KR20100033382A - 신체 조직 중 대사 물질 감지용 히드로겔 이식편 - Google Patents

신체 조직 중 대사 물질 감지용 히드로겔 이식편 Download PDF

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Abstract

체액, 특히 안액 중의 1종 이상의 분석종 (126)을 검출하기 위한 이식편 (110)을 개시한다. 상기 이식편 (110)은 환자의 조직 층 및/또는 안구 챔버에 이식되도록 고안되고, 1종 이상의 히드로겔 (114)을 함유하는 히드로겔 매트릭스 (110)를 포함한다. 이식편은 히드로겔 매트릭스 (110) 중에 분산되어 있는 센서 입자 (116)를 추가로 포함한다. 센서 입자 (116)은 센서 매트릭스 물질 (122)과 함께 1종 이상의 센서 매트릭스 (120) 뿐만 아니라, 1종 이상의 센서 물질 (124)을 갖는다.
이식편, 안구, 히드로겔 매트릭스, 센서 입자, 분석종

Description

신체 조직 중 대사 물질 감지용 히드로겔 이식편{HYDROGEL IMPLANT FOR SENSING METABOLITES IN BODY TISSUE}
본 발명은 측정할 분석종은 히드로겔 망상의 수성 상 중에서 자유롭게 확산될 수 있으나, 화학적 또는 생화학적 센서 성분은 망상에 고정되는 방식으로 제작된 성형 히드로겔 물품에 관한 것이다. 성형 히드로겔 물품의 외부 형태 및 기계적 특성은 이식 및 이식 위치를 위해 최적화된다. 이 종류의 성형 히드로겔 물품은 예를 들어, 신체 조직 중, 특히 체액 중 분석종, 특히 특정 대사 물질을 검출하는데 사용할 수 있다. 특히, 신체 조직은 안구의 신체 조직일 수 있고 체액은 안액 (예를 들어, 안구방수, 누액 또는 간질액)일 수 있다. 그러나 제안된 성형 히드로겔 물품은 원칙적으로 다른 조직 유형 및/또는 체액 유형에도 사용할 수 있다.
1종 이상의 측정할 분석종의 검출은 순수 정성적 검출에서 정량적 검출까지의 범위일 수 있다. 이러한 검출 방법은 예를 들어, 신체 조직 중, 예를 들어 안액 중 글루코스 농도를 측정하는데 사용할 수 있다. 공지된 상관 관계를 고려하여 이 분석종 농도 또는 글루코스 농도로부터 다른 체액 중, 예를 들어 혈액 중 분석종, 특히 글루코스의 농도를 추단하는 것이 가능하다. 또한 본 발명은 글루코스 이외에 다른 유형의 분석종에 별법으로 또는 추가적으로 적용될 수 있다.
분석종 또는 대사 물질 농도, 특히 혈당 농도를 측정하기 위한 통상적인 시스템은 일반적으로 환자 또는 의사가 예를 들어, 적합한 란셋 (lancet) 시스템을 이용하여 피부 영역을 관통시켜 혈액 샘플을 채취하는 방식을 기반으로 한다. 이어서 이 샘플의 분석종 함량을 적합한 측정 기법, 예를 들어 광학 및/또는 전기화학적 측정 기법을 사용하여 분석한다. 혈액에서의 검출 이외에, 다른 체액, 예를 들어 소변에서의 검출을 또한 수행할 수 있다.
환자들이 빈번한 혈액 샘플 채취로 인해 겪는 불편을 경감시키기 위해, 분석종 농도를 측정하기 위한 다양한 비-침습성 또는 최소 침습성 기법이 개발되어 왔다. 본 발명의 보호 범위를 제한하지 않으면서, 혈당 농도의 측정을 하기에 기재하며, 당연히 다른 유형의 분석종 또는 대사 물질도 또한 검출할 수 있다.
혈당 농도를 측정하는 하나의 기법은 신체 조직 및 체액 중, 특히 안액, 예를 들어 누액, 안구방수 또는 간질액 중 글루코스를 측정하는 것을 기반으로 한다. 이와 같이, 예를 들어, WO 01/13783호에는 안과용 렌즈로서 고안된 글루코스용 안구용 센서가 기재되어 있다. 안구용 센서는 제1 형광 라벨로 표시된 글루코오스 수용체, 및 제2 형광 라벨로 표시된 글루코오스 경쟁물질 (competitor) ("공여체")을 포함한다. 2개의 형광 라벨은 경쟁물질이 수용체에 결합될 때, 제2 형광 라벨의 형광이 공진 형광 에너지 전달로 인해 소멸되도록 선택된다. 소멸 가능한 형광 라벨의 최대 형광 근방의 파장에서 형광 세기의 변화를 모니터함으로써, 글루코오스에 의해 대체된 형광 표시 경쟁물질의 비율을 측정하는 것이 가능하다. 이 방식으로, 안액 중 글루코스 농도를 측정할 수 있다. 이 측정은 이후 혈당 농도를 추 단하는데 사용될 수 있다. 다른 유형의 검출, 예를 들어 제1 형광 라벨의 형광 검출이 또한 당업자에게 이용 가능하고 친숙하다.
WO 02/087429호에는 또한 안액 중 글루코오스 농도를 측정함으로써 혈당 농도를 측정하는 형광 광도계가 기재되어 있다. 개시된 장치는 상이한 2개의 파장에서 2개의 형광 세기를 동시에 측정할 수 있다.
종래 기술의 인용 문헌에는 분석종이 이식편, 예를 들어 안구 이식편에서 적합한 센서에 의해 검출될 수 있는 방법, 및 이들의 농도를 측정할 수 있는 방법에 대한 소수의 예만이 기재되어 있다. 그러나 대부분의 경우에, 주된 측면은 분석을 위한 수많은 요건 및 조건을 충족시켜야 하는 이식편, 특히 안구 이식편 자체의 고안이다. 히드로겔은 특히 이러한 이식편을 위한 적합한 매트릭스 물질로 알려져 있다. 히드로겔은 함수성이나, 이들의 분자가 화학적으로, 예를 들어 공유 결합 또는 이온 결합으로, 또는 물리적으로, 예를 들어 중합체 쇄의 엉킴으로 인해 가교되어 3차원 망상을 형성하는 적어도 실질적인 수불용성 중합체이다. 히드로겔은 일반적으로 이들의 물질 결속을 적어도 실질적으로 유지하면서 히드로겔이 물 중에서 팽윤되어 부피가 상당히 증가하도록 하는 친수성 중합체 성분을 갖는다. 히드로겔은 고도의 생물학적 적합성을 가지며 대부분의 경우에 조직-유사 기계적 특성을 갖는다.
히드로겔 망상에 개재된 특정 첨가제를 갖는 성형 히드로겔 물품이 종래 기술로부터 공지되어 있으며, 히드로겔 망상은 그 자체로 수불용성이거나 또는 적합한 방법에 의해 수불용성이 된 중합체로부터 구성되는 함수성 망상으로서 해석된 다. 적합한 방법은 특히 망상의 중합체 구성 블록 간의 공유 결합 또는 이온 결합의 형성을 포함할 수 있으며, 또한 중합체 구성 블록의 엉킴과 같은 물리적 방법이 공지되어 있다.
종래 기술에 기재된 성형 히드로겔 물품은 예를 들어, 안구 표면 상의 외부로부터 적용되거나 (예를 들어, 콘택트 렌즈) 또는 안구층 또는 안구 챔버 (chamber) 내에 이식되는 (예를 들어, 안내 렌즈) 안구 이식편을 포함한다. 이들의 예는 하기 인용된 특허 문헌에 기재된 성형품이다.
회색 백내장을 조절하기 위한 US 5,127,901호의 안과 이식편은 공막과 결막 사이에 도입되며 이를 위한 적합한 형태를 갖는다.
US 5,300,114호 또는 US 5,476,511호에서의 이식편은 의학적으로 활성인 물질이 결막 바로 아래에서 작용할 수 있는 가능성을 열어준다. 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체는 이식에 특히 적합한 중합체로 고려되며, 이는 또한 예를 들어 이 중합체로부터 만들어지는 내부 매트릭스 내에 위치하는, 활성 물질이 확산 방출되는 것에 대한 적합한 확산 장벽을 제공한다. 활성 물질로 매트릭스를 둘러싸는 막은 또한 이 중합체로부터 구성된다. 또한, 이들 이식편은 활성 물질의 소모를 지시하는 첨가제를 함유한다. 또한, 이들 이식편은 안구의 특정 구역에서 바람직한 경우에, 활성 물질에 대해 일시적이지 않은 비투과성인, 성형품의 특정 구역에 코팅 또는 부분을 갖는다.
US 6,416,777호 및 US 6,986,900호에서의 이식편은 의학적으로 활성인 물질을 망막황반 (망막 상의 황색 점) 상에 배치하고 이식편을 공막 외부에 위치시키는 방식으로 안구 내에 도입된다. 이들의 기하학적 배열은 F-형태, C-형태 또는 L-형태이다. 예를 들어, 활성 물질을 함유하는 내부는 판상 (tablet) 형태일 수 있으며, 목적하는 응용에 따라 중합체는 활성 물질에 대해 보다 더 투과성이거나 보다 덜 투과성일 수 있다. 중합체는 생물학적으로 적합성이어야 하고 생체분해성이 아니어야 한다. 아크릴레이트 및 실리콘이 바람직하게 언급될 수 있다. 한 변형법에서, 이식편으로부터의 표적 운반이 제공되도록, 활성 물질은 유체 중에 용해된다.
그러나, 의학적으로 활성인 물질을 함유하는 성형품은 분석종이 투과되어 그 안에서 측정되는 것을 의도하는 성형품에 직접적으로 전달되지 않는 것이 요구된다. 분석종이 성형 히드로겔 물품에 의해 검출되는 것을 의도하는 상기 경우에서, 센서 물질 또는 물질들이 이식편 중에 확산되거나 또는 단지 약간만이 확산되는 것을 의도하는 대신에 이식편 중에 고정된 위치에 유지되는 것을 의도하기 때문에, 종종 활성 물질 이식편에 대해 상기와는 정반대의 것이 요구된다. 반면, 검출하고자 하는 분석종은 이식편 중 검출 위치에 실질적으로 방해받지 않고 신속하게 확산될 수 있어, 실시간으로 분석종 농도를 검출할 수 있어야 한다. 이는 의학적 대응책, 예를 들어 적합한 인슐린 투약을 가능하게 하기 위한 필수적인 요건이다.
발명의 목적
따라서 본 발명의 목적은 체액, 예를 들어 안액 중의 1종 이상의 분석종을 검출할 수 있고 공지된 성형 히드로겔 물품의 단점을 적어도 실질적으로 피하는 성형 히드로겔 물품을 이용 가능하게 하는 것이다. 특히, 그의 외부 형태 및 그 구 조의 나머지가, 측정하고자 하는 분석종 (예를 들어, 글루코스) 이외에 또한 1종 이상의 센서 성분 및 바람직한 경우에 1종 이상의 기준 성분을 히드로겔이 수용하는 것을 가능하게 하는 성형 히드로겔 물품을 이용가능하게 하는 것이다.
상기 목적은 독립항의 특성을 갖는 본 발명에 의해 달성된다. 본 발명의 유리한 개선점은 종속항에 특징화되어 있다. 모든 청구항의 용어는 본원의 내용에 참조로 인용된다.
본 발명의 기본적인 발상은 히드로겔 매트릭스 중에 분배, 특히 분산되는 마이크로입자 또는 나노입자에 센서 성분을 캡슐화하는 것에 의하여 이식편 중에 센서 성분을 고정화시키는 것이다. 적어도 실질적으로 균질한 분배가 특히 바람직하다.
환자의 신체 조직, 특히 환자의 조직 층 및/또는 안구의 챔버에 이식되도록 고안된, 체액, 특히 안액 중의 1종 이상의 분석종을 검출하기 위한 이식편이 그와 같이 제안된다. 이 경우에 용어 환자에는 일반적인 생물, 특히 인간이 포함되나, 반드시 병을 수반하는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어 측정은 바람직한 경우에 적절한 시기에 질병을 진단할 수 있도록 대사 물질 농도를 측정하기 위해 건강한 인간 또는 동물에게도 수행할 수 있다. 그러나, 용어 이식편은 또한 엄격한 의미에서의 이식, 즉 환자의 조직 내로의 삽입이 실제적으로 수행되지 않는 경우를 포함하는 것을 의도하고, 대신 외과적 삽입이 필요없는 이러한 조직 상에의 단순 적용, 예를 들어 환자의 눈꺼풀 아래에 위치할 수 있는 콘텍트 렌즈 및/또는 봉박이 (inlay)를 또한 포함한다.
이식편은 1종 이상의 히드로겔를 갖는 히드로겔 매트릭스를 갖고, 이식편은 또한 히드로겔 매트릭스 중에 분산되어 있는 센서 입자를 가지며, 센서 입자는 센서 매트릭스 물질 (122) 및 1종 이상의 센서 물질을 갖는 1종 이상의 센서 매트릭스를 갖는다.
센서 입자는 바람직하게는 마이크로입자 또는 나노입자로서 고안되며, 입자 직경이 바람직하게는 수 마이크로미터 (예를 들어, 100 마이크로미터 미만, 바람직하게는 20 마이크로미터 미만) 내지 수백 나노미터의 범위이다.
마이크로입자 또는 나노입자는 바람직하게는 이들의 구조로 인해 또는 반투과성 외피로 인해 분석종에 투과성이다. 입자의 내부는 센서 성분이 광학 활성을 갖도록 고안된다.
센서 물질은 검출하고자 하는 분석종에 대해 민감하게 반응하도록 고안된다. 이 센서 특성은 바람직하게는 검출하고자 하는 분석종에 대해 특이적이다. 상기 기재된 종래 기술로부터 공지된 바와 같이, 상이한 검출 원리가 적용될 수 있다. 예를 들어, 분석종은 센서 물질과 화학적으로 반응 (예를 들어 공유 결합, 착물 결합 또는 유사한 결합을 형성)할 수 있으며, 이 결합은 예를 들어, 분석종 및/또는 센서 물질 및/또는 센서 물질/분석종 조합물의 형광 특성의 변화에 의해 검출될 수 있다. 약한 결합, 예를 들어 센서 물질 및 분석종의 물리적 결합 및/또는 집합이 또한 가능하며, 이는 예를 들어 분광법에 의해 검출될 수 있다. 그러나 각각의 경우에, 센서 물질은 체액, 특히 안액 중 분석종 농도가 변할 때 또는 체액 중에 분석종이 존재할 때, 이식편의 하나 이상의 측정가능한 물리적 및/또는 화학적 특성이 변화하도록 고안된다.
본 발명의 중요한 측면 및 이점은 히드로겔 매트릭스 및 센서 입자의 특성이 개별적으로 최적화될 수 있다는 사실이다. 따라서, 우수한 기계적 강도를 갖는 이식편이 요구되며, 이는 히드로겔의 경우에 원칙적으로 보다 높은 망상 밀도 및 비교적 낮은 수분 함량에 의해 얻을 수 있다.
그러나, 비교적 큰 생체분자, 예를 들어 기능성이 본래의 배열의 존재 및 생체 분자의 이동성에 좌우되는 Con A (104 kD), 글루코스 옥시다제 (63 kD), 글루코스 데히드로게나제, 헥소키나제 또는 글루코스/갈락토스-결합 단백질 (GGBP)을 현재 센서 물질에 사용하는 경우, 낮은 수분 함량 및 조밀한 망상은 단백질의 활성 및 이동성에 바람직하지 않은 영향을 준다. 마이크로입자에서, 이러한 단백질 및/또는 기타 센서 성분을 위한 환경적 조건은 이식편의 요건과는 무관하게 최적화될 수 있다. 또한, 센서 물질은 단백질 및/또는 기능적으로 동등한 분절, 헥소키나제 및/또는 GGBP 및/또는 보레이트 에스테르 유도체의 변형체를 포함할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 수분 함량이 90％ 초과인 히드로겔을 또한 마이크로입자 또는 센서 입자에 사용할 수 있다. 이러한 경우에 단백질은 낮은 망상 밀도로 인해 입자로부터 부분적으로 확산될 수 있기 때문에, 센서 입자는 바람직하게는 반투과성 코팅으로 코팅된다.
이들은 "전형적인" LBL (layer-by-layer; 층상) 코팅일 수 있으나, 입자의 내부 주변에 제2의 보다 조밀한 히드로겔 층을 형성하는 가교된 단백질, 폴리사카라이드 또는 기타 중합체를 사용하는 것 또한 가능하다. 용어 LBL은 또한 본원에서 반대 전하로 하전된 고분자전해질의 연속적인 침착과 연관된다. 예를 들어, 센서 입자는 우선 음전하 또는 양전하로 하전된 고분자전해질로 코팅되고 이후 반대 전하로 하전된 고분자전해질로 코팅될 수 있다. 이 과정은 원하는 코팅 두께 및 투과성이 달성될 때까지 반복할 수 있다. 부분적으로 하전되지 않은 중합체 층이 2개의 반대로 하전된 코팅 사이에 혼입되는 변형이 또한 가능하다. 별법으로, LBL 코팅은 또한 2개의 반대로 하전된 고분자전해질의 복합물을 코팅 용액 중에 형성하고 이를 특정 조건 하에 입자의 표면 상에 침착함으로써 단계적이 아닌 한 단계로 제조할 수 있다. 센서 성분이 매우 큰 경우 또는 마이크로입자를 둘러싸는 히드로겔 매트릭스가 특히 조밀한 경우, 막이 없는 마이크로입자를 사용하는 것이 또한 가능하다.
이 종류의 특정 센서 입자를 위한, 특히 LBL 코팅의 제조에 적합한 용액이 예를 들어 WO 2005/089727호, WO 2004/014540호, WO 02/017888호, WO 00/077281호, WO 00/003797호, EP-A-1 116 516호, WO 99/047252호, WO 99/047253호, US 6,451,871호, US 6,896,926호, US 7,022,379호 및 US 6,926,965호와 같은 특허 문헌에 개시되어 있다.
센서 입자에 적합한 물질에는 예를 들어, 이온적으로 가교된 알기네이트, 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은 폴리사카라이드 유도체 또는 폴리사카라이드와 알기네이트의 혼합물, 또는 또한 합성 중합체 또는 공중합체, 예컨대 폴리히드록시 에틸 메타크릴레이트 (P-HEMA), 폴리아크릴아미드 및 아크릴산 및/또는 아크릴산 및 메타크릴산 유도체, 예컨대 디메틸아크릴아미드, 히드록시에틸 아크릴레이트, 메타크릴산의 공중합체가 있다. 수용성이고 가교되었거나 또는 가교될 수 있는 모든 중합체를 사용할 수 있다고 생각된다. 히드로겔 매트릭스에 대한 동일한 중합체를 센서 입자에 사용하는 것이 가능하나, 중합체는 일반적으로 가교된 정도가 상이해야 한다. 한 예로 상이한 양의 가교성 관능기를 갖는 폴리비닐 알콜이 있다.
센서 입자 및/또는 또한 히드로겔 매트릭스에 적합한 히드로겔은 예를 들어 EP-B-O 641 806호, EP-B-0 790 258호, EP-B-O 807 265호 및 EP 0 637 490호와 같은 특허 문헌에 개시되어 있다.
센서 물질 또는 센서 성분을 함유하는 마이크로입자 또는 나노입자를 갖는 센서 입자 이외에, 이식편은 바람직하게는 적어도 실직적으로 분석종-불변성인 1종 이상의 기준 성분을 또한 갖는다. 기준 성분은 특히 1종 이상의 발광 성분, 특히 형광 성분을 가질 수 있다. 발광 성분의 발광 특성은 적어도 실질적으로 분석종-불변성이어야 한다.
기준 성분은 원칙적으로 상이한 방식으로 이식편에 도입될 수 있다. 예를 들어, 기준 성분은 임의의 바람직한 방식으로 히드로겔 매트릭스 또는 센서 매트릭스에 도입될 수 있고, 예를 들어 매트릭스 중에 분산되거나, 용해되거나, 유화되거나 또는 현탁될 수 있다. 이식편의 하나 이상의 성분, 예를 들어 히드로겔 매트릭스에 대해 화학 결합, 예를 들어, 공유 결합, 이온 결합 또는 착물 결합이 또한 가능하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 기준 성분이 기준 입자를 사용하여 이식편에 도입된다. 따라서 기준 입자는 히드로겔 매트릭스 중에 개재될 수 있으며, 여기서 기준 입자는 1종 이상의 기준 성분을 함유한다. 또한, 기준 매트릭스 물질을 함유할 수 있다. 이들 기준 입자는 바람직하게는 입자 직경이 바람직하게는 수 마이크로미터 (예를 들어, 100 마이크로미터 미만, 바람직하게는 10 마이크로미터 미만) 내지 수백 나노미터의 범위인 마이크로입자 또는 나노입자를 가질 수 있다.
원칙적으로, 히드로겔 매트릭스에 대해 상기 언급한 설명은 기준 매트릭스 물질에 상응하게 적용할 수 있다. 특히, 상기 기재된 물질 중 하나 이상을 또한 기준 매트릭스 물질용으로 사용할 수 있다. 기준 입자를 둘러싸는 외피의 사용이 또한 가능하며, 물질 및 다른 특성에 대해, 센서 입자의 외피에 대한 상기 언급된 설명을 참조할 수 있다. 히드로겔 및 기준 매트릭스 물질 중의 균질한 분포가 가능하도록, 센서 및/또는 기준 입자는 성형 히드로겔 물품의 두께에 비해 비교적 작아야 한다. 직경은 바람직하게는 성형 히드로겔 물품 또는 히드로겔 두께의 약 10％를 초과하지 않아야 한다.
기준 성분은 형광 염료 또는 형광 염료의 고분자량 유도체일 수 있거나 이들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 이는 센서 입자 및/또는 기준 입자의 히드로겔의 표면 또는 기준 입자 또는 센서 입자의 매트릭스 (매트릭스 물질) 중의 히드로겔의 표면에 화학적으로 또는 물리적으로 결합한다.
바람직하게는, 기준 성분은 적어도 실질적으로 분석종-불변성이다. 즉, 검출하고자 하는 분석종의 존재 하에도 이들의 검출가능한 물리적 및/또는 화학적 특성 (예를 들어, 형광 및/또는 발광 특성)이 본질적으로 변하지 않거나, 또는 단지 감지할 수 없을 정도 (예를 들어, 5％ 이하, 바람직하게는 그 미만)로 변화한다.
염료의 표면 결합을 위해, 공유 결합이 사용될 수 있으나, 비오틴-아비딘 결합과 같은 강한 착물 결합이 또한 사용될 수 있다. 이들 경우에서, 입자의 표면 상의 관능기는 염료 분자 상의 관능기와 반응한다. 예를 들어, 아미노기, 티올기 및 카르복실기의 커플링을 위한 상응하는 합성 공정이 문헌에 공지되어 있다. 염료는 또한 LBL 코팅 또는 비활성 입자에 적용할 수 있는 기타 코팅에 개재될 수 있다. 이들 경우에서, 염료는 예를 들어 그의 하전 특성으로 인해 고분자전해질과 함께 침착될 수 있거나, 또는 염료는 고분자전해질 중 하나 상에 직접적으로 공유결합한다.
입자에 결합하기 위해, 기준 성분 (가능한 실시양태의 일반적 특성을 제한함 없이 이하 "염료" 또는 "염료 분자" 또는 "염료 기"라 단순하게 지칭함)은 예를 들어 단량체와 직접적으로 중합될 수 있고, 입자로 될 수 있다. 이 경우에, 단량체의 중합으로부터 생성되는 망상은 바람직하게는 매우 좁은 망상이어서 염료 분자가 더이상 확산되어 나갈 수 없다. 이러한 물리적 고정화는 또한 적합한 용매 중 입자의 팽윤 및 염료 용액 중 팽윤 입자의 인큐베이션 (incubation)에 의해 달성될 수 있다. 사용으로 망상이 적합한 용매 중에서 그의 구멍 크기를 증가시키고 (예를 들어, 톨루엔 중 폴리스티렌), 이후 용매 (물 또는 생리적 용액) 중 염료 분자의 내부 확산 후 구멍 크기를 다시 감소시킨다는 점을 이용한다. 이는 중합의 조건을 피하기 때문에, 감수성 염료의 경우에 특히 유리하다.
또다른 변형법은 염료 분자 자체가 중합가능한 관능기를 함유하고 단량체와 함께 공중합되는 방법이다. 기준 입자는 이들의 측정 파라미터, 예를 들어, 형광이 분석종의 농도에 따라 변하지 않는다는 사실에 의해 구별된다.
이식편은 특히 성형 히드로겔 물품을 가질 수 있다. 성형 히드로겔 물품 자체는 바람직하게는 수용성 가교가능한 예비중합체 및 센서 및 기준 입자로부터 제조된다. 입자는 예비중합체의 수용액 중에 균질하게 분산되고 이후 수성 분산액이 가교 (자유-라디칼 가교, 예를 들어, 광화학적으로 또는 열적으로 또는 2+2 부가 고리화 반응)된다.
성형품은 바람직하게는 최대 직경이 10 mm이고 표면-대-부피 비가 8 이상이다. 이러한 본 발명의 개선점은 안액의 분석종 농도의 변화에 대한 이식편의 감응 속도가 전형적으로 수 분, 바람직하게는 3 내지 4분의 값을 초과하지 않는 효과를 나타낸다. 성형품이 필수적으로 원형의 디스크이어야만 하는 것은 아니다. 대신, 형태를 외접하는 원이 10 mm 이하인 한, 목적하는 임의의 형태가 가능하다.
성형품의 가장자리는 실질적으로 직각일 수 있고, 여기서 "실질적으로"는 또한 60°이하, 바람직하게는 20° 이하, 특히 5° 이하의 이탈을 허용한다. 성형품의 두께는 바람직하게는 가장자리로 가면서 감소한다. 가장자리는 바람직하게는 각도가 0° 내지 60°이다. 테 (rim)는 바람직하게는 원형일 수 있다. 성형품은 평면 또는 곡면일 수 있다. 곡면은 바람직하게는 14 mm 내지 8 mm의 곡률 반경을 갖는다. 곡면의 곡률 반경은 특히 8 mm 이상이어야 한다.
예시적 실시양태
본 발명의 추가 상세설명 및 특징은 종속항과 연관하여 바람직한 예시적인 실시양태의 아래의 상세한 설명에서 알 수 있을 것이다. 본원에서, 각각의 특징은 단독으로 또는 서로 조합하여 구현될 수 있다. 본 발명은 예시적인 실시양태에 제한되지 않는다.
예시적인 실시양태는 도면에 개략적으로 도시되어 있다. 각각 도면의 동일한 참조번호는 동일한 요소, 또는 동일한 기능을 갖거나 그 기능의 관점에서 서로 상응하는 요소를 지칭한다.
도면에서,
도 1A는 막을 갖는 센서 입자를 포함하는 이식편의 히드로겔 매트릭스를 나타내고;
도 1B는 막이 없는 센서 입자를 포함하는 이식편의 히드로겔 매트릭스를 나타내고;
도 2는 상이한 관점에서 본 이식편의 성형품을 나타내고;
도 3은 측면에서 본 이식편의 성형품의 제1 예시적인 실시양태의 단면을 나타내고;
도 4는 측면에서 본 이식편의 성형품의 제2 예시적인 실시양태의 단면을 나타낸다.
도 1A 및 1B는 각각 이식편 (112) (이식편은 상징적으로만 나타냄)의 히드로겔 매트릭스 (110)를 나타낸다. 하기에, 안과 이식편에의 본 발명의 적용을 명백 하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 원칙적으로 신체 조직의 다른 유형을 위한 이식편 (112)에 또한 사용할 수 있다. 각각의 경우에 이식편 (112)의 히드로겔 매트릭스 (110)는 그의 주성분으로서 히드로겔 (114)을 갖는다. 히드로겔 매트릭스 (110)의 수분 함량, 망상 밀도 및 형태가 특정 이식 적용을 위해 각각 최적화될 수 있다.
두 경우에서, 센서 입자 (116)는 히드로겔 매트릭스 (110) 중에 분포된다. 도 1A 및 1B의 예시적인 실시양태는 도 1A에서의 센서 입자 (116)가 막 (118)을 갖는 반면, 도 1B에서의 예시적인 실시양태에서는 그렇지 않다는 점에 있어서 서로 상이하다. 그러나 막 (118)을 갖는 센서 입자 (116) 및 또한 막을 갖지 않는 센서 입자가 서로 함께 존재하는 실시양태도 또한 고려할 수 있다.
각각의 센서 입자 (116)는 센서 매트릭스 물질 (122) 및 센서 매트릭스 물질에 수용되는 센서 물질 (124)을 갖는 센서 매트릭스 (120)를 포함한다. 센서 물질 (124)은, 도 1A 및 1B에 참조 번호 (126)으로 상징적으로 지시되고 히드로겔 매트릭스 (110) 전체, 바람직하게는 센서 매트릭스 (120) 전체에 또한 확산될 수 있는 분석종 (126)에 민감성이다.
나타낸 예시적인 실시양태에서, 기준 입자 (128)는 또한 히드로겔 매트릭스 (110) 중에 분포되어 있다. 이들은 기준 매트릭스 물질 (130) 및 기준 성분 (132)을 가지며, 이 예시적인 실시양태에서 기준 성분 (132)은 기준 매트릭스 물질 (130)의 표면 상에 및/또는 내부에 물리적 및/또는 화학적으로 결합한다. 예를 들어, 형광 염료는 기준 성분 (132)으로서 중합될 수 있고/있거나 기준 매트릭스 물 질 (130)의 표면 및/또는 기준 입자 (128)의 표면에 적용된 형광 염료를 기준 성분 (132)으로서 사용할 수 있다.
도 2에, 이식편 (112)의 성형품 (210)의 예시적인 실시양태는 상이한 관점에서 본 것을 나타냈다. 위쪽의 도면은 평면도이고, 중간의 도면은 곡면이 없는 측면으로부터의 단면도이고, 아래쪽의 도면은 곡면을 갖는 측면으로부터의 단면도이다. 직경 (D)은 바람직하게는 10 mm 이하이고, 두께 (d)는 바람직하게는 약 250 마이크로미터이다. 곡률 반경 (R) (가장 아래쪽의 관점)은 바람직하게는 8 mm 내지 14 mm이다.
가장 아래쪽의 성형품 (210)의 관점에서, 두개의 가능한 가장자리 형태가 또한 겹쳐져 나타난다. 가장자리 형태 (212)가 예를 들어 캐스팅 몰드 (casting mold)로 생성될 수 있는 실질적으로 직각인 가장자리인 반면, 가장자리 형태 (214)는 점점 가늘어지는 형태이다. 여기서, 가장자리 형태 (214)의 끝은 바람직하게는 성형품 (210)의 원형 판상에 대해 직각이다. 이러한 가장자리 프로파일 (214)은 예를 들어, 성형품 (210)을 상부로부터 직각으로 조사하여 경화시키는 리소그래피 제조 기법으로 만들어질 수 있다.
도 3 및 4는 성형품 (210)의 가장자리 형태의 다른 예시적인 실시양태를 나타낸다. 이와 같이, 도 3은 부분적으로 경사진 가장자리 형태를 나타낸다. 성형품 (210)의 두께는 출발 두께 (d)에서부터 가장자리를 향해 두께 (d')로 감소한다. 두께 (d)는 예를 들어 250 마이크로미터일 수 있는 반면, 가장자리 두께 (d')는 예를 들어 15 마이크로미터 내지 250 마이크로미터일 수 있다. 이는 예를 들어, 도 3에서 α로 나타낸 가장자리 각도가 0° 내지 60°이 되도록 한다.
도 4는 다른 예시적인 실시양태에 사용될 수 있는, 성형품 (210)의 2개의 가능한 가장자리 프로파일 (410), (412)을 나타낸다. 여기서, 참조 번호 (410)은 (예를 들어, 적합한 캐스팅 몰드를 사용하여) 원형 (예를 들어, 원형의 호-형태 또는 타원형) 프로파일을 갖는 가장자리 형태를 나타낸다. 참조 번호 (412)는 예를 들어, 레이저 융삭 기법을 사용하여 곡면 프로파일을 갖는 가장자리 형태를 나타낸다. 이 곡면 프로파일 (412)은 한 측면 (실선 (412))에서 또는 또한 두 측면 모두 (도 4에서 점선으로 나타냄)에서 제공될 수 있다.
성형 히드로겔 물품 (210)의 형태는 예를 들어, 적합한 캐스팅 몰드에 의해 규정될 수 있다. 캐스팅 몰드는 바람직하게는 출발 제형물의 경화 동안의 수축 또는 팽윤을 고려하여 제조된다. 캐스팅 몰드는 전체적으로 또는 부분적으로 폴리프로필렌 (PP), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리카르보네이트 (PC), 폴리옥시메틸렌 (POM) 또는 폴리에테르에스테르케톤 (PEEK)과 같은 플라스틱 또는 (UV 빛이 투과하는) 유리로 만들어질 수 있다. 밀폐된 몰드의 경우에, 가장자리 형태는 밀폐된 캐스팅 몰드에 의해 규정된다. 개방된 몰드 (유리 몰드)의 경우에, 가장자리는 포토리소그래피로 UV 가교에 의해 또는 예비중합체 용액 및 몰드 물질 간의 표면 장력에 의해 규정될 수 있다.
개방된 몰드 또는 보다 큰 몰드 구획의 경우, 가장자리는 또한 절단되는 것에 의해 규정될 수 있다. 기계적 절단은 실질적으로 직각인 가장자리 형태를 야기한다. 레이저에 의해 절단할 경우, 가우시안 세기 프로파일을 사용하여 "원형의" 가장자리를 얻을 수 있다.
성형 히드로겔 물품의 제조 실시예를 하기에 설명하였다.
실시예 1 센서 성분을 위한 알기네이트 히드로겔 입자의 제조:
알긴산 나트륨 염을 55℃에서 탈이온수 중에 교반하면서 용해시켰다. 알기네이트 용액을 2-유체 분무기 (two-fluid atomizer, 스프레잉 시스템즈 컴파니 (Spraying Systems Co.) 제품)를 사용하여 염화칼슘 용액으로 채워진 초음파 조에 분사하였으며, 여기서 알기네이트 액적이 형성되었다.
형성된 알기네이트 입자를 30 μm 필터 천에 통과시켜 여과하고, 여과물을 분별 깔대기에서 가라앉혀 농축하였다. 이어서 알기네이트 입자를 10％ 농도 용액으로서 고압화하였다. 알기네이트 입자의 원하는 수분 함량에 따라, 알기네이트 용액의 농도를 0.2％ 내지 10％로 다양하게 할 수 있었다. 알기네이트 유형 (분자량, 굴루론산 대 만누론산 비율)의 적합한 선택에 의해, 망상 밀도의 추가의 미세-조율이 가능하였다.
실시예 2 알기네이트 입자의 임의적 예비코팅:
알기네이트 입자를 원심분리하고 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액 중 폴리알릴아민 히드로클로라이드와 1:1 (w/v) 비율로 혼합하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하고, pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액과 1:2 (w/v) 비율로 각각 2분 동안 2회 세척하고, 원심분리하였다. 제2 코팅으로서 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액 중 폴리스티렌 술포네이트로 이 과정을 반복하였다. 원하는 수의 코팅이 적용될 때까지 과정을 반복하였다. 코팅의 수 및 고분자전해질의 농도가 예비코팅의 밀도를 결정하였다. 전형적인 농도는 0.05％ 내지 1％이었고, 전형적인 코팅 수는 1 내지 6이었다.
실시예 3 예비코팅된 알기네이트 구체의 센서 성분 덱스트란 및 ConA 로의 충전:
(임의로 예비코팅된) 알기네이트 입자를 원심분리하고 탈이온수로 1회 세척하고 다시 원심분리하였다.
요구되는 양의 덱스트란을 칭량하고 물에 용해시켰다.
덱스트란 용액 1 ml를 알기네이트 입자의 원심분리된 펠렛 1 g에 첨가하고, 교반에 의해 혼합하고, 초음파 조에서 균질화하고, 2 내지 8℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서 알기네이트 구체를 원심분리하고 상청액으로부터 분리하였다. 수용된 덱스트란의 양을 충전 전과 후의 상청액의 특이적 흡수의 차이로부터 계산하였다. 전형적인 충전량은 알기네이트 입자 1 g 당 덱스트란 0.01 내지 10 mg이었다.
ConA를 pH 7.4의 TRIS 완충액 중에 5 내지 15 mg/ml 농도로 용해시켰다. 요구되는 양의 ConA를 알기네이트 입자의 덱스트란-충전된 펠렛에 첨가하고, 교반에 의해 혼합하고, 초음파 조에서 균질화하고, 2 내지 8℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서 알기네이트 구체를 원심분리하고 상청액으로부터 분리하였다. 수용된 ConA의 양을 충전 전과 후의 상청액의 단백질-특이적 흡수의 차이로부터 계산하였다.
실시예 4 알기네이트 입자의 코팅:
충전된 (임의로 예비코팅된) 알기네이트 구체를 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액 중 폴리스티렌 술포네이트와 1:1 (w/v)의 비율로 혼합하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하고, pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액과 1:2 (w/v)의 비율로 각각 2분 동안 2회 세척하고, 원심분리하였다. 원하는 수의 코팅이 적용될 때까지 별법으로 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액 중 폴리알릴아민 히드로클로라이드 및 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충액 중 폴리스티렌 술포네이트로 상기 과정을 반복하였다. 코팅의 수 및 고분자전해질의 농도가 예비코팅의 밀도를 결정하였다. 전형적인 농도는 0.05％ 내지 1％이었고, 전형적인 코팅 수는 10 내지 60이었다.
실시예 5 제형물의 제조:
기준 입자의 10％ 농도 현탁액을 초음파 조에서 균질화하였다.
코팅된 센서 입자 990 mg를 폴리비닐 알콜의 20 내지 40％ 농도 아크릴아미도아세트알데히도-1,3-아세탈 용액 8.415 g과 교반에 의해 혼합하였다. 기준 입자의 10％ 농도 현탁액 495 μl를 피펫으로 계량하여 넣고, 혼합물을 초음파 조에서 균질화하였다. 이어서 제형물을 약 3시간 동안 롤러 블록 상에서 롤링시켰다.
실시예 6 이식편의 제조:
제형물을 주사기에 도입하고, 압축 공기에 의해 작동되는 계량기를 사용하여 성형품 (암측 BK7 유리, 수측 석영 유리)에 계량하였다. 성형품을 밀봉하고 약 5초 동안 UV 빛 (하마마쯔 (Hamamatzu) 수은-제논 램프) 하에 조사하였다. 가교된 이식편을 성형품으로부터 제거하고, 공기 건조시키고, 패키징하였다.
직경이 2 mm 및 4 mm이고 두께가 약 140 내지 250 μm인 이식편을 먼저 제조하고 인간의 안구에 이식하였다. 곡률 반경이 12 mm 내지 8.6 mm인 곡면의 이식편 및 평면의 이식편을 사용하였다. 가장자리는 펀칭 또는 형성 피트로 규정하였다.
상부 및 하부에 빗각이 있는 가장자리를 또한 사용하였다. 엑시머 레이저에 의한 절단을 또한 수행하였다.
참조 번호 목록
110 히드로겔 매트릭스
112 이식편
114 히드로겔
116 센서 입자
118 막
120 센서 매트릭스
122 센서 매트릭스 물질
124 센서 물질
126 분석종
128 기준 입자
130 기준 매트릭스 물질
132 기준 성분
210 성형품
212 직각 가장자리 형태
214 점점 가늘어지는 가장자리 형태
410 원형 가장자리 프로파일
412 곡면 가장자리 프로파일

Claims (26)

  1. 환자의 신체 조직, 특히 환자의 조직 층 및/또는 안구의 챔버 (chamber) 내에 이식되도록 고안되고, 1종 이상의 히드로겔 (114)을 갖는 히드로겔 매트릭스 (110)를 갖고, 히드로겔 매트릭스 (110) 중에 분산되어 있는 센서 입자 (116)를 또한 가지며, 여기서 센서 입자 (116)는 센서 매트릭스 물질 (122) 및 1종 이상의 센서 물질 (124)을 갖는 1종 이상의 센서 매트릭스 (120)를 갖는 것인, 체액 중, 특히 안액 중의 1종 이상의 분석종 (126)을 검출하기 위한 이식편 (110).
  2. 제1항에 있어서, 센서 물질 (124)이 콘카나발린 (concanavalin) A; 글루코스 옥시다제; 글루코스 데히드로게나제; 헥소키나제; 글루코스/갈락토스-결합 단백질; 단백질 및/또는 단백질과 기능적으로 동등한 분절; 헥소키나제의 변형체; 글루코스/갈락토스-결합 단백질의 변형체; 및 보레이트 에스테르 유도체 중 하나 이상을 갖는 이식편 (110).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 센서 입자 (116)가 분석종 (126)에 대해 적어도 부분적으로 투과성인 외피 (118), 특히 막을 갖는 이식편 (110).
  4. 제3항에 있어서, 외피 (118)가 1종 이상의 센서 물질 (124)에 대한 확산-억제 특성을 갖는, 특히 1종 이상의 센서 물질 (124)에 대해 적어도 실질적으로 비투 과성인 이식편 (110).
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 외피 (118)가 가교된 단백질; 폴리사카라이드; 가교된 폴리사카라이드; 중합체, 특히 밀도가 히드로겔 매트릭스 (110)의 히드로겔의 밀도를 초과하는 히드로겔; 및 층상 코팅 중 하나 이상을 갖는 이식편 (110).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 물질 (124)이
    - 분석종 (126)의 존재 하에, 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성, 특히 발광 특성, 특히 형광 특성을 변화시키는 분자 및/또는 기;
    - 분석종 (126)이 접근하거나 분석종 (126)과 반응할 경우, 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성, 특히 발광 특성, 특히 형광 특성을 변화시키는 분자 및/또는 기;
    - 분석종 (126)이 화학적 또는 물리적으로 결합될 경우, 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성, 특히 발광 특성, 특히 형광 특성의 변화에 의해 결합이 검출될 수 있는 분자 및/또는 기
    중 하나 이상을 갖는 이식편 (110).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 센서 물질 (124)의 확산 계수가 히드로겔 매트릭스 (110) 중에서보다, 특히 히드로겔 매트릭스 (110)의 1종 이상의 히드로겔 (114) 중에서보다 센서 매트릭스 물질 (122) 중에서 더 높 도록 1종 이상의 센서 매트릭스 물질 (122) 및 히드로겔 매트릭스 (110)가 고안된 이식편 (110).
  8. 상기 청구항에 있어서, 센서 매트릭스 물질 (122)의 밀도가 히드로겔 매트릭스 (110)의 밀도보다, 특히 히드로겔 매트릭스 (110)의 히드로겔 (114)의 밀도보다 낮은 이식편 (110).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 매트릭스 물질 (122)이 히드로겔 매트릭스 (110)의 히드로겔 (114) 보다 높은 수분 함량을 갖는 히드로겔을 갖는 이식편 (110).
  10. 상기 청구항에 있어서, 센서 매트릭스 물질 (122)의 히드로겔의 수분 함량이 70 중량％ 이상, 바람직하게는 85 중량％ 이상인 이식편 (110).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 매트릭스 물질 (122)이 알기네이트, 특히 이온적으로 가교된 알기네이트; 폴리사카라이드; 폴리사카라이드 유도체, 특히 카르복시메틸셀룰로스; 공유결합으로 또는 수소결합을 통해 가교된 합성 중합체 또는 공중합체 또는 이온적으로 가교된 중합체 또는 공중합체, 특히 폴리비닐 알콜 및/또는 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트; 폴리아크릴아미드; 아크릴산 단위를 함유하는 공중합체; 아크릴산 유도체 또는 메타크릴산 유도체, 특히 디메틸아크릴아미드, 히드록시에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴산 중 하나 이상을 갖는 이식편 (110).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔 매트릭스 (110) 및 센서 매트릭스 물질 (122)이, 각각 가교 정도가 상이한, 화학적으로 동일한 히드로겔 (114)을 갖고, 특히 히드로겔 매트릭스 (110)의 히드로겔 (114)의 가교 정도가 센서 매트릭스 물질 (122)의 히드로겔보다 높은 이식편 (110).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 실질적으로 분석종-불변성인 1종 이상의 기준 성분 (132)을 또한 갖는 이식편 (110).
  14. 제13항에 있어서, 기준 성분 (132)이 1종 이상의 발광 성분, 특히 형광 성분을 갖고, 발광 성분의 발광 특성이 적어도 실질적으로 분석종-불변성인 이식편 (110).
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 히드로겔 매트릭스 (110) 중에 이식된 기준 입자 (128)를 갖고, 기준 입자 (128)는 적어도 실질적으로 분석종-불변성인 1종 이상의 기준 성분 (132)을 갖고, 기준 입자 (128)는 또한 1종 이상의 기준 매트릭스 물질 (130)을 갖고, 기준 성분 (132)은 기준 매트릭스 물질 (130)의 표면 상 및/또는 내부에 물리적 및/또는 화학적으로 결합되어 있는 이식편 (110).
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 물리적 및/또는 화학적 결합이 공유 결합; 착물 결합; 이온성 상호작용 및/또는 이온 결합 중 하나 이상을 포함하는 이식편 (110).
  17. 상기 두 항 중 어느 한 한에 있어서, 기준 성분 (132)이 적어도 부분적으로 중합에 의해 기준 매트릭스 물질 (130)에 연결되어 있는 이식편 (110).
  18. 상기 세 항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 성분 (132)이 기준 매트릭스 물질 (130) 중에서 물리적으로, 특히 팽윤에 의해 적어도 실질적으로 고정되어 있는 이식편 (110).
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 성형 히드로겔 물품을 가지며, 여기서 성형 히드로겔 물품은 실질적으로 평면의 원형 배치를 갖고, 성형 히드로겔 물품의 직경은 10 mm 이하인 이식편 (110).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 성형 히드로겔 물품의 표면-대-부피 비율이 5 이상, 바람직하게는 8 이상인 이식편 (110).
  21. 상기 두 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형품이 실질적으로 직각인 가장자리 를 갖는 이식편 (110).
  22. 상기 세 항 중 어느 한 항에 있어서, 곡면을 갖는 성형품의 곡률 반경이 5 mm 내지 20 mm, 특히 바람직하게는 8 mm 내지 14 mm인 이식편 (110).
  23. 상기 네 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형품의 두께가 250 마이크로미터 이하인 이식편 (110).
  24. 상기 다섯 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형품의 가장자리 영역의 두께가 250 마이크로미터 이하, 바람직하게는 15 마이크로미터 내지 250 마이크로미터인 이식편 (110).
  25. 상기 여섯 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형품이 원형 가장자리, 특히 가우시안 프로파일을 갖는 원형 가장자리를 갖는 이식편 (110).
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 성형품이 적어도 일부분 레이저 융삭 기법 및/또는 리소그래피 기법 및/또는 캐스팅 기법을 사용하여 제조되는 것인 이식편 (110).
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