺； Ν - ( 3，5 -二曱基-41-乙稀基-聯苯-2-基）-2-(4 -亂-苯基）-乙 醯胺； Ν-(3^亂基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-2-(4 -氣-苯基）-乙蕴 胺； N-(3,5-二曱基-31-二氟甲氧基-聯苯-2-基）-2-(4 -氟-苯 基）-乙醯胺； N-[2-(2,3-二氫-笨并[1,4]二晴畊-6-基）-4,6-二甲基-苯 基]-2-(4 -亂-苯基）-乙酿胺， N-[2,4-二甲基-6-(2,2,5-三甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-苯基]-2-(4 -鼠-本基）-乙酿胺， N-[2,6-二曱基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）-苯基]-乙醯 胺； N-{2,6-二曱基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-苯 ' 基}-乙醯胺； {4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2,6-二甲基-苯基}-胺 基甲酸丙酯； [4-(4 -氣-卞基胺基）-2,6-二甲基-苯基]-胺基曱酸丙西旨； [2,6-二曱基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）-苯基]-胺基曱酸 丙醋； [4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基胺基）-2,6-二甲基-苯基]-胺 基曱酸丙酯； 143 200920350 {2,6-二曱基-4-[(4-曱基-2-苯基-嘴°定-5-基甲基）-胺基]_ 苯基}-胺基甲酸丙酯； {2,6-二曱基-4-[(6-對甲苯基氧基-"比啶-3-基甲基）-胺 基]-苯基}-胺基曱酸丙酯； {4-[(6-甲氣基-°比〇定-3-基曱基）-胺基]-2,6-二曱基-苯 基卜胺基甲酸丙酯； {4-[(3-氟-4-三氟曱基-苄基）-甲基-胺基]-2,6-二曱基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； 2-環戊基-N-[2,6-二甲基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）-苯 基]-乙醯胺； 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 2-壤戊基-N-{2,6-二甲基- 4- [(6-二氣甲基-吼〇定-3-基曱 基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； N-{2,6-二曱基- 4- [(6-二敗甲基-D比0定-3-基曱基）-胺基]_ 苯基}-3,3-二甲基-丁醯胺； N-{2->臭-4-[(5-氣-喔吩-2-基曱基）-胺基]-6-二氣曱基-苯基}-3-環己基-丙醯胺； {4-[(3-氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二甲基-苯基}-胺基甲 酸乙酯； {2,6-二曱基-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱酸乙酯； 2-環戊基-N-{4-[(3-氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二甲基-苯 基}-乙醯胺； 144 200920350 N-{4-[(3-氯-苯基胺基）·甲基]_2,6_二甲基_笨基}_2-環 戊基-乙酿胺； 2-環戊基·Ν-{4-[(3-甲氧基_苯基胺基甲基]_2,6_二曱 基-苯基}-乙酿胺； Ν-{4-[(4-氣-苯基胺基）-甲基]_2,6_二甲基_笨基卜2_環 戊基-乙醯胺； 2-環戊基-Ν-{4-[(3,4-二氟-苯基胺基）_甲基]_2,6_二曱 基-苯基}-乙醯胺； 2-環戊基-Ν-{2,6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基甲 基]-苯基}-乙醯胺； 2-環戊基-Ν-[2,6-二甲基-4-(對甲苯基胺基-甲基）_苯 基]乙酿胺； 2-環戊基-N-{2,6-二曱基-4-[(3-三氟曱基-苯基胺基）-甲 基]-苯基}-乙醯胺； 2_環戊基-义{4-[(3,5-二氟-苯基胺基）_甲基]-2,6-二甲 基-苯基}-乙醯胺； {4-[(4-氟-苯基胺基）-曱基]-2,6-二曱基-苯基}-胺基甲 酸丙醋； {4-[(4-氯-苯基胺基）-甲基]-2,6-二曱基-苯基}-胺基甲 酸丙S旨； {2,6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱酸丙酯； {4-[(3,5-二氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二甲基-苯基}_胺 基甲酸丙酯； 145 200920350 Λ 卜[(3备苯基胺基）-曱基]_2,6-二曱基·苯基}_胺基甲 酸丙酯； Ν(溴曱基嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯 胺； {4-[(4-甲氧基苯基胺基）_甲基]_2,6_二曱基苯基卜胺基 曱酸丙酯； (R)-2-胺基-4-甲基戊酸[2,6-二甲基-4·(4-三氟曱基苄基 胺基）-苯基]-醯胺； 戊酸{4-[(4-氣苯基胺基）_甲基]_2,6_二甲基苯基卜醢胺； 2-(4-氣苯基）-Ν-{4-[(4-氣苯基胺基）_甲基]_2,6_二甲基 苯基}-乙醯胺； {2,6-二曱基-4-[(4-三氟甲基苯基胺基曱基]_苯基卜胺 基曱酸2-甲氧基乙酯； ]^-{4-[(5-氣-°比咬_2-基胺基）_甲基]_2,6-二甲基苯基卜2- 環戊基乙醯胺； 2-環戊基-Ν-{4-[(2,6-二氯比咬_4-基胺基）_曱基]_2,6- ' 二甲基苯基}-乙醯胺； Ν-{2-氯-6-f基-4-[(6-三氟甲基_0比咬_3_基甲基）_胺 基]-苯基}-2-(3-氟-苯基）_乙醯胺； Ν-[2-氯-6-三氟甲基_4_(4_三氟甲基苄基胺基）_苯基]_2· 環戊基乙醯胺； [2-胺基-6-曱基-4-(4-三氟甲基节基胺基）_苯基]_胺基甲 酸乙酯； 3，3-二甲基-N-[2-甲基-6-嗎福林-4-基-4-(4-三氟曱基苄 146 200920350 a 基胺基）-苯基]-丁醯胺； 2-環戊基-N-{2,6 -二氣-4·[(4· IL -笨基胺基）_甲基]_苯 基卜乙醯胺； 2-環戍基-Ν-{2,6-二氣-4-[(5-二氟甲基π比〇定_2_基胺基）_ 甲基]-苯基}-乙醢胺 或其醫藥學上可接受之鹽。 式6化合物可如W〇2〇(M/029623中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式7化合物，
其中： q為〇或1 ; 及R 以下者組成之群：齒素、氰
C]-8燒（歸/块）基、c3 8 R及R2各自獨立地選自由以 基、Cl·6燒（稀/快）基、c3_8環烷 147 200920350 環院（稀）基、c：3·8環烷（烯）*_Cl_6烷（烯/炔）基、視 情況經取代之芳基-c丨·6烷（烯/炔）基、視情況經取代之芳 基-C3·8環烷（烯）基、視情況經取代之芳基_Cs 8環烷（烯） 基-Cw烷（烯/炔）基、Ci 6烷（烯/炔）基_c3 8雜環烷（烯） 基-Cw烧（烯/炔）基、c3 8雜環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/ 炔）基、Cw烷（烯/炔）基_c38雜環烷（烯）基-(：1_6烷（烯 /炔）基、雜芳基-C1·6烷（烯/炔）基、雜芳基<38環烷（烯） 基、雜芳基-C3_8環烧（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、nr4r5_Cw 烷（烯/块）基、nr4r5-c3_8環炫（稀）基、NR4r5_c3 8環 烷（烯）基-Cu烷（稀/炔）基、Ci6烷（埽/块）基氧基 (稀/炔）基、c3_8環烧（稀）基氧基_ci 6院（稀/炔）基、 C3-8環烷（烯）基_Ci·6烷（烯/炔）基氧基_Ci6烷（烯/炔） 基鹵基-Cl-6烷（烯/炔）基、鹵基-Cm環烷（烯）基及鹵 基<3-8環烷（烯）基_C1_6烷（烯/炔）基；其中 R及R5各自獨立地選自由以下者組成之群··氫、Ci-6 :(烯/炔）基、c3.8環烷（烯）基及c3.8環烷（烯）基4 規（烯/块）基； 呈游離鹼或其鹽形式。 在式7之一具體實例中·· R1及R2各自獨立地選自由 a由以下者組成之群：C丨_6烷（烯 、」基、C3_8 環烧（婦）基、c, ϊ® ρ» ^ ΐϋ. \ /执、甘 ^3·8ί衣烷（烯）基-Cw烷（烯 、）基、Cw烷（烯/炔）基氧基及齒素，· R3係選自由以下者組成之雜.r 環产化、* 攻之群炫（稀/快）基、c3.8 元（歸')基-C】_6燒（婦/块）篇 、a & 、邓炔）基、視情況經取代之芳基-(：1_6 148 200920350 烷（烯/炔）基、視情況經取代 雜芸其Γ h # 基-C3-8環烷（烯）基及 雜方基-Cm烷（烯/炔）基； ’取 視情況經取代之芳基可經— .„ , ^ ^ 或多個獨立地選自由以下 者組成之群之取代基取代··幽 其Γ p , 囚系Cl-6烷（烯/块）基、齒 Μ烷（烯/炔）基及C “烷（烯/炔）基氧芙。 在本發明之一具體實例中，以下定義適用於式7: ，語「雜原子」係指氮原子、氧原子或硫原子。 「幽素」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 謂鹵素。 要 鼠基」表示
其係經由碳原子連接於分子之其餘部分。 表述「CV6烧（烯/炔）基」意謂Cl_6烷基、c2_6烯基 或C2-6块基。術語「C!·6烷基J係指具有1至6個碳原子之 分支或未分支烷基，其包括（但不限於）甲基、乙基、丙-1-基、丙_2_基、2-甲基-丙_卜基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基 _丙小基、丁小基、丁 _2-基、3-曱基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-戊1基、戊-2-基、戊_3_基、己-1-基、己_2_基及己-3- 基。 術語「CM烯基」係指具有2至6個碳原子及！個雙鍵 之分支或未分支烯基，其包括（但不限於）乙烯基、丙烯 基及丁烯基。 149 200920350 術語「C2·6炔基」係指具有2至6個碳原子及i個參鍵 之刀支或未分支炔基包括（但不限於）乙炔基'丙炔 基及丁炔基。 ' 表述「C!.8烷（烯/炔）基」意謂Ci.8烷基、C2·8烯基 或c2_8炔基。 術语「C!·8烷基」係指具有i至8個碳原子之分支或未 分支烷基，其包括（但不限於）曱基、乙基、丙_卜基、丙 -2·基、2-甲基-丙+基、2_甲基_丙_2_基、2,2二曱基·丙_卜 基、丁小基、丁_2-基、3-曱基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、 戊-1-基、戊-2-基、戊基、己]•基、己_2基、己_3基、 2-甲基-4,4-二曱基-戊·基及庚_丨基。 術语「C2·8烯基」係指具有2至8個碳原子及1個雙鍵 之分支或未分支烯基1包括（但不限於）乙烯基、丙烯 基及丁烯基。 術浯「CM炔基」係指具有2至8個碳原子及i個參鍵 之为支或未分支炔基，纟包括（但不限於）乙炔基、丙炔 基及丁炔基。 ' 表述「C3·8環烷（烯）基」意謂C3-8環烷基或c3_8環烯 基。 術C3-8環烷基」表示具有3至8個碳原子之單環戋 雙環碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己基、 雙環庚基，諸如2_雙環[2 21]庚基。 術°〇 C3·8環烯基」表示具有3至8個碳原子及1個雙 鍵之單環或雙環碳環，#包括（但不限於）環戊婦基及環 150 200920350 己烯基。 雜二i。°3.8雜㈣（烯）基」意謂°3.8雜環烧基或h 術語「Μ τ® β + 3-8雜環烷基」表示其中環係由選自2 =::個獨，也選自氮、氧及硫原子之雜原子的3至8 咬、氮雜環==雙:系統。C3_8雜環院基之實例為^ “ ^ 馬祸林、哌啶、哌畊及四氫呋喃。 雜環稀基」表示其中環係由選自”個碳原 《2個獨立地選自氮、氧及硫原子之雜原子的3至& ^原子形成之具有丨㈣鍵的單環或雙㈣統 基之:例為二一、二氮咬鳴及二氮㈣。謂 3 8雜衣烷（烯）基包含氮時，C3.8雜環烷（烯）基 係經由雜環之碳原子或氮原子連接於分子之其餘部分。 當C3_8雜環院（婦）基不包含氮時，一雜環燒⑷ 基係經由雜環之碳原子連接於分子之其餘部分。 術語「鹵基-C1-6燒（稀/炔）基」表示經齒素取代之c 烷（烯/炔）基，其包括（但不限於）三氟甲基。16 類似地自基_C3-8環烧（稀）基」表示經_素取代 之c3.8環烧（稀）基，其包括（但不限於）氣環丙烧及氣 環己烷。 類似地，鹵基-C3_s環烷（烯）基_Ci_6烷（烯/炔）基」 表不&由C1·6烧（稀/块）基連接於分子之其餘部分之齒基 -C3-8環烷（烯）基。 i 術語「Cl-6烷（烯/炔）基氧基」表示經由氧原子連接 151 200920350 於分子之其餘部分之Cl_6烷（烯/炔）基。類似地，「Cw 環燒（烯）基氧基」表示經由氧原子連接於分子之其餘部 分之C3·8環烷（烯）基。 基 在表述「c3.8環烷（烯）基_Cl6烷（烯/块）基」、「芳 基-Ck烷（烯/炔）基」、「芳8環烷（烯）基J、「芳 基<3-8環烧（烯）基_Cl_6烷（烯/炔）基」、「c38雜環烷 (締）基-C"烧（烯/炔）基」、「Ci6烷（烯/快）基彳38 雜裱烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基」、「雜芳基_Ci·6烷（烯 /=)基」、「雜芳基-c3-8環烷（烯）基」、「雜芳基_c3_8 環燒（烯）基_Cl_6烷（烯/炔）基」、「NR4R5_Cie (烯/ 块）基」、「NR4R5_c3-8環烧（稀）基」、「NR4R5_c3 8環 、元（烯）基-Cu烷（烯/炔）基」、「c3 8環烷（烯）6 燒（稀/炔）基氧基」、「cl-6院（埽/炔）基氧基_C16烧（稀 炔）基」、「C3-8環烷（烯）基氧基{“烷（浠/炔）基」 及C3-8環烷（稀）基-Cw烷（烯/炔）基氧基{^烷（烯 /块）基」中’術語「Cl.6烧（烯/块）基」、「c38環烧（稀） 芳基」、「c3_8雜環烷（烯）基」、「雜芳基 C“6烧（烯/炔）基氧基」及「c38環炫（稀）基氧基」係 如上文所定義。 術語「雜芳基」係指選自由以下者組成之群之單環或 雙環雜芳族系統：吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、 四嗅、_、㈣、㈣、苯并Μ、苯㈣吩及十朵。 術語芳基表示選自由苯基及萘基組成之群之單環或雙 環芳族系統。 152 200920350 術邊·「視情況經取代之芳基々6院（稀/块）基」表干 其中芳基部分視情況經諸如1、2或3個獨立地選自由以下 者組成之群之取代基取代的芳基〜烧（烯墙）基：^、 鼠基、c"烧（烯/块）基、C38環烧（烯）基、C38環院（稀） 基46烧（烯/炔）基、齒基-一院（稀/块）基、南基 環烧（烯）基、i基-(：3·8環燒（烯）基_Ci 6烧（烯/块）基3·、8 Cm烷（烯/炔）基氧基、cw環烷（烯）基氧基及cy環 燒（烯）基-Ci·6烷（烯/炔）基氧基。 類似地，「視情況經取代之芳基弋38環烷（烯）基」 表示其中芳基部分視情況經諸如丨、2或3個獨立地選自由 以下者組成之群之取代基取代的芳基<38環烷（烯）基： 鹵素、氰基、CK6烷（烯/炔）基、c3 8環烷（烯）基、 %烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、鹵基_Ci6烷（烯/炔） 基、鹵基-C：3-8環烷（烯）基、鹵基_c3 8環烷（烯）基 浼（烯/炔）基、C!_6烷（烯/炔）基氧基、C3·8環烷（烯） 基氧基及C3-8環烧（烯）基-C!-6烷（烯/炔）基氧基。 類似地，「視情況經取代之芳基_C3_8環烷（烯）基-c 1*6 燒（烯/炔）基」表示其中芳基部分視情況經諸如1、2或3 個獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代的芳基_c 3 · 8 環規（稀）基-Ci_6烧（烯/炔）基：鹵素、氰基、C!·6烧（締 /块）基、C3-8環烷（烯）基、C3-8環烷（烯）基_Cl 6烷（婦 /块）基、鹵基-Cm烷（烯/炔）基、鹵基_(：3·8環烷（烯） 基、鹵基- C3-8環烧（婦）基-Ci-6烧（烯/快）基、CN6烧（婦 /炔）基氧基、C3·8環烷（烯）基氧基及C3·8環烷（烯）基 153 200920350 -C 1 _6 烧 (烯/炔）基氧基。 在式7之一具體實例中，該化合物係選自由以下者組 成之群： (2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-π比0定-3 -基）-胺基甲酸 > 酉旨， (2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-胺基曱酸2-氯- 苄酯； 2-(4-氣-苯基）--(2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-α比σ定-3 -基）_ 乙醯胺； 2- 苯基-環丙烷曱酸（2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-醯胺； •/V"- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比0定-3 -基）-2 -〇塞吩-2 -基_ 乙醯胺； 3 -壤己基-iV- (2,4-二曱基-6-嗎福林-4 -基-α比0定-3 -基）-丙 醯胺； (2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-11比咬-3-基）-胺基甲酸異丁 酯； 3- (3 -氣-苯基）-_/V-(2,4 -二甲基-6-嗎福林-4-基-π比α定-3_ 基）-丙醯胺； /V"-(2，4-二甲基-6-嗎福林-4-基-α比 〇定-3 -基）-2-(3,5 -二甲 基-苯基）-乙酿胺， #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3-對甲苯基- 丙醯胺； 2-(3-乳-本基）-iV-(2，4-二甲基-6-嗎福林-4-基-π比π定-3_ 基）-乙醯胺； 154 200920350 2 - ( 3，4 -二乳-苯基）-TV- ( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-°比。定 -3 -基）-乙酿胺， iV- (2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-0比°定-3 -基）-2 -〇塞吩-3 -基·* 乙醯胺； iV-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-對甲苯基- 乙醯胺； 2 - ( 3 - >臭-苯基）-7V"- (2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比°定-3 * 基）-乙醯胺； (2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比α定-3 -基）-2 - ( 3 -二敗甲 基-苯基）-乙醯胺； /V- ( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-°比β定-3 -基）-2 -苯基-乙酿 胺； 3,5,5-三甲基-己酸（2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-酿胺， 辛酸（2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-α比0定-3 ·基）-酿胺， iV-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-萘-2-基-乙 醯胺； 庚酸（2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-醯胺； JV-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(3,4-二曱 基-苯基乙醯胺； 2-環己-1-烯基-7V-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺； TV-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基·吡啶-3-基）-2-(4-甲氧基 -3-曱基-苯基）-乙醯胺； 155 200920350 iV-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺； /V-(2，4-二甲基-6-嗎福林-4-基-D比0定-3-基）-3-(4-甲氧基_ 笨基）-丙醯胺； iV- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-0比〇定-3 -基）-2 -間甲苯基_ 乙醯胺； iV-(2，4-二甲基-6-嗎福林-4-基-0比〇定-3-基）-2-(4-氣-苯 基）-乙醯胺； #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3,3-二甲基- 丁醯胺； 7V-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(3-氟-苯 基）-乙醯胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-#-(2,4-二甲基-6_嗎福林-4-基·吡 °定-3 -基）-乙酿胺， 2 - ( 3，4 -二氣-苯基）-(2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-。比〇定 -3 -基）-乙酿胺， 4 -曱基-戊酸（2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比〇定-3 -基）-酿 胺； 2 -壞戍-2 -稀基-TV- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-。比。定-3 * 基）-乙醯胺； 2 -壤己基-iV~(2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4-基-α比〇定-3 -基）-乙 醯胺； 5-甲基-己酸（2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-醯 胺； 156 200920350 2 - ί哀戊基-( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-α比唆-3 -基）-乙 醯胺； 3 -壤戍基-iV- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比°定-3 -基）-丙 醯胺；及 己酸（2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-°比α定-3 -基）-酿胺 (4 -氣-2-曱氣基-6-嗎福林-4 -基-D比。定-3 -基）-2 -環戊基 乙醯胺 7V"-(2 -氮-4-曱乳基-6-嗎福林-4-基-π比α定-3-基）-2-環戊基 乙醯胺 iV-(2 -氣-4-甲乳基-6-嗎福林·4-基-0比α定-3 -基）-3，3 -二曱 基丁醯胺 7V-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3,3-二甲 基丁醯胺 (4 -氣-2-甲氧基-6-嗎福林-4-基-°比0定-3-基）-丙酿胺 呈游離鹼或其鹽形式。 式7化合物可如W02006/092143中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於一種方法，其中該化合物 為式8化合物，
其中： 157 200920350 q為0或1 ; 經取立地選自由以下者組成之群：氫及視情況 =“院（浠/炔）*，其限制條件為…2 不句為虱，或汉1及尺2盥豆 ， /、/、等所連接之氬—起形成視情況含 有個/、他雜原子之5至7員環； 3 c係獨立地選自以下者:氫、幽素、氰基、胺基、 :;Ι:Γ其炔）基：C3·8環燒（烯）基、函基-c“烧（浠/ C二 rC"環院（烯）基、Cl.6院（稀/炔）基氧基、 3二几烯）基氧基、C38環烷（烯）基烷（烯，炔) 二^画基义'6院（烯/块）基氧基1基-C3.8環烧（稀） 基氧基及鹵基-Cq 8瑗ρ γ咕、» -衣烷（烯）基-Cl-6烷（烯/炔）基氧基， 八限制條件為R3及R4不均為氫； R5係選自由以下者纟且成 環燒(稀)基〜貌(烯：二。燒(稀/炔)基、〜 ^ , 6烷（烯/炔）基、視情況經取代之芳基-Cw 院（烯/炔）基及視情況經取代之芳基； 呈游離鹼或其鹽形式。 在式8之一具體實例中 &係、獨立地選自氫及視情況經取代之芳基-Cu (稀/快）2基’其限制條件為R1及R2不均為氫；或 R及R與其等所連接之氮一起形成視情況含有一個其 他雜原子之5至7員環；其中： 該其他雜原子為氧； 該環為6員環，其中該環為嗎福林環； R3及R4係獨立地選自胺基及Ci6烷(烯/炔）基較佳 158 200920350 甲基； R5係選自由以下者細士 w 考組成之群：Cwo烷（烯/炔）其、Γ 環烧（烯）基-Cu烷（嫌/扯、 土 3'1 k席/块）基 '視情況經取代关 炫（婦/炔）基及視情況經取代之芳基。戈之务基〜 在本發明之—具體實例中，以下定義適用於式8 : 術語「雜原子」係指氮原子、氧原子或硫原子。 「㈣」m基、氣基、漠基或蛾基。 謂鹵素。 团签」％、 「氣基」表示 C=N , 其係經由碳原子連接於分子之其餘部分。 「胺基」表示NH2,其係經由氮原子連接於分子之其餘 部分。 、 表述「C"烧（埽/炔）基」意謂Ci 6烧基、C2 6稀基 或C2-6块基。 術浯「Cw烷基」係指具有i至6個碳原子之分支或未 分支烷基，其包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、兩 -2-基、2-曱基-丙基、2_曱基_丙_2·基、2,2_二甲基_丙小 基丁 基、丁-2-基、3-曱基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、 戊-1-基、戊-2-基、戊基、己_丨_基、己_2_基及己基。 術語「C2·6烯基」係指具有2至6個碳原子及i個雙鍵 之分支或未分支烯基，纟包括（但不限於）乙烯基、 基及丁烯基。 邱 159 200920350 術叩C2·6快基」係指具有2至6個碳原子及1個參鍵 之分支或未分支炔基，I包括（但不限於）乙炔基、丙炔 基及丁炔基。 表述「6-丨〇烷（烯/炔）基」意謂c“1〇烷基、匕丨❹烯 基或c2_1()炔基。 術C1 -10烷基」係指具有1至1 〇個碳原子之分支或 未分支烧基’其包括（但不限於）f基、乙基、丙小基、 丙-2-基、2_甲基丙小基、2_甲基_丙_2_基、2,2-二甲基-丙 -1-基、丁-1_基、丁 _2_基、3_甲基-丁 基、％ 甲基.丁_2_基、 戊-1-基、戊-2-基、戊-3_基、己小基、己_2•基、己·3_基、 2-曱基-4,4-二甲基n•基及庚小基。 術語「h,烯基」係指具有2至1〇個碳 鍵之分支或未分支稀基，其包括（但不限於）乙稀基、^ 烯基及丁烯基。 術-「炔基」係指具有2至1〇個碳原子及^個參 鍵之分支或未分t 刀支炔基其包括（但不限於）乙炔基、 炔基及丁炔基。 表述「C3_8環烧（稀）基音 吞」意、咕c3_8環说基或c3-8環烯 -、vq。土 〇丨岡饮那T之單環咨 雙！碳環，其包括（但不限於）環丙基、環戊基、環己/、 雙％庚基，諸如2·雙環[2.21]庚基。 術語「c3.8環烯基」表^有3至8個碳原子及 鍵之單環或雙環碳環，其句紅,， 、 ^ 再包括（但不限於）環戊烯基及環 160 200920350 己烯基。 術語「鹵基-Cw烷（烯/炔）基」表示經鹵素取代之Ci」 烷（烯/炔）基，其包括（但不限於）三氣甲基。 術語「鹵基-C!·6烷（烯/炔）基氧基」表示經鹵素取代 之Cu烧（烯/块）基氧基，其包括（但不限於）三氣甲氧 基。 類似地，「鹵基-C3·8環烷（烯）基」表示經鹵素取代 之C3.8環烧（烯）基，其包括（但不限於）氯環丙烧及氣 環己烷。 類似地，「鹵基-Cw環烷（烯）基氧基」表示經鹵素 取代之C3·8環烧（烯）基氧基，其包括（但不限於）氯環 丙氧基及氯環己氧基。 類似地，「鹵基-C3-8環烷（烯）基_Ci·6烷（烯/炔）基 氧基」表示經由Cw烷（烯/炔）基氧基連接於分子之其餘 部分之鹵基-C3-8環烷（烯）基。 術浯「C i _6烧（稀/炔）基氧基」表示經由氧原子連接 於分子之其餘部分之C!·6烷（烯/炔）基。 類似地，「C3_8環烷（烯）基氧基」表示經由氧原子連 接於分子之其餘部分之C3·8環烷（烯）基。 術語「芳基」表示選自由以下者組成之群之單環或雙 環芳族系統.苯基、萘基、嚷吩、呋喃、苯并n塞吩及笨并 呋喃。 術語「視情況經取代之芳基-C1·6烷（烯/炔）基」表示 其中芳基部分視情況經諸如1、2或3個獨立地選自由以下 161 200920350 者組成之群之取代基取代的芳基_Ci_6烷（烯/炔）基：鹵素、 氰基、C“6烷（烯/炔）基、c3-8環烷（烯）基、c3 8環烷（烯) 基-Cl-6烷（烯/炔）基、齒基_Cie烷（烯/炔）基、鹵基_Cy 環烧（烤）基、ή基<3 8環烧（稀）基_cl-6院（稀/快）基、 Cm烷（烯/炔）基氧基、CM環烷（烯）基氧基及cw環 烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基氧基。類似地，「視情況經 取代之芳基」表示其中芳基視情況經諸如丨、2或3個獨立 地選自由以下者組成之群之取代基取代的芳基：鹵素、氰 基、C“6燒（烯/快）基、c3-8環烧（稀）基' C3 8環烧（稀） ，。丨-6烷（烯/炔）基、齒基_C丨·6烷（烯/炔）基、函基—C" 環烷（烯）基、鹵基-c3-8環烷（烯）基々6烷（烯/炔）基、 k貌（稀/炔）基氧基、c3-8環院（稀）基氧基及^環 院（烯）基-(^-6烷（烯/炔）基氧基。 在表述「c3_8環烷（烯）基 \J巷」 土-Ci-6燒（稀/炔）基」及「C3_8環烷（稀）基_Ci^ /炔）基氧基」巾，術語「C丨-6烷（烯/炔）基」、「( 烧（稀）基」、「芳基」*「C1.6燒（烯 如上文所定義。 芳 烯 環 係 在式 成之群： 之一具體實例中 該化合物係選自由以下者組 啶-5-啶-5- N_[4-胺基-6-曱基-2-(4_ 基]-2_環戊基乙醯胺； N-[4-胺基_6·甲基·2_(4_三氟甲基苄基胺基 基]-3,3-二曱基丁醯胺； 162 200920350 N-[4-胺基-6-甲基-2-(4-三氟曱基苄基胺基）-嘧啶-5-基]-2-(4 -氣苯基）-乙趨胺； 己酸[4-胺基-6-曱基-2-(4-三氟曱基节基胺基）-嘧啶-5-基]-醯胺； N-[4-胺基-6-甲基-2-(4-二氟甲基节基胺基）-〇密〇定-5_ 基]-2-(3-氣笨基）-乙蕴胺， 2-ί哀戍基-N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基-σ密咬-5-基）-乙 醯胺； Ν-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基-嘧啶-5-基）-3,3-二甲基 丁醯胺； Ν-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基嘧啶-5-基）-2-(4-氟苯基）- 乙醯胺； 2-(3,4-二氟苯基）-N-(4,6-二曱基-2-嗎福林-4-基嘧啶-5-基）-乙醯胺； N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4 -基喊〇定-5 -基）-2-(3-氣苯基）· 乙醯胺；及 己酸（4，6 -二甲基-2 -嗎福林-4 -基嘲°定-5 -基）-酿胺， 呈游離鹼或其鹽形式。 式8化合物可如W02007/065449中所述來製備。 本發明之一具體實例係關於該方法，其中該化合物為 式9化合物： 163 200920350
或其醫藥學上可接受之鹽。9) ==物:如EP554543中所述來製備。 為式Μ化合t具體實例係關於—種方法，其中該化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。 式 10 化合物可如 Chemiker-Zeitung (1981)，105(7-8), 217-19 及 Arzneimittel-Forschung (1993)，43(6), 627-31 中 所述製備。 在一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該化 合物係選自由以下者組成之群： Ν-(2·胺基-4-(4-氟苄基胺基）_苯基）胺基甲酸乙酯； 2-環戊基-N-(2,6-二甲基_4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林_4_基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯 胺； N_(4,6_二甲基·2_嗎福林-4-基-嘧啶-5-基）-2-(4-氟-苯 基乙醯胺； 164 200920350 己酸（2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺； 2 - ί哀戍基-N - (4，6 -二甲基-2 -嗎福林-4 -基-嘴。定-5 -基）乙 醯胺； Ν - ( 2 - >臭-4 -嗎福林-4 -基-6 - ^氣甲基-苯基）-丙酿胺， Ν-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3,3-二曱基- 丁醯胺； [2-胺基-4-(2,4,6-三甲基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸乙 酯；及 2-環戊基-N-(2-曱氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 酸胺。 在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該 化合物係選自由以下者組成之群： N-(2 -胺基- 4- (4 -氣节基胺基）-苯基）胺基甲酸乙S旨； 2 -壞戊基-N - (2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4-基-苯基）-乙酿胺； N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二曱基-丁醢 胺； N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基-嘧啶-5-基）-2-(4-氟-苯 基）-乙醯胺； 己酸（2,6-二氣-4-嗎福林-4-基-苯基）-酿胺， 2 -壤戊基-N - ( 4，6 -二曱基-2 -嗎福林-4 -基-响咬-5 -基）-乙 醯胺； N - ( 2 - >臭-4 -嗎福林-4 -基-6 -二鼠甲基-苯基）-丙酿胺； N-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3,3-二曱基- 丁醯胺； 165 200920350 [2-胺基·4_(2,4,6.三甲基1基胺基）_苯基]•胺基甲酸乙 醋；及 2 %戊基-Ν-(2-甲氧基-6-甲基_4_嗎福林_4_基_苯基）_乙 醯胺。 本發明之鹽較佳為醫藥學上可接受之鹽。該等鹽包括 醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、 叙鹽及烧基化錢鹽。 本發明之醫藥學上可接受之鹽較佳為酸加成鹽。本發 明之酸加成鹽較佳為本發明化合物與無毒酸形成之醫藥學 上可接受之鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。 順丁烯 丙綱酸 雙羥酸 棕櫚酸 合適無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫錢、氫蛾酸、 硫酸、胺基續酸、磷酸及石肖酸及其類似物。合適有機酸之 代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三亂乙酸、丙酸、 苯甲酸、肉桂酸、擰檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、 •酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、 水揚酸、丁二酸、乙烷磺酸、酒石酸 '抗壞血酸' 葡萄糖酸、甲基順丁烯二酸、天冬胺酸、硬脂酸、 EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、雙-亞甲 基水揚酸、甲院績酸、乙燒二續酸、衣康酸、苯確酸、對 甲苯確酸、茶驗乙酸以& 8_幽茶驗，例如8_演茶驗及其類 似物。醫藥學上可接受之無機酸加成鹽或有機酸加成鹽之 其他實例包括J. Pharm. Sci· 1977,66,2 (以引用之方式併入 本文中）中所列之醫藥學上可接受之鹽。 金屬鹽之實例包括鐘鹽、納鹽、卸鹽、錢鹽及其類似 166 200920350 物。 銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨鹽、甲銨鹽、二甲銨 鹽、，甲銨鹽、乙銨鹽、羥基乙銨鹽、二乙銨鹽、：丁銨 鹽第一丁錄鹽、第三丁錢鹽、四甲錢鹽及其類似物。亦 欲作為醫藥學上可接受之酸加成鹽者為水合物（本發明化 合物能夠形成之）。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心’且預期任 何呈、、士刀離形式之光學異構體（純或部分純化之光學異構 體）或其外消旋混合⑯包括在本發明之範_。 、 此外，當雙鍵或完全或部分飽和之環系統存在於分子 中時’可形成幾何異構體。預期任何呈經分離形式之幾何 異構體（純或部分純化之幾何異構體）或其混合物形式包 括在本發明之料内。同樣，具有旋轉受限之鍵的分子可 成歲何”構體。亦預期此等分子包括在本發明之範嘴内。 匕外 ㊣本發明化合物可以不同互變異構形式存在 且:員：化合物能夠形成之任何互變異構形式包括 之範疇内。 a 本發明化合物可以非溶劑化形式以及與溶劑（諸如， 7、乙醇及其類似物）形成之溶劑化形式存在。一般而言， 於^發明之目的，認為溶劑化形式等效於非溶劑化形式。 肖疑形式可藉由已知方法拆分成光學對映體 藉由分離其盥来昼，、壬μ说…L u # 鹼處理來經: 成之非對映異構體鹽且藉由用 成 •予'舌性胺化合物。另一種將外消旋體拆分 予對映體之方法係基於光學活性基質上之層析。亦可 167 200920350 *例如）藉由將d-鹽或！_鹽（酒石酸鹽、爲桃酸鹽或掉腦 石兴馱鹽）分步結晶，將本發明之外消旋化合物拆分成其光 學對映體。本發明化合物亦可藉由形成非對映異構體衍生 物而拆分。 可使用熟習此項技術者已知之用於拆分光學異構體的 -他方法。該等方法包括藉由j j叫ues、A c〇Uet及s WUen 在「Enantlomers，^_咖，_ Res〇i^〇ns」，切吐 Wiley and Sons，New York (1981)中討論之彼等方法。 光學活性化合物亦可由光學活性起始物質製備。 本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥，該等前藥在投予 後藉由代謝過程進行化學轉化，接著成為具有藥理學= 之物質。 本發明之-方面係關於一種用於減小一或多種其中多 巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該方 法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過κ 钾通道之離子流的化合物，丨中該化合物係作為具有 神病潛能之唯一化合物或與一或多種且 ’ 飞夕禋八有抗精神病潛能之 、他化口物-起給予。在本發明之—具體實例中，該化人 物係作為具有抗精神病潛能之唯—化合物給予。在: :-具體實例中’該化合物係與一種具有抗精神病潛能之 物他化合在本發明之—具體實財，該化人 物作為具有抗精神病潛能之唯一化合物 J 社本發明夕 -具體實例中，該化合物係與兩種或兩種以上且 病潛能之其他化合物-起給予。在-具體實例；== 168 200920350 抗精神病潛能之其他化合物為已知抗精神病化合物。在本 發明之一具體實例中，適合之具有抗精神病潛能之其他化 合物為舍吲哚。 本發明之一方面係關於一種用於減小一或多種其中多 巴胺能系統被瓦解的失調症之症候或治療其之方法，該方 法包含向有需要之病患投予有效量之能夠增加通過kcnq 鉀通道之離子流之化合物’其中該化合物係用於製備醫藥 組合物。 本發明亦係關於一種醫藥組合物。本發明化合物或其 以 鹽可單獨或與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合 次或多次劑量投予。可根據諸如Remingt〇n: The sci_ _ Practice of Pharmacy，第 19 版，。編，制 Pubhshing C〇.，EastQn，PA，1995中揭示之彼等技術的習知 技術’用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已 知之佐劑及賦形劑來調配本發明之醫藥組合物。 醫藥組合物可經特定調配以藉由任何合適之途徑投 予’諸如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部（包括頻及舌 下）、經皮、腦池内、腹膜内、陰道及非經腸（包括皮下、 肌肉内、鞠内、靜脈内及真皮内）途徑，經口途徑較佳。 ^瞭解較佳途徑將視待治療之受檢者之整體狀況及年齡、 待治療之失調症或疾狀性質及所選活性成份而定。 人接著藉由將本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑組 :而形成之醫樂組合物易於以適於所揭示之投藥途徑之多 #1型調配物可便心藉由藥劑學技術中已知之方 169 200920350 法以單位劑型存在。 本毛月化CT物一般係以游離物質形式或以其醫藥學上 可接受之鹽形式使用。一實例為具有游離驗效用之化合物 之酸加成鹽。當本發明/t人丄 田夺赞月化合物含有游離鹼時，以習知方式， 藉由用化學當量之醫藥學上可接受之酸處理本發明之游離 驗之溶液或懸浮液來製備該等鹽。代表性實例如上文所提 及。 , ㈣經Π投藥之醫藥組合物可為固體或液體。用於經 口投藥之固體劑型包括（例如）膠囊、錠劑、糖衣藥丸、 丸劑、口含劑、散劑、顆粒及錠劑（tableUe)，例如以粉 末或丸粒形式置放於硬明膠膠|中或例如呈片冑或口含劑 形式。若適當，用於經口投藥之醫藥組合物可經製備以具 有衣料（諸如，腸溶衣），或其可根據此項技術中熟知之 方法調配以便提供活性成份之控制釋放，諸如持續或延長 釋放。用於經口投藥之液體劑型包括（例如）溶液、乳液、 懸浮液、糖疑及酿劑。 適於經口投藥之本發明之調配物可以離散單元（諸如 膠囊或錠劑）形式存在，該等離散單元各含有預定量之活 f成伤且可包括合適之賦形劑。此外，適於口服之調配 物可呈散劑或顆粒、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮 液或水包油型或油包水型液體乳液形式。 合適之醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌 水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土（ alb〇 、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯 170 200920350 膠硬月日駿錢、硬脂酸、纖維素之低碳烧基轉、 馬鈴薯澱ψν $ /殿粉、 1、樹膠及其類似物。液體載劑之實例 花生油、；tev 呵'聚、 欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚 及水。 g乙歸 質：:!稀釋劑可包括此項技術中已知之任何緩釋物 油酉旨。|獨或與域混合之單硬脂酸甘油s旨或二硬脂酸甘 :使用通常用於達成該等目的之任何佐劑或添加劑 =’彳色劑、調味劑、防腐劑等），只要其與 份相容即可。 丨土战 固體載劑之量可變化但通常將為約25mg^工g。 右使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、 浆礼液、軟明膠膠 可注射液體（諸如，水性或非水性液體懸浮液或 /谷液）形式。 ，錠劑可藉由將活性成份與常用佐劑或稀釋劑混合且隨 後在習知製錠機中壓縮混合物來製備。 用於非經腸投藥之醫藥組合物包括無菌水性及非水性 可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前在益菌 可注射溶液或分散液中復水之無菌粉末。亦預期儲槽式可 注射調配物在本發明之範_内。 對於非經腸投藥而言，可採用本發明化合物於無菌水 溶液、丙二醇水溶液、維生t E水溶液或芝麻油或花生油 中之溶液。該等水溶液應在必要時適當緩衝且首先用足夠 生理食鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等張。水溶液尤其適於 171 200920350 靜脈内、肌肉内、皮下及腹膜内投予”斤用無 均易於藉由孰習此項枯併去 ·、 7性介質 田…&此項技術者已知之標準技術獲得。 可藉由以下步驟來製備注射用溶液：將活 能添加劑溶躯於—却八、，+以. 注成伤及可 溶液調至所需體積 ：'合劑（較佳無菌水）中’將 小瓶中。可;ΙΓ g且將其填充於合適安瓶或 瓶中了添加此項技術中f用之任何 張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。 ’ ’堵如 凝膠其他合適之投藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、 凝膠、吸入劑、真皮貼片、植入物等。 w 在一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該化 合物係以超過1毫秀/夭、纯 古古/ 毫克天諸如超過2.5毫克/天、諸如約5 -克/天、約1〇毫克/天、約50毫克/天、約 約250毫克/天之量投予。 宅兄/天次 在另-具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該 化合物係以超過5毫克/天、超過1〇毫克/天或超過^毫克 /天之量投予。 典型口服劑里在每天每公斤體重約〇 〇〇ι至約⑽ mg、較佳每天每公斤體重約〇〇1至約—a更佳每天每 公斤體重約〇·05至約10叫之範圍内，以-或多個劑量(諸 士 1至3個劑里）投予。確切劑量將視投藥頻率及投藥模 式、待治療之受檢者之性別、年齡、體重及整體狀況、所 治療之失調症或疾病之性質及嚴重程度，及待治療之任何 併發疾病及熟習此項技術者所熟知之其他因素而定。 調配物可便利地藉由熟習此項技術者已知之方法以單 172 200920350 位劑型存在。用於每天—或多次（諸如，每天丨至3次） 經口投予之典型單位劑型可含有〇.〇1至約1〇〇〇 mg，諸如 約〇.〇1至100mg’較佳約0.05至約5〇〇mg，且更佳約〇 5 mg 至約 200 mg。 在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中該 量每天投予一次或每天投予一次以上。 料非經腸途徑（諸如，靜脈内、勒内、肌肉内及類 似投藥）而言，通常劑量約為經口投藥所用之劑量的一半。 用於本發明之調配物之配方的典型實例如下： 本發明化合物 5.0 mg 乳糖 60 mg 玉米殿粉 3 0 mg 羥丙基纖維素 2.4 mg 微晶纖維素 19.2 mg 1)含有5.0mg本發明化合物之錠劑（以游離鹼計）： 交聯羧甲纖維素鈉A型 2.4 mg 硬脂酸鎂 0.84 mg 2)含有0.5 mg本發明化合物之錠劑（以游離鹼計 本發明化合物 0.5 mg 乳糖 4 6.9 m g 玉米澱粉 23.5 mg 聚維酮（Povidone ) 1.8 mg 微晶纖維素 14.4 mg 交聯羧甲纖維素鈉A型 1.8 mg 173 200920350
硬脂酸鎮 0.63 mg 3)每毫升含有以下 者之糖漿： 本發明化合物 25 mg 山梨糖醇 500 mg 羥丙基纖維素 15 mg 甘油 50 mg 對氧笨甲酸甲酯 1 mg 對氧苯曱酸丙酯 0.1 mg 乙醇 0.005 mL 調味劑 0.05 mg 糖精鈉 0.5 mg 水 添加至1 mL 4)每毫升含有以下 耆之注射用溶液： 本發明化合物 0.5 mg 山梨糖醇 5.1 mg 乙酸 0.05 mg 糖精納 0.5 mg 水 添加至1 mL 本發明涵蓋所提及之具體實例之任何組合以及所提及 之具體實例與本發明之任何方面之任何組合。 在本說明書十引用及討論之所有非專利參考文獻、專 利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中且其引用 程度就如同各自以引用之方式個別併入一般。 八 資驗 174 200920350
實施例1.抗精神病潛能，部分A 已有報導提出腹側被蓋區（VTA )(亦即，中腦邊緣系 統）中自發活性多巴胺能神經元之數目的抑制證明抗精神 病化合物之治療潛能（Chiodo及Bunney 1983，J Neuros . 5, 253 9-2544)。在中腦邊緣系統中，所有已知抗精神病藥 物最初增加多巴胺能神經元之放電速率（Tung等人1991 了
Neural Transm. Gen Sect.，84(1-2)，53-64)。在長期投藥後， 該等抗精神病藥物最終（在3-4週治療後）使放電速率降低 至治療前水平以下（Skarsfeldt 1992，Synapse, 1〇，25-33 ; White 及 Wang 1983, Science, 221，1054-1057 )。咸信對多 巴胺能神經元之此抑制作用對抗精神病藥物之抗精神病作 用具有治療意義（Grace 及 Bixnney 1986, J. Pharmacol. Exp.
Ther· 238，1092-1 100)。根據推理，預期引起中腦邊緣多 巴胺能神經元之自發放電速率急劇降低之化合物具有快速 開始之抗精神病潛能，且具有縮短已知抗精神病藥物之治 療活性開始時間的潛能。齧齒動物VTA中之多巴胺（da ) 神經兀上存在KCNQ次單位已有文件記載（Saganich等人， 2001，J. Neurosci. 21(13)4609_4624 ; c〇〇per 等人，2〇〇1，j
Neurosci.，21(24)9529-9540, Hansen 等人，2006，JPET 318 (3)1006-1019)。來自大鼠腦切片標本之試管内記錄顯示瑞 替加濱展不對VTA中DA神經元中之基礎峰電位活性之抑 制作用（Hansen 等人，2006, JPET 318 (3)1006-1019)。以 下實驗顯示此作用轉變成活體内配置，其中麻醉之大鼠之 VTA中自發DA細胞放電被瑞替加濱抑制。 175 200920350 使用重為270_340 g之雄性威斯塔氏大鼠 (Wlstarra〇 (Harlan，TheNetherlands)。將動物在正規 至内，皿度（21±2C)及濕度（55±5%)之控制條件下在12 小時光照’黑暗循環下圈養，食物及自來水無限制取用。 复邀藉由腹膜内注射水合氯醛（4〇〇mg/kg)使大 鼠麻醉。接著插入股靜脈導管以用於補充性麻醉劑注射 (100 mg/kg)及藥物投予。接著將動物固定於立體定位架 中，暴露顱骨，且在腹側被蓋區上方鑽孔（〇.5χ〇.5 em)。 使用由玻璃毛細管拉製且填充有2%於2 M NaC1中之滂胺 天藍（Pontamine Sky Blue)之電極執行細胞外單細胞記錄。 在顯微控制下打破電極尖端，產生135 Hz下2 〇_8 〇 ΜΩ之 阻抗。接著使用水壓微型驅動器將電極下降至腦中，瞄準 以下座標：前囟後5.5-5.0 mm ;中線側面〇·5-〇.9 mm。在示 波器及監聽器上放大、辨別且監測細胞外動作電位。將經 辨別之峰電位收集且在與CED 1401-接口單元連接之基於 PC 之糸統（Cambridge Electronic Design Ltd.)上使用 Spike 2 軟體（Cambridge Electronic Design Ltd·, Cambridge，UK) 進行为析。推測之多巴胺能神經元通常發現於腦表面之下 7.0-8.5 mm ’且特徵在於（1 )緩慢且不規則之放電圖案 (0 5 -10 Hz )，（2)具有主要正分量、負分量接著次要正 分量之三相動作電位，其中整個持續時間> 2.5毫秒（ms ) (Bunney 等人，1973，J. Pharmacol. Exp. Ther·，185, 560-571.)。 1予化舍.金一旦獲得穩定基礎放電速率，即靜脈内投 176 200920350 予累積劑量之N-(2-胺基_4_(4-氟苄胺基）-苯基）胺基曱酸乙 酯（參見EP5 54543 )(劑量範圍〇_3_6·〇 mg/kg ;體積範圍 0.15-1.0 ml/kg) 、2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯胺（參見WO2005/087754)(劑量範圍0.03-0.3 mg/kg;體積範圍 〇.i_1〇 ml/kg)或 N-(2,6-二甲基-4-嗎福 林-4-基-苯基）-3,3-二甲基_ 丁醯胺（參見2005/087754 )(劑 量範圍0.03-0.5 mg/kg ;體積範圍0.12-1.0 ml/kg)，各次注 射間隔至少3 min。此等靜脈内劑量與0·10 mg/kg之皮下劑 量範圍相當。 魅計學分析__藉由將由臨近第一次藥物投予之前2-3 min時期計算之平均放電速率（基線）與由最大藥效時至少 60 s計算之平均放電速率進行統計學比較來評估藥效。藉由 單因子變異數分析（ANOVA )，接著進行 Student_Newman_Keuls事後測試來對數據進行統計學分 析。將P值小於0.05視為顯著的。 瘦如下表1可見，在急性投予化合物之後，N-(2-月安基-4-(4_氟苄胺基）-苯基）胺基甲酸乙酯、2-環戊基-N-(2,6-一甲基-4-嗎福林_4·基-苯基）_乙醯胺及n-(2,6-二甲基-4-嗎 福林-4-基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯胺顯著且以劑量依賴性方 式抑制麻醉之大鼠VTA中之自發DA細胞放電。 177 200920350 表1化合物舞麻醉之大鼠VTA中之自發da細胞玫電 的作用•表示為基線放電速率之百分比之自知跑玫電 速率係以平均值±平均值的標準供差列出·· n指示於括孤 中；舆基線（藥物投予前之活性）相比，*p<〇〇S，**p<： 0.01 f ***p <0.001 ο 累積锹量N-(2-联基-4-(4-(mg/kg )氟苄胺基)-苯基) 按基甲酸篇 2-環戍基-Ν-(2,6-二 Ν-(2,6·二 f 基-甲基·4-嗎福格4·基-林士基-苯基>-3,3= 笨γ基· 丁瘥磨 υ (媒劑） 97.5 ± 1.2 (6) 97.8 ± 0.7 (8) 97.5 ± 0.8 (10) ^- 0.03 - 95.1 ± 1.9(4) 89.8 ± 4.5 (5) 0.1 - 88.2 ±2.8 (5) * 81.0 ±4.0 (5) ** 0.25 - - 74.1 ±6.3 (4) *** 0.3 95.4 ± 5.0 (4) 74.6 ± 3.6 (4) *** _ 0.5 68.1 ± 6.0 (4) *** 0.6 - 64.1 ±7.1 (2) *** 0.9 - 55.8 ± 6.5 (2) *** • 1.0 90.5 ± 4.6 (5) - 57.1 ±7.9(3) *** 2.0 81.1 ±5.1 (5)* . 4.0 67.1 ±3.7(4)*** - 6.0 60.6 ±0.7 (2)*** • • 此等數據證明能夠增加通過KCNQ鉀通道之離 子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、 8、9或H)中之任一者之化合物）在治療人類精神病症候中 的潛在有效性，其治療活性開始比已知抗精神病藥物快。 數據亦表明添加能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流 之化合物（諸如（但不限於）式】、2、3、4、5、6、7、 9或10中之任-者之化合物）將縮短已知抗精神病藥物（若 178 200920350 。實施例1.抗精
用作輔助療法）之臨床治療活性開始時間 神病濟能，部分B 將精神興奮劑（諸如，哌甲 古柯鹼及安非他命） 仅于％齒動物刺激由伏隔核中中腦邊 ?Ι + τ _遭緣DA受體之活化而 引起之運動活性增加。咸信抑制精神興奮劑誘發之運動活 性增加為用於評估化合物抗精神病潛能之可靠方法⑺㈣ 等人，EUropean j. Pharmac〇1 1984, 1〇2, 〇 耻使用重為170. g之雄性威斯塔氏大I (Tac〇nic，Denmark)。將動物在正規室内溫度（η土2。〇 及濕度（55±5%)之控制條件下在12小時光照/黑暗循们 圈養，食物及自來水無限制取用。在各劑量水平下及在老 受測試化合物之媒劑加d_安非他命之平行對照組及僅接$ 媒劑注射之組中使用八隻大鼠。 —程序-在未受干擾之房間中在正常光照條件下進 行實驗。在皮下注射興奮藥物硫酸扣安非他命（0 5 mg/kg) 或古柯鹼（20 mg/kg)或哌甲酯（10 mg/kg)之前3〇 min 注射測試物質。在注射興奮劑後立刻將大鼠個別置放於測 試籠中，該等測試籠係置放於裝備有4個紅外光源及光電 池之U形架中。光束在籠底板上方4cm處穿過籠。記錄運 動性計數需要打斷相鄰光束，因此避免由大鼠之固定運動 亏丨起之計數《記錄運動性（計數），歷時2小時之時段。 在缺乏興奮藥物之情況下由媒劑（生理食鹽水）處理引起 之平均運動性用作基線。因此，100%興奮藥物作用計為總 運動性計數減去基線。因此，接受測試化合物之組中之反 179 200920350 應係藉由總運動性計數減去基線來算得，以平行興奮藥物 對照組中所記錄之類似結果之百分數表示。將％反應轉化為 %抑制’藉助於對數-概率（丨〇g_pr〇bit )分析由。抑制計算 ED50值。在一組平行數據中，除不在運動評估開始時投予 興奮藥物外，使用基本上相同之程序評估測試化合物之潛 在鎮靜性（藉由基礎運動活性抑制例示）。 如表2中可見，N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基）_苯基） 胺基甲酸乙酯、N-(2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二 曱基-丁醯胺及2-環戊基-N-(2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺均對大鼠d-安非他命誘發之活動過度產生抑 制。其作用發揮之效能比其抑制基礎運動活性之效能強， 亦即’不可藉由化合物之鎮靜性來解釋對安非他命誘發之 活動過度之抑制。相反，其功效反映後三個測試化合物之 抗抗精神病病潛能。 表2化合物對大鼠安非他命講發之活動遇度之作用 lb合物~· ' 安非他命拮抗作用 ED50 (mg/kg) ± 標準偏差 _______] 運動性抑制 ED50 (mg/kg) ± 楳準偏盖 N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基)-苯基） 2,3 (1,2) >8,1 胺基曱酸乙商旨 N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 2,1 (1,5) 7,6(4,8) 基)-3,3-二甲基-丁醯胺 2-環戊基_N-(2,6-二甲基-4-嗎福 2,6(2,3) 5,3 (2,6) 林-4-基-苯基)-乙醯胺 氯化鐘 12(1,7) >40 奥氮平 0,21 (1,7) 0,72(2,4) 180 200920350 結論 因為已知抗躁狂治療劑鋰（Goldberg 2000, J. Clin. Psychiatry 61 (增刊n)，12_1S)及已知抗精神病化合物奥氮 平在此模型中均有效，所以此等數據指示N-(2-胺基-4-(4-氣节胺基）-苯基）胺基甲酸乙酯、N_(2,6_二甲基·4_嗎福林_4_ 基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺、2_環戊基_ν_(2,6_二甲基_4_ 馬福林_4_基-苯基）·乙醯胺及能夠增加通過kc：nq鉀通道之 離子流之其他化合物（諸如（但不限於）式卜2、3、4、5、 6 7 8 9或1 0中之任一者之化合物）具有關於治療罹患 精神分裂症及其他精神病狀態以及雙極性病譜失調症中之 躁狂症之患者的抗精神病潛能。 因為此等化合物採用與已知抗精神病藥物所採用之作 用機制不同的作用機制來產生抗精神病作用，所以咸信若 能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如j但 不限於）式1、2、3、4、5、6、7、8、9或1〇中之任一者 之化合物）與已知抗精神病藥物組合，則誘發同等抗精神 病作用將需要較少量之兩種類型化合物。 實施例1.抗精神病潛能，部分c =條件性回避反應（CAR)模型中，在固定時間内藉由 將大鼠自一個隔室移至另一個隔冑以躲避輕度足底電擊 (W shGek)來訓練大鼠對刺激作出反應。已知抗精神病藥 物在一定劑量範圍内選擇性抑制回避反應，而不抑制由^ 底電擊之傳遞所引起之逃避行為。CAR模型為對具有抗精 神病潛能之化合物敏感的可預測及可#之動物模型。因 181 200920350 此，所有已知抗精神病藥物均抑制CAR( Wadenberg及Hicks
Neuroscience 及 Biobehav Rev 23, 851-862, 1999)。 在研究開始時使用重為150 g之雄性威斯塔氏 大鼠（Taconic，Denmark)。將大鼠成對圏養且維持於 光照/黑暗循環（06:00開燈）。每天對動物餵食一次（約每 隻大鼠6粒飼料）以保持該等大鼠之體重為其自由取食體 重之8 0 /〇。水可無限制取用。自動控制溫度（2 1 士 1。〇)及相 對濕度（55+ 5%)。 使用四個自動化穿梭箱（env_〇i〇m， MED-AsS〇Clates)進行條件性回避測試，該等自動化穿梭箱 各自置放於消音室中。用帶有孔口之隔離物將各箱分成兩 個隔室。由置放於隔離壁兩侧之兩個光電池偵測動物位置 及自一隔室至另—隔室之穿越。在呈現條件刺激（CS)、 音調及光照後，動物有1〇 s的時間穿越至穿梭箱之另一隔 室以關閉CS (結束試驗）且避免無條件刺激（)出現。 若大鼠保持在同—隔室中10 s以上，則UCS呈現為0.5 mA 不規貝j ^底電擊，直至逃避或最大持續時間為W 。評估以 下行為變數:、回避（…㈣cs之反應）；逃避（對cs+ucs 之反應）’逃避失敗（不能作出反應）；試驗間穿越及運 動活、各κ期之前3 min使大鼠適應穿梭箱。在訓練 』門p、、式’月由試驗間間隔在20 s與3 0 s之間隨機變化 之3〇 一人°式驗組成。進行訓練，直至大鼠連續3天展示80% 或更多之回避。對於各動物，在產生基線值之前一天，在 測試之前進行預測試，因此動物用作其自身之對照。在各 182 200920350 劑量水平下使用七至八隻大鼠。亦包括接受測試化合物之 媒劑之平行對照組。 知予化._合物_在測試前3 0 min以5 ml/kg之體積皮下投 予N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基）-苯基）胺基甲酸乙酯（5及1〇 mg/kg) 、N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二甲基_ 丁醯胺（2.5及5 mg/kg)或2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福 林-4-基·苯基）_乙醯胺（2 5及5 mg/kg)。將所有化合物均 溶於10% 2-羥基-丙基_β_環糊精（與葡萄糖等張，pH 5 7) 之媒劑中。 藉助於雙因子重複量測ANOVA，接著適 田時進行事後比較（Student-Newman-Keuls方法）統計學 評估化合物對回避及逃避失敗行為之作用。將p水平<〇〇5 視為統計學上顯著的。 Ιϋ如表3中可見，N-(2- N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基苯基） 二甲基_4·嗎福林_4_基_苯 I- -4-^ is ϋ ^ \ ^ ^ 胺基甲酸乙酯、2-環戊基-N-(2,6-二 基）_乙醯胺及N-(2,6-二甲基-4-
183 200920350 表3化合物對大良條件性回避反應之作用 處理 相對於基線之％0避抑制（標 準偏差) 媒劑（10%Hpbeta) -2(4,2) N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基)-苯基)胺基 1 (6,7) 甲酸乙醋，5 mg/kg N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基)-苯基)胺基 59 (37) ***Ρ< 0.001 甲酸乙醋，10 mg/kg 2-¾戊基-Ν-(2,6·二甲基-4-嗎福林·4_ 5 (3,5) 基-苯基)-乙SS胺，2.5mg/kg 2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4- 65 (36) ***Ρ< 0.001 基-苯基)-乙醯胺，5mg/kg N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 1(14) 基)-3,3-二曱基-丁 醯胺，2.5 mg/kg N-(2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基-苯 基)-3,3-二曱基-丁醯胺，5 mg/kg 71 (26) ***Ρ< 0.001 結論此等數據證明义（2_胺基-4-(4-氟苄胺基）-苯基） 胺基甲酸乙酯、N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二 甲基-丁醯胺、2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺及能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之其他 化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、8、9 及1 0中之任一者之化合物）具有抗精神病潛能。 因為此等化合物採用與已知抗精神病藥物所採用之作 用機制不同的作用機制來產生抗精神病作用，所以咸信若 能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如（但 不限於）式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中之任一者 之化合物）與已知抗精神病藥物組合，則誘發同等抗精神 病作用將需要較少量之兩種類型化合物。 184 200920350
實施例1.抗精神病濟能，部分D 臨床數據表明未經安非他命治療之精神分裂症及雙極 症患者展示對第一劑量之安非他命的誇大反應，由此證明 此等患者顯示多巴胺能敏化（Strak〇Wski等人，i996, Bi〇1. Psychiatry 40， 872-880, Lieberman 等人，1987, PSyCh〇Pharmac〇l〇gy，91，415_433,以灿㈣也等人，2〇〇1， CNS Drugs 15, 701-708 )。當重複間歇性投予安非他命引起 對安非他命激發之行為反應遞增（稱為行為敏化之現象） 時，在齧齒動物中模擬此現象（Robins〇n及BerHdge, Brain
Reseaixh Rev· 1993, 18(3):247-91 )。咸信中腦邊緣多巴胺 路徑為涉及於此行為敏化中之主要神經迴路（R〇bins〇n及 Becker，Brain Research 1986, 396(2):157_98)。抑制敏化動 物對急性安非他命激發之行為反應為用於評估化合物之抗 精神病或抗躁狂潛能的模型。 使用重為約35 g之雄性NMRI小鼠（Charles River)。將動物在正規室内溫度（21±2艺）及濕度（55土5%) 之控制條件下在12小時光照/黑暗循環下圈養，食物及自來 水無限制取用，每一籠子6隻小鼠。每一實驗組使用12隻 小鼠。 將所有小鼠用硫酸d-安非他命（皮下2.5 mg/kg )或生理食鹽水（10 ml/kg )預處理，每天一次，歷 時五天。對於在預處理最後一天與測試當天之間的17天， 將動物保持在其圈養籠中，接受如上所述之照料。在未受 干擾之房間中在正常光照條件下進行實驗。將小鼠用測試 185 200920350 物質或媒劑處理且個別置放於測試籠中，歷時3〇 min。接 著將小鼠用硫酸D-安非他命（皮下】·25 mg/kg )或生理食 鹽水（5 m】/kg )激發，且再置放於測試籠中，且開始獲取 數據。由留有4 cm空隙之5x8個紅外光源及光電池監測運 動活性。光束在籠底部上方丨8 cm處穿過籠。記錄運動性 計數需要打斷相鄰光束，從而避免由小鼠之固定運動引起 之計數。 m匕合物在獲取數據之前30 min，將經安非他命預 處理之小鼠及經媒劑預處理之小鼠用N_(2•胺基_4_(4_氟节 胺基）-苯基）胺基甲酸乙酿（〇·1〇 mg/kg)、2•環戍基喜(¥_ 二甲基-4-嗎福林-心基.苯基）_乙醯胺（〇_5 mg/kg)或N_(2,6_ 二甲基-4-嗎福林_4_基_苯基）_3,3_二曱基_ 丁醯 mg/kg)或媒劑（1〇% 2_羥基_丙基·^環糊精’等張，， 5 ml/kg)皮下處理。 將每一動物組在30 min測試中獲得之總數 求平均值且用於以下文之方式計算藥&:經安非他命預處 理之動物由安非他命激發誘發之平均運動性用作敏化反 應。由經媒劑預處理之動物由媒劑激發誘發之平均運動性 用=基線運動性反應。自敏化安非他命反應值減去基線值 且設為100%，亦即敏化反應。針對各劑量組重複此計算， 且2著相對於100%值表示各劑量組之值。亦即，接受測試 :合物之安非他命敏化組中之反應因此係按敏化反應減去 :線運動性算得，以敏化安非他命反應組中所記錄之類似 、’。果之百分數表示。將％反應轉化為％抑制且進行對數-概率 186 200920350 分析，因此產生抑制敏化反應之ED50。類似地，由相對於 基線運動性反應表示之經媒劑預處理、媒劑激發、藥物處 理之動物的運動性反應’計算抑制基線運動性之ED5〇。接 著’藉由將第一個ED50除以第二個ED50，計算治療指數 值。 鼓i如表4中可見，N_(2_胺基(‘氟苄胺基）_苯基） 胺基曱酸乙醋、N-(2,6-二甲基·4_嗎福林_4_基_苯基）_3弘二 甲基-丁醯胺及2·環戊基·Ν·(2,6_二甲基嗎福林_4基-苯 2乙醯胺以及抗躁狂化合物氣化鐘及抗精神病藥奥氮平 -Π:化小鼠由安非他命激發誘發之活動過度。此等化 口發^作用之效能Μ等化合物抑制基線運動性之效 用，亦广等化合物具有與其鎮靜作用分開之鎮定作 抗精神病/抗躁狂作用（亦即，治療指數>〇。 187 200920350 表4化合物對小鼠對安非他命之敏化行為反應之作 用。數據報導為ED50 (mg/kg) ±標準偏差· 化合物 敏化安非他命 反應之抑制 基線運動性 之抑制 指數 N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基)-苯基)胺基 甲酸乙酯 4,4(1,4) 7,6(1,3) 2 N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基)-3,3-二甲基-丁醯胺 1,6(1,2) >2,5 >1 2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基)-乙醯胺 1,2(1,3) 2,2 (1,3) 2 N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基·嘴。定 -5-基)-2-(4-氟-苯基)·乙醯胺 0,4 2,2 5 己酸（2,6·二氣-4-嗎福林-4-基-苯基)- 醯胺 2,4 >5 >2 2-¾戊基-Ν·(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基-嘧啶-5-基)-乙醯胺 0,9 2,5 3 Ν-(2-溴-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基- 苯基)-丙醯胺 3,1 6,0 2 Ν-(2,4-二曱基_6_嗎福林-4-基-。比。定 -3-基)-3,3-二曱基-丁醯胺 1,4 3,1 2 [2-胺基_4-(2,4,6·二甲基-节胺基)-苯 基]-胺基甲酸乙酯 1,7 4,3 3 2-環戊基-Ν-(2-曱氧基-6-甲基-4-嗎 福林-4-基-苯基)-乙酿胺 1,7 3,0 2 氯化鋰 34(7,2) »40 »1 奥氮平 0,11(1,4) >0,31 >3 結論此等數據表明N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基）-苯基） 胺基曱酸乙酯、N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二 曱基-丁醯胺、2-環戊基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺及能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之其他 200920350
化合物（諸如（但不限於）式丨、2、3、4、5、6、7 H 或1〇 _之任一者之化合物）抑制經安非他命預處理之小鼠 對安非他命之敏化運動活性反應。因此，此等數據表明該 等化合物在治療罹患精神分裂症或躁狂症之患者之精神病 症候方面的潛在有效性。 神病藥物所採用之作 病作用’所以咸信若 之化合物（諸如（但 、9或1〇中之任一者 因為此等化合物採用與已知抗精 用機制不同的作用機制以產生抗精神 能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流 不限於）式 1、2、3、4、5、6、7、8 之化合物）與已知抗精神病藥組合，則誘發同等抗精神病 作用將需要較少量之兩種類型化合物。
實施例1.抗精神病濟嫌，部分E 精神興奮藥物經由增加伏隔核（其為中腦邊緣DA突出 部分之終端區）中細胞外DA含量來增加運動活性（（juix 等人，1992，Neurosci. Lett.， 138(1)，137-140 ; Moghaddam 等人，1989, Synapse，4(2)，156_161)。因此，咸信評估化合 物抑制精神興奮劑誘發之伏隔核中細胞外DA含量增加的 能力為用於評估化合物治療由潛在高多巴胺能狀態引起之 病況（諸如，躁狂症或精神分裂症）之潛能的另一種可靠 方法。因此，進行以下實驗以研究能夠增加通過kcnq鉀 通道之離子流之化合物（諸如，N_(2_胺基_4_(4_氟苄胺基 苯基）胺基甲酸乙酯（亦即，瑞替加濱）、2_環戊基_N_(2,6_ 二甲基_4_嗎福林-4-基-苯基）_乙醯胺及N_(2,6_二曱基_4_嗎 福林-4_基·苯基）-3,3-二甲基_丁醯胺）對自由運動大鼠之伏 189 200920350 隔核中DA基線含量及安非他命引起之DA含量的作用。 受檢者使用最初重為275-300 g之雄性斯普拉格-道利 大鼠（Sprague-Dawley rat) ( Charles River )。將動物在正 規室内溫度（21 土2°C)及濕度（55±5%)之控制條件下在 12小時光照/黑暗循環下圈養，食物及自來水無限制取用。 乎.術用芬太尼（hypnorm ) /多美康（dormicum )(皮 下2 ml/kg)使動物麻醉且將腦内導管（CMA/12)立體定位 式植入，將透析探針尖端定位於伏隔核中（座標：前食前 1_7 mm，前囟側面-i_2 mm，硬腦膜腹側8.0 mm)。施加錯 疋螺絲及丙稀酸黏固劑用於固定導管。藉助於直腸探針及 加熱板將動物之體溫維持在37°c下。使大鼠自外科手術恢 • 復2天，在籠中單獨圈養。 驗程序-在實驗當天，將微量透析探針（CMA/12， 0.5 mm直徑’ 2 mm長度）經由有知覺之動物之導管插入。 經由允許動物無限制運動之雙通道旋轉接頭將探針連接至 微注射泵。維持以i pL/min之恆定流動速率用經過濾之林 格氏溶液（Ringer soluti〇n) ( 145 mM Naa、3 mM KCM、1 mM MgCl2、1·2 mM CaCl2)灌注微量透析探針，歷時整個 貫驗之持續時間。180 min穩定後，開始實驗。每隔2〇 min 4本透析物。實驗後’藉由去頭處死大鼠’將其腦移出， 冷凍且切片以進行探針置放驗證。 ~ ^ ^ 以2.5 ml/kg之體積皮下投予2-環戊基 (， 甲基_4 -嗎福林-4-基-苯基）-乙酿胺（5 mg/kg)、 N-(2’6-二曱基嗎福林_4_基-苯基）_3,3_二甲基_丁醢胺（$ 190 200920350 mg/kg)、瑞替加濱mg/kg)或媒劑（1〇% 2_羥基_丙 基-β-環糊精，等張，pH 5-7 ) ^三十分鐘後，投予硫酸D_ 女非他命（皮下0.5 mg/kg )。 1析物之·分t在電化學偵測下藉助於HPLC評估透析 物中之DA濃度。藉由逆相液相層析（〇DS 15〇χ3瓜爪，3 μΜ)
分離透析物成份。移動相由90 mM NaH2P04、50 mM檸檬 酸鈉、367 mg/l 1-辛烷磺酸鈉、5〇μΜΕ]〇ΤΑ& 8%乙腈（pH 4.0)組成，流動迷率為〇_5 mi/min。使用庫侖偵測器實現 DA之電化學偵測，電位設為E1=_75 mV及= 瓜乂（保 衛細胞為350 mV) ( Coulochem II，ESA)。將投予化合物 之前三個透析樣品中DA之透析物含量求平均值且用作DA 之基線含量（100% )。 1計_學企並_將投予化合物之前三個透析樣品中DA之 透析物含量求平均值且用作DA之基線含量（1〇〇%)。使 用重複量測變異數分析，接著適當時進行事後測試（ 測試）來分析數據。將*P< 〇 〇5視為顯著的。 Ιϋ如下表5中可見，Ν·(2·胺基_4_(4_氟节胺基）-苯 基）胺基甲酸乙酿（Ρ< 〇·_ )、2·環戊基_Ν_(2,6二甲基_4_ 嗎福林-4_基-苯基）-乙醯胺（Ρ<0·05)及Ν_(2,6_二甲基-4-嗎福林_4_基-苯基）_3,3_二甲基_ 丁醯胺（㈣繼）急劇且顯 著抑制安非他命誘發之自由運動大鼠之伏隔核中細胞外da 含量增加。後三個化合物均不顯著影響此區域中之基礎細 胞外DA含量（數據未展示）。 191 200920350 表5化合物對安非他命引起之自由運動大鼠之伏隔核 中ΌΑ含量增加的作用·展示自由運動大鼠之伏隔核中之正 常化DA含量。舆相同時間之安非他命-媒粼組相比，*P< 0.05 - 時間 安非安非他命 安非他命+N-(2,6- 安非他命 (min ) 他命+2-環戍基 二甲基-4-嗎福林-4- + N-(2-胺基 +媒·Ν-(2,6-二甲基4- 基-苯基)-3,3_二f基 -4-(4-氤苄联 0 嗎福林冰基-苯 -丁龜联 基線基)乙酿按 (5 mg/kg) 甲酸乙篇 值之（5mg/kg) 基線值之〇/〇 (8.1 mg/kg ) % 基硪隹之％ 基線值之％ -40 91 士 95 ±6 6 96 士 106 ±5 C 108 士 5 105 ±3 -20 100 ±3 99 ±6 0 3 112 土 99 ±4 7 168 士 125 ±9 91 ±4 96 ±6 20 112± 12 160± 11 19 40 338 士 264 ±39 227 ± 46 241 ±33 27 60 375 ± 265 ±17* 262 ± 53* 221± 26* 46 80 319 ± 231 ±22 195 ±38* 217±14* 59 100 232 ± 167 ±25 172 ±24 173 ±9 48 120 162 ± 109 ±11 166 ±32 139 ±9 37 140 129 ± 93 ±15 129 ±35 120 ±9 27 192 200920350 ’口淪此等數據顯示N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基）-苯基） 月女基甲酸乙S旨、2·環戊基_Ν，(2,6·二甲基_4_嗎福林-4-基-苯 基）乙醯胺及Ν-(2,6-二〒基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二甲 基-丁醯胺均抑制安非他命引起之da細胞外含量增加，此 表月此等化合物以及能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流 之其他化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10中之任一者之化合物）#有治療精神病症候之潛 能，其治療活性開始比已知抗精神病藥物快。 該等數據亦表明添加能夠增加通過KCNQ鉀通道之離 子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、 9或10中之任一者之化合物）將縮短已知抗精神病藥物 (若用作輔助療法）之臨床治療活性開始時間。 實施例2.治療物質瀘用及/或使用之湣艇
諸如菸鹼、大麻、CNS鎮靜劑（諸如，酒精）、精神 興奮劑（諸如，古柯鹼及安非他命）及鴉片類物質（諸如， 海洛因及嗎啡鹼）之物質的物質濫用及/或使用為世界上許 多地區之嚴重健康問題，且此外為若干精神病中之有害併 發症。臨床前研究表明具有成瘾可能性之所有物質共同具 有增加腦之中腦邊緣DA獎賞系統中DA活性之能力且此共 同機制構成該等物質之強化作用之基礎，從而最終促進其 濫用及 / 或使用（Di Chiara 及 lmperat〇 i988，pNAS 85(14):5274-8)。 能夠在臨床前配置中研究化合物治療物質使用及/或濫 193 200920350 用之潛能之測試的實例概述於下文。 由以上提及之概述於實施例〗部分A、B、D及E中之 實驗獲得的能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物 (諸如（但不限於）式i、2、3、4、5、6、7、8、9或W 中之任一者之化合物）之正性數據將表明該等化合物用作 關於物質（諸如，菸鹼、大麻、CNS鎮靜劑（諸如，酒精）、 精神興奮劑（諸如，古柯鹼及安非他命）及鴉片類物質（諸 如’海洛因及嗎啡驗））的濫用及/或使用之有效治療選擇 的潛能。 自行投藥範例為對於該等研究而言另一重要之有效七 為模型（cicc〇cioppo 等人，2003, Psych〇pharmac〇i〇= 168(1'2)：2〇8_155 CSrV〇 等人，2003
NeUr〇psychopharmacol〇gy 28:115〇_1159)。咸信能夠掸永 通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如（但不限=) 式1、2、3、4、5、6、7、8、9或1〇中之任一者之化合物 在戒斷動物中減少或消除物質之強化值且預防線索he) 誘發之自行投予物質之復原（復發）。此表明此類化合物 作為關於物質（諸如’菸鹼、大麻、CNS鎮靜劑（諸如， 酒精）、精神興奮劑（諸如，古柯驗及安非他命）及鸦片 頰物質（諸如’海洛因及嗎„#驗））溢用及/或使用之有效 :療選擇的潛能，且因此該等化合物可用於治療由該等物 貝蜜用所引起之成瘾狀態。 條件性位置偏愛範例為對於該等研究而言另一種重要 之有效行為模型（Phillips 及 Lepiane 198〇, ph_c〇i 194 200920350
Bioehem Behav 12(6):965-8 )。咸信能夠增加通過 KCNQ 鉀 通道之離子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、 5、 6、7、8、9或1()中之任一者之化合物）減少或消除物 負之強化值’此係藉由減少對預先與投予獎賞物質配合之 隔室的偏愛所說明。此表明此類化合物作為關於物質（諸 如，菸鹼、大麻、CNS鎮靜劑（諸如，酒精）、精神興奮 劑（諸如’古柯驗及安非他命）及鸦片類物質（諸如，海 / 洛因及嗎啡驗））濫用及/或使用之有效治療選擇的潛能， 且因此該等化合物可用於治療由該等物質濫用引起之成瘾 狀態。 資施例3·抗抑鬱潛能 諸如抑鬱症之情緒失調症為威脅生命之失調症，其終 生發病率在5-20%之範圍内（Hirschfeld及Cross，1982, Archives 〇f General psychiatry 39, 35-46)。除電驚厥療法 外’此等破壞性病況之已知治療選擇係靶向單胺能及兒茶 酴胺此系統’且認為約70%患者對此等藥物治療有利地作 出反應。因此’對具有更佳抗抑鬱或振奮情緒功效之新穎 治療存在需要且此係由具有不同作用機制之化合物實現。 在例如以下之臨床前配置下研究能夠增加通過KCNQ鉀通 道之離子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2 ' 3、4、5、 6、 7、8、9或10中之任一者之化合物）的抗抑鬱潛能： 慢性輕度應激範例為一種用於此類評估之藥理學模型 (Willner 1997, Psychopharmacology 134, 319-329 )。已證 實此範例對兩種抗抑鬱劑敏感且因此證明用於抑鬱症治療 195 200920350 之潛能。 強迫游泳測試為另一種用於臨床前評估抗抑鬱活性之 廣泛使用且公認之模型（pors〇lt等人，1977，工以
Pharmacodyn.229’327-336 )。在以下實施例中，在小鼠強 迫游泳測試中測試N-(2-胺基-4-(4-氟苄胺基>苯基）胺基曱 酸乙醋、2·環戊基-Ν-(2,6·二曱基_4_嗎福林_4_基_苯基）_乙醯 胺及Ν-(2,6-二甲基-4-嗎福林_4_基-苯基）_3,3_二曱基-丁醯 胺。 t檢者使用重為23·25 g之雄性NMRI小鼠（Charles RWer)。將動物在正規室内溫度（21±2。〇及濕度（55±5%) 之控制條件下在12小時光照/黑暗循環下飼養，食物及自來 水無限制取用，每-籠子8隻小鼠。每—實驗組使用8隻 小鼠。 實㈣序-將小鼠置放於含有1200 ml調和水（25t) 之2_mU堯杯中且使之游泳6min。藉助於數位分析系統 (Bi°°bSerVe)將小鼠之行為視訊記錄，數位化且分析。測 定各小鼠對於測試期之最後3 min靜止所耗之時間。 姐在測試前3〇min，用Ν·(2,6•二甲基·心嗎福林_4_ 基-苯基）-3,3-二曱基-丁酿胺、2_環戊基善(2,6_二甲基_4· 嗎福林_4·基·笨基）_乙醯胺或媒劑（urn 2·0Η_丙基.環糊 精’ 1〇Π1_)皮下處理小鼠。此外，包括丙咪啡.HC1(40 mg/kg)及生理食鹽水對照（1〇mi/kg)作為陽性對照。 址藉助於單因子變異數分析，將所有實驗組針對於 有關對照組統計學比較靜止所耗之時間。適當時，採用事 196 200920350 後測试（Student-Newman-Keuls )。將 p 水平 < 0.05 視為顯 著的。 如自表6可見’ 2-環戊基_N_(2,6-二甲基-4-嗎福 林-4-基-苯基）_乙醯胺及N_(2,6_二甲基_4_嗎福林_4_基-苯 基）-3,3-二甲基-丁醯胺兩者均顯著減少小鼠在3-6 min游泳 期間靜止所耗之時間。其功效與抗抑鬱劑量之丙咪啡_HC1 之作用相當。相比之下，抗精神病藥奧氮平在此測試中僅 具微弱作用。 表6化合物對小鼠強迫游泳测試中之静止之作用〇 销量: mg/kg 2-環戊SrN-(2,6-二 甲基嗎福林-4-基 -笨基)-Σ» Λ按 靜止（％) (±S.D.) N-(2,6-二甲基·4-喝 福林·4-基-苯 基)-3,3-二 γ基-丁醸 胺 静止（％) (±SJX) ΜΜΨ 丙咪讲 靜止（％) -HCI (±SJX)靜止（％) (±S.D.) 媒劑 0,31 10U (6,6) 100 (6,6) 100 (6,61) 96 (14) 100(7,1) 1,3 97,5 (6,3) 102 (4,6) 95(11) _ 2,5 97 (6,7) 96,7 (7,5) 5,0 40 81,0(18)* 82,3 (20) * - - 奪 - 73,8 (22)* Μ此等數據表明2-環戊基_N_(2,6_二甲基_4•嗎福林 -4-基-苯基）·乙醯胺及Ν·(2,6_二甲基嗎福林_4_基-苯 基）·3,3-二甲基-丁醯胺之抗抑鬱潛能類似於丙咪畊之抗抑 鬱潛能。因此，咸信此等化合物及能夠增加通過kcnq鉀 通道之離子流之其他化合物（諸如（但不限於）式卜2、3、 4、5、6、7、8、9或1〇中之任一者之化合物）具有治療與 197 200920350 情緒失調症相關之抑鬱症的潛能且一般具有對罹患情緒低 落之患者有益的振奮情緒之潛能。 實施例4·針對精神分裂症中之負性症候之功效 精神分裂症之症候譜涉及一系列負性症候，包含快感 缺乏、社交退縮及情感冷漠。已知抗精神病藥物治療負性 症候不足（Duncan 等人，2004，Schizoph. Res.，71(2-3)， 239-248; Meltzer 等人，1986, J. Clin. Psychopharmacol.， y 6(6)，329-338 ) ’可能除胺續必利之外（Delcker等人，1990, Pharmacopsychiatry 23, 125-130)，且存在重要之未滿足需 要。慢性輕度應激範例（Papp及Wieronska 2000, Journal 0f Psychopharmacology 14(1)，46-52 )或群居互動測試 (Sams-Dodd，1999，Rev Neurosci.,10(1):59-90)中之正性 作用證明能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸 如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中之 任一者之化合物）減輕精神分裂症患者之負性症候之潛 能。以上提及之實施例3中產生之數據亦證明此類潛能。 \ . 以上提及之實施例3中產生之數據證明奥氮平未顯著減少 強迫游泳測試中之靜止（上文所示之數據），此與奥氮平 對罹患精神分裂症之人類之負性症候的作用不足之觀察結 果一致。 實施例5.通過KCNQ2通道之相謂·流量 該檢定量測通過KCNQ2通道之相對流量，且係根據 Tang等人所述之方法（Tang，W.等人，乂扪⑽〇/ 2001，6, 325-331 )對hERG鉀通道進行，所作修改如下所 198 200920350 述。在實驗當天’以足以產生單一長滿層之密度平皿培養 足夠量的穩定表現電壓門控之KCNQ2通道之ch〇細胞。 在實驗前一天將細胞接種，且用1 pCi/ml[86Rb]負載，隔夜。 在實驗當天，將細胞用含HB S S之缓衝液洗滌。將細胞用藥 物預先培育30分鐘且在藥物繼續存在另外3〇分鐘下藉由 次最大濃度之15 mM KC1刺激86Rb+流出。在合適培育期 後，將上清液移除且在液體閃爍計數器（Tricarb)中計數。將 細胞用2 mM NaOH溶解且計算86Rb+之量。計算相對流量
((CPMsuper/(CPMSUper+CPMceii))cmpd/(CPMsuper/(CPMSUper+CP
Mcell))15mM KCl)*l〇〇_l〇〇。接著’可計算藥物之 EC5〇 值。 實施例6. GAB Aa受Λ及正腎上踉素能αΐΑ受髏 需要用誘發儘可能少之非特異性副作用之化合物治療 患者。當在包含在爪蟾（⑽）卵母細胞中表現之alp3^2s 次單元的功能GABΑα ( γ-胺基-丁酸受體亞型A)檢定中測 5式旎夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如， 式1、2、3、4、5、6、7或8之彼等化合物中之化合物） (Ebert 等人，1997, Mol Pharmacol，52(6):1 150-6)且將結 果與瑞替加濱之彼等結果比較時，發現瑞替加濱在EC2〇濃 度下顯著增加由GABA引起之反應（約對照水平之15〇%)， 而上文所列之彼等化合物中之化合物具有不顯著之作用 (對,¾水平之90%-1 〇〇〇/〇)。因此，能夠增加通過KCNq鉀 通道之離子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、 5、6、7或8之彼等化合物中之化合物）似乎缺乏對GAB、 受體之調節作用，而對於瑞替加濱發現此調節作用。 199 200920350 此外，在對幼倉鼠腎臟細胞中表現之正腎上腺素能α1
A 受體進行之3H-哌唑畊結合檢定中測試能夠增加通過kcnq 鉀通道之離子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、 4、5、6、7或8之彼等化合物中之化合物）（Michel等人， 1989, Brit. J· Pharmacol.，98·· 883-889 )，發現瑞替加濱展 不對正腎上腺素能alA受體之低微莫耳親和力（Ki = 2μΜ) ’而能夠增加通過Kcnq鉀通道之離子流之化合物 (诸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7或8之彼等 化合物中之化合物）顯示在丨0 μΜ之濃度下不顯著抑制 哌唑啡結合。 鼓聋_此等差異表明能夠增加通過KCNQ鉀通道之離 子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7 或8之彼等化合物中之化合物）展示試管内藥理學特徵， 該藥理學特徵可轉化為此等化合物與瑞替加濱相比優良之 臨床特徵（根據減少之副作用（例如，較少鎮靜及減少之 起立性低血壓危險）），及因此優良之患者順應性。 實施例7·強直性昏厥 所有已知抗精神病藥物具有不為所需之引起錐束體外 副作用之潛能。諸如運動不能、僵直及顏抖之症候與帕金 森氏病之症候具有一些相似性。在一或多個臨床前模型（諸 如’強直性昏厥測試）中測試υ不誘發強直性昏厥症候及 2)改善由已知抗精神病藥物（諸如，氟錢醇）誘發之強 直性昏厥症候之能力（Hyde等人，州5, PSych〇pharmac〇i〇gy，118⑺：142_9)。關於 υ，若能夠增 200 200920350 :二過二钾通道之離子流之化合物(諸如(但不限於) 6、7、8、9或1G中之任_者之化入物 不誘發指示運動不能、僵直或顫抖 ° ,.^ 仃為則將表明此等 化，物缺乏在臨床配置中引起錐體束外系副作用的傾向。 關於2)，若能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化人物 :諸如（但不限於）式卜2、3、4、5、6、7、8、9二。 中之任-者之化合物）抑制由已知抗精神病藥物誘發之運 動不能、僵直或顫抖症候，則將表明該等化合物可為對此 類已知抗精神病藥物有價值之輔助療法，且此外表明咳等 化合物具有治療運動失調症（諸如，㈣特氏症候群了亨 廷頓氏病及帕金森氏病）之潛能。 實施例8.預先铤知潛能 若干精神病及神經失調症（諸如，精神分裂症、雙極 性失調症、阿茲海默氏病及癡呆）特徵在於認知能力之喪 失，例如注意力、短期或長期記憶或執行功能之缺損。可 在床如配置中測試化合物治療該等症候之能力。咸信能 夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如（但不 限於）式1、2、3、4、5、0、7、8、9或10中之任一者之 化合物）在諸如五項選擇之連續反應時間任務模型（Carli 等人，gjhav. Brain Res' 1983 年 9 月；9(3): 361-80)、莫里 斯水迷宮模型(Learn. Motiv 12, 239-260, 1 98 1 )及/或注 意心向轉移模型（Rodefer等人，Eur. J. Neurosci. 2005年2 月；21(4): 1070-6 )之測試中或其他具有類似預測有效性之 模型中有效對抗注意力、記憶或執行功能缺失。此表明此 201 200920350 等化合物將潛在地適用於以單一療法或輔助療法户 認知能力缺損之患者。 〜 實施例9. ADHD漘艇 注意力缺乏/過動症（ADHD )為影響全世 介大量兒童 及成人之高遺傳性病況。該失調症特徵為注意力問題及活 動過度之症候。臨床前資料表明此失調症之病理生理學涉 及功能亢進性中腦皮層多巴胺系統（Viggian〇等人， Neu_r,osgi._Bi^ehav. Rev. 27(7): 683-9 )。能夠增加通過 KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如（但不限於）式工、 2、3、4、5、6、7、8、9或10中之任一者之化合物）治療 ADHD之潛能可在臨床前模型（諸如，作為針對注意力之模 型的五項選擇之連續反應時間任務模型）中測試（Carli等 人，年 9 月；9(3): 361-80 )。另—臨 床前模型可用以評估能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流 之化合物（諸如（但不限於）式i、2、3、4、5、6、7、8、 9或10中之任一者之化合物）是否將減少衝動行為，例如 以對獎賞延遲之忍耐性形式（Evenden及Ryan，1996, Psxc]L〇P,harmacology 128(2): 161-70)。最後，以上提及之 貫施例1部分A及B中獲得之結果亦將適合於證明治療 ADHD症候之潛能。該等模型中之正性作用將證明在臨床配 置中治療ADHD患者之潛能。 ^ ^ 使用雄性威斯塔氏AF大鼠（2841日齡） (Centre d’Elevage Ren0 Janvier，France)。將動物以每個 籠子3-5隻動物之組圈養且保持在12h/12h光照黑暗循環 202 200920350 (黑暗期始於8:00p.m·，CET) 、2(rc室溫及6〇%濕度下。 在正個研究期間，自來水無限制提供。食物限於每隻動物 每天5-l〇g將動物體重維持在其自由取食體重之& 。 程序在兩個相同T迷宮裝置中執行實驗，該等T 迷宮裝置係由不透明灰色塑膠管建構且由開始跑道（3〇 em 長）及兩個臂（35 em長）組成’各臂通向長方形黑色塑膠 目標箱U8 cm長，30 em寬，1〇⑽高）。可移動灰色塑 膠閘門可被插入位於開始跑道入口及各臂末端處之垂直裂 隙中。目標箱之一（左或右，視大鼠而定）時刻提供大的 獎賞’另-者提供小的獎賞。大的獎賞及小的獎賞分別由5 粒飼料及 1 粒飼料（20 mg，Technical & Scientific
Equipment GmbH，Gemany )組成。在各試驗之前，將飼料 粒置放於半透明食物杯中。 茗一麿授.叇應首先使動物經受兩個5 min的適應 期。，fe輕將大鼠引入開始跑道中，接著用插於裂隙（在圖1 中稱為c0 )中之閘門來封閉跑道。允許動物自由探究裝置 且食用置放於食物杯中之食物獎賞。 裒二潛瘦苈款/鍊在將門置放於靠近各目標箱之裂隙 C2中後，將大鼠引入開始跑道中。當其進入兩個臂中之一 個臂時，將門插在A鼠之後靠近選擇區域之裂1¾ Cl中且移 除置放於裂隙4之門。一旦動物進入目標箱，即再次將門 置放於裂隙C2。一旦飼料粒被食用完（通常在不到丨min 内），即自目標箱移除大鼠。接著使動物回到其圈養籠中， 歷時2至3 min之試驗間間隔。在此程序中使各大鼠每天— 203 200920350 至五次經歷五次試驗之預訓練期。#在超過i4/i5試驗中大 鼠選擇通向大的獎賞之臂時，開始㈣。 茗m礞大鼠每天一至五次經歷五次試驗之訓 練期，在此期間在通向大的獎賞之前引入延遲。在將門置 放於靠近各目標箱之裂隙C2中後，將大鼠引入開始跑道 中。當其進入兩個臂中之—相辟。士 ^ 霄中< 自臂時，將第二扇門插在大鼠 近選擇區域之裂隙ci中，以便使選擇通向大的獎賞 ^臂之大氣在到達補給品之前可滞留在此臂中， =(稱為等待延遲）。另外，若動物選擇通向小 打開置放於裂隙…門，允許動物進入目 =遲：:！開始時，等待延遲為3。秒。接著，若選擇大 :…獎貝之百分比保持較高值（亦 個訓練期以上，則將等待 歷時6 秒，及最終12。秒。二:在IV且必要時增至60 2=驗中且在下一訓練期中"5(或更少)試驗中 兩個訓練期内= ^藥㈣I自實驗中剔除在 句個訓練期内在120秒等待延遲下不 —在各具有五次試驗之6 動物二 樂物測試’在此期間在通向大的獎賞之前存在'笼月内進仃 «月為.兩個對照藥物前期；對照藥物 — 物前期2;兩個藥物期：藥物期1及藥物期2.、照樂 物後期.對昭Μ & & 勿期2，兩個對照藥 物期2之…對照藥物後期2。藥物期1與藥 各對照（樂物前及藥物後）期之前投予 204 200920350 各藥物期之前投予所研究之化合物（或對於媒劑組為安慰 劑）。 處在測試之前3〇 min，將大鼠（每組10-Π隻）用 N_[2-胺基-4-(4-氟-苄胺基）_苯基]_胺基曱酸乙酯（化合物 1 ’參見EP5 54543 )、2-環戊基_N-(2_甲氧基-6_甲基-4-嗎福 土 -笨基）-乙醢胺（化合物2;參見W02005/087754)、 N (2’4· 一甲基—6-嗎福林-4-基-吡啶·3-基）-3,3-二甲基丁醯 胺（化合物3 ;參見W02006/092143 )或媒劑（10% Hpbeta 衣糊精）處理（皮下）。在測試前Μ爪比將托莫西汀（丨 膜内（i.P·)投予且用作陽性對照以驗證測試之預測有效 性。 對於各動物而言，選擇大但延遲 分比計算如下： 1〇〇Χ「兩個對照藥物前期選擇大的獎 兩個藥物期選擇大的獎賞之數」/10; 100χ「兩個對照藥物後期選擇大的獎 對照藥物前期 賞之數J /10 ; 藥物期：100X 對照藥物後期 賞之數」/10 ; 對照期（包括藥物前期及藥 照藥物前期選擇大的獎賞之數+「 ·⑽[兩個對 大的獎賞之數」]/20。 」兩個對照藥物後期選擇 接著，針對各動物，計 分比之差（△藥物-對照）=期與對照期之間選擇百 ―在兩組之間進行統計:吏:：因子變異數分析 205 200920350 對於各組而言，藉由重複㈣A謝 期、藥物期及對照藥物後期之間的組平均值：二= A_A顯示期作用 =之二對於 ^ y. + 、P〈 U‘丄υ )之組而舌，藉由成對比 乂二冑t檢驗（Student,s卜㈣）執行藥物期與對照（藥 物前及藥物後）期、藥物期與對照藥物前期、藥物期與對
照樂物後期、對照藥物前期與對照藥物後期之間的组平均 值比較。 、，丁 -J 鼓i如自表7中可見，化合物卜2及3均顯著增加 幼威斯塔氏大鼠選擇大但延遲獎賞之百分比，纟明此等化 口物增強此等動物等待且因此減少衝動之能力。此等化合 物，作用與托莫西汀之作用相#，托莫西汀係用以驗證該 測试關於抑制人類中衝動潛能的預測有效性。 表7在大鼠T迷宮程序中，化合物對選擇大但廷遲之 獎賞之百分比舆選擇小但即刻之獎赏之百分比的作用 --- 選擇大彳曰延遲之獎賞％ 組 對照期 藥物期 媒劑（皮下） 9.0 ± 2.9 12.0 ±5.8 托莫西汀lmg/kg (腹膜内） 10.7 士 2.3 40.0 ± 2.2 1 化合物1，5 mg/kg (皮下） 10.8 ±2.0 26.7 士 3.32 3 化合物2 ’ 1 mg/kg (皮下） 11·7±2.5 33.3 ± 3.3 1 化合物3，2·5 mg/kg (皮下） 8.3 ± 2.8 25.0 ±6.72 206 1 總之’本發明之研究顯示化合物1、2及3均引起幼大 2 P<0.05，1ρ<〇_〇〇ι :在單因子ANOVA後進行事 後測試，與媒劑組相比統計學上顯著。 3 結論 200920350 鼠等待能力之改良，亦即衝動控制之改良。此妹 三個化合物及能夠增加通過KCNQ鉀通 果表明此 化合物（諸如（但不限於）式流之其他 病（堵如，ADHD)中具有有益作用。 之疾 實施例10.抗磔狂/雙極症潜艇 踪狂或輕度躁狂發作為雙極性病譜失調症之特徵 極性病譜失調症為使人虛弱之精神病，其通常隨著時間而 嚴重程度增加（Post等人，1995，Αμ_Χα^^ Μ 心⑹。除㈣，若干抗驚厥劑及抗精神耗物用於急性 治療縣狂症。#於能夠增加通㉟KCNQ料道之離子流之 化合物（諸如（但不限於）式i、2、3、4、5、6、7、/、 或1〇中之任一者之化合物）的抗驚厥功效，咸信該等化合 物亦具有抗躁狂潛能。在臨床前配置中，來自實施例丨部 分D中所述之模型之數據證明抗躁狂樣活性。在安非他命+ 氯二氮環氧化物誘發之活動過度齧齒動物躁狂症模型中藉 由將該等化合物之作用與鋰之作用相比來進一步證明此潛 月b ( Arban 專人，2005, Behavioral Brain Res. 158, 1 23- 1 32 )。該等模型中之正性作用將表明在臨床配置中治 療躁狂症之潛走。此外’已描述痛痙寧（carbarnazepine )、 丙戊酸鹽（valproate)及拉莫三啡（lain〇trigine)對早期鉀 外向電流之正性調節作用（Grunze等人，1998, Neurop^chobiology； 38: 1 3 1 -138 ; Olpe 等人，1991，
Experientia; 47: 254-257 ; Walden 等人，1993，Eur. 207 200920350
Neuropsychopharmacnl ·' 3: 13 7-141)，且有證據表明鋰可 間接充當KCNQ2通道開啟劑（Borsotto等人，2〇〇7 Pharmacogenomirs, 7(2)，123-32 )。因此，正性 KCNq 通道 調節可為抗躁狂化合物之共同特徵。 實施例11.治療攻擊行為之漘能 攻擊行為為意欲造成傷害之行為類型的涵蓋性術語。 此等類型之行為發展成為對處理競爭之適應，但在不當情 形下，其可具有破壞性結果》不受控制之攻擊行為具有若 干組份，諸如社會線索之識別削弱及衝動增強（Nels〇n及 丁⑹腑，2〇07, 8(7):536-46 )。因為能 夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物（諸如（但不b 限於）式 1、2、3'4、5、6、7 〇 〇 . . 0 7、8、9或10中之任—者之 化合物）使神經元膜超極化且因此減少動作電位放電之可 能性，所以咸信該等化合物用於達成減少腦中神經細胞之 放電活性之-般目的’結果為抑制過度神經元活性。因此 咸信該等化合物有致Ά、忘丄 双/〇療大鼠之攻擊行為及衝動症候 (Wilson 等人，2000, psvchn1 η , ’ 86(3 Pt 1):941-6)。該 等症候見於例如罹患精袖农 _ t f病、雙極性病譜失調症或情緒失 調症之患者中。 欠.撿t使用5週齡$ 4 之雄性威斯塔氏大鼠（Harlan,
Germany )。將動物以每個 籠子4隻動物之組圈養且保持在 12h/12h光照黑暗循環（里
"、、3』始於 2:00 p.m·，CET)、20°C 至溫及60%濕度下。在整. .s ώ ^ u 里個研究期間，無限制提供標準飲 食及自來水。 208 200920350 實驗程序根據>^〇1【€§^111111 ( 1990，以；1〇^_〇1^7/3.· 172-186 and 1990, Behaviour 113: 187-204) 3l Wolffgramm 及 Heyne ( 1990，5e/zaWowr, 205-222)所述之方案進行 四者相遇（TE )測試。相互居留者-入侵者（MRI )測試為 De Boer 等人，1999 J. Pharmacol. Κχρ. The.rap 288.
1 125-1 133所述測試之改良型式：兩隻大鼠在Makr〇l〇n iV 型籠中居住一週，該籠係由不透明PVC壁在長度上再割 分。因此，籠的一半為各動物之地盤。在測試時間，將壁 自籠中移除，使得動物可彼此互動，歷時15分鐘。雙方動 物均來自同一測試組。由暗紅色光照亮籠子。在黑暗期開 始後1小時開始測試。藉助於所有動物之背部的黑色標記 個別標記所有動物。藉由視訊記錄行為。各動物測試一I。 废^在測試前30 min，將大鼠用N_[2_胺基_4_(4_氟_ 苄胺基）-苯基]-胺基甲酸乙酯（化合物〇、2_環戊基·Ν_(2_ 甲氧基-6-甲基-4-嗎福林_4_基-苯基）_乙醯胺（化合物y、 Ν·(2,4-二甲基-6-嗎福林_4_基吼啶_3基）_3,3_二甲基·丁醯 胺（化合物3)或媒齊！（10%2_〇Η_丙基_環糊精，1〇如~) 皮下處理。此外’包括D_安非他命作為陽性對照以確 試之預測有效性。 級在TE測試及MRI測試兩者中，藉助於變異數分 析（ANOVA )(—因子），膝％ 士金人 组比較非群足* 斤有實驗組針對於有關對照 ’、 群居、友好、防衛、攻擊或爭勝性（防衛及攻墼 行為之和）行為所耗的時間部分（％)。 文擊 差吉承一如自表8及表90T*目 如土枝 見，在兩種測試情況下化合物 209 200920350 1、2及3均顯著減少爭勝性 肀胯性仃為（攻擊及防衛 作用具有高度選擇性，此你因.「 。該 文衫響。正如所料’d_安非他命減少群居興趣（ ，者 勝性相互作用（尤其），且因此驗):爭 性。 于州式之預剩有效 之群居行 表8化合物對四者相遇測試中展示不同類型 為之時間％的作用 谢量：mg/kg 非群居 友好 防衛 爭腠性 媒劑 65,3 22,9 4,2 7,6 11,8 化合物1 2 65,7 21,9 5,2 7,2 12,4 10 69,2 24,7 2,4 3,7 1 6,1 1 化合物2 1 69,3 18,21 5,3 7,2 12,5 5 72,7 2 26,2 0,4 2 0,8 *** 1,2 *** 化合物3 1 65,4 20,2 5,9 8,5 14,4 5 79 9 *** 20,0 0,1 2 〇,〇*** 〇，1 *** 安非他命 0.5 81,4 *** 17,3 1 0,1 *** 1,2 *** 1?4 *** 210 1
P< 0.05，2P< 〇.(H，***P< 0-001 :在單因子 ANOVA 2 後進行 事後測試，與媒劑組相比統計學上顯著。 200920350 表9化合物對相互居留者-入侵者大鼠測試中展示不同 類型之群居行為之時間％的作用 •f量：mg/kg 非群居 友好 防衛 爭勝性 媒劑 67,6 2,4 15,4 14,6 30 化合物1 2 64,2 3,4 16,1 16,3 32,4 10 87,3 1 4,92 4,2 1 3,6 1 7,8 1 化合物2 1 63,1 4,0 15,5 17,3 32,8 1 5 96,6 1 2,4 0,7 1 〇,2… 〇,9 1 化合物3 1 72,3 3,4 12,0 12,3 24,3 5 97,4 1 2,3 0,2 1 0,2 1 0,3 1 安非他命 0.5 86,8 1 5,3 391 739 1 211 1 實施例12.治療性動機功嫵障礙之潛嫵 2 Ρ< 0·05 ’ 3P< 〇.(H ’ 2"P< 〇 〇〇1 :在單因子 an〇Va 後進行事後測試，與媒劑組相比統計學上顯著。 3 遂_爸_此等數據表明化合物1、2及3之抗攻擊行為潛 能。因此，咸信此等化合物及能夠增加通過KCNQ鉀通道 之離子流之其他化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、 5 6 7 8 ' 9或10中之任一者之化合物）具有治療罹患 精神病、雙極性病譜失調症或情緒失調症或與攻擊行為症 候相關之其他類型精神病或神經失調症的患者之攻擊行為 症候之潛能。 ~ 200920350 性動機或性慾缺乏為與若干精神病及神經失調症併發 之症候’ i需要開發可有效使該等患者之性行為正常化之 化合物。化合物刺激性喚起之潛能可在臨床前評估。將非 接觸性勃起視為性喚起之量度（Sachs，2〇〇〇, Neur〇sci_ 24, 541_560)，且若研究化合物 對大鼠陰莖勃起之頻率的作用（Succu等人，2〇〇7, 1034_43)，則因此可評估化合物 刺激性喚起之潛能。作為另—實施例，可藉由研究接近性 I標之等待時間及貼近性目標所耗之時間來評估化合物對 實驗動物交配前行為之作用（L〇pez等人，2〇〇7, pharmac〇i
Biochem. Behav.，87(3): 369-79 )。 賁施例13.治療阿茲海默氏病之潛能 有證據證明類澱粉肽（Αβ )之積聚促成阿茲海默氏病 ^ AD )之發病原理的假設。已提出Αβ在諸如海馬區之腦 區域中之逐漸積聚促成AD中之認知衰退。近來顯示過度表 現突變形式之人類類澱粉前驅蛋白（APp ) ( hApPF aD )之 土因!鼠中Αβ肽的過度表現與内嗅區-海馬區迴路内 之非驚闕腦電圖學（EEG )癲癇狀活性有關（Pal〇p等人， 2007 )。此迴路在很大程度上與學習及記憶形成相 關（Nakashiba等人，Scjence, 2008 )，且因此Αβ相關之異 常神經元癲癇狀活性可能構成該等小鼠所展示之學習及記 憶障礙的基礎（Palop等人，2〇〇3)。早期阿茲海默 氏型癡呆及輕度認知障礙受檢者之EEG發現包括θ及δ節 律增加（BabU〇ni 等人，Neuroscience. 2007 ; Signorino 等人， 212 200920350
Ejectroencephal. Clin. Neurophysiol.. 1 995 ) ’ 而癲癇狀 EEG 活性似乎尚未研究。然而，癲癇狀EEG強烈預示無故癲癇 發作，且文獻清楚證明患有ad之個體與同齡之其他人相比 無故癲癇發作之危險增加（Amatniek等人，Epilepsia. 2006 ; Hauser 等人，Neurology. 1986 ; Romanelli 等人，Arch. ~yroL 1990 )。因此，海馬區異常癲癇狀活性及相關癲癇 發作之出現可能構成AD發病原理之基礎，且因此，控制處 於發展AD之危險中之受檢者或患有早期ad之個體的異常 癲癇狀EEG活性可提供用於治療及/或治癒ad之新穎改善 疾病的觀念。 已知打開KCNQ2-5通道穩定膜電位且因此為控制神經 元興奮性之強有力方法。能夠增加通過KCNQ鉀通道之離 子流之化合物（諸如（但不限於）式1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10中之任一者之化合物）有效抑制大鼠内嗅皮質或 海馬區中經誘發之癲癇狀EEG活性且在動物癲癇發作模型 中發揮有效抗驚厥作用（參見例如W02005/087754 )。總 之’該等數據表明使用能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子 流之化合物（諸如（但不限於）式][、2、3、4、5、6、7、 8、9或1 〇中之任一者之化合物）為用於治療及/或治癒ad 之新穎改善疾病的觀念，其經由控制處於發展AD之危險中 之受檢者或患有早期AD之個體的異常癲癇狀EEG活性而 起作用。 【圖式簡單說明】 213 200920350 無 【主要元件符號說明】 M. 214

Claims (1)

  1. 200920350 十、申請專利範固： 1_ 一種用於減小—啖容 失,O + 種其中多巴胺能系統被瓦解的 矢調症之症候或治療复 ^ 串浐+古4曰 …、方法，該方法包含向有需要之病 心才又予有效Ϊ之能夠辦铋、3 合物。 θ 過KCNQ鉀通道之離子流的化 2. 如申請專利範圍第 係獨立地選自由以下者組 、”亥f )失調症 病狀離、情绪失π广 精神分裂症及其他精神 =清緒失調症、ADHD、攻擊行為、運動失調症、及 物貝使用及/或濫用。 3. 如申請專利範圍第1 項中任—項之方法，其中該等 失調症為精神分裂症及一或多 4多種其他精神病狀態。 4. 如申請專利範圍第1-2 ^ . a _ 貝甲任項之方法，其中該失 -。症為具有正性、負性、 ^ ^ 精神分裂症。 及清感症候中之一或多者的 =中請專㈣圍第Η項中任—項之方法，其中該失 ":症為具有情感症候及具有正性、負性及認知症候中之一 或多者的精神分裂症。 士 6·如申請專利範圍第卜5項中任一項之方法，其中該失 凋症為具有一或多種情感症候之精神分裂症。 八.7·如申請專利範圍第“項中任一項之方法，其中精神 刀裂症之該（等）情感症候為抑鬱症候，諸如以下一或多 者：-般抑鬱情緒、快感缺乏症候（sympt〇m)、 睡眠障礙、精神運動性激躁或遲滞、性功能障礙、體重減 幸主難以專心、妄想意念、能量損失、無價值感、反覆出 215 200920350 現死亡及自殺觀念的想法。 8·如申請專利範圍第4_5項中任一項之方法，其中精神 分裂症之該（等）正性症候表現過度的正常行為及，或感受， 諸如妄想、思維障礙、語言及交流扭曲或誇張、解組的 (disorganized)言語、解組的行為、激躁及幻覺中之一或多 者0 9·如申請專利範圍第4-5項中任一項之方法，其中精神 分裂症之該（等）負性症候為其中患者顯示缺乏正常感受 者’諸如情感遲鈍、失語症（aphasia)、不合群、快感缺 乏、無動機、情感退縮、抽象思維困難、缺乏自發性、思 維刻板、失語症（alogia)及注意障礙中之一或夕者。 、1〇_如申請專利範圍第4_5項中任一項之方法’其中精 神分裂症之該（等）認知症候涉及精神分裂症中之切、知缺 ^諸如持續注意力缺乏、執行功能及記憶缺陷^一或 11·如申請專利範圍第 精神分裂症為緊張症亞型 餘亞型。 4-10項中任—担 Y任項之方法，其中該 、偏執狂樣亞型、解組亞型或殘 12.如申請專利範圍第 亞型為緊張症亞型。 11項之方法，其 中該精神分裂症 13.如申請專利範圍第u項之方法， 亞型為偏執狂樣亞型。 ，、中該精神分裂症 如申請專利範圍第u項之 亞型為解組亞型。 "中該精神分裂症 216 200920350 !5·如申請專利範圍第u_ 項之方法，其中該精神分裂，斥 亞型為殘餘亞型。 傅奸刀叛症 16. 如申請專利範圍第K2 (# ^ ^ ± 項中任一項之方法，其中該 17 , . ^ ^ 為精神分裂症之精神病狀態。 17. 如申凊專利範圍第κ i及第16項中任一頂夕士 法，其中該（等）不為精神分 裂症之精神病狀態為一或多 種選自以下者之失調症： 夕 ,. $ 海默氏病（Alzheimer's d1Sease)、帕金森氏病（pa 牲π ns〇n s dlseaSe )中之精神病、 精神病性抑鬱症及其他精神病 届乂及由一或多種物質誘發之 精神病症候及在—般f學錢中出現之精神病症候。 K如中請專利_第16_17項之方法，其中該不為精 神分裂症之精神病狀態為帕金森氏病中之精神病。 K如巾請專利範圍第16_17項之方法，其巾該不為精 砷分裂症之精神病狀態為精神病性抑鬱症。 20. 如申請專利範圍第16_17項之方法，其中該不為精 砷分裂症之精神病狀態為由一或多種諸如以下者之物質誘 發之精神病症候：菸鹼；大麻；CNS鎮靜劑，諸如酒精； 鴇片類物質’諸如海洛目（her〇ine )及嗎雜（则恤以） 中之一或多者；及精神興奮劑，諸如安非他命（amphetamin〇 及古柯鹼（cocaine)中之一或多者。 21. 如申請專利範圍第16-17項之方法，其中該不為精 神分裂症之精神病狀態為在一般醫學病況中出現之精神病 症候’諸如阿茲海默氏病、癡呆或雙極性失調症中之— 多者。 & 217 200920350 項之方法’其中該（等） 一或多種選自精神分裂症 妄想症及短暫精神病之精 22_如申凊專利範圍第16_17 不為精神分裂难夕牲_ 衣显之精神病狀態為 樣失調症、分裂情感性失調症、 神病》 23. 如申凊專利範圍第〗一 (等）失m 4 射任-項之方法，其中該 (等）失調症為一或多種情緒失調症。 24. 如申請專利範圍第23 失,νίΑ七h 項方法’其中該（等）情緒 Γ 選自㈣症及/或雙極性病譜失調症之群 之失調症。 25. 如+請專利㈣第卜2似第⑴彳射任一項之 方法’其t該（等）情緒失調症為—或多種抑營症。 26. 如申請專利範圍第24_25項中任_項之方法，盆中 等）抑镫症係選自由以下者組成之群：嚴重抑鬱症、 低落性情感疾患（dysthymic disorder )、未分類抑營症 (depressive disorder n〇t灿㈣㈤-邱⑷、輕度抑鬱 症及短暫反覆出現之抑鬱情緒失調症。 27. 如申請專利範圍第1-2項及第24_26 方法，其中該等抑鬱症為嚴重抑鬱症及一或多種其他抑鬱 症0 28. 如申請專利範圍第i_2項及第24_26項中任一項之 方法，其中該（等）抑鬱症為一或多種不為嚴重抑鬱症之 抑鬱症。 29. 如申請專利範圍第1_2項及第24_28項中任一項之 方法，其中該（等）不為嚴重抑鬱症之抑鬱症為一或多種 218 200920350 選自由以下者組成之群之失調症：低落性情感疾患、未分 類抑鬱症、輕度抑鬱症及短暫反覆出現之抑鬱情緒失調症。 3〇·如申請專利範圍帛1·2項及帛24-29項中任一項之 方法，其中該抑鬱症為低落性情感疾患。 31_如申請專㈣㈣Μ項及第24_29項中任一項之 方法，其中該抑鬱症為未分類抑鬱症。 32·如申請專㈣圍第卜2項及第24_29項中任一項之 方法，其中該抑鬱症為輕度抑鬱症。 33·如申請專職圍第μ項及第項中任一項之 方法’其中該抑鬱症為短暫反覆出現之抑鬱情緒失調症。 34_如申請專利範圍第！_2項及第23_24項中任—項之 方法’其中該（等）情緒失調症為雙極性病譜失調症。 35·如申請專利範圍第24項及第34項中任 :群其二該(等）雙極性病讀失調症係選自由以下者組成 雙極性I失調症、雙極性„失調症 及未分類雙極性失調症。 冑衣_神病 法 Μ·”請專利範圍第24項及第34_35項中任一 其中該雙極性病譜失調症為雙極性丨失調症。 法 3:.如申請專利範圍第24項及第34·35項；二。 中该雙極性病譜失調症為雙極性π失調症。 法 =·如申請專利範圍第24項及第34_35項中I 其中該雙極性病譜失調症為循環性精神病。 方 法 39.如申請專利範圍第24項及第叫項中任一 、中該雙極性病譜失調症為未分類雙極性失調症。 219 200920350 4〇·如申請專利範圍第24項及第34-35項中任一項之方 法，其中該雙極性〗失調症或雙極性π失調症快速循環。 41 ·如申請專利範圍第24項及第34-40項中任一項之方 法’該方法減小躁狂發作之症候或治療躁狂發作。 42·如申請專利範圍第24項及第34-41項中任一項之方 法’該方法減小混合發作之症候或治療混合發作。 43. 如申請專利範圍第24項及第34_42項中任一項之方 法該方法減小輕度躁狂發作之症候或治療輕度躁狂發作。 44. 如申請專利範圍第24項及第34-43項中任一項之方 法，該方法減小嚴重抑鬱症發作之症候或治療嚴重抑鬱 發作。 ^ 45·如申請專利範圍第24項及第34-44項中任一項之方 法，其中提供抗躁狂活性、抗抑鬱活性及穩定情緒活性。 46·如申請專利範圍第24項及第34_45項中任一項之方 法’其中提供抗躁狂活性。 47.如申請專利範圍第24項及第34-46項中任一項之方 法，其中提供抗抑鬱活性。 48·如申請專利範圍第24項及第34-47項中任一項之方 法’其中提供穩定情緒活性。 49. 如申請專利範圍第ι_2項中任一項之方法，其中該 失調症為注意力缺乏/過動症（ADHD )。 50. 如申請專利範圍第1-2項及第49項中任一項之方 法，其中該ADHD之症候為以下一或多者：缺乏注意，諸 如無法給予密切注意，難以持續注意，難以組織任務及活 220 200920350 動及/或易於被外界刺激分心；活動過产 定’在不恰當之情況下過度運動活動或如:難== ^般活動；及衝動，諸如難以等候輪流，在問題完成之 前回答問題及/或打斷或干擾正在進行之對話。 5=申請專利範圍帛μ項中任—項之方法，其中談 失調症為攻擊行為。 52·如申請專利範圍第1-2項及第“項中任一項之方 其：該攻擊行為存在於一或多種諸如以下者之其他臨 床病況中·衝動控制失調症，諸如間歇爆發性失調症；精 神分裂症；雙極性失調症m默氏病；癡呆及帕金森 氏病。 /3.如申請專利範圍第卜2項中任-項之方法，其中該 (等）失調症為一或多種運動失調症。 54·如申請專利範圍第1-2項及第53項中任一項之方 法其中該（等）運動失調症為一或多種抽播失調症，諸 如身體抽搐（諸如，運動性抽搐）及/或發聲性抽摇（諸如， 聲音抽搐），其可為短暫性或長期性。 55·如申請專利範圍第1-2項及第53-54項中任一項之 方法’其中該運動失調症係選自帕金森氏病、亨廷頓氏病 (Huntingtons disease)及/或圖雷特氏症候群（T〇urette,s syndrome )中之一或多者。 56. 如申請專利範圍_ 1-2項及第53_54項中任一項之 方法，其中該運動失調症為帕金森氏病。 57. 如申請專利範圍第1-3項及第53_54項中任一項之 221 200920350 方法，其中該運動失調症為亨廷頓氏病。 58·如申請專利範圍第1-3項及第53_54項中任一項之 方法’其中該運動失調症為圖雷特氏症候群。 59. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之方法，其中該 (等）失調症為一或多種物質之使用及/或激用。 60. 如申請專利範圍第1-2項及第59項中任一項之方 法，其中該使用及/或濫用特徵為對該（等）物質之依賴性 及/或成癮性。 61. 如申請專利範圍第丨_2項及第59-60項中任一項之 方法’其中該（等）物質為一或多種選自以下者之物質： 菸鹼；大麻；CNS鎮靜劑之群，諸如酒精；鴉片類物質之 群，諸如海洛因及嗎啡鹼；及精神興奮劑之群，選自安非 他命及古柯驗。 62·如申請專利範圍第1-61項中任一項之方法，其中該 (等）失調症之一或多種症候得以減小。 63. 如申請專利範圍第卜61項中任一項之方法，其中該 (等）失調症得以治療。 64. 如申請專利範圍第i_63項中任一項之方法，里中該 能夠增加通過KCNQ鉀通道之離子流之化合物在一或多個 預測該化合物之抗精神病潛能之模型中有效。 65. 如申請專利範圍第“項之方法，其中該（等）模型 預測該化合物之精神分裂症潛能、治療不為精神分裂症之 精神病狀_ m情緒失調症之潛能、之潛能、運 動失調症之潛能及/或物質使用及/或濫用之潛能。 222 200920350 66.如申請專利範圍第64-65項中任一項之方法，其中 該化合物在一或多個證明該化合物之抗精神病潛能之模型 中有效。 67·如申請專利範圍第64-66項中任一項之方法，其中 該化合物在一或多個證明該化合物之精神分裂症之潛能、 治療不為精神分裂症之精神病狀態之潛能、情緒失調症之 潛能、ADHD之潛能、運動失調症之潛能及/或物質使用及/ 或濫用之潛能的模型中有效。 68. 如申請專利範圍第卜^項中任一項之方法，其中該 化合物不在任何合理程度上顯現與已知抗精神病藥物之作 用機制相關的任何副作用。 69. 如申請專利範圍帛68帛之方法，其中該等與已知抗 精神病藥物相關之副作用係直接經由多巴胺叫受體調節。 70. 如申請專利範圍第丨_69項中任—項之方法，其中該 化合物不在任何合理程度上顯現與正腎上腺素能以“及/或: GABΑα受體調節相關的任何副作用。 其中該副作用 其中該副作用 71. 如申請專利範圍第69 7〇項之方法 與正腎上腺素能alA受體調節相關。 72. 如申請專利範圍第69-70項之方法 與GABAa受體調節相關。 73. 如申請專利範圍第Μ項中任 化合物係以超過i毫克/天之量投予。項之方法，其中該 74. 如申請專利範圍第73 妒過25辜古/本 ^ 之方法’其中該化合物係以 超過2.5毫克/天、堵如約5 天、約10毫克/天、約5〇 223 200920350 毫克/天、約100亳克/天或約250毫克/天之量投予。 …5:如申請專利範圍第73-74項中任-項之方法，其中 该量係母天投予—次或每天投予一次以上。 具中 76·如申請專利範圍第⑺項中任―項之方法， 化合物具有快速作用開始。 、以 如申請專利範圍第項中任一項之 等症候減小得比藉由使用減小該（等）症候之已知抗精;; 病藥物時快。 精神 78如申請專利範圍第m項中任—項之方法，其中 μ *症候係在兩週後、較佳在一週後、甚至f伟 週内、甚至更佳在兩天後、甚至更佳在兩天内、甚至更佳 在一天後且最佳在一天内減少。 79·如申請專利範圍第項中任—項之方法，其中臨 床治療功效之開始比所用已知抗精神病藥物快。 队如申請專利範圍第乃項之方法，其中該臨床治療功 在兩週後、較佳在-週後、甚至更佳在—週内、甚至 3在兩天後、甚至更佳在兩天内'甚至更佳在一天後且 最佺在—天内獲得。 81·如申請專利範圍第U0項中任一項之 化合物為式i化合物： 中該 224 200920350
    具中： R係選自由以下者組成一 r A 之群·風' C]-6燒（烯/炔）基、 C3.8 %烧（稀）基、c3 8環境 航且〜）基-Cl-6燒（烯/炔）基、 醯基、羥基-C丨-6烷（烯/炔） 〇2 n n2, ^ 基及红基-C3-8環烷（烯）基； R及R係獨立地選自由 .,,.....^ 乂下者組成之群：氫、C〗.6烷 (浠/炔）基、c3.8環炫（稀）基 ^ 方基、c3.8環燒（稀）基 -Cl-6烧（烯/块）基、关其 土 _ I·6烷（烯/炔）基、醯基、羥 基-Cl·6烷（烯/炔）基及經基-C3_8環烷（烯）基； R3係選自由以下者组成 . 亦.成之群·風、Cl_6燒（烯/块）基、 h環烧（稀）基、芳基、C3_8環烧（稀 快）基、芳基〜院（烯/块）基、經基_Ci.6烧（物^ 基、方基-C3.8環燒（烯）基、nr1kCi_6燒 TSJP JOp 10' n W 研 J 基、 1 -C3-8 %烷（烯）基及羥基_c：3·8環烷（烯）基丨其中. R及r1❶係獨立地選自由以下者組成之群：氫、 烷（烯/炔）基、C3-8環烷（烯）基、C3-8環烷（歸）美Cl.6 烷（烯/炔）基、羥基_C16烷（烯/炔）基、羥 C1'6 r , . A 土 L3_8 環烷 I歸）丞、經基_c3 8環烷（烯）基_Ci-6烷（烯/ 美Γ 沪fJ基、i n〗-6坑（烯/炔）基、鹵基_C38環烷（烯）基、齒基 環烷（烯）基_Ci·6烷（烯/炔）基、氰基_Ci·6烷（烯/=3)-8 225 200920350 基：氰基-c3-8環烷（稀）基及氰基％ 烷（烯/炔）基，或 V婶）基-Cw 個Rr與其等所連接之氮原子^形成視情況含有 一個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環； X 為 co 或 s〇2 ; z為〇或nr4，其中： R4係選自由以下者組成之群：氫、Ci禮（稀/幻基、 環燒（烯）基、〜環院（烯）基〜燒（稀/炔）基、 羥基-C/·6烷（烯/炔）基及羥基_Cw環烷（烯）基；或 R及R肖其等所連接之氮原子一起形成視情況含有 1、或3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環，該由& 及R4與該氮原子形成之環視情況經一或多個獨立地選自以 下者之取代基取代：Cw烷（烯/炔）基、芳基及芳基_c 烷（烯/炔）基； A h q為0或1 ;且 Υ表示式II或III之雜芳基 (R5)m
    II
    其中： W為〇或s ; 226 200920350 m 為 〇、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2、3 或 4; Ρ為0或1 ;且 每一 R5係獨立地選自由以下者組成之群：cl 6烷（烯/ 炔）基、c3.8環烷（烯）基、芳基、C3 8環烷（烯）基{μ 烧（烯/炔）基、芳基_Ci6炫> (婦/炔）基、酿基、齒素、幽 基-Cl'6烷（烯/炔）基、Cl6烷（烯/炔）基氧基、_co_nr6r6,、 氰基、硝基、-NR7R7,、_S_R8、-S〇2R8、s〇2〇r8 丨其中： R6及R6’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Ci-6烷 (烯’炔）基、c3_8環烷（烯）基、C3.8環烷（烯）基:二 烧（烯/炔）基及芳基； - R7及R7,係、獨立地選自由以下者組成之群：氫 (烯/炔）基、c3.8環烷（烯）基、。38環烷 烷（烯/炔）基、芳基及醯基；且 丨·6 R8係選自由以下者組成之群：吖6烷（ 環烷（烯）基、c3-8環烷（烯）基 、土 3-8 基及其中：…坑（、烯，块）基、芳 (烯/炔）A、Γ〜r 者、卫成之群：氫、C】-6炫 基、C3.8環辑）基及c 烷（烯/块）基； ^婦）基-Cw 或其醫藥學上可接受之鹽。 82.如申請專利範圍第81項之方法，其 二係選自由氫及。,.6境（轉） 取代至少—者為氨原子成之群， 227 200920350 X 為 CO ; R3係選自由c 基組成之群； 炫* (歸/炔）基及 芳基 Cl-6 貌 (烯/炔） Y具有式II或ΠΙ ;且 1-6烧（稀/ -NR7R7’、 每一 R5係獨立地選自由以下者組成之群: 块）基、芳基、鹵素、r _so2R8。 觸基氧基 二 {2-胺基·4-[(5-氯-噻吩_2_其其 茶％二基甲基）-甲基-胺基]_苯基卜 私基甲酸乙S日’ {2·胺基_4-[(5-氯_。塞吩·2_基甲基）_胺基]_苯 基卜胺基甲酸乙酯；{2_胺基_4_[(5_甲基_噻吩_2_基曱基）_甲 基-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；（2_胺基_4_[(5_溴噻吩_2_ 基曱基）-胺基]-苯基卜胺基甲酸乙酯；{2_胺基_4_[(6_氯_3_ 甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基胺基；苯基卜胺基甲酸乙 酯；{2-胺基-4-[(苯并[b]喧吩_2_基甲基）-胺基]-苯基}-胺基 曱酸乙醋，{2 -胺基-4-[(5 -甲基-嗟吩-2-基曱基）_胺基]苯 基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(4-溴-3-曱氧基-噻吩-2-基甲 基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4_[(5-苯基-喧吩 -2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙醋；{2 -胺基_4-[(3 -氣-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}_胺基甲酸乙酯；（2-胺基 -4-{ [4-(4-氣-苯磺醯基）-3 -曱基-噻吩-2-基甲基]_胺基}-苯 基）-胺基甲酸乙酯；{2_胺基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基）-胺 基]-苯基}-胺基甲酸乙醋；{2-胺基-4-[(5-氟·苯并°夫喃-3-基 228 200920350 甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(噻吩_2·基甲 基）_胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酿，{2 -胺基- 4- [(4 -演-嗟吩_2_ 基曱基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-乙基_ 噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基_4-|χ嗟 吩-3-基曱基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基_4-[(5胃 氯-噻吩-2-基曱基）-乙基-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺 基-4-[(苯并[b]噻吩-3-基曱基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸乙 酯’ {2-胺基-4-[(5-二甲基-胺基-苯并[b]喧吩-3-基曱基）_胺 基]-苯基}-胺基甲酸乙酯；{2-胺基-4-[(5-二曱基·胺基-3-甲 基-苯并[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}_胺基甲酸乙酯； 胺基-4-[(5-氟-噻吩-2·基曱基）_胺基]-苯基胺基曱酸乙 酯，{2-胺基-4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基）_胺基]-苯基卜胺基 甲酸丙酯；{2-胺基_4_[(苯并[b]噻吩-3-基曱基）_胺基]-苯 基卜胺基甲酸丙酯；N-{2-胺基-4-[(5-氣·噻吩_2_基曱基）胺 基]苯基苯基）_乙醯胺；及N_{2_胺基_4_[(5_氯-嗟 吩-2-基曱基）胺基]苯基}_3,3_二甲基·丁醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 84.如申明專利範圍第丨-川項中任一項之方法，其中該 化合物為式2化合物： 229 200920350
    其中： s為0或1 ; U 為 Ο、S、S〇2、S02NRu、c〇-〇 或 CONR11 ;其中： R11係選自由以下者組成之群：氫、Ci4烷（烯/炔）基、 C3-8環炫（稀）基、C3_8環燒（烯）基_匚16院（烯/炔）基； 或R2及R11與氮原子一起形成視情況含有丨、2或3個其他 雜原子之5-8員飽和或不飽和環； q為0或1 ; X為CO或S02 ;其限制條件為當χ為s〇2時，q為〇 ; Z為〇或S ; R1係選自由以下者組成之群：氫、Ci 6烷（烯/炔）基、 c3.8環烷（烯）基、c3.8環烷（稀）基_Ci 6烷（稀/炔）基、 醯基、羥基-C!·6烷（烯/炔）基、羥基_C3 8環烷（烯）基、 經基-(：3-8垓烷（烯）基-Ci-6烷（烯/炔）基、鹵基_Ci 6烷（烯 /炔）基、鹵基-c3-8環院（烯）基、函基{38環烧（稀）基 -Ck烷（烯/炔）基、氰基_C1·6烷（烯/炔）基、氰基_c^ 環燒（稀）基及氣基-c3.8環貌（歸）基j (稀/块）基； V係選自由以下者組成之群：氫、C1_6炫（稀/炔）基、 230 200920350 c3-8環烧（烯）基、c3 8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、 Ar、Ar_Cl.6 規（烯/炔）基、Ar-C3.8 環烷（烯）基、Ar-C3_8 裱烷（烯）基-Cw烷（烯/炔）基、醯基、羥基_Ci-6烷（烯 /炔）基、羥基-C3·8環烷（烯）基、羥基8環烷（烯）基 -Cw烷（烯/炔）基、鹵素 '鹵基_Ci 6烷（烯/炔）基、鹵 基-C3-8環烷（烯）基、鹵基_C3_8環烷（烯）基—CM烷（烯 /炔）基、氰基、氰基_Cl_6烷（烯/炔）基、氰基_Cw環烷 (、氰基_<：3·8環烷（烯）基-Cl·6烷（埽/炔）基、 WW-Cw烧（稀/炔）基、nr1Gr1G._C3 8環烧（烯）基 及NR=Rl°’_C3-8環烧（稀）基-Cm烧（烯/炔）基；其中： Rl0及R10·係獨立地選自由以下者組成之群：氮、c“ 烷（烯/块）基、c3.8環烷（烯）基、C38環烷（烯）基-。 (烯炔）基、羥基_Cl·6烷（烯/炔）基、羥基π]』環烷 (烯）基、羥基_c3-8環烷（埽）基々6烷（烯/炔）基、鹵 „6:(烯/炔）基、函基A"環烷（烯）基、幽基〜 基々6烧（稀/块）基、氮基〜燒（稀/快） 土氰基_CW環烷（烯）基及氰基-C3-8環燒（ 烧（稀/炔）基，或 、歸）基4.6 他二;及W與氮原子一起形成視情況含有i、2或3個其 雜原子之5-8員飽和或不飽和環； 其限制條件為當R2為豳素或氰基時，8為0.且 〇或^限制條件為當為氫原子_基時，^ R3係選自由以下者組成之群义-6院（稀/块）基、C3_8 231 200920350 環烧（稀）基、雜環、ρ广 ^ , 哀坑（烯）基、c3.8環烷（烯）基_c 烧（烯/炔）基、c丨6烷r咕 κ双•（烯/炔）基_〇3 8環烷（烯）基、 烧（稀/块）基-雜環、6 衷说（埽）基、雜環烷（烯）基_Cl_6烷（ /炔）基、Ar、Ar-C，、卜 /· 匕1-6燒（烯/炔）基、Ar-C3.8環烷（缔） 基、Ar-雜環烧（株、t (歸）基、Ar-C3-8環烷（烯）基-Cw烷（稀 /炔）基、Ar-Cu燒（烯/块）基^』環烧（稀）基、Ar_Ci_6 烷（烯/炔）基-雜環烷（烯）基、CM烷（烯/炔）基氧基_。“6 烷（烯/炔）基、c3-8環烷（烯）基氧基—Ci 6烷（烯/炔）基、 Cn6院（稀/炔）基氧基_C3 8環烧（烯）基、烧（稀/块） 基氧基-雜環烷（烯）基、Ar_氧基_Ci 6烷（烯/炔）基、 炫（稀/炔）基氧基-Cl.6烷（烯/炔）基、〇16烷（稀/块）基6 氧基-羰基-C,·6烷（烯/炔）基、C3 8環烷（烯）基氧基-羰 基-Cw烷（烯/炔）基、c3 8環烷（烯）基<16烷（烯/炔） 基氧基-羰基-C!·6烷（烯/炔）基、羥基_Ci_6烷（烯/炔）基、 羥基-C3-8環烷（烯）基、羥基_雜環烷（烯）基、羥基_C3 8 環烷（烯）基-Cm烷（烯/快）基、羥基_Cl·6烷（稀/炔） 基-C3·8環烧（烯）基、羥基-Ck炫（稀/炔）基-雜環院（烤） 基、鹵基-Cu烷（烯/炔）基、鹵基-C3_8環烧（婦）基、齒 基-雜環烧（稀）基、鹵基-〇3.8環烧（稀）基-C^6燒（稀/ 炔）基、鹵基- Ci·6烧（烯/快）基- C3·8環燒（烯）基、齒基 -Cw烷（烯/炔）基-雜環烷（烯）基、鹵基-C^6烷（稀/快） 基- Ar、鹵基- C3-8玉衣烧（稀）基-Ar、_基-C3-8環燒（稀） 基-Ci-6烧（烯/炔）基-Ar、鹵基-Cw院（烯/炔）基_匸38環 炫•（烯）基-Ar、氰基-Cm烧（烯/炔）基、氰基_c3_8環烧 232 200920350 (稀）基、氰基-雜環烧（稀）基、氰基環烧（稀）基 -Cw烧（烯/炔）基、氰基_Cl.6院（稀/块）基《Η環院（婦土) 基、氰基-C】·6烷（烯/炔）基-雜環烷（埽）基、醯基 炫（烯/炔）基、醯基-c3.8環燒（烯）基、酿基_雜環烧（婦） 基、醯基-C3·8環烷（烯）基-C!.6烷（烯/炔）基、醯基 烷（烯/炔）基-C3_8環烷（烯）基、醯基_Ci·6烷（烯/炔） 基-雜環烷（烯）基、NR12R12’、視情況經取代之nr12r12，_c 烧（烯/炔）*、視情況經取代之nrur1'c38核（歸;·6 基、視情況經取代之NR12R12，-C：3_8環烷（烯）基_C1_6烷（烯 /块）基；其中： R12及R12·係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Ch 烧（稀/快）基、C3.8環院（烯）基、c38環燒（稀）基々6 烷（烯/炔）基、Ar、Ar-Cw烷（烯/炔）基、Ar_Cw環烷 (烯）基、Ar-C3_8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、Ar_ 雜環烷（烯）基、Ar-氧基-Cw烷（烯/炔）基、Ar_氧基_C3 8 環院（稀）基、Ar氧基_C38環炫（稀）基_Ci^ (稀/块） 基、Ar-氧基-雜環烷（烯）基、羥基_Ci_6烷（烯/炔）基、 羥基-C3·8環烷（烯）基、羥基_C3·8環烷（烯）基6烷（烯 /快）基、鹵基-Cl-6燒（烯/块）基、函基〜環烧（稀） 基、鹵基_C3-8環烷（烯）基-C!·6烷（烯/炔）基、氰基_Cl 6 院（烯/快）基、氰基-c3.8環烧（烯）基及氰基·〇3·8環烧（稀） 基-Ci-6烷（烯/炔）基，或 R及R與氮原子一起形成視情況含有丨、2或3個其 他雜原子之5-8員飽和或不飽和環； 233 200920350 其限制條件為當R3為NR12R12’時，q為0 ;且 Υ 表示式 XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、ΧΧΧΧΙ 或ΧΧΧΧΙΙ之基團：
    XXVI (R5)f^^ XXVII
    或 ΧΧΧΧΙΙ 其中 線表示將Υ所表示之基團與碳原子連接之鍵； W為0或S ; V 為 Ν、C 或 CH ; 234 200920350 T 為 N、NH 或 〇 ; a 為 〇、1、2 或 3 ; b 為 0、1、2、3 或 4; c為〇或1 ; d為 0、 1 、2或 3 ； e為 0、 1 或2 ; f為 0、 1 、2、3 、4 g為 0、 1 、2、3 丨或 h為 0、 1 、2或 3 ； j為 0、 1 或2 ; k為 0、 1 、2或 3 ； 每一 R5 係獨立地選 快）基、c3.8環院（稀）基、7下者組成之群：Cl-6烧（烯/ /快）基、Ar、Ar_Cl6"t 3·8環院（烯）基燒（歸 其Δ p 6烷（烯/炔）基、Ar-C3.8環烷（烯） 基、Ar_C3.8環烷（烯）基 A ^ ~Ci-6烷（烯/炔）基、Ar-氧基、 土 Cl.6烷（烯/炔）基、Ar-氧基-C3.8環烷（烯）基、 Cl·6烧（稀/炔）基-雜環燒（歸）基、Ar-氧基-C3.8環烧（烯） 基弋I-6烷（烯/炔）基、醢基、烷（烯/炔）基氧基、c38 壞烧（烯）基氧基、C3·8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基 氧基、G.6烷（烯/炔）基氧基_羰基、鹵素 '鹵基-Cw烷（烯 /块）基、鹵基-C3.8環烷（烯）基、鹵基-C3-8環烷（稀）基 -CN6烷（烯/炔）基、_C〇_NR6R6,、氰基、氰基-Ci-6烷（烯 /炔）基、氰基-c3_8環烷（烯）基、氰基-C3·8環烷（烯）基 -Cw烷（烯/炔）基、NR7R7，、S-R8及S02R8,或兩個相鄰 235 200920350 R5與：基一起形成視情況含有一或兩個雜原子之5·"環; 二及π係獨立地選自由以下者組成之群：氫、c二’ (:)基、C3.8環燒（婦）基、&環院（婦）基^ 燒（烯/块）基及Ar ; (婦/2 Γ係獨立地選自由以下者組成之群K6炫 :、C3·8環烷（烯）基、c3-8環烷（烯）基_。] 6 '㈣基〜貌（稀/块）基、 環 3·8 ^ (埽）基、雜環貌（締）基-c3.8 醯2 土'C1-6貌（烯/炔）基、雜環烧（埽）基士及 個二：原子及R7與氮原子一起形成視情況含有卜2或3 ......子之5-8員飽和或不飽和環；且 c ^係選自由以下者組成之群：氫、k烧（婦/快）基、 3 8:烷(：）基、C38環烷（烯）基—CM烷 烷（烯）基6:(烯/炔）基、C3-8環烷（烯）基及c"環 1廊）基_Cl-6炫•（缔/块）基； 或其鹽。 如申請專利範圍第84項之方法，其中： Rl為Cl·6貌（烯/块）基或氫原子； U為氡原子； R2係選自由以下者組成 h環烧（稀）基、Ar、Ar_c二Cl_6说（婦/炔）基、 ^~cl ( λ I·6烷（烯/炔）基、鹵素、鹵 卜6烷（烯/炔）基及氰基； 其限制條件為tR2為齒素或氰基時，8為0;且 236 200920350 其限制條件為當S為i且R2為氫原子時，U X 為 CO ; ^ * R3為C“6烧（烯/炔）基、c3 8環烷（稀）基、c产 :(稀)基-C1.6烧(烯/炔)基、雜環烧(稀)基二二： /快）基、雜環烧（烯）基、Ar、Ar々6院（轉）基、 Ar_乳基-Cl_6烷（烯/炔）基、Ar_Ci 6烷（烯/炔）基 =块）[Cl.6烧（烯/炔）基氧基省基_c…烯; 代之土仙自2tCl·6烧（稀/快）基、ΝΑ12,、視情況經取 NW·/ _Cl-6烷（烯/炔）基及視情況經取代之 NR R _C3-8環烷（烯）基； 氫、Cm R及Rl2係獨立地選自由以下者組成之群 烧（烯/炔）基及Ar ; Y 具有式 XXIV 或 XXV、χχνπ 或 χχχχι ν為氮原子或CH ; τ為氮原子或氧原子； 烷（烯/ 獨地選自由以下者組成之群:c—… 、-C丨_6烷（烯/快）基-雜環烷（烯）基、& (:/块)基氧基、ΑΓ-氧基、Cl_6燒(稀/块)基氧基： ' 歯基 _Cl·6 烧（烯/块）基、NR7R7·、S_Rs 及 s〇 r8 與芳基一起形成視情況含有_或兩個雜原子 R與r7均為ci-6烷（烯/炔）基； R係選自由Cw烷（烯/炔）基及^組成之群 86·如申請專利範圍g⑽項中任一項之方法。，其中 237 200920350 該化合物係選自由以下者組成之群： {4-[(苯并吱喃-2-基曱基）_胺基]_2_甲基苯基}_胺基曱 酸丙酿； {4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）_胺基]_2_甲基苯基}•胺基甲 酸乙酯； {4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基胺基]_2-甲基苯基}-胺基 甲酸乙酯； {2-甲基_4-[(5-笨基-噻吩基曱基胺基]-苯基}-胺基 甲酸乙酯； [4_(4-異丙基-苄基胺基）_2_曱基苯基]_胺基甲酸乙酯； [4·(4-氟-苄基胺基）_2_曱基苯基]-胺基甲酸丙酯； (4_{[4-(4-氯-笨磺醯基）_3_甲基-噻吩_2_基甲基]•胺 基}-2_曱基苯基）_胺基曱酸丙酯； (4-[(5-甲基塞吩_2_基甲基）胺基]_2_甲基苯基}-胺基 甲酸丙酯； 溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-曱基苯基}_胺基曱 酸丙S旨； (4_[(5-氣-噻吩_2-基甲基）_胺基]-2-甲基苯基}_胺基甲 酸丙S旨； (4-[(笨并[b]噻吩_2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯基}-胺基 曱酸丙酯； {甲基- 4- [(5 -苯基_π塞吩_2_基甲基）-胺基]-苯基}-胺基 甲酸丙酯； [4_(4-異丙基-苄基胺基）-2-甲基苯基]-胺基甲酸丙酯； 238 200920350 {4-[(5-溴-噻吩_2_基曱基）_胺基]_2_氣苯基}_胺基曱酸 乙酯； {4_[(5-氣-噻吩-2-基曱基胺基]_2-氣苯基卜胺基曱酸 乙酯； {4-[(笨并[b]噻吩-2-基甲基；)_胺基]-2-氣苯基}-胺基曱 酸乙酯； [2-氯-4-(4-異丙基_苄基胺基）_苯基μ胺基甲酸乙酯； [2-氣-4-(4-氟-苄基胺基苯基]_胺基甲酸丙酯； 2-氣-4-{[4-(4-氯-苯磺醯基）_3•甲基-噻吩_2_基甲基]-胺 基}-苯基）-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-甲基-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_氣苯基}•胺基曱 酸丙酯； {4-[(5-溴-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_氯苯基}_胺基甲酸 丙酉旨； {2-氣-4-[(5-氯_噻吩_2_基甲基胺基]-苯基}-胺基甲酸 丙醋； {4-[(苯并[b]噻吩_2_基甲基）_胺基]_2_氣苯基} •胺基甲 酸丙酯； {4_[(苯并呋喃-2-基甲基）_胺基]-2-氯苯基}-胺基甲酸 丙酯； {4_[(5-氣-噻吩_2_基甲基胺基]_2_氰基苯基}-胺基甲 酸乙酯； {‘[(苯并[b]噻吩_2_基曱基）_胺基；1-2-甲氧基苯基}-胺 基甲酸甲酯； 239 200920350 {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲氧基苯基}_胺基 甲酸異丙酯； {4-[(4-氟-节基）-(曱基）胺基]-2-曱氧基苯基卜胺基甲酸 丙酉旨； [4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基-(甲基）胺基）_2_甲氧基-苯 基]-胺基曱酸丙酯； {4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_2_甲氧基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]_2_甲氧基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {2-甲氧基-4-[甲基-(5 -甲基-噻吩_2_基曱基）·胺基]-苯 ' 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(4-氟苄基）-(曱基）-胺基]_2_異丙氧基苯基卜胺基曱 酸乙酯； [4-(3-氟苄基胺基）-2-甲氧基苯基]-胺基曱酸乙酯； [4-(4-異丙基苄基胺基）_2_甲氧基苯基]_胺基甲酸乙酯； {2-甲氧基-4-[(3-甲基噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺 基甲酸乙酯； [4-(2,4-二氟苄基胺基）_2_曱氧基苯基]•胺基甲酸乙酯； [2_環戊氧基-4-(4-甲氧基节基胺基）-苯基]-胺基甲酸乙 酯； [2-環戊氧基-4-(3-氟-2-甲基苄基胺基苯基]-胺基甲酸 乙酯； [4-(3-氟-2-甲基苄基胺基）_2-苯乙基氧基苯基；]_胺基甲 240 200920350 » 酸乙酯； [2_苄氧基-4-(3-氟_2_甲基苄基胺基）_苯基]_胺基甲酸乙 酯； [2-节氧基_4-(4-甲基硫烷基苄基胺基苯基]_胺基甲酸 乙酯； {4_[(苯并[b]噻吩_3_基曱基）_胺基]_2_環戊氧基苯基}_ 胺基甲酸乙酯； [4-(3-貌-2-曱基节基胺基）_2_異丙氧基苯基胺基曱酸 乙酯； [2-节氧基-4-(3-甲氧基苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸乙 酯； {4_[(苯并[I，3]二腭唑_5_基曱基）_胺基]_2_異丙氧基苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(5·溴-噻吩-2-基甲基）_胺基]-苯基}_胺基曱酸丙酯； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）_胺基]-苯基}_胺基曱酸丙酯； [2-氰基-4-(4-異丙基苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸乙酯； {4-[(5-溴·噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-曱基苯基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(4-異丙基节基Η甲基）胺基]-2-甲基苯基}_胺基曱 酸丙酯； {2-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-苯基}-胺基 曱酸丙西旨， {2-曱基-4-[甲基-(4-甲基硫烷基-苄基）-胺基]-苯基}-胺 基曱酸丙酯； 241 200920350 {4-[(4-第三丁基-苄基）·（甲基）胺基]_2_氣苯基}-胺基曱 酸乙酯； {2-氣-4-[甲基-(4-三氟曱基-苄基胺基]-苯基}-胺基甲 酸乙酯； {2-氣-4-[甲基-(4_甲基硫烷基-苄基）_胺基]苯基}-胺基 甲酸乙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基曱基）_(甲基）胺基]-2-氣苯基}-胺 基曱酸丙酯； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）_(甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸丙酯； {4-[(4-第三丁基-苄基）_(曱基）胺基]_2-氣苯基}-胺基曱 酸丙醋； {2-氯-4-[曱基-(4·三氟甲基-苄基）_胺基]-苯基}-胺基甲 酸丙醋； {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）_(曱基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基曱酸乙酯； {4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）_(甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(4-異丙基-节基）_(甲基）胺基]_2_三氟甲基-苯基}- 胺基曱酸乙酯； {4-[(4-第三丁基-苄基）_(甲基）胺基]_2_三氟曱基-苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[甲基-(4-三氟曱基-苄基）_胺基]_2_三氟甲基-苯基}· 胺基甲酸乙酯； 242 200920350 {4-[甲基-(4-甲基硫烧基-苄基）-胺基]_2_三氣i曱基-苯 基}-胺基甲酸乙酯； {4-[(5_漠塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸丙醋； {4-[(5 -氯塞吩_2_基甲基）-(甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸丙醋； {4-[(4-異丙基-苄基）-(曱基）胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸丙醋； {4-[(4-第三丁基-苄基）_(曱基）胺基]三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸1^酯； {4-[甲基-(4_二氟曱基-苄基）_胺基]三氟*曱基-苯基}-胺基甲酸丙酯； {4-[甲基_(4_甲基硫烧基-苄基）-胺基]-2-三氟甲基-苯 基}-胺基甲酸丙5旨； {4-[(5-溴塞吩基曱基）_(曱基）胺基]_2_氰基苯基}-胺基甲酸丙酯； V {4-[(4-第三丁基-苄基）·（曱基）胺基]-2-氰基笨基卜胺基 曱酸丙酯； {2-氰基[曱基_(4·三氟曱基-苄基）_胺基]-苯基}-胺基 曱酸丙酯； {2-漠臭塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基卜胺 基甲酸丙酯； {2-溴-4-[(5-氯-嗟吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基卜胺 基曱酸丙S旨， 243 200920350 {2-溴-4-[(4-異丙基苄基曱基）胺基]_苯基卜胺基甲酸 丙酯； {2-溴-4-[(4-第三丁基_苄基η曱基）胺基]_苯基卜胺基 甲酸丙酯； {2-溴-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）_胺基]_苯基}_胺基曱 酸丙酯； [2-碘-4-(4-異丙基-苄基胺基）_苯基]_胺基甲酸丙酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）_2_碘苯基]-胺基曱酸丙酯； [2-碘-4-(4-三氟甲基-苄基胺基苯基]_胺基甲酸丙酯； [2_碘-4-(4-曱基硫烷基-苄基胺基苯基μ胺基甲酸丙 酯； {2_峨_4-[4-(4-曱基Π辰啡-1-基）-节基胺基]-苯基}-胺基 . 曱酸丙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺 基甲酸乙酯； {4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-胺 ' 基甲酸乙酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）-2-三氟曱基-苯基]-胺基曱 酸乙酯； [4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基）-2-三氟曱基-苯基]-胺基 曱酸乙酯； {4-[(5 -漠塞吩-2-基曱基）-胺基]-2-三氟甲基-苯基卜胺 基甲酸丙醋； [4-(4-異丙基苄基胺基）_2_三氟甲基-苯基]-胺基甲酸丙 244 200920350 酯； [4-(4-第三丁基-苄基胺基）_2_三氣曱基-苯基]-胺基甲 酸丙酯； [2-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）_苯基]-胺基甲 酸丙酯； [4-(4-二曱基胺基-苄基胺基）_2_三氟曱基-笨基]_胺基 甲酸丙酯； [4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基）_2_三氟甲基-苯基]-胺基 曱酸丙酯； {4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）_胺基]_2-氰基苯基}-胺基曱 酸丙S旨； {4-[(5_氣-嘍吩-2-基甲基）-胺基]_2_氰基苯基}-胺基曱 酸丙S旨； [2-氰基-4-(4-三氟曱基·苄基胺基）_苯基]-胺基甲酸丙 酯； {2-溴-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸 丙醋； {2-溴-4-[(5-氣·噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-胺基甲酸 丙醋； [2-溴-4-(4-異丙基苄基胺基）-苯基]-胺基曱酸丙酯； [2-溴-4-(4-第三丁基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸丙酯； [2 -溴-4-(4-三氟甲基-节基胺基）-苯基]-胺基甲酸丙醋； [2-溴-4-(4-甲基硫烷基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸丙 酯； 245 200920350 Ν-{4·[(5-溴-噻吩-2_基甲基胺基]_2_甲氧基苯基卜丁 醯胺； Ν-{4_[(5-氣-噻吩_2_基曱基胺基卜2_甲氧基苯基卜丁 醯胺； Ν-[4-(4-異丙基苄基胺基）_2_曱氧基苯基]_丁醯胺； Ν-[4-(4-第三丁基·苄基胺基）_2•甲氧基苯基卜丁醯胺； N-[2-甲氧基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）-苯基]-丁醯胺； {4-[(5-氯-噻吩_2_基甲基）_胺基]_2呋喃_2_基_苯基卜胺 基曱酸丙酿； [2-咬鳴-2-基-4-(4-異丙基苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸丙 m ； [5-(4-氟苄基胺基）_聯苯_2_基]-胺基甲酸丙酯； {5_[(5-氯-噻吩_2-基甲基）-胺基]-聯苯-2-基}-胺基甲酸 丙自旨； [5-(4-異丙基苄基胺基聯苯_2-基]-胺基甲酸丙酯； Ν·{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 基}-2-苯基乙醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 基}-3,3-二甲基丁醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 基}-3-苯基丙醯胺； Ν-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯基}- 丁醯胺； 戊酸{2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-笨 246 200920350 基}-醯胺； 環丙烷甲酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺 基]-苯基}-醯胺； 環丁烷甲酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺 基]-苯基}-蕴胺， 環戊烷曱酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺 基]-苯基}-醯胺； 環己烷曱酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺 基]-苯基}-醯胺； N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 基} - 2 -α塞吩-2 -基-乙酿胺， Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 • 基}-2-(3 -甲乳基-苯基）-乙酿胺； Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-苯 基}-2-(4 -氣-苯基）-乙酿胺， Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯 基}-2-(4 -甲氧基-苯基）-乙酿胺， Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]•苯 基]^-2-(4 -氟!-苯基）-乙酿胺， N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯 基}-3-環己基丙醯胺； N-{2 -氯-4-[(5 -氯-π塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2,2-二 甲基丙醯胺； Ν-{2 -亂- 4- [(5 -風!-售吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}·_2 -苯氧 247 200920350 基乙醯胺； N-{2 -氣- 4- [(5 -氣-α塞吩-2 -基曱基）-胺基]-苯基}· - 2 -苯基 乙醯胺； Ν-{2 -氯- 4- [(5 -氯-α塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基]·_3,3-二 甲基丁醯胺； Ν-{2 -氣-4-[(5 -乳塞吩-2-基曱基）-胺基]-苯基} -丁酿 胺； 戊酸{2 -氣-4-[(5 -氣-α塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-酿 胺； 環丙烷曱酸{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯 基}-醯胺； 環丁烷甲酸{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯 - 基醯胺； 環戊烷甲酸{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯 基}-醯胺； 環己烷曱酸{2-氯-4-[(5-氯·噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯 基}-醯胺； Ν-{2-氣-4-[(5-氯·噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-噻吩 -2-基-乙醯胺； Ν-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-(3-甲 氧基苯基）-乙醯胺； Ν-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-(4-氯 苯基）-乙醯胺； Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-(4-曱 248 200920350 氧基苯基）-乙胺； N-{2-氣-4-[(5_氯·噻吩_2_基甲基）_胺基]_苯基}_2_(4_氟 苯基）-乙醯胺； 2.3- 二氫-苯并[Μ]二聘啡-6·曱酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩 -2-基甲基）-胺基]-苯基}_酿胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-5-曱酸{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基）-胺基]-苯基}-酿胺； Ν-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）_胺基]-苯基卜3-環己 基丙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-2-甲基-苯 基}-2,2-二甲基丙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]_2_曱基·苯 基卜2-苯基乙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基;j_2-甲基·苯 基卜3,3-二甲基丁醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-甲基-苯 基}-3-苯基丙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_2甲基-苯 基}-丁醯胺； 2,2,2-三氣-Ν-{4-[(5-氯-噻吩_2_基曱基曱基）胺 基]-2-曱基-苯基}-乙醯胺； 環丙烧甲酸{4-[(5 -氯-嗟吩-2-基曱基）_(曱基）胺基]_2- 甲基-苯基}-醞胺； 環丁烷甲酸{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_2- 249 200920350 甲基苯基}-醯胺； 環戊烷甲酸（4-[(5_氯-嗟吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-曱基苯基}-醯胺； 環己烷曱酸{4-[(5-氯塞吩·2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-甲基苯基}-酿胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）·（甲基）胺基]-2-甲基苯 基}-2-嘆吩-2-基-乙酿胺’ Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]-2-甲基苯 基}-2-(3-甲氧基苯基）-乙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-嘍吩_2_基曱基）·（曱基）胺基]-2-甲基苯 基}-丙醯胺酸甲酯； 2-(4-氣苯基）-Ν-{4-[(5-氣-噻吩_2_基甲基X甲基）胺 基]-2-甲基苯基}-乙醯胺； Ν-{4-[(5-氣-噻吩_2·基甲基）-(甲基）胺基]-2·曱基苯 基}_2-(4-甲氧基苯基）_乙醯胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2·基甲基）-(甲基）胺基]-2-曱基苯 基}-2-(4-氟苯基）-乙酿胺； Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-2-曱基苯 基}-3-環己基丙醯胺； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）_(甲基）胺基]_苯基}-胺 基曱酸苯酯； {2-氯-4-[(5-氣-嘆吩基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸苄酯； {2 -氯-4-[(5 -氣-嗔吩基曱基）_(甲基）胺基]•苯基卜胺 250 200920350 基曱酸異丁酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸丁酯； {2 -氯- 4- [(5 -氯-D塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸己酯； {2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸4-硝基苄酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯基}_胺 f 基甲酸丁 -3-烯酯； {2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸丁 -2-烯酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(曱基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸2,2-二甲基丙酯； {2 -風- 4- [(5 -氯-α塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基曱酸2-氯苄酯； {2 -氯- 4- [(5 -氯-嗟吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸3-氯丙酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基Η甲基）胺基]-苯基}-胺 基甲酸2-苄氧基乙酯； 3-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯 基} -1 -甲基-1 -丙基-脈， 1-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯 基}-3-(2-乳苯基）-腺； Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(曱基）胺基]-苯 251 200920350 基}_2,2,2_三氟乙酿胺； 1^-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]_苯基}_2,2,2-三氟乙醯胺； N-{5-[(5 -氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-4’·二曱基胺基-聯 苯-2-基}-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-{2-氣-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯 基}-2-(4-氣苯基）-乙醯胺； [4-(3-氟-4-三氟曱基-苄基胺基）-2-甲基苯基]-胺基甲酸 乙酯； 2-(4-氟苯基）-N-{2-甲基-4·[(6-對甲苯基氧基吼啶-3-基 甲基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； Ν-[2-曱基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）_苯基]-丁醯胺； 2-(4-氟苯基）-N-{2-甲基-4-[(6-三氟甲基吼啶-3-基甲 基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 戊酸{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]_2_甲基苯 基卜醯胺； \ _ 3,3-二甲基-N-{2-甲基_4-[(6-對曱苯基氧基D比啶-3-基 甲基）-胺基]-苯基}-丁醯胺； [2-甲基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）_苯基]-胺基曱酸乙 酯； N-{2-氣·4-[(5-氣-噻吩·2_基甲基(甲基）胺基苯 基}-2_(4 -氯苯基）·丙釀胺； [4-(4-氯-苄基胺基）_2_甲基苯基]_胺基甲酸乙酯； {4-[(6-甲氧基-苯并[b]噻吩_2基曱基胺基]_2_甲基苯 252 200920350 基）-胺基甲酸丙酯； {4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-喹啉-3-基-苯基}-胺 基甲酸乙酯； {4-[(5-二曱基胺基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-胺 基]-2-甲基苯基卜胺基甲酸丙酯； 3,3-二曱基->；[-{2-甲基-4-[(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基）-胺基]-苯基}-丁醯胺； N-(4-{[6-(4-氰基苯氧基）-吼啶-3-基甲基]-胺基}-2-曱 基苯基）-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； {2-苄氧基-4-[(4-氟苄基）-(甲基）胺基]-苯基}_硫代胺基 曱酸S -乙醋， {2-環戊氧基-4-[(4-氟苄基）-(曱基）胺基]-苯基}_硫代胺 基甲酸S-乙酯； N-{4_[(6-氯°比啶-3-基曱基）_胺基]_2_曱基苯基}-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； {4-[(7-二曱基胺基-苯并[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-曱 基苯基}-胺基曱酸丙酯； 1- {2-環戊氧基-4-[(4-氟苄基）_(甲基）胺基]_苯基卜3-乙 基-脲； 2- 胺基-4-曱基-戊酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-节基胺基）-苯基]-醯胺； {4-[(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）·胺基]-2-甲基苯 基}-胺基甲酸乙酯； 2-胺基-4-曱基-戊酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-节基胺基）- 253 200920350 苯基]-醯胺； 2-(4-氟苯基）-N-{2-曱基-4-[(4-曱基-2-苯基嘧啶-5-基 曱基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 3，3-二甲基-N-{2-曱基-4-[(2 -苯基嘴α定-5-基曱基）-胺 基]-苯基}-丁醯胺； {4-[(5 -氣-α塞吩-2-基甲基）-胺基]-2-°比。定-3-基-苯基}-胺 基甲酸乙酯； 1-胺基-環丙烷甲酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）- 苯基]-醯胺； {4-[(5 -氣-α塞吩-2-基甲基）-胺基]-2-ntb咬-4-基-苯基}-胺 基甲酸乙酯； N-[2-甲基-4-(4-三氟曱基-苄基胺基）-苯基]-2-哌啶-1-基-乙醯胺； N-(4-{[5-(4-氣苯氧基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲 基]-胺基} - 2 -曱基苯基）-2，2 -二甲基丙酿胺， 2,2-二曱基-N-{2-甲基-4-[(6-苯氧基吡啶-3-基曱基）-胺 基]-本基}-丙酿胺， N- [2-甲基-4-(4-二氣甲基-卞基胺基）-苯基]-2- 0比洛咬 -1-基-乙醯胺； [4-[(5 -氯-D塞吩-2-基甲基）-胺基]-2-(6-甲氧基0比α定-3-基）-苯基]-胺基甲酸乙酯； 4-[(3 -甲基-4-丙氧基獄基胺基-苯基胺基）-曱基]-苯甲 酸甲酯； Ν-[2-甲基-4-(4-二氟曱基-节基胺基）-苯基]-2-嗎福林 254 200920350 -4 -基-乙酸胺， 2,2-二甲基-1{2-甲基-4-[(3-曱基-5-苯基異腭唑-4-基 甲基）-胺基]-苯基}-丙醯胺； {4-[(5 -氣-η塞吩-2-基甲基）-胺基]-2-埃苯基}-胺基曱酸 乙酯； Ν-{4-[(5 -氯塞吩-2-基曱基）-胺基]-2 -破苯基}-2-(4 -氣 苯基）-乙醯胺；及 {4-[(5 -氣-π塞吩-2-基甲基）-胺基]-2 -喧琳-5-基-苯基}•-胺 基甲酸乙酯， 或其鹽。 87.如申請專利範圍第1-80項中任一項之方法，其中該 化合物為式3化合物：
    其中： U 為 Ο、S 或 NR2'; s為0或1 ; X 為 CO 或 so2 ; Z為O、S或NR4，其中R4係選自由以下者組成之群： 255 200920350 氫、Ch烷（稀/炔）基、C3.8環烷（婦）基、c3-8環烷（稀） 基-Cl-6烷（烯/炔）基、羥基_Cl·6烷（烯/炔）基及羥基_€38 環烧（烯）基； q為〇或1 ; R及R1’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、ci 6烷 (烯/炔）基、c3_8環烷（烯）基、C38環烷（烯）基·Ci6 ，（烯/炔）基、醯基、經基_Ci 6烧（缚/块）基、經基 %烷（烯）基、鹵基_c]_0烷（烯/炔）基及鹵基^環烷（烯） 基； R2係選自由以下者組成之群：氫、豳素、Ci 6烷（烯/ •快）基、C3·8環燒（稀）基、c3_8環烧（烯）基_Cl.6烷（稀 /炔）基、Ar、Ar-Cu烷（烯/快）基、Ar_C3 8環烷（烯） 基、醯基、經基-Cl·6院（烯/快）基、經基-C3.8環烧（烯） 基、i基-(^-6烷（烯/快）基、顧基_c3.8環烷（稀）基及氰 基；其限制條件為當r2為齒素或氰基時，8為〇; ^當s為1且U為NR2.時，r2,係選自由以下者組成之群： 虱、CU6烷（稀/块）基、c3 8環烷（稀）基、c"環烷（稀） 基-Cu烧（烯/炔）基、Ar、Ar_Ci 6烧（稀/块）基、Ar_C3 8 環烧（烯）基、酿基、經基_Ci_6烧（稀/快）基、經基 裒烷(烯）基、鹵基_Ci 6烷(烯/炔）基及鹵基環烷(烯） 基，或R及r2 —起形成視情況含有一個其他雜原子之5_8 員飽和或不飽和環； R3係選自由以下者組成之群：CM烷（烯/炔）基、c 環烧（烯）基、C3_8環院（稀）基-Ci 6烧（稀/块）基、^、 256 200920350 Ar-Cu烷（烯/炔）基、Ar-C3_8環烷（烯）基、羥基-Cw 烷（烯/炔）基、羥基-C3_8環烷（烯）基、鹵基-Cw烷（烯 /炔）基及鹵基-C3_8環烷（烯）基；且 Y表示式VI、VII、VIII、IX或XXX之基團：
    其中： 線表示將Y所表示之基團與氮原子連接之鍵； W為Ο或S ; a 為 0、1、2 或 3 ; b 為 0、1、2、3 或 4; c為0或1 ; 257 200920350 d 為 〇、1、2 或 3 ; e為〇、1或之； f 為 0、1、2、3、4 或 5; g 為 0、1、2、3 或 4; h為〇、1、2或3;且 每一R5係獨立地選自由 # 疋目由以下者組成之群：C丨_6烷（烯/ 块）基、C3_8環烷（烯）基 抄 Ar C3-8 %烷（烯）基-Cl_6 虎（烤/炔）基、Ar-C丨6炫f嫌/执、A .(婦/块）基、醢基、C丨.6 (烷/ 烯、）基氧基、鹵素、“_Ci6烧（稀/块）基、_c〇_nr6r6,、 氰基、硝基、_Nr7r7,、 8 2及叫⑽8,或兩個 土起形成視情況含有一或兩個雜原子之5_8員飽和 或不飽和環； R6及R、獨立地選自由以下者組成之群：氫、“烷 炔）基、C3_8環烷（烯）基、C38環烷（烯）基 烧（烯/炔）基及Ar ; R及R7’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Cm烷 :烯/炔）基、C3.8環烷（烯）基、C"環烷（烯）基 貌（烯/炔）基、Ar及酿基；且 R8係選自由以下者組成之群：氫、入6燒（稀/块）基、 C3-8環燒（稀）基、C3-8環院（稀）基々6烧（埽/快）基、 =及m其中R9及獨立地選自由以下者組成之 群.鼠、c“6烷（烯/炔）基、C3-8環烷（烯）基及Cw環 烷（烯）基-Cl-6烷（烯/炔）基；其限制條件為當…為 時’ R8不為_NR9R9.且當以SQ2R8時，心為氫原2子； 258 200920350 或其鹽。 队如申，專利範圍帛87項之方法， R及係獨立地選自 /、. 之群； 丨·6趁（烯/炔）基組成 R2與R中之至少-者為氫原子，· R係選自由以下者組成之群.氫c Ar及函素，其限制條件為當r2為齒素：6燒（歸/块）基、 X為CO ; 守’ s為0 ; Z為氧原子； r3為CN6烷（烯/块）基； Y表示式IX或XXX之基團； 母- R係獨立地選自由以下者組成之 炔）基、C3.8環烷（烯）基 · cN6烷（烯/ Ar氰基、鹵音、eir 烷（稀/快）基及C1_6 (烷/稀/块） 6 !*6 芙一把拟# i目蛛，口 A ^或兩個相鄰取代 基起形成視情況含有一或兩個雜原子 飽和環。 8員飽和或不 89.如申請專利範圍第87_88項中任_項之方法其中 該化合物係選自由以下者組成之群： 胺基-4-U4-第三丁基苯基胺基）_甲基]_苯奸胺基 甲酸乙酯； (2-胺基-4-苯基胺基甲基-苯基）_胺基甲醆乙酯； [2-胺基-4-(萘·2-基胺基甲基）_苯基]_胺基甲酸乙醋； [2-胺基-4-(對甲苯基胺基-甲基）·苯基]_胺基甲酸乙酯； {2_胺基-4-[(4-三氟曱基苯基胺基）_曱基]_苯基卜胺基 259 200920350 曱酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-氣苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱酸乙 酯； {2 -胺基-4-[(3 -氟苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基甲酸乙 酯； {2 -胺基-4-[(4 -氟苯基胺基）-甲基]-苯基}·-胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(2-氟苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱酸乙 酯； [2 -胺基.- 4- (聯苯-4-基胺基甲基）-苯基]-胺基甲酸乙醋； {2 -胺基- 4- [(2,4 -二敗苯基胺基）-曱基]-苯基}-胺基甲酸 乙酯； • {2 -胺基-4-[(4-甲氧基苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基甲 酸乙酯； {2 -胺基- 4- [(4 -環己基苯基胺基）-甲基]-苯基}·-胺基甲 酸乙酯； [2 -胺基-4-(二氮節-5 -基胺基甲基）-苯基]-胺基曱酸乙 酯； {2 -胺基-4-[(4 -異丙基苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱 酸乙酯； {2-胺基-4-[(4-丁基苯基胺基）-甲基]-苯基}-胺基曱酸 乙醋； {2-胺基-4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸 乙酯； 260 200920350 {2-胺基-4-[(2,4-二氣苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙 酯； {2-胺基-4-[(2,3·二氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基- 4-[(3,5-二氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3,4-二氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基曱酸乙 酯； {2-胺基-4-[(3-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸 乙酯； {2-胺基- 4-[(3 -氟-4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺 基甲酸乙酯； {2-胺基-4-[(3,4-二氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-胺基-4-[(4-氰基苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙 酯； {2 -胺基-4-[(4 -氟-3-三I甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺 基曱酸乙酯； {2 -胺基- 4-[(3-氯-4 -甲基苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲 酸乙酯； {2-胺基-4-[(3_氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙酯； [2-胺基-4-(間曱苯基胺基曱基）苯基]胺基曱酸乙酯·， {2 -胺基-4-[l-(4 -氯苯基胺基）乙基]苯基}胺基甲酸乙 酯； 261 200920350 {2-胺基- 4-[l-(4-三氟甲基苯基胺基）乙基]苯基}胺基曱 酸乙酯； N-{2-胺基-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}-2,2-二甲基 丙醯胺； {4-[(4-氯苯基胺基）曱基]苯基}胺基曱酸乙酯； {4-[(4-三氟甲基苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(4-氣苯基胺基）乙基]苯基}胺基甲酸乙酯； {4-[(4-氟苯基胺基）甲基]-2-曱基苯基}胺基甲酸乙酯； {4-[(4-氣苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}胺基甲酸乙酯； {2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基丨胺基甲酸 乙酯； {4-[(3,4-二氟苯基胺基）曱基]_2_甲基苯基}胺基甲酸乙 - 酯； {4-[(3-氟苯基胺基）曱基]_2_曱基苯基}胺基甲酸乙酯； {2·氯-4-[(4-氣苯基胺基）曱基]苯基}胺基曱酸乙酯； {2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）_甲基]-苯基胺基曱 酸乙酯； {2-氯·4-[(4-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯； {2-氯-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯； {2-氯-4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}胺基曱酸乙 m ； {2-氣·4-[(4-氣-3-氟苯基胺基）曱基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {4-[(4-氣苯基胺基）曱基]_2_氟苯基}胺基曱酸乙酯； 262 200920350 {4-[(4-氣-3-氟苯基胺基）曱基]-2-氟苯基}胺基甲酸乙 酯； {2-|L-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}胺基甲酸乙 酯； {41-二甲基胺基-5-[(3-氟苯基胺基）甲基]聯苯_2_基}胺 基曱酸乙酯； {4’-二甲基胺基-5-[(4-三敦曱基苯基胺基）甲基]聯苯_2_ 基}胺基甲酸乙酯； K-氯-5-[(3-氟苯基胺基）甲基]聯苯-2-基}胺基曱酸乙 酯； {4’-氣-5-[(4-三氟曱基苯基胺基）曱基]聯苯_2-基}胺基 ' 曱酸乙酯； N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(4-氣-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4[(4-氟-苯基胺基）曱基]-2-甲基苯基}丁醯胺； N-{4[(3-氟苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺； Ν-{4·[(4-氣苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺； >^-{4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺； Ν-{4-[(4·氣-3-氟苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺； Ν-{2-氣-4-[(4-三氟曱基苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； Ν-{2-氯-4-[(4-氟苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； Ν-{2-氣-4-[(3-氟苯基胺基）甲基‘]苯基}丁醯胺； Ν-{2-氣-4-[(4-氣苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； 263 200920350 N-{2-氯-4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]笨基}丁醯胺； N-{2-氟-4-[(3-氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺； N-{4-[(4-氣苯基胺基）甲基]·2_氟苯基}丁醯胺； Ν-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）曱基]苯基}丁醯胺； Ν-{4-[(3,4-二氯苯基胺基）甲基]_2_氟苯基丨丁醯胺；及 Ν-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）甲基]_2_氟苯基}丁醯胺， 或其鹽。 90.如申叫專利範圍第卜8〇項中任一項之方法，其中該 化合物為式4化合物：
    其中： 虛線表示視需要的鍵； (烯係獨立地選自由以下者組成之群：氳、心烧 =心一(烯)基、CM環燒(烯)基^ : = 院(稀/炔)基1基-一 Γ。λ:環烧(稀)基々6燒(埽/炔)基、鹵 基U (烯/块）f k我（稀） 264 200920350 環烷（烯）基-Cl·6烷（烯/炔）基、氰基々6烷（烯/炔） 基、氰基_C3·8環炫（烯）基及氰基-c3_8環烧（婦）基·Ci6 烧（烯/幻基；或及，其等所連接之碳原子一起形 成視情況含有i或2個雜原子之3_8員飽和或不飽和環； s為0或1 ; U 為 Ο、NR11、S、心11 ^◦2 S〇2NR 、CO-O 或 CO-NR11 ; 其中R 1係選自由以下去&曰A、士 m 田以下者組成之群：氫、C丨·6烷（烯/炔）基、 C3·8環烧（烯）基〜環燒（締）基-C』（稀/炔）基； 或V* R"與其等所連接之氮原子一起形成視情況含有 1、2或3個其他雜原子之4_8員飽和或不飽和環； R2係選自由以下者組成之群：氫、Ci4 (烯/块）基、 C3—8環烷（烯）基、C"環烷（烯）基烷（烯/炔）基、 Ar、Ar_Cl.6燒（婦/快）基、Ar_C38環烧（烯）基、Αγ_〜 U 基(烯/炔）基、醢基烧（稀 /块）基&基-C3.8環烧（烯）基、經基8環院（稀）基 -Cl-6院（烯/炔）基、齒素、南基‘6烧（稀/快）基、齒 基-c3.8環烷（烯）基、m8環烷（烯）基烷⑽ /快）基、氰基、氰基々6貌（烯/炔）基、氰基_c38環烧 (烯）基、氰基π3·8環烧（烯）基_Ci6烧（稀/炔）基、.2、 NRT?〇"6^ ^'NRl〇Rl0^ ^ 及·。R _c:。:環燒（烯）基-Cl6烧（烯/炔）* ;其中： R及R 0係獨立地選自由以下者組成之群：氣、c“ 烧（烯/快）基、c3_8環烧（稀）基、C38環燒㈤ 院（稀/炔）基、經基U (稀/炔）基、經基々8環烧 265 200920350 (烯）基、羥基_C3·8環烷（烯）基烷（烯/炔 基〜燒（婦/幻基、—烧（稀）基、、=；； Γ'(婦)基I 一)基、氛基‘燒= ==_c3-8㈣（稀）基及氣基〜環院 烧（稀/块）基，或R、R10,與其等所連接之氮 形成視情況含有卜2或3個其他雜原子 飽：= 飽和環； 只鲍和或不 其限制條件為當R2為N〇2、齒素或氛基時 其限制條件為當R2為氫原 為’且 〇或S ; Γ 醞基且s為1時，11為NRn、 其中基團-(U)s-R2與吲蜂七？| a q為〇或！； ’巧卜木啉之4位或6位鍵聯； z為Ο或s ; X為co或so2;其限制狄扯认 R3 # iP ή ώ ，、牛為當Χ為S〇2時，q為ο ; η係選自由以下者組成之 環烷（烯）其她》 群.C丨-6烷（烯/炔）基、C3.8 、碎）基、雜環烷（烯） 烧（烯/块）美、Γ岭, 、C3-8環烧（烯）基-Cu 烧（稀/炔）基-雜環烧（婦）其土 _ 3·8城（烯）基、Cl.6 基^〜環…^基二^^烧㈤/快） 環烧（埽）雜環烧（浠）基、Ar-C3-8 碎）基-Cm烧（稀/块） 環烧（婦）基、Ar_cl6貌r_Cl·6烧（稀/快）基〜 c“燒（稀/炔）基氧基_c卜块）基·雜環烧（烯）基、 基氧基_c ,, , U6燒（烯/块）基、C3-8環烷（烯） 丞烷（烯/炔）基、Γ 環烷（嫌^1 1丨-6烷（烯/炔）基氧基-C 3-8 )基、Cl·6院(稀/块）基氧基雜環請)基、 266 200920350 Ar-氧基-Cl_6炫（烯/炔）基、Ar_Cw烷（烯/炔）基氧基{Μ 烧（稀/块）基、Ci_6烷（烯/炔）基氧基-羰基-Cw烷（烯/ 快）基、Cm環燒（烯）基氧基-羰基_Ci 6烷（稀/炔）基、 C3_8環炫* (稀）基-Ci-6烷（烯/炔）基氧基-羰基-Cw烷（晞 /炔）基、羥基-Cl·6烷（烯/炔）基、羥基-Cw環烷（烯） 基、备基-雜環烧（烯）基、羥基Cw環烷（烯）基_Ci.6烷 (烯/炔）基、經基(婦/快）基_C38環烧（稀）基、 土 Cl_6烧（稀/炔）基-雜環烧（烯）基、鹵基_d-6燒（烯 /炔）基、鹵基-<：3-8環烷（烯）基、鹵基-雜環烷（烯）基、 函基C3.8 ί衣烧（烯）基烷（稀/快）基、齒基_Ci_6烷（稀 /炔）基-C3.8環烷（烯）基、鹵基_Ci 0烷（烯/炔）基-雜環 烷（烯）基、_基-Cm烷（烯/炔）基_Ar、齒基_c3 8環烷 (稀）基-Ar、齒基_c3-8環烧（稀）基_Ci 6^ (稀/块）基七、 齒基-c“6烷（烯/炔）基·c3_8環烷（烯）基_Ar、氰基/Μ 烷（烯/炔）基、氰基_C38環烷（烯）基、氰基_雜環烷（烯） 土氰基-C3·8環烷（烯）基-C!-6烷（烯/炔）基、氰基-Cu 院（稀/块）基-C3.8環烧（稀）基、氣基_Ci 6烧（稀/快） :雜衣烷（烯）基、醯基-Ci·6烷（烯/炔）基、醯基-Gw 環燒（烯）基、酿基-雜環燒（稀）基、酿基_c38環烧（稀） 基-Cm烷（烯/炔）基、醯基_Ci·6烷（烯/炔）基<3 8環烷 (烯i)基、醯基-Cw烷（烯/炔）基_雜環烷（烯）基及 -NRl2R12，、視情況經取代2Nr12r12，々6院（雜）基、 視情況經取代之NRl2RU，心環烧（烯）基、視情況經取 弋之NR r .c3.8環烧（稀）基_Ci 6烧（稀/炔）基；其中： 267 200920350 二2:、R12’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、c- 烧（烯/幻基、Ar A c 、C3·8環燒（稀）基々6 ..A Ar_Cl_6 烷（烯/炔）基、Ar-C3_8 環烷 C3·8環烷（烯）基-Ci-6烷（稀/炔）基、經基 烯/快）基、經基〜環烧（稀）基、經基_C3·8 :二、1C1·6烷（烯/炔）基、南基弋“烷（烯/炔） 基、齒基-c3_8環燒（嫌^ ^ 炫（稀/块）基、氰基0二3_8環坑（稀）基心·6 基1_6烷（烯/炔）基、氰基-C3-8環烷 ”基2及氰基-C3_8環院（稀）基_Ci6烧（稀/快）基或 R及R與其等所連接之氮原子一起形成視情況含有：[、2 或3個其他雜原子之4_8貢飽和或不飽和環； -其限制條件為當R3為NR12R12,時，q為〇 ;且 y表不式π、ΠΙ、IV、v、νι、χχχ及χχχι之基團 268 200920350
    其中： 線表示將γ所表示之基團與碳原子連接之鍵； W為0或S ; Τ 為 Ν、ΝΗ 或 Ο ; L 為 Ν、C 或 CH ; a 為 0、1、2 或 3 ; b 為 0、1、2、3 或 4; 269 200920350 (烯/炔）基、C38環烷（烯）基、8環烷（烯）基-。丨“ 烧（烯/块）基、Ar&醯基；且 R8係選自由以下者組成之群：氫、Ci 6烷（烯/炔）基、 C3-8環烧（稀）基、C3.8環燒（歸）基{“烧（烯/块）基、 Ar及-NRY ;其中r9及R9.係獨立地選自&以下者組成之 群：氫、C,.6烷（烯/炔）基、&環烷（稀）基及&環 烷（烯）基-C!·6烷（烯/炔）基；其限制條件為當r8為_nr9r9, 時，Rs不為-S_R8 ; 或其鹽。 91.如申請專利範圍第90項之方法，其中： R1或R1'中之至少一者為氫原子； R2為氫原子、N〇2或齒素原子； ϋ 為 NR11 ; R11為氫原子； ζ為氧原子； R3係選自由以下者組成之群：Ci_d (稀/炔）基、CM 環院（烯）基、Ar、Ar_Cl.6貌（稀/炔）基、^氧基々6 =稀，)^Cl_6烧（稀/块）基氧基^烧（稀/快) 土及-NR R，其限制條件為#r^nr1v ^為㈧ 獨立地選自由以下者組成之群：氮、ci6 烧（烯/炔）基、Ar及Ar_Cl.6燒（稀/块）基 η及Riv 與其等所連接之氮原子—起形成視情況含有1、2或3個其 他雜原子之4-8員飽和或不飽和環； Y具有式U或出且w為硫原子，或γ具有式χχχ 271 200920350 « c為0或1 ; d 為 0、1、2 或 3 ; e為0、1或2 ; f為 0、1、2、3、4 或 5; g 為 0、1、2、3 或 4; h 為 〇、1、2 或 3 ; j為0、1、2或3 ;其限制條件為當τ為氮原子時，j 為〇、卜2或3 ;且當τ為N H或氧原子時，】為〇、i或2 ; k 為 0、1、2、3 或 4;且 每- 獨立地選自由以下者組成之群··。“烷（烯/ 炔）基、c3.8環院（烯）基、C38環院（稀）基_c』（稀 /炔）基、Ar、Ar_Cl_6燒（稀/块）基、Ar·硫基、Ar_氧基、 .醯基广.6燒（稀/炔）基氧基、C38環貌（稀）基氧基、 c3-8環院（稀）基_Cl.6烧（烯/快）基氧基、齒素、函基_Ci6 院（稀/炔）基、_ S_C3 8環烧（烯）基、_基心_8環炫（烯） 基-C“6院（烯/块）基、_c〇_nr6r6，、氰基、氰基46炫（缔 /炔）基、氛基-c3-8環院（稀）基、氰基_C38環烧（稀）基 _Cl·6^ (烯/炔）基、-NR7R7，、-S-R8及-S〇2r8，或兩個相 鄰R與其等所連接之芳基一起形成視情況含有一或兩個雜 原子之4-8員環； R及R6’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、Cw烷 (烯7炔）基、C3-8環烷（烯）基、c3-8環烷（烯）基-CK6 烧（稀/块）基及Ar ; R及R7’係獨立地選自由以下者組成之群：氫、^㈠烷 270 200920350 為虱原子或氣原子，或 每-R5㈣^ XXXI且L為C或CH; R係獨立地選自由以下者 炔）基、Ar、Ar炉就 下者，、且成之群：Ci-6烷（烯/ 炔）基，戈兩個:*氧基、齒素及齒基4烧（烯/ 土或兩個和鄰其等所連接之 況含有-或兩個雜原子之“員環。 起瓜成視情 92.如申請專利範圍第9〇_91項中任 錢合物係選自由以下者組成之群：項之方“中 N [广氯小(4_三氟甲基节基…-二氳I㈣j 二甲基丁醯胺·， 笑[4氯W5·軋噻吩基甲基)_2,1-二氫-1H-吲哚 [1-(4-氟苄基）_2,夂二氫_1H-吲哚％基扒胺基甲酸丙酯； Ν-Π-(4-氟苄基）-2,3_二氫_1H_吲哚_5_基]心苯基-甲礦 醯胺； 胺 4-敗-N-[l-(4-氟苄基）_2,3-二氫·1Η_吲哚冬基^节 Ν_Π-(4-氟苄基）-2,3-二氫_1H-吲哚_5_基]_3 3_二甲基 丁醢胺； N-[l-(4-氟苄基）-2,3-二氫-1H•吲哚_5_基]_2_嘍吩_2-基 乙酿胺； ^[1(4-氟苄基）-2,3-二氫-1只-弓111朵-5-基]-2-(4-氟苯 基）-乙酿胺； 272 1 -[1-(5-氯嗟吩-2-基甲基）_2,3·二氫_1H-吲哚 二異丙基脲； 200920350 嗎福林-4-甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-叫丨 °朵-5-基]-醯胺； 吼咯啶-1-甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-。弓I 。朵-5-基]-醯胺； [1-(5 -風°塞吩-2-基甲基）-2,3 -二氯-1H-。引嗓-5-基]-胺基 甲酸2-苄氧基乙酯； 3-[1-(5-風 σ塞吩-2-基▼基）-2,3 -二風-1H-哨嗓-5-基]-1 · 甲基-1-丙基脲； [1-(5 -塞吩-2-基甲基）-2,3 -二氮-1H-0弓丨°朵-5-基]-胺基 甲酸第三丁酯； N-[l-(5 -風a塞吩-2-基甲基）-2,3 -二風-1Η-σ弓丨11 朵-5-基]-C_ 苯基-曱磺醯胺； 丁炫-1 -續酸[1 -(5-乳σ塞吩-2-基ψ基）-2,3 -二風-1H_H 0朵 -5 -基]-酿胺， N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-4- 敦苄醯胺； N-[l-(5-亂 σ塞吩-2 -基甲基）-2，3 -二氣-1Η - σ弓f a朵-5 基]-2,2-二曱基丙醯胺； N-[l-(5 -乳 σ塞吩-2-基甲基）-2,3 -二氯-1Η-α引 〇朵-5-基]-2_ 苯氧基乙醢胺； N-[l-(5-乳嗟吩-2-基甲基）-2,3-二氮-1H-V引 11 朵-5-基]-3,3-二甲基丁醢胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-丁 醯胺； 273 200920350 環戊烷甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲噪 -5 -基]-酿胺， N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-嘆吩-2-基乙醯胺； N-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-異 於鹼醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-4- 二曱基胺基苄醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基曱基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基 f 基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-6- 三氟甲基菸鹼醯胺； 1-第三丁基-3-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-口引 咕-5 -基]-腺， 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲； 1-苄基-3-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-脲； 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-笨乙基脲； 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-。塞吩-2-基腺， 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-嘆吩-3-基脲； 274 200920350 [1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-胺基 曱酸丙酯' 2,2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]-丙醯胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-吲嗓 -5-基]-2,2-二甲基丙醯胺； 2-(4 -氣苯基）-N-[6 -石虑基-1-(4-三氣甲基节基）-2, 3 -二氯 -1 ίί - H σ朵-5 -基]-乙酿胺， N-[l-(5 -風嗟吩-2-基甲基）-6-石肖基-2,3 -二風-1Η-ϋ引〇朵 -5 -基]-2-(4 -鼠苯基）-乙酿胺， N-[l-(5 -風σ塞吩-2 -基甲基）-6 -石肖基-2，3 -二鼠-1Η - ϋ弓丨。朵 -5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-[6-胺基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1Η-吲嗓 -5 -基]-3，3 -二 f 基丁 酿胺· N-[6-胺基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,2-二甲基丙醯胺； N-[6-胺基-1 -(5-鼠嗟吩-2-基甲基）-2,3 -二風-1Η-ϋ弓丨0朵 -5-基]-2,2-二甲基丙醯胺； Ν-[6-胺基-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基]- 0L苯基）-乙釀胺， N·[6-胺基-1-(4-二氣甲基节基）-2,3-二氮-1H_H鳴-5_ 基]-3J-二甲基丁醯胺·、 N-[6-胺基-1-(4-氟苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺 275 200920350 N-[6-胺基-1-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲嗓 -5-基]-3,3-二甲基丁醢胺·, 1^-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-11{-吲哚-5-基]-3,3-二甲基 丁醯胺' N-[6-溴-1-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二曱基丁醯胺\ N-[6-溴-1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3, 3-二曱基丁醯胺·， N-[l-(4-氯苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基 丁醯胺； 3,3-二甲基-N-[l-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲嗓 -5-基]-丁醯胺； N-[ 1-(4-異丙基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二 甲基丁醯胺； N-[l-(3-氟-4-三氟曱基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[l-(6-氯苯并[1,3]二腭唑-5-基甲基）-2,3-二氫-1H-喷 嗓-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； N-[l-(2-氯-5-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-{1-[5-(4-氯苯氧基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲 基]-2t3 -二風-1Η-σ引1φ-5 -基} - 3，3 -二甲基丁 酿胺， 276 200920350 3.3- 二甲基-N-[l-(6-對甲苯基氧基-吡啶-3-基甲 基）-2,3 -二鼠-1Η-σ3 σ朵-5-基]-丁 酿胺， Ν-{1-[6-(4 -氯苯基硫烧基）-°比唆-3-基甲基]-2,3-二氯 -1Η - σ引〇朵-5 -基} - 3，3 -二甲基丁釀胺， Ν-{1-[6-(4-氰基苯氧基比啶-3-基甲基]-2,3-二氫-1Η-°引°朵-5-基}-3,3-二甲基丁酿胺； 3.3- 二甲基-N-[l-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]-丁醯胺； 3.3- 二甲基-N-[l-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基）-2,3-二氮-1Ή - v引°朵-5 -基]-丁酿胺， N-[1-(6-氟-4H-苯并[1,3]二聘畊-8-基甲基）-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]-3,3-二曱基丁醯胺； 3.3- 二甲基-N-[ 1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基）-2,3-二氫 -Ί Η - °引π朵-5 -基]-丁酿胺， 3.3- 二甲基-N-[l-(3-甲基-5-苯基-異聘唑-4-基甲 基）-2,3 -二氮-lH-4丨Β朵-5-基]-丁酿胺， " N-(l-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5- 基）-3,3-二甲基丁醯胺； N-{1-[1-(4-氟苯基）-5-甲基-1H-。比唑-4-基甲基]-2,3-二 鼠-1Η - 0 弓丨σ朵-5 -基} - 3，3 -二曱基丁酿胺， 3.3- 二甲基-Ν-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基）-2,3-二氫-ΙΗ-°引a朵-5 -基]-丁酿胺， 3.3- 二甲基-N-[ 1-(4-吡咯-1-基-苄基）-2,3-二氫-ΙΗ-口引 咕-5 -基]-丁醢胺； 277 200920350 N-[1-(4-氯苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯 基）-乙醯胺； 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-口引 11朵-5 -基]-乙酿胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(4-異丙基苄基）-2,3-二氫-1H-吲嗓 -5-基]-乙醯胺； 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2,3-二氫 -1Η - °引v朵-5 -基]-乙酿胺， N-[1-(6-氯苯并[1,3]二腭唑-5-基甲基）-2,3-二氫-1H-。弓I 0朵-5-基]-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， N-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基）-2,3-二氫 ' -1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-[l-(2-氯-5-三氟甲基苄基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氣苯基）-乙酿胺， Ν-{1-[5-(4-氯苯氧基）-1,3-二甲基-1H- a比唑-4-基甲 基]-2,3 -二風-1Η-α引0朵-5-基}·_2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， Ν-{1-[6-(4-氰基苯氧基）-。比啶-3-基甲基]-2,3-二氫-1Η-°引°朵-5-基}-2-(4-氣苯基）-乙酿胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲 基）-2,3 -二 ML-lH-gj v朵-5-基]-乙酿胺， 1[1-(6-氟-411-苯并[1，3]二腭畊-8-基甲基）-2,3-二氫 -1Η - σ引ΰ朵-5 -基]-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， 2-(4- 苯基）-Ν-[1-(6-苯氧基0比咬-3-基曱基）-2，3-二氮 -1H-吲哚-5-基]-乙醯胺； 278 200920350 N-(l-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2-(4 -氣苯基）-乙酿胺， 2-(4-氟苯基）-Ν-{1-[1-(4-氟苯基）-5-甲基-1H-吼唑-4-基 甲基]-2，3 -二風-1Η -叫丨v朵-5 -基}-乙酿胺， 2-(4-氣苯基）-N-[1-(5-甲基σ塞吩-2-基甲基）-2,3 -二氮 -1Η-。引哚-5-基]-乙醯胺；及 2 - (4 -氣苯基）-Ν-[1-(4-11比咯-1 -基- > 基）-2，3 -二風-1Η -。弓1 蛛-5-基]-乙醯胺，或 其醫藥學上可接受之鹽。 93.如申請專利範圍第1-80項中任一項之方法，其中該 化合物為式5化合物：
    其中 q為0或1 ; W為Ο或S ; X 為 CO ; Z為〇， R1係選自由以下者組成之群：鹵素、氰基、烷（烯 /炔）基、C3_8環烷（烯）基、C3-8環烷（烯）基-C"烷（烯 /炔）基、鹵基-C 1-6 烷（烯/炔）基、鹵基-c 3 · 8環烧（稀） 279 200920350 基、齒基-c3_8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、Cl_6烷（烯 /块）基氧基、C3·8環烷（烯）基氧基及c3_8環烷（烯）基 -Cl-6烧（烯/炔）基氧基； R2係選自由以下者組成之群：鹵素、氰基、c16烷（烯 /炔）基、c3_8環烷（烯）基、c3.8環烷（烯）基_Cl 6烷（烯 /炔）基、鹵基-Cw烷（烯/炔）基、鹵基_c3 8環烷（烯） 基、鹵基-c3-8環烷（烯）基_Ci 6烷（烯/炔）基、Ci 6烷（稀 /块）基氧基、c3.8環烧（稀）基氧基、c3 8環烧（烯）基_Ci.6 烷（烯/炔）基氧基、視情況經取代之苯基及視情況經取代 之比定基，其中苯基及D比啶基視情況經一或多個獨立地為 以下者之取代基取代：齒素、入6烷（烯/炔）基、C38環烷 (烯）基或C3_8環烷（烯）基烷（烯/炔）基； R3係選自由以下者組成之群：Ci i。烧（稀/块）基、 (烯）基、c3.8環燒（烯）基(稀/炔）基、 =6烧（雜）基、Α〜環烧（歸）基，^ Q烯）基-Cw烷（烯/炔）基及Ar ;且 獨立地選自由氫及Ar組成之群； R4、R5、R6 及 R7 各自 呈游離驗或其鹽形式 其中： 氰基、C“6烷（烯 烷（烯/炔）基氧 94.如申請專利範圍第93項之方法， R1係選自由以下者組成之群：_素、 /炔）基、鹵基-Cy烷（烯/炔）基及 基； 、"^野•固厅、、乱暴、C! 基、齒基々6烷(烯/炔)基、。-6烷(烯/炔 280 200920350 視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基； 視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基可經一 或多個獨立地為鹵素或Ci-6烷（烯/炔）基之取代基取代. R3係選自由以下者組成之群：Cl_i〇烷（稀/块）基; c3-8環烧（稀）基-Cw烧（缔/块）基、Ar_Ci6烷（烯/炔） 基及Ar ; 在Η Μ可經-或多個獨立地為以下者之取代基取代、 齒素、C…稀/块）基、齒基_ 烷（烯/炔）基氧基。 π 、」丞次 95_如申請專利範圍第93，項中 該化合物係選自由以下者組: 、Μ八中 Ν-(2-溴-4-嗎福汰_4_ Α 基）-乙醯胺； 土 '-三氟甲基-苯基）_1 2·(4_氟-苯 環戊基-Ν-(2_溴_6_三 _ 醯胺； 基-4-嗎福林-4-基-笨基乙 Ν_(2-溴-4-嗎福林基 胺； 氟甲基-苯基）-3-環戊基-丙 胺； Ν·(1·氣-6-氰基_4_嗎福袜_ 4_基-苯基）-3-環己基·丙醯 •4-硫代嗎福林-4-基-苯基）-乙 4-(2-苯基-嗎福林-4-基）-笨 h環戊基-：N-[2,6-二甲基 基]-乙醯胺； 4-(2-苯基-硫代嗎福林-4-基 2_環戊基4-[2,6-二甲基 281 1 _環戊基-N-(2>6_二甲基 2 胺； 200920350 苯基]-乙醯胺； 2 -壤戍基-N-[2, 6-二甲基-4-(3-a比咬-3 -基-硫代嗎福林 -4 -基）-苯基]-乙酿胺， 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-硫代 嗎福林-4 -基]-本基}-乙酿胺， 1^-{4-[2-(2-氣-苯基）-硫"/七嗎福林-4-基]-2,6-二甲基-苯 基}-2-環戊基-乙醯胺/ 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺； 2- 環己基-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醢胺； 3- (3,4-二氟-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基丙醯胺； 2 -壞戍基-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4 -基-苯基）-乙酿胺； (2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-胺基甲酸丁 S旨； 2-(4-氯-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 龜胺； 2，3-二氣-苯并α夫喃-2 -曱酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基_ 苯基）-醯胺/ 3 -壞己基-Ν - (2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-丙酿胺； 3 -壤戍基-Ν - (2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-丙酿胺； Ν-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙 醯胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-噻吩-2-基-乙醢 胺； 282 200920350 N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3, 3-二甲基-丁醯 胺； 己酸（2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 2 -壤庚基- (2, 6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-乙酿胺， (2, 6 -二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-胺基甲酸节S旨； (2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-胺基甲酸2 -氯-节 醋； 3,5,5-三甲基-己酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯 胺； 辛酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯胺； 庚酸（2, 6 -二曱基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 2- (3，4-二亂-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基苯 基乙醯胺； - (4 -稀丙乳基-3 -乳-苯基）-N- (2，6-二甲基-4 -嗎福林-4 · 基-苯基）-乙醯胺； ' N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3-三氟甲基-苯 基）-乙醯胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-萘-2-基-乙醯 胺； 3- (3-氯-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-丙 龜胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3,4-二甲基-苯 基乙醯胺； 283 200920350 2 - (3 -漠-苯基）-N- (2，6-二甲基-4-嗎福林-4 -基-苯基）-乙 醯胺； 2-(3-氣-苯基）-N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醢胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-對甲苯基-乙醯 胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-間甲苯基-乙醯 胺； 2-(3,4-二氟-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基乙醯胺； N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3-氟-苯基）-乙 醢胺； N-(2 -漠-4-嗎福林-4 -基-6 -二01甲基-苯基）-3-核己基-丙 酉藍胺； N-(2 -漠-4-嗎福林-4 -基-6-二01甲基-苯基）-2-(3 -氣-苯 基乙醯胺； - (2 -漠-4 -嗎福林-4 -基-6 -二氣甲基-苯基）-丙酿胺， N-(2-溴-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-丁醯胺； N-(2 -氯-4-嗎福林-4 -基-6-二氣甲基-苯基）-2-(3-氣-苯 基）-乙醯胺； N-(2 -乳-4-嗎福林-4-基-6-二氣甲基-苯基）-2-壞戍基-乙 醯胺； 2-壤戍基-N-{2,6-二甲基-4-[2-(4-二氣甲基-苯基）-嗎福 林-4 -基]-苯基}-乙酿胺， 284 200920350 N-{4-[2-(2-乳-苯基）-嗎福林-4-基]-2，6-二甲基-苯 基}-2-環戊基-乙醯胺； 2-環戊基4-{4-[2-(4-氟-苯基）-嗎福林-4-基]-2,6-二甲 基-苯基}-乙醯胺； 2-(2 -乳-苯基）-N-(2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； 戊酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）·醢胺； 4-甲基-戊酸（2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯胺； 2- 環戍-2-烯基-~N-(2,6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醯胺； 5 -甲基-己酸（2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 3- 甲基-戊酸（2, 6-二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯胺； 己-5-酸（2,6 -二甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-釀胺， 3 -乙基-戍酸（2，6 -二甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 2-環戊基-N-(4-嗎福林-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； 2 -環戍基-N-(5-嗎福林-4 -基-3 -二01甲基-聯苯-2-基）-乙 醯胺； 2 -壞戍基-Ν-(4^-氣-5-嗎福林-4 -基-3-二氣甲基-聯苯-2_ 基）-乙醯胺； 2 -環戍基-Ν -(4'-甲基-5-嗎福林-4-基-3-二氣甲基-聯苯 -2-基乙醯胺； 2-環戊基甲基-5-嗎福林-4-基-3-三氟甲基-聯苯 -2-基）-乙醢胺； 285 200920350 2-壤戍基-N-(3\4、二氣-5-嗎福林-4 -基-3-二氣甲基-耳葬 苯-2-基）-乙醯胺； 2-(4 -氣-苯基）-N-(4-嗎福林-4-基-2- vtb咬-3-基-6-二氣甲 基-苯基）-乙醯胺； 2 - f哀戍基-N - (2,6-二乙基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙酿胺； 2-環戊基-N-(2,6-二異丙基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯 胺； 2- f哀戍基-N-(2, 6-二氣-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙酿胺， 己酸（2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， N - (2，6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-3, 3 -二甲基-丁酿胺， N-(2,6-二氟-4-嗎福林-4-基-苯基）-2-(3-氟-苯基）-乙醢 胺； 2 - f哀戌-2 -稀基- (2, 6 -二氣-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-乙酿 胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2,6-二氟-4-嗎福林-4-基-苯 基乙醯胺； 2 -雙壞[2.2.1]庚-2-基-N - (2 -甲基-4 -嗎福林-4 -基-6 -二乳 曱基-苯基）-乙醯胺； 5-甲基-戍酸（2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-二01甲基-苯基）_ 醯胺； 5-甲基-己酸（2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-二氣甲基-苯基）_ 醯胺； 2-環戊-2-烯基-~N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； 286 200920350 2-環戊基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； 己酸（2 -曱基-4 -嗎福林-4 -基-6 -二乱甲基-苯基）-酿胺， 3,3-二甲基-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲基-苯 基丁醯胺； 2-(3,4-二氟-苯基）-N-(2-甲基-4-嗎福林-4-基-6-三氟甲 基-苯基）-乙醯胺； 己酸（2 -甲乳基-6 -甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯基）-酿胺， 2-環戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙 醢胺； (2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-3,3-二甲基- 丁醯胺； 2-(3，4-二氣-苯基）-N-(2-甲氣基-6-甲基-4-嗎福林-4-基_ 苯基）-乙醯胺； 2 -壞戌-2 -稀'基- (2 -曱氧基-6 -甲基-4 -嗎福林-4 -基-苯 基乙醯胺； 2-(3-氟-苯基）-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯 基乙醯胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-乙醯胺； 4- 曱基-戊酸（2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯 胺； 5- 甲基-己酸（2-甲氧基-6-甲基-4-嗎福林-4-基-苯基）-醯 胺； 287 200920350 N (2-氯-6-曱基_4·嗎福林_4_基_苯基氣-苯基）_乙 醢胺·，及 N-(2-氯-6-甲基_4_嗎福林_4_基-苯基） 環戊基-乙醯 胺； 呈游離驗或其鹽形式。 96.如申請專利範圍第i_8〇項中任一項之方法，其中該 化合物為式6化合物： R2
    R3 ⑹ 其中： z為Ο或s ;且 q為〇或1 ;且 R及R各自獨立地選自由以下者組成之群：_素、氰 =、胺基、c,_6烧（烯/炔）基、C3 8環烧（稀）基、C3 8環 坟（烯）基-Cl_6烷（烯/炔）基、C3·8雜環烷（烯）基、芳 基' 雜方基、鹵基-Cu烷（烯/炔）基、鹵基_c38環烷（烯) 基、i基-c3.8環烧（歸）基_〇1-6烧（烯/炔）基、烧（稀 ’炔）基氧基、c3.8環烷（烯）基氧基、。3 8環烷（烯）基A 6 燒（烯/块）基氧基、c3_8雜環燒（烯）基氧基；且 r3係選自由以下者組成之雜.r p ,认， r 战之群· Cw烷（烯/炔）基、c：3_8 衣烷（烯）基、C3.8環烷（烯 沛）基-Ci_6烧（烯/炔）基、芳 288 200920350 基-C!-6院（烯/炔）基、芳基_c3-8環烷（烯）基、芳基_c3 8 環烧（烯）基_C1.6烷（烯/炔）基、C3-8雜環烷（烯）基-C!-6 烧（稀/炔）基、Cw烷（稀/快）基-c3_8雜環烷（稀）基-Cm 炫（烯/炔）基、雜芳基-C^6烷（烯/炔）基、雜芳基_c3_8 環烧（稀）基、雜芳基_(：3.8環烷（烯）基—(^^烷（烯/炔） 基、胺基-C!·6烷（烯/炔）基、胺基_C3 8環烷（烯）基、胺 基-C3_8環烷（烯）基_Cl_6烷（烯/炔）基、（^^烷（烯/炔） 基氧基-C!.6烷（烯/炔）基、C38環烷（烯）基氧基_Ci6烷 (烯/炔）基、c3.8環烷（烯）基-Cl.6烷（烯/炔）基氧基_Ci 6 烷（烯/炔）基、鹵基-Cl_6烷（烯/炔）基、鹵基_c3 8環烷 (烯）基及_基-(:3·8環烷（烯）基_C1.6烷（烯/炔）基；且 R4係選自由以下者組成之群：齒素、氰基、Ci 6烷（烯 /快）基、c3.8環烧（烯）基、c38環烧（烯）基_Ci 6院（稀 /炔）基、C3·8雜環烷（烯）基、芳基、雜芳基、芳基_Ci6 烧（烯/炔）基、芳基τ3.8環烧（稀）基、芳基_c3 8環烧（婦） 基-Cw烧（稀/炔）基、芳基_c3-8雜環院（歸）基、齒基 烧（烯/快）基、i基.C3.8我（稀）基Hc3 8環燒（稀j 基-c“（烯/炔）基、_基心_6烷（烯/炔）基〜雜環 烷（烯）基-Cw烷（埽/炔）基、nr5r6 久K NH-Cb6烷（烯 基、C3-8環炫（稀）基、C3s摄γ卩,、 3-8環烷（烯）基<16烷 環烷（烯）基 /炔）基；其中R及R6係獨立地選自由以下者组成 氫、芳基-Cl-6烧（稀/块）基、芳基-c3-8環燒（稀）基、: 基〜環烧⑷基-C1.道（婦/炔）基、C16烧（稀^ 基、雜芳基-C!·6炫（婦/炔）基、雜芳基_c 289 200920350 及雜芳基-C3_8環烷（烯）基-Ci·6烷（烯/炔）基，其限制條 件為R5及R6不同時為氫；且r7係選自由以下者組成之群： k燒（烯/炔）基、C3_8環烧（烯）基、&環烷（稀）基 1 6烷（烯/炔）基、芳基、鹵基_Ci-6烷（烯/炔）基、鹵 基-C3-8環烷（烯）基、鹵基_C3·8環烷（烯）基烷（烯 /炔）基、芳基-Cl.6烷（烯/炔）基、芳基_c38環烷（烯） 基及雜芳基。 y7·如申請專利範圍第 R及R2係獨立地選自由以下者組成之群：齒素、胺基、 ^燒(稀/块）基、c38雜環烧（稀）基、芳基、雜芳基及 鹵基-C,-6烷（烯/炔）基； z為氧原子； 環烧成之群：Ci·8物/炔）基〜 A C ^ i e3_8%& 基·Cl-6 燒（烯/块）基、芳 土 Cl·6燒（稀/块）基、关其
    烷（烯/#1 A 土 _ 3·8環烷（烯）基、雜芳基-Cw (席/块）基及胺基々6烷（烯/炔）基； R係選自由以下者组成 基、風之群· _素、C,.6院（稀/快） ^3·8雜環烷（烯）基、雜 基、NR5R6 TJ 7ΧΤ 土 方基_C3-8雜環烷（烯） 取尺及尺聰々6垸（稀/炔）基；其中·· R及R6係獨立地撰白 燒（烯/幻基、c i 下者組成之群:氯、芳基〜 炔）基，烯/炔）基及雜芳基夂-6烷（烯/ R、芳:制條件為〜、同時為氳； 單獨或作為較大取代基 之部分提及之任 何芳基視情況 290 200920350 胺某5 獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代： 妝悬·、圖素、备I P 氰基Cl-6烷（烯/炔）基、_ 炔）基、輕基、:基CM坑（婦/ 炔）基氧基、-氧基、齒基々6烧（埽/ ^-co-νη^Γ；； ' 基可與其等所連2 幻基-績酿胺；或兩個相鄰取代 原子且視情、；彳"·起形成才見情況含有-或兩個雜 環，· I兄經-或多個C…烯/块)基取代… 翠獨戍作為較大取代其之八& β 況經-或多個獨立地… 任何雜芳基視情 代：齒素、南基C 下者組成之群之取代基取 芳基、Cl6:(t (稀/块）基、C…稀/块）基、 98 :二(：块)基氧基一(稀/叫 γ π專利範圍第96_97 該化合物係選自ά 項”壬$之方法，其中 自由以下者組成之群·· 己酸（4 _淳· 2 、’-二甲基-苯基）·醜胺； N-(2-溴 _4,6_ N-(2-溴 _4,6_ N-(2-溴 _4,6_ N-(2-溴 _4,6_ Ν-(4-溴-2,6_ -田 Α 、 一甲基·本基）_2-(4-氟-苯基）乙醯胺，· 甲基苯基）-2_(4_氟-苯基）乙醯胺； 甲基-苯基）_3,3 —二甲基-丁醯胺； 甲基-苯基）-2-環戊基-乙醯胺； N-(2-溴-4 6一 J ； Μ 5 一氣_苯基）_2_(4-氟-苯基）-乙醯η* . Ν-(2-溴-4 m 胺， ’ 一氣-苯基）-2-環戊基-乙醯胺. 庚酸（4-溴_2 ^ m 5 一甲基-苯基）·醜胺； 環己燒甲酿η -溴-2,6-二曱基-苯基）_醯胺； 氯-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺； 291 200920350 N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基l·2-噻吩-2-基-乙醯胺； 2-苯基-環丙烷甲酸（4-溴-2,6-二甲基·苯基）-醢胺； N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-2-(4-氣-苯基）-乙醯胺； 戊酸（4 -溴-2,6-二甲基苯基）_酿胺； 辛酸（4 -溴-2,6-二甲基_苯基）_酿胺； N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-2-環戊基-乙醯胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2,4-二氟-6-嗎福林-4-基-苯 基）-乙醯胺； (S)-2-胺基- Ν·{2,6-二甲基·4-[甲基- (4-三氣甲基-节基）-胺基]-苯基}-3-曱基-丁醯胺； (S)-2-胺基-4-甲基-戊酸{2,6-二曱基-4-[甲基-(4-三氟 • 甲基-苄基）-胺基]-苯基}-醯胺； . (4_溴-2,6-二甲基-苯基）-胺基甲酸乙酯； (4-溴-2,6-二曱基-苯基）-胺基曱酸丙酯； Ν-(2·胺基_4_溴-6-曱基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺； 2-環戊基·ν-{2,6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡咯 啶-卜基]-苯基}-乙醯胺； Ν-(4-氮雜環庚烷-1-基-2,6-二甲基-苯基）-2-環戊基-乙 醯胺； 2-環戊基_ν·(2,6-二甲基-4-吡咯-1-基-苯基）-乙醯胺； N-(3'-胺基_3,5·二甲基-聯苯_2_基）-2-(4-氟-苯基）·乙醯 胺； N-(4’-二甲基胺基_3,5-二甲基-聯苯-2-基）-2-(4-氟-苯 基）-乙醯胺； 292 200920350 N-(2,4-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯 胺； 2-(4 -氣-苯基）經-31-甲氧基-3，5-二曱基-聯苯-2_ 基）-乙醯胺； 2-(4-氣-苯基）-Ν-(3' -經- 3,5 -二甲基-聯苯-2 -基）-乙酿 胺； 2-(4-氟-苯基）-Ν-(2’-甲磺醯基胺基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-乙醯胺； Ν-(4'-異丙基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-3,3-二甲基-丁醯 胺； 2-環戊基-N-(3,5-二甲基-聯苯-2-基）-乙醯胺； N-(4'-^- 3,5-二曱基-聯苯-2-基）-2-(4-氣-苯基）-乙酿 胺； N-(3,5-二甲基-3',5·-雙-三氣甲基-聯苯-2-基）-2-(4 -氟_ 苯基）-乙醯胺； Ν-(3^乙酿基胺基-3，5-二曱基-聯苯-2-基）-2-(4-氣-苯 基）-乙醯胺； 2-(4-氟-苯基）-N-(2’-甲氧基-3,5-二曱基-聯苯-2-基）-乙 醯胺； N-(3,5-二甲基-4、乙稀基-聯苯-2-基）-2-(4 -氣-苯基）-乙 醯胺； N-(3' -氰基-3,5-二甲基-聯苯-2-基）-2-(4 -氟-苯基）-乙酿 胺； N-(3,5-二曱基-3'-三氟甲氧基-聯苯-2-基）-2-(4-氟-苯 293 200920350 基）-乙醯胺； N-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二腭啡-6-基）-4,6-二甲基-苯 基]·2_(4-氟-苯基）_乙醯胺； N-[2,4-二甲基_6_(2,2,5-三甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-苯基]-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺； N-[2,6-二甲基_4_(4_三氟曱基-苄基胺基苯基]-乙醯 胺； e N42,6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基）-胺基]-苯 基}-乙醯胺； {4_[(5-氯·噻吩-2·基曱基）-胺基]-2,6-二甲基-苯基}-胺 基曱酸丙酿； [4-(4·氟-苄基胺基）_2,6_二曱基-苯基胺基甲酸丙酯； [2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基胺基）-苯基]-胺基甲酸 丙醋； [4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基胺基）-2,6-二甲基-苯基]-胺 ，基甲酸丙自旨； I : {2,6-二甲基-4-[(4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-基曱基）-胺基]- 苯基}-胺基曱酸丙酯； {2,6-二曱基-4-[(6-對甲苯基氧基-吡啶-3-基曱基）-胺 基]-苯基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-2,6-二曱基-苯 基}-胺基甲酸丙酯； {4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基）-甲基-胺基]-2,6-二甲基-苯 基}-胺基曱酸丙酯； 294 200920350 2 -ί哀戊基-N-[2,6-二甲基- 4-(4-二氣曱基-节基胺基）-苯 基]-乙醯胺； 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[曱基-(4-三氟曱基-苄基）-胺基]-苯基}-乙醯胺； 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲 基）-胺基]-苯基}-乙酸胺， N-{2,6-二甲基-4-[(6-二氣曱基-0比〇定-3-基甲基）-胺基]_ 苯基}-3,3-二甲基-丁醯胺； ^"-{2->臭-4-[(5-鼠-°塞吩-2-基甲基）-胺基]-6-二氣甲基-苯基}-3-環己基-丙醯胺； {4-[(3-氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二甲基-苯基}-胺基甲 酸乙酯； {2,6-二曱基-4-[(4-二氣曱基-苯基胺基）-甲基]-苯基}_ 胺基甲酸乙酯； 2-壤戊基-1^-{4-[(3-氣-苯基胺基）-曱基]-2,6-二曱基-苯 基}-乙醯胺； N-{4-[(3 -氣-苯基胺基）-甲基]-2,6-二曱基-苯基}-2-環 戊基-乙醯胺； 2-?哀戊基-1^-{4-[(3-甲乳基-苯基胺基）-曱基]-2,6-二甲 基-苯基}-乙醯胺； N-{4-[(4-氣-苯基胺基）-曱基]-2,6-二曱基-苯基}-2-環 戊基-乙醯胺； 2-¾戍基-N-{4-[(3,4-二亂-苯基胺基）-曱基]-2,6-二甲 基-苯基}-乙醯胺； 295 200920350 2-環戊基-N-{2,6-二甲基- 4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲 基]-苯基}-乙醯胺； 2-環戊基-N-[2,6-二曱基-4-(對甲苯基胺基-甲基）-苯 基]-乙醯胺； 2-環戊基-N-{2,6-二甲基-4-[(3-三氟甲基-苯基胺基）-甲 基]-苯基}-乙醯胺； 2-環戊基-^^-{4-[(3,5-二氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二曱 基-苯基}-乙醯胺； {4-[(4-氟-苯基胺基）-曱基]-2,6-二甲基-苯基}-胺基甲 酸丙酯； {4-[(4-氣-苯基胺基）-曱基]_2,6_二甲基-苯基}-胺基甲 ' 酸丙酯； {2,6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-笨基}- 胺基曱酸丙酯； {4-[(3,5-二氟-苯基胺基）-甲基]·2,6-二曱基-苯基}-胺 基曱酸丙酯； % {4-[(3-氟-苯基胺基）-甲基]-2,6-二甲基-苯基卜胺基甲 酸丙酯； Ν-(4-溴-2-曱基-6-嗎福林-4-基-苯基）_3,3-二曱基-丁醯 胺； {4-[(4-曱氧基苯基胺基曱基]_2,6二曱基苯基卜胺基 曱酸丙酯； (R)-2-胺基-4-曱基戊酸[2,6_二甲基_4_(4_三氟甲基苄基 胺基）-苯基]-酿胺； 296 200920350 戊酸{4-[(4 -氯苯基胺基）-甲基]-2,6-二曱基苯基}-醯胺； 2-(4-氣苯基）_N-{4-[(4-氯苯基胺基）_甲基]_2,6_二甲基 苯基}-乙醯胺； {2,6-二曱基_4-[(4-三氟甲基苯基胺基）_曱基]-苯基卜胺 基曱酸2-曱氧基乙酯； 1^-{4-[(5-氣-»比咬-2-基胺基）-曱基]-2,6-二曱基苯基}-2-環戊基乙酿胺； 2_環戊基-N-{4-[(2,6-二氯-0比啶-4-基胺基）_曱基]_2,6-二曱基苯基}-乙醯胺； N-{2-氯-6-曱基-4-[(6-三氟曱基-»比咬-3_基甲基）_胺 基]-苯基}-2-(3-氟·苯基）-乙醯胺； N-[2·氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苄基胺基）_苯基]_2_ 環戊基乙醯胺； [2-胺基-6·曱基-4-(4-三氟甲基苄基胺基）_苯基]_胺基曱 酸乙酯； 3 ’3 -—曱基-N_[2-曱基-6-嗎福林·4-基- 4- (4 -三氣曱基节 基胺基）-苯基]-丁醯胺； 2 -環戊基-N-{2,6-二氯-4-[(4-氟·苯基胺基）_甲基]•苯 基}-乙醯胺； 2-環戊基-N- {2,6-二氯-4-[(5-三氟甲基吼0定_2_基胺基）_ 曱基]-苯基卜乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 99.如申請專利範圍第1-80項中任一項之方法，其中該 化合物為式7化合物： 297 200920350 R2
    R及R2各自獨立 基、cw (烯/块）基^自心下者組成之群m 基-C“烷（烯/炔）A、二8ί衣烷（烯）基、C3-8環烷（烯 環烧(婦)基…Λ:院 ^烧（烯/幻基氧it浠）基〜燒（稀/快）基， 烧（烯）基〜竭/块）基氧基；J/氧基及^ 由以下者虹成之群⑽(彻基、C3· :稀)基：C3·8環燒（稀）基-c…稀/炔）基、視 月况心取代之方基々6烧（稀/炔）&、視情況經取代之芳 基-C3.8環烧（婦）基、視情況經取代之芳基％_8魏（稀. 基-Cl.6烧（婦/炔）基、Cl.6燒（稀/炔）基_c3 8雜環烧（稀: 基-Cw烧（婦/块）基、C38雜環烷（烯）基_Ci6烷（烯 快）基、Ci-6烧（稀/炔）基_c38雜環烷（烯）基_Ci6烷（稀 /炔）基、雜芳基-C!·6烷（烯/炔）基、雜芳基_c3 8環烷（烯） 基、雜芳基-C3.8環烧（稀）fCi6烧（婦/快）基、NR4R5_Ci6 烧（烯/炔）基、nr4r5-c3.8環烷（烯）基、NR4R5-C3.8環 298 200920350 烧（烯）基-c丨-6烷（烯/块）基、c 丨·6烷（烯/炔）基氧基6 烷（烯/快）基、c3.8環烷（烯）基氧 丞乳基-C1-6烷（烯/炔）基、 C3-8環烷（烯）基-Ck烷（烯/炔）基氧 土氧基丨.6烷（烯/炔） 基、鹵基-Ci·6烷（烯/炔）基、鹵美 ^ ^ , 國基-C3-8環鍵•（烯）基及鹵 基-C3·8%烷（烯）基_Ci_6烷（烯/炔）基；其中 R4及R5各自獨立地選自由 疋曰田以下者組成之群：氮、 烷（烯/炔）基、C3.8環烷（烯）基 ^ ,、 卷及^3·8環烷（烯）基-Cw 烷（烯/炔）基； 呈游離鹼或其鹽形式。 100. 如申請專利範圍第99項之方法，其中： =及R2各自獨立地選自由以下者組成之群々6烧（稀 …：、C3‘8 ¥烷（稀）基、C3-8環烷（婦）基_Cl-6烷（烯 /炔）基、。丨-6烷（烯/炔）基氧基及_素； R3係選自由以下者組成之群. „ 取义群_ Cl_8烷（烯/快）基、c3 8 王哀烷（烯）基-Cu烷（烯/炔）某 締幻基、視情況經取代之芳基-Cl.6 烷（烯/炔）基、視情況經取代 甘 取代之芳基-c3-8環烷（烯）基及 雜方基-Ci·6燒（烯/炔）基； 視情況經取代之芳基可經一 或多個獨立地選自由以下 者組成之群之取代基取代：_ I 甘P 國素、Cl-6烷（烯/炔）基、鹵 基-Cu烷（烯/炔）基及Cl r此/ Li、 A y·6烷（烯/炔）基氧基。 101. 如申請專利範圍第994 項中任一項之方法，其 中该化合物係選自由以下者組成之群： (2,4-二甲基-6-嗎福林甚 暴比啶-3-基）-胺基甲酸节酯； (2,4-二甲基-6-嗎福林_4-龙 ,. 基-D比咬-3-基）-胺基曱酸2_氯- 299 200920350 苄酯； 2 - ( 4 -鼠-本基）—(2,4- .一·甲基_ 6 -嗎福林-4 -基-π比α定-3 -基）-乙醯胺； 2-苯基-環丙烷甲酸（2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-醯胺； iV- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-nt匕咬-3 -基）-2 -α塞吩-2 -基_ 乙醯胺； 3 -壤己基-iV- (2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-°比π定-3 ·基）-丙 醯胺； (2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-°比。定-3-基）-胺基甲酸異丁 酯； 3 - ( 3 -鼠-苯基）-TV'- (2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-0比咬-3 - - 基）-丙醯胺； #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(3,5-二甲 基-苯基）-乙醯胺； #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3-對甲苯基- 丙醯胺； 2-(3-氯-苯基）-iV-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺； 2-(3,4-二氣-苯基）-Λ^- (2,4-二甲基-6-嗎福林-4 -基-°比〇定 -3-基）-乙醯胺； •/V"- ( 2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-0比0定-3 -基）-2 - °塞吩-3 -基_ 乙醯胺； W-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-對甲苯基- 300 200920350 « 乙醯胺； 2-(3 - >臭-苯基）-iV-(2,4 -二曱基-6-嗎福林-4-基-α比α定-3_ 基）-乙醯胺； /V- ( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-〇比°定-3 -基）-2 - ( 3 -二氣甲 基-苯基）-乙醯胺； /V- ( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-α比0定-3 -基）-2 -苯基-乙酿 胺； 3,5,5-三甲基-己酸（2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3- 基）-醯胺； 辛酸（2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-°比σ定-3 -基）-酿胺， iV"-(2，4-二甲基-6-嗎福林-4-基-0比0定-3-基）-2 -奈-2-基-乙 醯胺； 庚酸（2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-0比〇定-3-基）-酿胺， #-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吼啶-3-基）-2-(3,4-二曱 基-苯基）-乙酿胺， 2-環己-1-烯基-iV-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3- ' 基）-乙醯胺； #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(4-甲氧基 -3 -曱基-苯基）-乙酿胺， •/V-(2，4-二曱基-6-嗎福林-4-基-D比0定-3-基）-2-(4-甲氧基 苯基）-乙醯胺； #-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3-(4-甲氧基- 苯基）-丙醯胺； 7V-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-間甲苯基- 301 200920350 乙醯胺； iV-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(4-氟-苯 基）-乙醯胺； #-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-3,3-二曱基- 丁醯胺； #-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-2-(3 -氟-苯 基）-乙醯胺； 2-雙環[2.2.1]庚-2-基-#-(2,4-二甲基-6-嗎福林-4-基-吡 咬-3 -基）-乙酿胺， 2-(3,4-二氟-苯基）-#-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶 -3-基）-乙醯胺； 4 -曱基-戊酸（2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-0比0定-3 -基）-酿 胺； 2-環戊-2-烯基-#-(2,4-二曱基-6-嗎福林-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺； 2 -壞己基-iV- (2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-α比α定-3 -基）-乙 醯胺； 5 -甲基-己酸（2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-0比0定-3 -基）-酿 胺； 2 -壞戍基-iV- ( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-0比D定-3 -基）-乙 醯胺； 3 -壤戍基-( 2，4 -二曱基-6 -嗎福林-4 -基-11比0定-3 -基）-丙 醯胺；及 己酸（2，4 -二甲基-6 -嗎福林-4 -基-σ比。定-3 -基）-酿胺 302 200920350 氣甲氧基_ 乙醯胺 #_(2-氣-4-甲氧基_ 乙醯胺 #_(2~氣+甲氧基_ 基丁醯胺 6 -嗎福林-4 -基· 1¾匕 6-嗎福林-4-基 °定~3-基）-2-環戊基 。定基）-2-環戊基 1-嗎福林-4-基-他咬 -基）-3,3-二甲 N-(4. 氣-2-曱氧基-6-, _嗎福林-4 -基-η比吟 呈游離鹼或其鹽形式。 定、h基）-丙醯胺 .如申請專利範圍帛1-80項中往〜 該化合物為式8化合物： 〜項之方法，其中 R3
    R5 % (I) 其中： q為0或1 ; 尺及尺2係獨立地選自由以下者組成之…、、 經取代之菩A P 群.虱及視情況 ，、…土〜烧（婦/快）基，其限制條件為以r2 不均為氫，或Rl及R2與其等所連接之氮一起形成视情況含 有一個其他雜原子之5至7員環； R及R4係獨立地選自以下者··氫、齒素、氰基、胺基、 303 200920350 c"烧（烯/炔）基、C3.8環貌（烯）基、_基^6烧（稀/ 炔）基、_基-(：3-8環烧（稀）基、Ci6烷（稀/块）基氧基、 C3-8環烧（烯）基氧基、c3.8環炫（稀）基_Ci禮（稀/块） 基氧基、齒基心烧（烯/炔）基氧基、_基〜環烧（婦） 基乳基及鹵基-Cw環烷（烯）基_Ci·6烷（烯/炔）基氧基， 其限制條件為R3及R4不均為氫； 班R5係選自由以下者組成之群：Cmo烷（烯/炔）基、c38 環烷（烯）基_Cl.0烷（稀/炔）基、視情況經取代之芳基 烷（烯/炔）基及視情況經取代之芳基； 呈游離鹼或其鹽形式。 103·如申請專利範圍第102項之方法，其中 R及R係獨立地選自氫及視情況經取代之芳基6 烷（烯’炔）基，其限制條件為R1及R2不均為氫；或 R及R與其等所連接之氮—起形成視情況含有一個其 他雜原子之5至7員環；其中： ’ 該其他雜原子為氧； 該環為6員環，其中該環為嗎福林環； 曱美.及R係獨立地選自胺基及Ci-6烷(烯/炔)基，較佳 R係選自由以下者組成 . 产卢r 、 者、，且成之群· Cmo烷（烯/炔）基、c3-8 ¥燒（烯）基-C丨-6烷（烯/炉）甚 ^ V碲炔）基、視情況經取代之芳基-Cw 烧（浠/炔）基及視情況經取代之芳基。 104·如申料利範圍第1G2] 中该化合物係選自由以下者組成之群： 304 200920350 鬌 N-[4-胺基-6-甲基-2-(4-二氣曱基卡基胺基 基]-2-環戊基乙醯胺； N-[4-胺基-6-曱基-2-(4-二氣曱基卞基胺基）-鳴α定-5_ 基]-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-[4-胺基-6-甲基-2-(4-二亂甲基 > 基胺基）-°¾ 11 定-5_ 基]-2-(4 -氣苯基）-乙酸胺， 己酸[4-胺基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基胺基）-嘧啶-5-基]-醯胺； N-[4-胺基-6-甲基-2-(4-二氣曱基节基胺基）-嘴°定-5_ 基]-2-(3-氯苯基）-乙醯胺； 2-環戊基-N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基-嘧啶-5-基）-乙 - 醯胺； ， N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4 -基-°密α定-5 -基）-3,3-二甲基 丁醯胺； Ν-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基0^。定-5-基）-2-(4-氣苯基）_ 乙醯胺； % 1 . 2-(3,4-二氟苯基）-N-(4,6-二曱基-2-嗎福林-4-基嘧啶-5- 基）-乙醯胺； N-(4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基嘧啶-5-基）-2-(3-氟苯基）-乙醯胺及 己酸（4,6-二甲基-2-嗎福林-4-基嘧啶-5-基）-醯胺； 呈游離鹼或其鹽形式。 105.如申請專利範圍第1-69項及第73-80項中任一項 之方法，其中該化合物為式9化合物： 305 200920350
    ⑼ 或其醫藥學上可接受之鹽。 其係關於一種方法 ’其中 〇6'種本發明之具體實例 該化合物為式10化合物：
    3 、醫藥學上可接受之鹽。 107’如申請專利範圍帛1-8〇項 該化合物係選自由以下者組成之群： 、之方 N-(2-胺基_4-(4-氟苄基胺基）-笨基）胺基甲酸 2_環戊基-N-(2,6-二曱基-4-嗎福林-4-基、笨基 (2’6-—曱基-4-嗎福林-4-基·苯基）-3，3__ 胺； ~ N~(4’6-二曱基-2-嗎福林-4-基-嘧啶基） 基）-乙酿胺； （4 酸（2’6-二氟-4-嗎福林-4-基-苯基）-酿按 衣戊基-N-(4，6-二曱基-2-嗎福林-4-基、續。定 ’其中 5 ； 醯胺； —丁醯 -氟-笨 306 200920350 醯胺； 三氟甲基-苯基）-丙醯胺； 嗎福林·4-基-吡啶-3-基）-3,3_二甲基 N_(2-漠I嗎福林_4_基_6 N-(2,4-二甲基-6_ 丁醯胺； 酯；及 • f崎4,6_三^基胺基）_苯基]_胺基甲酸乙 醯胺 2;環戊基·Ν·(2_甲氧基_6·甲基-4-嗎福林_4_基_苯基)_乙 如申％專利範圍第1-107項中任一項之方法± 該化合物係作為且有浐 、之方法’其中 i 神病潛能之唯—化合物給予。 •如申蚺專利範圍第M〇7項中 該化合物係與―種且有^/7 Μ任—項之方法，其中 予。 〜有抗精神病潛能之其他化合物一起給 m·如中請專利範圍第1-1G7項中任—項之古、 該化合物係與兩種或兩藉以^曰士 > 法其中 裡Α雨種U上具有抗精神病 合物一起給予。 此之其他化 m.如申請專利範圍第1-110項中任—項之 該失調症為精神分裂症。 e /、中 112.如申請專利範圍第i j j 〇項中任一項 、 該失調症為嚴重抑鬱症。 方法’其中 十一、圖式： 無 307
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