KR20100040894A - 안투여를 통한 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방 - Google Patents

안투여를 통한 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

안투여를 통한 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방{TREATMENT OR PROPHYLAXIS OR NEUROLOGICAL OR NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS VIA OCULAR ADMINISTRATION}
본 발명은 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제를 투여하여 환자의 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 환자의 눈에 작용제의 유효량을 투여하여 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 작용제의 용도에 관한 것이다.
파킨슨병과 같은 수많은 신경 또는 신경정신 장애는 뇌의 아민(amine) 기능 변화와 연관된 것으로 간주된다. 이러한 아민류는 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌을 포함한다. 더 상세히 살펴보면, 수많은 신경 또는 신경정신 장애 중에서, 특히 파킨슨병은 흑질선조체 도파민 신경계(nigro-striatal dopamine system) 및 중간피질계(meso-cortical system)에서 발견되는 뉴런의 도파민 기능 변화와 연관되어 있다.
흑질선조체 도파민 신경계를 포함하는 뉴런들의 세포체는 중뇌에 위치하며 흑질을 포함한다. 이러한 뉴런들의 축색은 중뇌로부터 전방 방향으로 뻗어져 나와 외측 시상하부를 통해 전뇌로 들어가서 미상핵(nucleus caudatus), 담창구(globus pallidus) 및 피각 핵(putamen nucleus)에서 종지한다.
중간피질계를 포함하는 뉴런들의 세포체는 중뇌에 위치한다. 이러한 뉴런들의 축색은 중뇌로부터 전방 방향으로 뻗어져 나와 외측 시상하부를 통해 전뇌로 들어가서 전두엽피질, 편도체, 및 다른 전두엽 부분들과 같은 구조에서 종지한다. 환각, 인지 손상 및 감정 변화는 모두 정신분열증을 특징으로 하는데, 중간피질계의 도파민 양의 과다 생성으로 매개된다고 생각된다.
흑질선조체 도파민 신경계의 도파민 뉴런들이 퇴화를 겪는 경우, 정상 시냅스 전달이 감소하게 된다. 시냅스 전달 감소는 기능성 도파민의 고갈과 연관되어 있는데, 상기 고갈로 인하여 흑질선조체 도파민 신경계 뉴런들 및 인접한 뉴런들 간의 통신을 차례로 감소시킨다. 이는 잠행성으로서 실제 발생하기에는 수 년이 걸리는 과정이다.
파킨슨병의 경우, 도파민 뉴런들의 퇴화로 인하여 파킨슨병의 제1 증세의 점진적인 발달로 이어진다. 이러한 제1 증세는 운동완서 또는 지체(bradykinaesia or slowness), 근경직 및 진전(tremor)을 포함한다. 또한, 우울증, 불안, 야간성 이동(nocturnal movement) 또는 야간성 간대성근경련, 정좌불능, 균형감각 상실, 팔 젓기 감소, 가면 얼굴증(masked face), 넘어짐(falling), 지루(seborrhea), 언어완서, 언어장애(impaired speech), 유연과다(excessive salivation), 동결(freezing), 기억상실, 정신완서, 자극과민성(irritability), 기분변동(mood swing), 착란, 지남력장애, 식욕부진 및 불면증, 그리고 때때로 수면과다를 포함하는 제2 증세로 발전한다.
흑질선조체 도파민 신경계에서 도파민 뉴런들의 퇴화는 파킨슨병을 포함하여 수많은 신경 및 신경정신 장애를 유발하는 것으로 여겨진다.
현재까지, 상기 신경 및 신경정신 장애에 대한 치료 요법은 흑질선조체 도파민 신경계에서 도파민의 대체에 주로 맞춰져 있다.
파킨슨병 및 다른 신경 및/또는 신경정신 장애를 치료하는데 채용된 접근법은 도파민 전구체, 도파민 효현제, 이화대사 효소 억제제(catabolic enzyme inhibitor), 항산화제, 태아 세포, 줄기 세포를 투여하거나 유전 조작을 수행하여 흑색선조체 도파민 신경계의 도파민 기능을 복구시킴으로써 흑색선조체 뉴런들의 보호 및 복구뿐만 아니라 도파민 대체에 집중되어 왔다.
일부 증세 개선은 주로 흑질선조체 도파민 신경계에서 도파민 수준을 증가시키는 약물의 투여에 의하여 이루어진다. 이러한 약물은 L-도파(L-dopa)와 같은 도파민 전구체, 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine) 또는 다른 에르고 유도체와 같은 도파민 효현제, Comtan
Figure pct00001
또는 Deprenyl
Figure pct00002
과 같은 COMT 억제제 또는 MAO 억제제와 같은 도파민 퇴화 효소 억제제를 포함한다. 운동장애 및 다른 증상이 치료로 개선되는 반면에, 이러한 약물의 효능은 시간에 따라 감소한다. 이와 같은 사항이 발생하는 경우에, 부작용이 너무 심하여 이상운동증 및 정신병이 발생하는 지점까지 도파민의 용량을 증가시키는 것이 필요하다.
또한, 태아 또는 줄기 세포를 포함한 세포를 성장하여 정상적으로 기능하고 도파민 수준을 증가시키는 흑질 속으로의 이식도 가능하다. 도파민 수준을 증가시킬 목적으로 태아, 신생아, 줄기 또는 흑질선조체 도파민 세포의 세포 이식은 고도로 칩습성이며 비용이 많이 든다. 또한, 세포 이식은 제한된 효능을 보이는 듯하다.
장기간의 도파민 대체제의 사용으로 인하여, 환자는 과도한 불수위 운동을 발달시키며 정신분열증에서 보이는 정신병과 유사하게 환각이 시작된다. 이러한 부작용을 중화히기 위하여, 통상적으로 정신분열증에 처방된 것과 동일한 제2 약물이 투여되어야 한다. 할로페리돌(haloperidol), 스피로페리돌(spiroperidol) 또는 비정형 신경 이완제는 도파민 대체제의 과용량으로 발생되는 정신병을 치료하는데 사용될 수 있는 약물의 예이다. 유사하게는, 헤로인, 대마초, 케타민, 벤조디아제핀류 및 암페타민류와 같은 오락용 약물(recreational drugs)의 사용 증가로 인하여 행복감, 및 중간피질계와 흑질선조체 도파민 신경계를 포함하는 다양한 대뇌 신경계에 의하여 매개되는 것으로 여겨지는 "정신병 유사" 상태를 초래한다. 이러한 약물의 효과를 중화하기 위하여, 다양한 항정신병 약물의 경구 투여는 치료법으로 채용된다.
헌팅턴 무도병은 유전적인 요인이 바탕이 되고, 선조체의 위축 및 도파민의 생성 증가로 특징이 되는 다른 질병이다. 본 질병의 특징은 무도병 운동 및 도파민 대체 이후의 이상운동증에서 보여지는 것과 같거나 정신분열증에서 보여지는 것과 같은 환각의 발현을 포함한다. 본 질병을 치료하기 위하여, 도파민 수용체 차단제 및 다른 항정신병약은 흔히 전신으로(경구로) 투여되어 본 증세를 치료하게 된다.
그러므로, 아민 기능 변화와 연관된 신경퇴행성 및 신경정신 장애에 대한 개선된 치료법을 제공하려는 요구가 존재한다.
눈의 뒷면에 위치하는 망막은 신경절 세포, 간상체, 추상체, W형 세포(Type W cells), 무축삭 세포 및 도파민과 멜라토닌 함유 세포를 포함하지만 여기에 한정되지 않는 수많은 세포를 함유한다. 이러한 세포들의 "하류(downstream)" 연장의 일 양태는 시삭(optic tract) 및 시상으로 뻗어져 나와 사구체(corpus quadrigemini)를 포함하는 구조를 거쳐서 시각피질 상으로 간다. 광 정보 처리를 담당하는 것으로 여겨지는 것은 이 경로이며 시각을 경험하고 시각 인지 감각을 소유하는 인간 능력의 기초가 되는 시스템이다.
이러한 망막 세포 연장의 제2 "하류" 양태는 부속 시삭(accessory optic tract)으로 뻗어져 나와 시상하부를 거쳐서 중뇌로 가는데, 여기서 간뇌의 등, 중심 및 측 종지 핵을 포함하는 몇몇 해부학적 구조에서 종지한다.
이러한 망막 세포 연장의 제3 "하류" 양태는 망막 시상하부로(retinal hypothalamic tract)로 뻗어져 나와 시상하부 및 다른 시상하부핵의 시교차상 및 실방시상하핵(suprachiasmatic and paraventricular nuclei)을 거치고, 측 및 후측 시상하부와 내측전뇌다발을 거치고, 중뇌를 거치고, T1 내지 T3의 수준에서 척주를 거치고, 상경부신경절 및 신경 송과체(nerve conarii)를 거쳐서 송과선(pineal gland)의 송과체세포에서 종지한다.
제2 및 특히, 제3 양태에 의하면, 포유류 유기체는 환경으로부터 주행성/야행성 신호를 받는다. 밝은 빛이 존재하는 경우, 망막 세포는 자극받으며 신호는 망막 시상하부로를 따라 송과선으로 보내져서, 여기서 멜라토닌의 분비가 이러한 자극에 의하여 조절되고 멜라토닌 분비가 감소된다. 망막 및 망막 시상하부로의 광 자극이 없는 경우, 송과선으로의 억제 신호가 감소하며 이로 인하여 멜라토닌 분비가 증가하게 된다.
신경정신병의 발생에 있어서 멜라토닌의 역할을 조사하는 신경과학적 연구 및 임상 발견은 송과선으로부터 나온 멜라토닌이 항산화제로서의 역량이 중요하다는 것을 제시한다. 또한, 멜라토닌이 인체에서 중요한 항산화제 역할을 하며 나이가 들어감에 따라 멜라토닌 결핍이 증가한다는 것이 보고되었다.
본 발명은 아민 기능 변화와 연관된 신경 및 신경정신 장애의 병인학, 진행 및 발현에 관여하는, 좀더 광범위한 신경계의 부분으로서, 망막에 위치한 멜라토닌 및 도파민 생성을 포함하는 메커니즘이 존재한다는 발견에 근거한 것이다. 이는 최초로 망막, 또는 망막 시상하부로의 임의의 부분이 파킨슨병 또는 임의의 다른 신경 또는 신경정신 장애의 발생에 있어서 역할을 수행한다는 것을 알게 되었다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 환자의 눈에 투여되는 약제의 제조에 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제의 용도를 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는, 환자의 눈에 투여되는 작용제의 용도를 제공한다.
유리하게는, 소량의 작용제가 사용되어 환자의 눈에 투여되어 상기 작용제가 망막과 접촉할 수 있다. 상기 작용제의 소량 사용으로 인하여 치료제를 전신에 대량으로 투여하는 경우에 흔히 보게 되는 부작용을 줄일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 투여되어 망막과 접촉하게 된다. 다른 실시예에서, 상기 작용제의 투여로 인하여 송과선에서 멜라토닌 생성을 조절하게 된다.
상기 작용제는 안구내(intraocular) 주사, 안구내 관류(perfusion), 안약 또는 이온영동법에 의하여 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 작용제는 안구내 주사에 의하여 투여된다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 안방수(aqueous humor), 유리체액(vitreous humor) 또는 각막에 투여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 작용제는 유리체액에 투여된다. 또한, 상기 작용제는 안구내 삽입물을 사용하여 눈에 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 아세틸콜린, 가바(GABA), 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린 및 멜라토닌, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들로부터 선택된 하나 이상의 신경전달물질의 생성을 조절한다.
신경전달물질 생성의 조절은 도파민, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물의 생성 증가일 수 있다. 대안적으로, 신경전달물질 생성의 조절은 멜라토닌, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물의 생성 억제일 수 있다. 유사하게는, 신경전달물질 기능의 조절은 예를 들면, 퇴화 경로 또는 재섭취를 제거하거나, 퇴화 또는 재섭취를 촉진시켜 신경전달물질의 수준을 변화시켜 달성될 수 있다.
상기 작용제는 돔페리돈(domperidone), 할로페리돌, 피모자이드(pimozide), 클로나지핀(clonazipine), 술페리데(sulperide), 메타클로프로마이드(metaclopromide), ML-23, 스피로페리돌, 할로페리돌, 타이오잔틴(thioxanthene), 플루페나진(fluphenazine), 탄산리튬, 타이오이다진(thioidazine), 발륨(valium), 디아제팜(diazepam), 피모자이드, 클로르프로마진(chlorpromazine), 벤조디아제핀류, 레스피라돌(respiradol), 퀘티아핀 퓨마레이트(quetiapine fumarate), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀올(atenolol), 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH), 셀레질린(selegiline), 팔로델(parlodel), 코젠틴(cogentin), 크립톤(Kripton), 카바서(cabaser), 벤즈트로핀(benztropine), 염산비페리덴(biperiden HCl), 아포모르핀(apomorphine), 엔타캐폰(entacapone), 페르골리드, 아만타딘(amantadine), L-도파, 테트라베나진(tetrabenazine), 레사갈린(resagaline) 및 카비도파(carbidopa), 약학적으로 허용가능한 이들의 염류들, 이들의 유도체들 및/또는 이들의 전구약물들 중 하나 이상일 수 있다.
상기 작용제는 멜라토닌 길항제, 베타 아드레날린 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH)일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 줄기 세포 및/또는 망막 세포이다.
상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 주기성 사지운동증후근, 하지불안증후근, 야간성 간대성근경련(nocturnal myoconus), 뚜렛증후근(Tourette's syndrome), 일몰증후근, 렘수면 행동장애(REM Sleep Behaviour Disorder), 정신분열증, 픽병(Pick's disease), 펀치드렁크 증후근(Punch drunk syndrome), 진행성 핵내 마비(progressive subnuclear palsy), 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 피질 기저액 변성(corticobasilar degeneration), 혈관성 파킨슨병(vascular parkinsonism), 루이소체 치매(Lewy body dementias), 미만성루이소체병(diffuse Lewy body disease), 파킨슨 플러스 증후근(Parkinson's plus syndrome), 코르사코프 증후근(Korsakow's syndrome)(코르사오프 증후근Korsakoff's syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 약물유발성 운동 장애(medication-induced motor disorders), 약물유발성 파킨슨병, 신경이완제유발성 파킨슨병, 급성 긴장이상(acute dystonia), 뇌졸중후 허혈성 파킨슨병(stroke-post ischemic Parkinsonism), 일과성 허혈발작(trans-ischemic attack), 정좌불능 이상운동증(akathesia dyskinaesia), 지발성 이상운동증(tardive dyskinaesia), 알츠하이머병, 치매, 우울성 가성 치매(depressive pseudo dementia), 수두증성 치매(hydrocephalic dementia), 파킨슨병 관련 치매, 불안, 범불안장애(generalized anxiety disorder), 공황장애, 광장공포증, 강박장애(obssessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 급성 스트레스 장애(acute stress disorder), 우울증, 양극성 장애(bipolar disorder), 다중 성격 장애(various personality disorder), 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단(drug withdrawl) 중 하나 이상일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병이다.
다른 실시예에서, 상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단 중 하나 이상이다.
또 다른 실시예에서, 상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병, 이상운동증, 헌팅턴 무도병 또는 약물 중독 중 하나 이상이다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 분시 용량 및 환기량(minute doses and volumes)으로 투여된다.
또한, 하나 이상의 추가적인 작용제는 신경전달물질 생성을 조절하는 작용제와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 하나 이상의 추가적인 작용제는 눈에 투여된다.
또 다른 실시예에서, 환자의 눈은 신경전달물질 생성을 조절하는 작용제의 투여와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에 광 요법(light therapy)을 거칠 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는 예시적인 의도로만 사용되는 하기 도면들을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 생쥐의 안구 적출 또는 외과적 수술이 실험용 파킨슨병에서 수평 운동에 미치는 효과를 보여주고(A), ML-23의 양측(bilateral), 안구내 또는 유리체강내(intravitreal) 주사가 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐에서 수평 운동에 미치는 효과를 보여주는(B) 그래프이다.
도 2는 생쥐의 안구 적출 또는 외과적 수술이 실험용 파킨슨병에서 수평 운동에 미치는 효과를 보여주고(A), ML-23의 양측, 안구내 또는 유리체강내 주사가 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐가 앞다리를 오그리는 능력에 미치는 효과를 보여주는(B) 그래프이다.
도 3은 항-파킨슨 약물인 L-도파의 양측, 안구내 또는 유리체강내 주사가 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 수평 운동에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 dl-암페타민 1 ㎎/㎏을 사용하여 실험하기 이전에 12.5 ㎍/㎕의 할로페리돌 2 ㎕를 양측, 안구내 또는 유리체강내 주사로 생쥐에게 주사하여 5 일 동안 예비시험한 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 L-도파를 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 수직 또는 수평 운동에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 L-도파를 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 퇴축(retraction) 및 보행(ambulation)에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 L-도파를 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 수평 및 수직 운동에 미치는 잔여 효과(작용제의 금단 이후 적어도 48 시간)를 보여주는 그래프이다.
도 8은 유리체강내 주사로 인하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 퇴축, 스텝(step) 및 보행의 잠복기(latency)에 미치는 잔여 효과(작용제의 금단 이후 적어도 48 시간)를 보여주는 그래프이다.
도 9는 L-도파를 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 체중에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 ML-23을 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 수평 운동에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 ML-23을 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 수직 운동에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 ML-23을 유리체강내 주사하여 낮과 밤 동안 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 퇴축, 스텝 및 보행의 잠복기에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 13은 ML-23을 유리체강내 주사하여 실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐의 체중 조절에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도면에서, 급성상(acute phase)에 대한 참조는 최초 9일을 카리키는 반면에, 회복상(recovery phase)은 9일 이후를 가리킨다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자 눈의 유리체액으로 직접 작용제를 분시 용량 및 환기량으로 투여함으로써, 도파민의 양을 증가시키는 요법을 필요로 하는 환자에게 거치게 하는 단계를 포함하는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애 증후근의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 임의의 물질의 주사로 인하여 임의의 물질을 망막으로 급속 주사에 의하거나 지속 방출하여 증상의 교정, 정신분열증, 정신병, 이상운동증, 헌팅턴 무도병 또는 약물 중독의 증상을 치료 또는 치유할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따라, 태아 줄기 세포 또는 망막 세포 또는 임의의 다른 원천으로부터 나온 세포를 망막 내에서 성장을 촉진시킬 의도로 망막상으로 또는 망막으로 이식하여, 상기 세포가 파킨슨병 증세 또는 다른 신경정신 장애로부터 경감될 수 있도록 함으로써, 도파민의 양을 증가시키는 요법을 필요로 하는 환자에게 거치게 하는 단계를 포함하는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 파킨슨병의 증세를 치료하는, 도파민을 증가시키는 작용제를 비경구적으로 투여함으로써 장기간의 치료로 인해 발생하는 부작용의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 너무 많은 도파민으로 인하여 발생하는 증세는 이상운동증, 정신병 및 파킨슨병 증상의 악화를 포함하지만 여기에 한정되지 않으며, 다양한 작용제의 안구내 또는 유리체강내 주사 또는 투여로 인하여 도파민 대체제 과다용량의 증세를 경감시킬 수 있다.
상기 치료는 안구내 또는 유리체강내 경로를 통하여 투여되는 임의의 약물이 몇 주 내지 몇 달 또는 몇 년간 지속하는 오랜 기간에 걸쳐서 유리체액으로 작용제를 지속적으로 방출할 수 있도록 하는 서방 중합체(slow release polymers)와 같은 물질과 안구내 또는 유리체강내 주사용 약물의 혼합 실시를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 도파민 전구체, 도파민 효현제 또는 주사에 의하여 눈의 유리체액에 직접 분시 환기량 및 용량으로 도파민 기능을 조절하는 임의의 다른 약물을 투여함으로써, 도파민 양을 증가시키는 작용제를 투여함으로써, 요법을 필요로 하는 환자에게 거치게 하는 단계를 포함하는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 대증(symptomatic) 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에 따라, 도파민 풍부 세포를 망막 상으로 또는 망막으로 이식함으로써, 도파민의 양을 증가시키는 요법을 필요로 하는 환자에게 거치게 하는 단계를 포함하는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 눈의 유리체액에 직접 분시 환기량 및 용량으로 작용제를 투여함으로써, 요법을 필요로 하는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 및 예방에 멜라토닌을 차단하거나 억제하는 작용제, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 멜라토닌을 억제하는 세포를 망막 상으로 또는 망막으로 이식함으로써 환자에게 멜라토닌 길항작용을 거치게 하는 단계를 포함하는, 도파민 기능 변화와 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 치료 및 예방에 멜라토닌을 차단하거나 억제하는 작용제, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 용도가 제공된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 상기와 같은 장애를 갖는 것으로 의심되는 환자에 도파민 기능 손상과 연관된 신경 또는 신경정신 장애의 임상전(preclinical) 진단 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 임상전 진단 방법은 도파민 및/또는 멜라토닌 조절 작용제의 안구내 또는 유리체강내 투여를 포함할 수 있다. 상기 임상전 진단 방법은 환자의 눈에 광 요법을 거치게 하는 단계를 포함할 수 있다.
유전 또는 혈인성(blood-borne) 인자를 검출하는 방법을 포함하는 조기 진단 방법은 (표현되기 이전에 수 십년일 수 있는) 신경 및/또는 신경정신 장애가 대증적으로 발현되기 이전에, 상기 신경 및/또는 신경정신 장애를 검출하는데 사용될 수 있다. 신경 및/또는 신경정신 장애가 일단 검출되면, 본 발명의 방법 및/또는 용도는 상기 신경 및/또는 신경정신 장애를 치료하거나 방지하는데 채용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따라 파킨슨병, 정신분열증, 이상운동증, 헌팅턴 무도병 및 약물 중독을 포함하는 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방은 연장될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태에 따라 치료되거나 방지될 수 있는 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 환자에 신경전달물질 생성을 조절함으로써 치료되거나 방지될 수 있는 임의의 신경 또는 신경정신 장애를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 도파민, 5-히드록시트립타민(hydroxytryptamine) 및/또는 노르아드레날린 기능 변화와 연관되어 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 주기성 사지운동증후근, 하지불안증후근, 야간성 간대성근경련, 뚜렛증후근, 일몰증후근, 렘수면 행동장애, 정신분열증, 픽병, 펀치드렁크 증후근, 진행성 핵내 마비, 다계통 위축증, 피질 기저액 변성, 혈관성 파킨슨병, 루이소체 치매, 미만성루이소체병, 파킨슨 플러스 증후근, 코르사코프 증후근(코르사오프 증후근), 다발성 경화증, 약물유발성 운동 장애, 약물유발성 파킨슨병, 신경이완제유발성 파킨슨병, 급성 긴장이상, 뇌졸중후 허혈성 파킨슨병, 일과성 허혈발작, 정좌불능 이상운동증, 지발성 이상운동증, 알츠하이머병, 치매, 우울성 가성 치매, 수두증성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 불안, 범불안장애, 공황장애, 광장공포증, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 우울증, 양극성 장애, 다중 성격 장애, 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단 중 하나 이상이다.
다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 주기성 사지운동증후근, 하지불안증후근, 야간성 간대성근경련, 뚜렛증후근, 일몰증후근, 렘수면 행동장애, 정신분열증, 픽병, 펀치드렁크 증후근, 진행성 핵내 마비, 다계통 위축증, 피질 기저액 변성, 혈관성 파킨슨병, 루이소체 치매, 미만성루이소체병, 파킨슨 플러스 증후근, 코르사코프 증후근(코르사오프 증후근), 다발성 경화증, 약물유발성 운동 장애, 약물유발성 파킨슨병, 신경이완제유발성 파킨슨병, 급성 긴장이상, 뇌졸중후 허혈성 파킨슨병, 일과성 허혈발작, 정좌불능 이상운동증 또는 지발성 이상운동증 중 하나 이상이다.
다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 알츠하이머병, 치매, 우울성 가성 치매, 수두증성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 불안, 범불안장애, 공황장애, 광장공포증, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 우울증, 양극성 장애 및 다중 성격 장애 중 하나 이상이다.
다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단 중 하나 이상이다.
또 다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병이다.
또 다른 실시예에서, 상기 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병, 이상운동증 또는 헌팅턴 무도병 중 하나 이상이다.
상기 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방은 상기 신경 및/또는 신경정신 장애 증세의 치료 또는 예방을 포함한다. 예를 들면, 파킨슨병에 대하여, 이는 운동완서 또는 지체(bradykinaesia or slowness), 근경직 및 (손, 팔, 신체 및/또는 머리의) 진전을 포함하는 파킨슨병의 제1 증세; 및 우울증, 불안, 야간성 이동 또는 야간성 간대성근경련, 균형감각 상실, 팔 젓기 감소, 가면 얼굴증, 넘어짐, 지루, 언어완서, 언어장애, 유연과다, 동결, 기억상실, 정신완서, 자극과민성, 기분변동, 착란, 지남력장애, 과다수면, 식욕부진, 치매 및 불면증을 포함하는 파킨슨병의 제2 증세를 포함한다.
상기 작용제는 눈의 임의의 부분에 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 작용제는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 눈의 유리체액 또는 안방수에 직접 투여될 수 있다. 마찬가지로, 상기 작용제는 예를 들면, 안약의 사용을 통하여 각막의 외피에 투여되어 상기 각막을 통과할 수 있다. 또한, 이온영동 또는 안구내 관류는 상기 작용제가 눈을 통하도록 보조하는데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 예를 들면, 안구내 주사에 의하여 망막에 직접 투여된다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 눈의 유리체액에 투여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 작용제는 눈의 안방수에 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 작용제는 시신경 또는 시삭에 직접 투여된다.
상기 작용제는 눈에 삽입되는 안구내 삽입물에 포함될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 안구내 삽입물은 눈의 유리체액으로 삽입된다. 안구내 삽입물이라는 용어는 예를 들면, 오랜 기간(예를 들면, 몇 주 내지 몇 달 또는 몇 년)에 걸쳐서 유리체액으로 작용제를 지속적으로 방출할 수 있도록 하는 서방 중합체(slow release polymers)와 같은 물질과 작용제를 혼합하여 생성되는 삽입물을 포함한다. 다른 실시예에서, 안구내 삽입물은 도파민 및/또는 멜라토닌 생성을 조절하는 하나 이상의 신경전달물질 또는 호르몬을 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 마이크로칩일 수 있다. 상기 신경전달물질 또는 호르몬은 도파민 및 멜라토닌을 포함할 수 있지만, 예를 들면, 파킨슨병과 같은 신경 및/또는 신경정신 장애에 관련된 임의의 신경전달물질 또는 호르몬도 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 눈에 투여되어 망막과 접촉하게 된다. 상기 "접촉"이라는 용어는 상기 작용제를 망막에 접촉하는 단계로 인하여 환자의 신경전달물질 생성을 조절하게 하는 상기 작용제와 망막 사이의 물리적 상호작용의 임의의 형태를 나타내는데 사용된다.
일 실시예에서, 본 발명은 파킨슨병 또는 임의의 신경, 정신 또는 신경정신 장애의 대증 개선, 조기 진단, 예방, 치료 또는 방지할 수 있는 작용 부위로서 망막을 표적하거나 표적하는 것으로 의심되는 임의의 작용제의 용도로 이어진다.
상기 작용제의 "유효량"은 상기 신경 및/또는 신경정신 장애의 임상 증세의 개선 및/또는 억제에 충분한 양이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 원하는 투여 계획(dosing regime)에 따라 투여되는 경우에 원하는 치료 활성을 제공하는 작용제의 양에 관한 것이다. 투여는 분, 시간, 일, 주, 월 또는 년의 기간 또는 이 기간 중 임의의 하나에 걸쳐서 연속적으로 발생할 수 있다.
유효량은 원하는 효과의 적어도 부분적 획득, 치료되고 있는 특정 질환, 질병 또는 장애 또는 치료되고 있는 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증세의 발현 지연 또는 그 진행의 억제, 또는 그 발현 또는 진행의 모두 통틀어 정지 또는 전환을 포함하는 의도이다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 분시 용량 및 환기량으로 투여된다. 투여되는 작용제와 관련하여, 적절한 투여량은 일 투여량당 체중 1 ㎏당 약 0.1 ng 내지 체중 1 ㎏당 500 ㎎의 범위 내에 있다. 상기 투여량은 투여량당 체중 1 ㎏당 100 ㎍ 내지 100 ㎎ 범위에서와 같이 투여량당 체중 1 ㎏당 100 ng 내지 200 ㎎의 범위 내에 있을 수 있다. 일 실시예에서, 상기 투여량은 투여량당 체중 1 ㎏당 200 ㎍ 내지 10 ㎎의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 투여량은 투여량당 체중 1 ㎏당 200 ㎍ 내지 5 ㎎의 범위 내에 있을 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 투여량은 투여량당 체중 1 ㎏당 500 ㎍과 같이, 투여량당 체중 1 ㎏당 200 ㎍ 내지 1 ㎎의 범위 내에 있을 수 있다.
적절한 투여량 및 투여 계획은 환자를 돌보는 의사에 의하여 결정될 수 있으며 피검자의 일반적인 연령, 건강 및 체중뿐만 아니라 질환의 중증도, 치료되고 있는 특정 질환에 의존할 수 있다. 상기 투여량은 규칙적인 시간 간격 또는 예를 들면, 일, 월, 년과 같은 오랜 시간에 걸쳐서 지속 방출을 제공하는 방법에 의하여 투여될 수 있다.
유리하게는, 원하는 치료 활성을 생성하는데 필요한 작용제의 양은 상기 작용제가 다른 경로에 의하여 전신으로 투여되는 경우보다 상기 작용제가 눈으로 투여되는 경우에 훨씬 적다. 따라서, 극소량의 치료제가 극소의 부피로 투여되어 신경 및/또는 신경정신 장애로부터 치료 경감을 이룰 수 있기 때문에, 상기 작용제의 투여로 발생하는 잠재적인 부작용을 줄일 수 있다.
상기 작용제는 단독 투여 또는 일련의 투여로 투여될 수 있다. 상기 작용제가 혼합물이라면, 상기 화합물은 단독으로 투여가능한 반면에, 조성물로서, 바람직하게는 약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 상기 조성물의 제형은 당업자에게 공지되어 있다. 상기 조성물은 임의의 적당한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이는 모든 기존 용매, 분산매질, 충진제, 고체 담체, 코팅제, 항진균 및 항세균제(antifungal and antibacterial agents), 피부침투제(dermal penetration agents), 계면활성제, 등장 및 흡수제 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 다른 보조 생리활성제를 포함할 수 있다는 것을 알 것이다.
또한, 상기 작용제는 예를 들면, 침투 증진제, 또는 음파 진동과 같은 물리적 수단을 사용하여 망막에의 접근을 용이하게 하는 방법을 이용하여 투여될 수 있다.
상기 담체는 상기 조성물의 다른 성분과 융합하며 피검자에게 해롭지 않다는 의미에서 약학적으로 "허용가능"하여야 한다. 조성물은 유리체강내 또는 안구내 주사에 의하여 눈으로의 투여를 포함하여 눈으로 투여 그리고 안약을 사용한 눈의 각막에로 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 또한, 이온전기영동 및 안구내 관류용 투여에 적합한 조성물도 사용될 수 있다. 상기 조성물은 단위 투여 형태로 용이하게 제공될 수 있으며 약학계에 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 방법은 상기 작용제를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 접촉시켜 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 작용제를 액체 담체 또는 초미세 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하게 그리고 직접적으로 접촉시켜 혼합한 이후에 제조되되, 필요하다면 제품을 형성하여 제조된다.
안구내 또는 유리체강내 주사용 작용제 또는 작용제들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 디일레이턴트, 보조제 및/또는 부형제와 혼합된 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
안구내 또는 유리체강내 주사용으로 본 발명에 사용되는 작용제의 조성물은 상기 작용제의 소정량을 각각 함유하는 캡슐, 향낭(sachets) 또는 소형 정제와 같은 분리된 단위로; 수성 또는 비수성 액체에 용액 또는 현탁액에서의 분말 또는 과립으로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 작용제는 서방형(slow-release) 펠릿, 거환(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제공될 수 있다. 상기 작용제는 눈으로의 국소 도포, 또는 안구와 안검 사이의 공간으로 점적주입용으로 제형될 수 있다. 또한, 상기 작용제는 결막하(subconjunctival) 주사용으로 제형될 수 있다.
상기 조성물은 거환, 지제, 페이스트, 용액, 현탁액, 연고 및 (펠릿 포함) 서방형 제제로서 제형될 수 있다. 완충액, 안정화제, 보존제 및 증점제와 같은 첨가제도 포함될 수 있다. 보존제는 아세트산 또는 질산 페닐 수은, 염화 벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올 또는 클로로헥시딘과 같은 살균 및 살진균제를 포함할 수 있다. 증점제는 히프로멜로오스(hypromellose)를 포함할 수 있다. 완충제는 구연산염, 붕산염 또는 인산염을 포함할 수 있다. 안정화제는 글리세린 및 폴리소르베이트(polysorbate)(80)을 포함할 수 있다.
특히 상기에 언급된 성분에 더하여, 본 발명에의 용도를 위한 작용제의 조성물은 본 조성물의 유형에 관하여 업계가 가지고 있는 종래 다른 작용제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물이 각막에 투여되고자 한다면, 누액과 등장이며 동등한 pH(pH 6 내지 8의 범위)를 가질 수 있다.
상기 작용제가 안연고로 투여되고자 한다면, 상기 연고는 무수 라놀린를 포함할 수 있는 백색 광유 베이스(white petrolatum-mineral oil base) 또는 폴리에틸렌-겔화 광유 베이스(polyethylene-gelled mineral oil base)를 포함할 수 있다.
상기 조성물 내에 작용제의 양은 치료 또는 방지되는 장애 및 상기 작용제가 투여되는 방식에 따라 달라질 것이다. 일 실시예에서, 상기 작용제의 양은 개별 도포 용량당 활성 성분 0.001 내지 10% wt/vol, 바람직하게는 0.0025 내지 7% wt/vol; 및 가장 바람직하게는 0.005 내지 7% wt/vol일 것이다.
조성물의 유형에 관계없이, 상기 조성물은 시각을 간섭하지 않아야 하며 과민증을 유발하지 않아야 한다.
또한, 상기 작용제는 데포 제제(depot preparations)로 제형될 수 있다. 상기와 같은 오래 작용하는 제형은 유리체액 및 공막을 포함하는 눈의 임의의 부위에의 이식에 의하여 투여되어 유리체액으로의 방출을 제공할 수 있다. 따라서, 상기 작용제는 (허용가능한 오일 또는 이온 교환 수지에서의 에멀젼으로서) 적당한 중합체 또는 소수성 물질 또는 예를 들면, 난용성 염과 같은 난용성 유도체를 사용하여 제형될 수 있다. 바람직하게는, 상기 작용제는 도파민 및/또는 멜라닌 및/또는 임의의 신경전달물질, 호르몬 또는 신경조절물질이 변화되거나, 또는 망막에서 또는 임의의 신경, 정신 또는 신경정신 질환 또는 장애가 있는 대뇌에서 변화된 것으로 생각되는 지속성 또는 맥동성(pulsatile) 방출용으로 적합한 마이크로 스피어(micro sphere)와 같은 중합체 임플란트(polymeric implant)의 형태로 투여된다.
본 명세서에 사용된 "작용제"라는 용어는 신경전달물질 생성을 조절하는 물질 형태의 임의의 물질을 포함한다. 이는 신경전달물질 생성을 조절하는 세포, 바이러스, 단백질 또는 소분자를 포함할 수 있다. 따라서, "작용제"라는 용어는 빛과 같은 무형물을 포함하지 않는다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 세포이다. 상기 세포는 신경전달물질 생성을 조절하는 유전적으로 변형된 세포 또는 바이러스일 수 있다. 특히, 이는 세로토닌, 노르아드레날린 및 GABA와 같은 다른 신경전달물질을 변화시키는 유전적으로 변형된 세포 또는 바이러스를 포함하여, 도파민 및/또는 멜라토닌 생성을 조절하는 유전적으로 변형된 세포 또는 바이러스를 포함한다. 또한, 상기 작용제는 도파민 및/또는 멜라토닌 조절 줄기 세포, 망막 세포, 도파민 풍부 세포, 또는 멜라토닌을 억제하거나 차단하는 세포를 포함하는 줄기 세포일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 멜라토닌 생성 또는 작용을 차단하고/차단하거나 억제한다. 또한, 상기 작용제는 멜라토닌, 그의 전구체 및/또는 그의 대사 생성물을 차단하고/차단하거나 억제할 수 있다. 상기 작용제는 멜라토닌 길항제, (프로프라놀롤 또는 아테놀롤과 같은) 베타 아드레날린 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH)일 수 있다. 상기 멜라토닌 길항제는 멜라토닌 유사체 또는 대사물질 또는 임의의 다른 인돌아민, 신경전달물질, 신경조절물질, 신경호르몬, 또는 멜라토닌 수용체에 대하여 친화도를 갖는 신경펩티드일 수 있다.
상기 작용제는 도파민 생성, 도파민 전구체 및/또는 도파민, L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, Stalevo
Figure pct00003
또는 Cabaser
Figure pct00004
를 포함하는 도파민의 대사 생성물을 자극할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 작용제는 화학식(I)의 화합물로서,
Figure pct00005
X는 NO2 또는 -N3이며 Y는 H 또는 I이다. 상기 화합물은 ML-23을 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 화학식(II)의 화합물로서,
Figure pct00006
R은 수소 원자 또는 -O-R4 기를 나타내고, R4는 수소 원자, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬 및 디페닐알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 의미하며,
R1은 수소 원자 또는 -CO-O-R5 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 의미하며,
R2는 수소 원자를 나타내거나 또는 알킬 또는 치환된 알킬 라디칼을 나타내는 R'2를 가진 -R'2 기를 나타내며,
R3는 -C(=O)-(CH2)n-R6을 나타내고,
이때, n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고, R6는 수소 원자 또는 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬기, 또는 피롤리린, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기를 나타내고;
또한, R3는 -C(=X)-NH-(CH2)n-R7을 나타내고,
이때, X는 산소 또는 황 원자를 나타내고, n'은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R7은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐기를 나타내되,
이때의 경우는,
R이 알콕시기를 나타내고,
R은 수소 원자를 나타내고, R3는 -CO-R8 기를 나타내고, R8은 수소 원자, 메틸기 또는 할로겐으로 치환된 메틸 또는 프로필기를 나타낸다면, 또는
R3가 -C(=X)-NH-(CH2)n-R7 기를 나타내고, X, n' 및 R7은 상기와 같이 나타낸다면, R1은 수소 원자일 수 없는 경우이고,
또한, R7은 이들의 광학 이성질체 및 이들의 부가염을 나타내기도 한다.
다른 적당한 작용제들은 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 포함되어 있는, Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd의 이름으로 WO02/28347에 기술되어 있는 작용제들을 포함한다.
상기 작용제는 멜라토닌, 비타민 A, C 또는 D, 알파-토코페롤 또는 셀레늄과 같은 항산화제일 수 있다. 상기 작용제는 항체와 같은 단백질일 수 있다.
상기 작용제는 도파민 생성을 억제하거나 도파민 수용체를 차단할 수 있다. 상기 작용제는 할로페리돌, 타이오잔틴, 플루페나진, 탄산리튬, 타이오이다진, 발륨, 디아제팜, 피모자이드, 클로르프로마진, 벤조디아제핀류, 레스피라돌, 퀘티아핀 퓨마레이트일 수 있다.
상기 작용제는 돔페리돈, 할로페리돌, 피모자이드, 클로나지핀, 술페리데, 메타클로프로마이드, ML-23, 스피로페리돌, 할로페리돌, 타이오잔틴, 플루페나진, 탄산리튬, 타이오이다진, 발륨, 디아제팜, 피모자이드, 클로르프로마진, 벤조디아제핀류, 레스피라돌, 퀘티아핀 퓨마레이트, 프로프라놀롤, 아테놀올, 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH), 셀레질린, 팔로델, 코젠틴, 크립톤, 카바서, 벤즈트로핀, 염산비페리덴, 아포모르핀, 엔타캐폰, 페르골리드, 아만타딘, L-도파, 테트라베나진, 레사갈린 및 카비도파, 약학적으로 허용가능한 이들의 염류들, 이들의 유도체들 및/또는 그 전구약물들 중 하나 이상일 수 있다.
서로 다른 작용제들은 서로 다른 방식으로 도파민 또는 멜라토닌 경로에 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다. 예를 들면, 파킨슨병 치료에서, 멜라토닌 감소 및 도파민 증가는 바람직하다. 적당한 작용제들은 하기 사항들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다:
도파민 효현제들
L-도파, 레보 도파/카르보 도파(levo dopa/carbo dopa), 도파민, 데프레닐(Deprenyl), 아드레날린, 노르아드레날린, 티로신(Tyrosine), 벤즈트로핀, 아만타딘, 브로모헥솔(Bromohexol), 아포모르핀 및 비페리덴.
카티콜 O- 메틸 전이효소 억제제들( Catichol O- methyl transferase inhibitors )
콤탄(Comtan).
모노아민 산화효소 억제제들
파르길린(Pargyline), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 니알라마이드(Nialamide), 페닐진(Phenylzine), 이소카르콕시자이드(isocarcoxizide), 이프로니아지드(Iproniazide), 셀레갈린(Selegaline) 및 레세갈린(Resegaline).
항콜린제들
아트로핀(Atropine) 및 아키네톤(Akineton).
멜라토닌 길항제들
루진돌(Luzindole), S-20928, 프로조신(Prazosin), DH-97, ML-23, cis-4-페닐-2-프로피온아미도테트랄린(4-P-PDOT), 5-메톡실 및 3-아미도에틸 측쇄가 기능성 구성요소로 작용하는 멜라토닌 아지도- 및 이소티오사이아나토-치환된 인돌 멜라토닌 유사체용 N-(치환된-아닐리노에틸)아미드류. WO02/28347 참조.
다른 도파민 효현제들
브로모크립틴, 아만타딘, 카베르골린(Cabergoline) 및 페르골리드.
우울증 및 파킨슨병과 연관된 우울증을 치료하기 위하여, 멜라토닌을 감소시키고 도파민을 증가시키는 것도 바람직하다. 적당한 작용제들은 플루옥세틴(Fluoxetine), 플루복사민(Fluvoxamine), 파록세틴(Paroxetine), 세르트랄린(Sertraline), 시탈로프람(Citalopram), 이미프라민(imipramine), 아미팁탈린(amityiptaline), 데스메틸이미프라민(desmethylimipramine), 코미프라민(comipramine), 미르타자핀(Mirtazapine) 및 트라조돈(Trazodon). 상술한 멜라토닌 길항제도 적당할 수 있다.
이상운동증 또는 약물유발성 정신병 및 관련 중독 및 금단을 치료하기 위하여, 하기 작용제들이 적당할 수 있다.
날록손(Naloxone), 메타돈(Methadone), 디설피람(Disulfiram), 니코틴, 부프레노르핀(Buprenorphine), 날트렉손(Naltrexone), 부르프로프리온(Buproprion), 메타클로프로마이드, 플루마제닐(Flumazenil), 황산아트로핀(Atropine sulfate), 옥시토신(oxytocin) 및 생식선류(gonadals)와 같은 다른 호르몬류.
또한, 항정신병약은 이상운동증 또는 약물유발성 정신병에 적당할 수 있다. 그 예는 하기사항들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않다:
페노타이아진류( Phenothyaines )
클로르프로마진, 플루페나진, 트리플루페리진(Trifluperizine), 티오리다진(Thioridazine) 및 리튬
부티로페논류( Butyrophenones )
할로페리돌, 플루펜틱솔(Flupenthixol), 클로펜틱솔(Clopenthixol) 및 피모자이드.
비전형 신경이완제류( Atypical Neuroleptics )
벤즈아미드(Benzamide), 술피리드(Sulpiride), 피모자이드, 레목시프라이드(Remoxipride), 디벤조디아제핀(Dibenzodiazepine), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(olanzapine), 세르틴돌(Sertindole), 리스페리돈(Risperidone), 퀘티아핀(Quetiapine), 이미프라민(Imipramine), 클로미프라민(Clomipramine).
벤조디아제핀류( Benzodiazepines )
디아제팜, 클로나제팜 클로바잠(Clonazepam Clobazam), 스피페론(Spiperone), 술페리데 및 돔페리돈.
상기 작용제는 멜라토닌, 도파민, 노르아드레날린, 글루탐산염 또는 도파민 기능 변화와 연관된 임의의 신경 및/또는 신경정신 장애의 원인이 되는 것을 여겨지는 임의의 산화 과정 또는 물질과 같은 신경전달물질의 변성을 방지하거나 치료함으로써 상기 장애를 치료하거나 방지하는데 사용될 수 있다.
환자의 신경전달물질 생성 조절은 환자, 특히 망막 시상하부로의 신경전달물질 생성에 미치는 임의의 영향을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 작용제를 투여하면 송과선에서의 멜라토닌 생성을 조절하게 된다.
상기 작용제는 아세틸콜린, 가바, 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린 및 멜라토닌, 이들의 전구체들 및/또는 이들의 대사 생성물들로부터 선택된 하나 이상의 신경전달물질의 생성을 조절한다. 일 실시예에서, 상기 신경전달물질은 도파민 또는 멜라토닌, 이들의 전구체들 및/또는 이들의 대사 생성물들이다.
일 실시예에서, 신경전달물질 생성 조절은 도파민 생성, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 증가이다. 다른 실시예에서, 신경전달물질 생성 조절은 멜라토닌 생성, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 억제이다. 신경전달물질 생성 조절 단계는 신경 및/또는 신경정신장애가 치료되거나 방지되도록 한다고 여겨진다.
상기 환자는 인간, 또는 가축 또는 야생 동물, 특히 가축적인 중요성이 있는 동물들과 같은 동물일 수 있다.
다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 작용제들은 상술한 작용제와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에 투여된다. 상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 장관외적으로 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 비경구적으로 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 눈으로 투여된다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 예를 들면, 돔페리돈, 할로페리돌, 피모자이드, 클로나지핀, 술페리데, 메타클로프로마이드, ML-23, 스피로페리돌, 또는 정상적인 도파민 또는 멜라토닌 전달(transmission)을 조절하는 다른 약물과 같이 신경 또는 신경정신 장애의 치료에 사용되는 작용제일 수 있다. 상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 상술한 작용제들 중 하나일 수 있다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 안구내 또는 유리체강내 주사를 포함하는 임의의 전신 경로에 의하여 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 환자의 눈은 상기 작용제의 투여와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에 광 요법을 거치게 된다.
빛을 펄스로 보내거나 섬광을 일으키면 망막의 도파민을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또 다른 실시예에서, 환자의 눈에 광펄스 요법을 거치게 하여, 환자의 신경전달물질 생성을 조절하는데 충분한 소정의 시간 동안, 그리고 조건하에 환자의 눈이 빛에 노출되게 하는 단계를 포함하는 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 본 방법의 일 실시예에서, 상기 빛을 펄스로 보내거나 섬광을 일으키는 것은 1 초 내지 20 분 동안의 기간에 초당 1 펄스 내지 20 분당 1 펄스로 가해진다. 상기 세기는 예를 들면, 최대 20,000 럭스(lux)일 수 있다. 청색 및 녹색 스펙트럼도 사용될 수 있지만, 광역 항균 스펙트럼(broad spectrum) 백색광이 사용될 수 있다. 상기 광 요법은 일반적으로 다른 광 방출 장치상에 적당한 광 박스(box)의 사용을 통하여 개방된 상태로 눈에 적용된다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 작용제가 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 망막의 멜라토닌 기능을 감소시키는 것과 같은 다른 효과를 갖는 작용제를 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여하는 병용 요법을 포함할 수 있다. 이러한 용량에 채용될 수 있는 약물들의 가능한 개수 및 유형은 당업자가 이해할 것이다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 작용제가 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 환자의 눈의 각막 표면상으로 국소적으로 투여하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 작용제가 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 예를 들면, 경구, 이식, 직장, 흡입, 통기법(입 또는 코), 국소(협부 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 흉골내 및 피내 포함) 투여를 포함하는 임의의 다른 적당한 투여 경로에 의하여 도파민 기능을 증가시키는 작용제들을 환자에게 투여하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 작용제가 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 환자를 담창구의 대뇌 병변을 거치게 하거나, 시상, 담창구, 시상하핵 또는 파킨슨병 또는 다른 신경정신 장애의 치료에 일상적으로 채용되는 흑질선조체 도파민 신경계의 다른 부위의 전기적 자극을 거치게 하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 다양한 종류의 태아 세포 또는 줄기 세포가 환자의 망막에 이식되고, 동시에 환자를 담창구의 대뇌 병변을 거치게 하거나, 시상, 담창구, 시상하핵 또는 파킨슨병 또는 다른 신경정신 장애의 치료에 일상적으로 채용되는 흑질선조체 도파민 신경계의 다른 부위의 전기적 자극을 거치게 하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
상기 하나 이상의 추가적인 작용제들의 투여는 작용제가 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 환자의 눈에 광 요법을 거치게 하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
제2 작용제의 투여는 작용제가 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 환자에게 투여되고, 동시에 환자의 눈에 광 요법을 거치게 하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
본 발명은 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 작용제를 환자에게 투여하고; 그리고 예를 들면, 멜라토닌 길항제들 및 도파민 대체와 같은 전신 투여용 치료제의 임의의 조합을 동시에 투여하고; 그리고 동시에 환자의 눈에 광 요법을 거치게 하는 단계를 포함하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 예를 들면, 망막에서 도파민 기능을 증가시키는 안구내 또는 유리체강내 주사에 의하여 작용제를 환자에게 투여하고, 그리고 예를 들면, 멜라토닌 길항제들 및 도파민 대체와 같은 전신 투여용 치료제의 임의의 조합을 동시에 투여하고, 그리고 동시에 환자의 눈에 광 요법을 거치게 하는 단계를 포함하는 병용 요법을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 파킨슨병 또는 다른 신경정신 장애의 진행을 방지, 치료 또는 지체시킬 목적으로 유리체강내 주사 및/또는 환자를 빛에 노출시킴으로써, 다른 물질을 도입하면서 눈에 임의의 물질을 국소로 도포하여 동공을 확대시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 작용제가 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 환자에게 투여될 수 있으며, 작용제 또는 세포 이식을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 제2 작용제가 환자에게 투여되어 시각 기능을 증상으로 개선시킬 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 작용제는 신경 및/또는 신경정신 장애의 일시적 형태(transient form)를 유도하거나 망막에 인접한 유리체액 또는 유체의 화학 또는 다양한 호르몬들의 혈액 수준을 변화시킬 수 있도록 하는 소정의 시간 또는 소정의 기간에 투여될 수 있다. 광 요법을 단독으로 또는 상기 주사와 병용하여 광요법을 이용하면 질병의 일시적 형태를 유도하거나, 검정 절차를 이용하여 검출되어 질병의 조기 검출을 가능하게 하도록 멜라토닌 또는 질병의 다른 호르몬 또는 유체 전달 지수(fluid borne indices)의 망막 뇌척수액 또는 순환 수준을 변화시킬 것이다.
본 발명의 특정 실시예들은 예시의 목적으로만 사용되고 하기에 기술된 일반적인 범위를 한정하지 않는 의도인 하기 실시예들을 참조하여 기술될 것이다.
실시예
실시예 1:
실험 동물 대뇌의 흑질선조체 도파민 신경계에 병변이 계획적으로 놓이는 경우, 운동완서, 진전 및 경직 그리고 자율기능(vegetative function) 상실을 포함하는 파킨슨 증세가 관찰된다. 유사한 도파민 상실이 사후(post-mortem) 검사에 의하여 검출된 바와 같이 인간에게 발생하는 경우, 파킨슨병이 생긴다(Hornykiewicz, O. Biochem. Pharmacol., 24, 1061, 1975).
신경독소인 6-히드록시 도파민(6-hydroxy dopamine)은 적절한 농도일 경우 대뇌 및 더 구체적으로는 흑질-선조체 도파민 신경계의 도파민을 특이적이고 영구적으로 고갈시킨다(Ungerstedt, U. et al, Adv. Neurol., 5,421, 1974; Willis, G.L. & Armstrong, S.A., Brain Res. Rev., 27, 177, 1998). 6-히드록시 도파민을 두개골내로 주사하여 파킨슨병 (및 정신분열증) 모델을 생성하였다. 양측 병변으로 인하여 먹고 마시는 능력 상실이 수반되는 수의(voluntary) 운동 부족, 구부린 자세(hunched posture) 및 체중 손실이 있는 자율신경 무운동 증후근을 일으켰다.
a) 대뇌로 접근을 허용하게 하는 예비 수술 이후에, 신경독소인 6-히드록시 도파민을 흑질-선조체 도파민 신경계로 주사함으로써 생쥐들은 실험용 파킨슨병이 유발되었다. 이후, 안구 적출은 파킨슨병이 생성되는 동일면(PD + Ipsi) 또는 반대면(PD + 반대(Contra)) 상에 수행되었다. 또한, 파킨슨병은 적출만 없이 일면 상에 생성되며(PD), 이것은 파킨슨병 또는 적출없는 정상 생쥐들(대조(control))와 비교된다.
실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐들에서, 적출이 수평 이동 및 앞다리를 오그리는 능력에 미치는 효과가 이후 각각 시험되었다(도 1, 2, 10, 11, 12 및 13 참조). 파킨슨병만 갖는 이러한 동물들(PD)은 파킨슨병과 더하여 동측(ipsilateral) 적출 겪는 동물들(PD + Ipsi)과 파킨슨병의 중증도가 같지 않았다. 이는 눈이 파킨슨병(PD)과 같은 신경정신 장애의 발달에 중요하다는 것을 시사하는 것이다.
b) 대뇌로 접근을 허용하게 하는 예비 수술 이후에, 신경독소인 6-히드록시 도파민을 흑질-선조체 도파민 신경계로 주사함으로써 생쥐들은 양측 실험용 파킨슨병이 유발되었다. 수술 이후 2, 3 및 4일에 2 ㎕의 안구내 또는 유리체강내 주사를 단독으로 양쪽 눈의 유리체액으로 주사하였다. 주사된 용액은 ML-23(PD+IODrug)의 10 mMol 용액 또는 운반체(PD+IOVeh)의 10 mMol 용액 중 어느 하나였다. 상기 사용된 운반체는 70% DMSO였다. 비교를 위하여, 대조군은 파킨슨병은 아니지만 실험용 그룹들(C+IOVeh)과 동일한 부피의 운반체 안구내 또는 유리체강내 주사를 받았다.
실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐들에서, 이러한 안구내 또는 유리체강내 주사가 수평 이동 및 앞다리를 오그리는 능력에 미치는 효과가 이후 각각 시험되었다(도 1 및 2). 항-파킨슨 약물의 안구내 또는 유리체강내 주사를 받는 동물들(PD+IODrug)은 운반체가 주사된 파킨슨병 동물들(PD+IOVeh)이 하는 것보다 더 나은 수평 운동 및 앞다리를 움직이는 능력에 더 나은 성과를 보였다. 다른 항-파킨슨 약물들은 유사한 효과를 일으켰다. 이는 눈의 수준에서 치료 간섭이 인간의 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
c) 대뇌로 접근을 허용하게 하는 예비 수술 이후에, 신경독소인 6-히드록시 도파민을 흑질-선조체 도파민 신경계로 주사함으로써 생쥐들은 양측 실험용 파킨슨병이 유발되었다. 수술 이후 5, 6, 12 및 16일에 2 ㎕의 안구내 또는 유리체강내 주사를 단독으로 양쪽 눈의 유리체액으로 주사하였다. 용액은 L-도파(안구내 L-Dopa)의 100 mMol 용액 또는 운반체(안구내 운반체)의 100 mMol 용액 중 어느 하나였다.
실험용 파킨슨병을 갖는 생쥐들에서, 이러한 안구내 또는 유리체강내 주사가 보행하는 능력 및 앞다리를 오그리는 능력에 미치는 효과가 이후 각각 시험되었다(결과들은 도 3, 5, 6, 7, 8 및 9에 도시되어 있다). 도 3의 그래프 상의 왼쪽에 있는 막대들은 다리를 오그리는 잠복기에 관한 것이며, 오른쪽에 있는 막대들은 보행 잠복기에 관한 것이다. 다른 항-파킨슨병 약물 및 치료는 유사한 효과를 생성하는 것으로 예상된다. 이는 항-파킨슨병 약제(즉, L-Dopa)를 사용하는 눈의 수준에서 치료 간섭도 인간의 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 2:
포유류 대뇌의 대뇌 도파민 신경계에 가하는 병변은 다양한 신경정신 장애에 대한 모델 역할을 한다. 암페타민류와 같은 약물들이 특정 기간 동안 동물에게 투여되는 경우에, 활성 증가, 초조함 증가 및 다양한 운동 업무를 수행하는 잠복기의 감소와 같은 정신병증 증상이 발달한다. 다시 말해서, 파킨슨병에서 관찰된 그러한 증세들과 반대되는 다양한 운동 업무를 수행하는 시간은 감소하였다: 동물들은 이를 더 빨리 수행한다.
중독성 약물인 dl-암페타민은 적당한 농도(1 ㎎/㎏)에서 복강내로 주사되어 Sprague-Dawley 생쥐에게 정신병과 중독을 일으켰다. 상기 치료를 받고 5 일 후에, 각각의 동물은 전산화된 활성 챔버 내에서 그리고 3 회의 운동 시험으로 동물의 활성 수준에 대하여 시험되었다. 상기 주사를 완료한 당일에, 상기 동물들의 절반은 망막 바로 앞의 유리체액으로 할로페리돌(12.5 ㎍/㎕)을 주사로 2 ㎕을 받았다. 상기 동물들 중 나머지 절반은 유리체액으로 운반체(80% DMSO 용액)를 주사로 2 ㎕을 받았다. 상기 주사들이 보행 잠복기 및 앞다리를 오그리는 잠복기와 같은 다양한 운동 매개변수들에 미치는 효과는 동물들이 유리체강내 주사를 받은 이후 3 시간에 측정되었다.
생쥐의 정신병은 dl-암페타민 1 ㎎/㎏을 사용하여 실험하기 이전에 12.5 ㎍/㎕의 할로페리돌 2 ㎕를 양측, 안구내 또는 유리체강내 주사로 생쥐에게 주사하여 5 일 동안의 예비시험에 의하여 유발되었다. 상기 생쥐들은 보행 잠복기 및 앞다리를 오그리는 잠복기에 대하여 시험되었다.
도 4에 도시된 바와 같이, 할로페리돌의 투여로 인하여 올려진 다리를 오그리는 잠복기와 처방된 부분으로부터 보행하는 잠복기 양쪽 모두를 증가시켰다. 할로페리돌은 항-도파민성 작용제이다. 도파민 방출이 정신분열증, 이상운동증, 약물 중독 및 헌팅턴 무도병과 같은 신경정신 장애의 발달에 중요한 역할을 수행하므로, 이는 눈의 수준에서 치료 간섭이 이러한 질병들을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 다른 항정신병 작용제는 유사한 효과를 일으킬 수 있다는 것으로 예상된다.
본 명세서에서 임의의 선행 공개물(또는 그로부터 유래된 정보) 또는 공지된 임의의 사항에 대한 참조는 선행 공개물(또는 그로부터 유래된 정보) 또는 본 명세서가 관련된 관련 분야의 평균적인 지식의 부분을 형성하는 인정 또는 승인 또는 임의의 제안 형태로 공지된 사항이 받아들여지는 것은 아니며, 받아들여져서는 안 된다.
본 명세서 및 후속하는 청구항 전체에 걸쳐서, 문맥이 달리 요구하지 않으면, "포함한다"라는 용어 및 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것으로 의미하며, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아니라는 것을 알 것이다.
당업자는 본 발명이 구체적으로 서술된 변형 및 변경과는 다른 변형 및 변경이 일어날 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명은 본 발명의 사상과 범위 내에 들어가는 상기와 같은 모든 변경 및 변형을 포함한다는 것을 알아야 할 것이다. 또한, 본 발명은 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에 언급되거나 지시된 단계, 특징, 조성물 및 화합물들 모두를, 그리고 상기 단계 또는 특징 중 임의의 둘 이상의 모든 조합들을 포함한다.

Claims (26)

  1. 도파민 기능 변화와 연관된 신경 및/또는 신경정신 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제의 유효량을 필요로 하는 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 작용제는 투여되어 망막과 접촉하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    상기 작용제의 투여로 인하여 송과선에서 멜라토닌 생성을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 안구내(intraocular) 주사, 안구내 관류, 안약 또는 이온영동법에 의하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 안방수(aqueous humor), 유리체액 또는 각막으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 안구내 주사에 의하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 유리체액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 안구내 삽입물을 사용하여 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 아세틸콜린, 가바(GABA), 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린 및 멜라토닌, 이들의 전구체들 및/또는 이들의 대사 생성물들로부터 선택된 하나 이상의 신경전달물질의 생성을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경전달물질 생성 조절은 도파민 생성, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 증가인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경전달물질 생성 조절은 멜라토닌 생성, 그의 전구체들 및/또는 그의 대사 생성물들의 억제인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 돔페리돈(domperidone), 할로페리돌(haloperidol), 피모자이드(pimozide), 클로나지핀(clonazipine), 술페리데(sulperide), 메타클로프로마이드(metaclopromide), ML-23, 스피로페리돌(spiroperidol), 할로페리돌, 타이오잔틴(thioxanthene), 플루페나진(fluphenazine), 탄산리튬, 타이오이다진(thioidazine), 발륨(valium), 디아제팜(diazepam), 피모자이드, 클로르프로마진(chlorpromazine), 벤조디아제핀류(benzodiazepines), 레스피라돌(respiradol), 퀘티아핀 퓨마레이트(quetiapine fumarate), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀올(atenolol), 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH), 셀레질린(selegiline), 팔로델(parlodel), 코젠틴(cogentin), 크립톤(Kripton), 카바서(cabaser), 벤즈트로핀(benztropine), 염산비페리덴(biperiden HCl), 아포모르핀(apomorphine), 엔타캐폰(entacapone), 페르골리드(pergolide), 아만타딘(amantadine), L-도파, 테트라베나진(tetrabenazine), 레사갈린(resagaline) 및 카비도파(carbidopa), 약학적으로 허용가능한 이들의 염류, 이들의 유도체들 및/또는 이들의 전구약물들 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 멜라토닌 길항제, 베타 아드레날린 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 멜라닌세포 자극 호르몬(MSH)인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 줄기 세포 및/또는 망막 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 주기성 사지운동증후근, 하지불안증후근, 야간성 간대성근경련(nocturnal myoconus), 뚜렛증후근(Tourette's syndrome), 일몰증후근, 렘수면 행동장애(REM Sleep Behaviour Disorder), 정신분열증, 픽병(Pick's disease), 펀치드렁크 증후근(Punch drunk syndrome), 진행성 핵내 마비(progressive subnuclear palsy), 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 피질 기저액 변성(corticobasilar degeneration), 혈관성 파킨슨병(vascular parkinsonism), 루이소체 치매(Lewy body dementias), 미만성루이소체병(diffuse Lewy body disease), 파킨슨 플러스 증후근(Parkinson's plus syndrome), 코르사코프 증후근(Korsakow's syndrome (Korsakoff's syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 약물유발성 운동 장애(medication-induced motor disorders), 약물유발성 파킨슨병, 신경이완제유발성 파킨슨병, 급성 긴장이상(acute dystonia), 뇌졸중후 허혈성 파킨슨병(stroke-post ischemic Parkinsonism), 일과성 허혈발작(trans-ischemic attack), 정좌불능 이상운동증(akathesia dyskinaesia), 지발성 이상운동증(tardive dyskinaesia), 알츠하이머병, 치매, 우울성 가성 치매(depressive pseudo dementia), 수두증성 치매(hydrocephalic dementia), 파킨슨병 관련 치매, 불안, 범불안장애(generalized anxiety disorder), 공황장애, 광장공포증, 강박장애(obssessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 급성 스트레스 장애(acute stress disorder), 우울증, 양극성 장애(bipolar disorder), 다중 성격 장애(various personality disorder), 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단(drug withdrawl) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 약물 중독, 약물유발성 정신병 및 약물 금단 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경 및/또는 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병, 이상운동증(dyskinaesia), 헌팅턴 무도병 또는 약물 중독 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용제는 분시 용량 및 환기량(minute doses and volumes)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 작용제들은 신경조절물질 생성을 조절하는 작용제와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 작용제들은 눈으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경전달물질 생성을 조절하는 작용제의 투여와 함께 순차적으로, 분리하여 또는 동시에, 환자의 눈에 광 요법(light therapy)을 거치게 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 환자의 눈에 투여되는 약제의 제조에 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는 작용제의 용도.
  24. 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는, 환자의 눈에 투여되는 작용제의 용도.
  25. 제23 항 또는 제24 항에 있어서,
    상기 작용제는 망막과 접촉되도록 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 환자의 눈에 광펄스 요법을 거치게 하여, 환자의 신경전달물질 생성 또는 기능을 조절하는데 충분한 시간 동안 그리고 조건하에 환자의 눈이 빛에 노출되게 하는 단계를 포함하는 신경 및/또는 신경정신 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
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